Letteratura scientifica selezionata sul tema "Fibrillation cardiaque – Modèles mathématiques"

Background: Tachycardia-mediated cardiomyopathy (TMC) is a reversible form of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), most commonly caused by atrial fibrillation or atrial flutter. Evidence for its management is scarce, and practice patterns are highly variable. Objective: To describe management patterns for HFrEF and atrial arrhythmias in patients with TMC at a specialty heart failure clinic. Methods: This retrospective cohort study involved adults with HFrEF and a physician-determined diagnosis of TMC, with an initial visit for this problem between October 2018 and October 2019. The 2 primary outcomes, evaluated at 1 year after the initial visit, were the proportion of patients receiving triple therapy (combination of angiotensin receptor–neprilysin inhibitor [or angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker if ejection fraction improved to > 40% by 1 year], ß-blocker, and mineralocorticoid receptor antagonist at any dose) and the proportion receiving or with a plan to receive rhythm control. Results: A total of 59 participants met the inclusion criteria. The mean age was 73 years, 39 patients (66%) were male, and 42 (71%) had hypertension. At 1-year follow-up, 42 (71%) were receiving triple therapy, and rhythm control was attempted or planned for 20 (34%). Among the 17 patients (29%) not receiving triple therapy, a mineralocorticoid receptor antagonist was the agent most commonly omitted. Conclusions: In a specialty heart failure clinic, most patients with TMC were receiving triple therapy, with a mineralocorticoid receptor antagonist being the agent most commonly missing among those not receiving triple therapy. One-third of patients with TMC had received a rhythm-control strategy. These gaps in HFrEF therapy and rhythm control represent key areas for quality improvement initiatives in the management of patients with TMC. Keywords: tachycardia-mediated cardiomyopathy, heart failure, atrial fibrillation, rhythm control, rate control, guideline-directed medical therapy RÉSUMÉ Contexte : La cardiomyopathie rythmique (CMR) est une forme réversible d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF), le plus souvent causée par la fibrillation auriculaire ou le flutter auriculaire. Les données probantes relatives à sa prise en charge sont rares et les modèles de pratique sont très variables. Objectif : Décrire les schémas de prise en charge de l’HFrEF et des arythmies auriculaires chez les patients atteints d’une CMR dans une clinique spécialisée en insuffisance cardiaque. Méthodes : Cette étude de cohorte rétrospective impliquait des adultes atteints d’HFrEF et ayant reçu un diagnostic de CMR déterminé par un médecin, avec une première visite pour ce problème de santé entre octobre 2018 et octobre 2019. Les 2 résultats principaux, évalués 1 an après la première visite, étaient les suivants : 1) la proportion de patients recevant une trithérapie (association récepteur de l’angiotensine-néprilysine (ARNi) [ou inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine/antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II si la fraction d’éjection s’est améliorée à > 40 % à 1 an], un traitement par ß-bloquant et un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes à n’importe quelle dose); et 2) la proportion recevant ou prévoyant de recevoir un médicament antiarythmique. Résultats : Au total, 59 participants répondaient aux critères d’inclusion. L’âge moyen était de 73 ans; 39 patients (66 %) étaient des hommes et 42 (71 %) avaient de l’hypertension. Au marqueur d’un an, 42 (71 %) recevaient une trithérapie et un médicament antiarythmique a été tenté ou était prévu pour 20 (34 %) patients. Parmi les 17 patients (29 %) ne recevant pas de trithérapie, l’agent le plus souvent omis était l’antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes. Conclusions : Dans une clinique spécialisée dans l’insuffisance cardiaque, la plupart des patients atteints d’une CMR recevaient une trithérapie, l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes étant l’agent le plus souvent absent chez ceux qui n’en recevaient pas. Un tiers des patients atteints d’une CMR avaient reçu un médicament antiarythmique. Ces lacunes concernant la thérapie HFrEF et la gestion de l’arythmie représentent des domaines clés pour les initiatives d’amélioration de la qualité dans la prise en charge des patients atteints d’une CMR. Mots-clés : cardiomyopathie rythmique, CMR, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, gestion de l’arythmie, contrôle de la fréquence, thérapie médicale guidée par des directives

This work is situated in the analysis of the arrhythmia rhythm disorders of the heart, and more particularly of those resulting from problems of the ventricles. Two problems were tackled. The first relates to the study of episodes of Ventricular Fibrillation (VF) obtained from human beings with endocardial recordings. Two assumptions were proposed : signal modelled by fundamental and harmonics either stable or time dependant. It is shown that we can highlight using short episodes (5 to 15 seconds) significant fluctuations of the pitch thanks to adaptive or evolutionary algorithms. A practical result, founds for the first time in human subjects, is the correlation between the pitch of the episode of VF and the refractory period. The second problem relates to recordings of the ECG using a system with 64 electrodes (Body Surface Potential Mapping : BSPM). The original idea is to put forward a measure of the spatial dispersion of ECG wave shapes. We show the relevance of this measurement by comparing a group of subjects having had a myocardial infarction with a healthy reference group. For each column of electrodes, the differences in shape between each signal and a signal of reference, obtained by Integral Shape Averaging (ISA) are computed. We can allot to this reference an average position on the thorax allowing to define “an average path”. As a matter of fact, this path is an invariant, i. E. , independent of the subject and the ECG wave. The practical repercussions of this work are in diagnosis assistance and the modelling of cardiac electrophysiology
Le travail s’inscrit dans l’analyse des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement ceux issus de disfonctionnements des ventricules. Deux problèmes ont été abordés : le premier concerne l’étude d’épisodes de Fibrillation Ventriculaire (VF) obtenus chez l’homme par des enregistrements endocavitaires. Deux hypothèses ont été proposées : signal modélisé par un fondamental et des harmoniques stables ou dépendant du temps. On montre que l’on peut mettre en évidence sur des épisodes courts (5 à 15 secondes) des fluctuations significatives du fondamental grâce à des algorithmes adaptatifs ou évolutifs. Un résultat pratique, établi pour la première fois chez l’homme, est la corrélation entre le fondamental de l’épisode de FV et la période réfractaire. Le second problème concerne des enregistrements de l’ECG à l’aide d’un système à 64 électrodes. L’idée originale est de proposer une mesure de la dispersion spatiale des formes des ondes ECG. La pertinence de la mesure est prouvée en comparant un groupie de sujets ayant eu un infarctus du myocarde avec un groupe témoin sain. Pour chaque colonne d’électrodes les différences de forme sont calculées par rapport à un signal de référence obtenue par l’algorithme : Integral Shape Averaging (ISA). On peut attribuer à cette référence une position moyenne sur le thorax permettant de définir « un chemin moyen ». Ce chemin s’avère être un invariant, indépendant du type d’onde ECG,. Ainsi que du sujet sain ou pathologique. Les retombées pratiques de ce travail se trouvent dans l’aide au diagnostic et la modélisation de l’électrophysiologie cardiaque

Les arythmies cardiaques sont des irrégularités du rythme cardiaque, causées par des anomalies dans l’activité électrique du myocarde. Parmi les nombreuses stratégies d’ablation utilisées pour isoler ces pathologies, l’ablation par champ électrique pulsé (PFA) s’est imposée comme une nouvelle technique non thermique basée sur des impulsions électriques courtes et de haute tension permettant de tuer les cellules cardiaques de manière précise tout en préservant la structure tissulaire. L’objectif de cette thèse est de proposer un modèle mathématique pour étudier les effets à long terme de la PFA sur le tissu cardiaque pour deux pathologies : la fibrillation auriculaire (AF) - une arythmie des oreillettes commune déclenchée principalement via les veines pulmonaires - et la tachycardie ventriculaire (VT), un rythme rapide et irrégulier provoqué par une forte hétérogénéité tissulaire dans les ventricules. Alors que pour l’AF, la zone ablatée est mince par rapport au domaine de l’oreillette, pour la VT, la région ablatée n’est pas négligeable. Pour décrire l’activité électrique du cœur, nous partons du modèle bidomaine - un modèle parabolique dégénéré semi-linéaire standard qui décrit l’électrophysiologie du cœur - et nous le modifions en fonction de la pathologie concernée. Dans le contexte de l’AF, nous introduisons à l’intérieur de la zone ablatée un petit paramètre ε - proportionnel à l’épaisseur de la région - utilisé aussi pour redimensionner la conductivité intracellulaire. Nous analysons la version statique du système bidomaine modifié dans le contexte semi-linéaire, et nous effectuons une analyse asymptotique formelle pour déterminer les conditions de transmission approximatives à l’interface entre la zone ablatée et la région saine, lorsque ε s’approche de zéro. L’expansion asymptotique à tout ordre est prouvée et validée numériquement. Nous proposons également des simulations numériques (obtenues en utilisant FreeFem++, une bibliothèque d’éléments finis) dans un contexte dynamique. En considérant une géométrie synthétique de l’oreillette gauche, nous simulons l’isolation d’une veine pulmonaire à partir de laquelle l’AF est supposée se déclencher. Des méthodes de Schwarz sans recouvrement sont étudiées et adoptées pour imposer numériquement les conditions de transmission à l’interface. Les résultats sont comparés à une autre technique d’ablation : l’ablation par radiofréquence (RFA), connue pour brûler le tissu cardiaque par transfert de chaleur tout en détruisant la structure tissulaire. Notre objectif est de prédire numériquement le succès ou l’échec de ces deux procédures d’ablation. Nous validons ensuite nos approches sur des données cardiaques réelles obtenues chez des moutons. Nos collaborateurs de l’IHU Liryc ont d’abord induit une VT chez différents moutons en créant deux cicatrices cardiaques séparées par un canal de conduction lente, puis ont effectué une PFA pour traiter la VT induite. Dans le contexte de la VT, notre modèle proposé pour l’AF n’est pas applicable, puisque l’hypothèse concernant la petite taille de la région ablatée n’est plus valable. De plus, la VT est une pathologie plus complexe à modéliser car elle est causée par l’hétérogénéité des tissus. Nous modifions le modèle bidomaine en introduisant un paramètre ε - qui dans ce cas représente le niveau d’ablation - à l’intérieur de la zone ablatée et nous l’utilisons pour redimensionner la conductivité intracellulaire. Des simulations sont effectuées pour reproduire une VT dans une géométrie de ventricule de mouton grâce à un signal de réentrée placé à proximité du canal. Nous proposons également des simulations après PFA ou RFA que nous comparons pour prédire numériquement le succès ou l’échec des deux procédures d’ablation. Les résultats numériques sont également comparés à la carte d’activation de l’endocarde construite avant la PFA.[...]
Cardiac arrhythmias are irregularities in the normal rhythm of the heart, caused by anomalies in the electrical activity of the myocardium. Among the many ablation strategies used to isolate these pathologies, Pulsed electric Field Ablation (PFA) has emerged as a novel non-thermal technique that takes advantage of short and high-voltage electrical pulses to kill cardiac cells, by ensuring the precise targeting of the abnormal tissue and the preservation of the tissue scaffold. The aim of this thesis is to propose a mathematical model to study the long-term effects of PFA on the cardiac tissue, in the context of two different pathologies: Atrial Fibrillation (AF) - a common atrial arrhythmia that mostly starts from pulmonary veins - and Ventricular Tachycardia (VT), a rapid and irregular heartbeat that originates from tissue heterogeneity in the ventricles. While for AF the ablated area is thin compared to the left atrium domain, for VT the ablated region is not negligible. To describe the electrical activity of the heart we start from the bidomain model - a standard parabolic degenerate semilinear model that describes the electrophysiology of the heart - and we modify it depending on the pathology of interest. In the context of AF we introduce inside the ablated area a small parameter ε - proportional to the thickness of the region - that also rescales the intra-cellular conductivity. We analyze the static version of the modified bidomain system in the semilinear context, and we perform a formal asymptotic analysis to determine the approximate transmission conditions at the interface between the ablated area and the healthy region, as ε approaches zero. The asymptotic expansion at any order is proven and numerically validated. We also propose numerical simulations (obtained using FreeFem++, a finite element library) in a dynamic context. By considering a synthetic geometry of a left atrium, we simulate the isolation of a pulmonary vein from which AF is supposed to trigger. Non-overlapping Schwarz methods are studied and adopted to numerically impose well-designed conditions at the interface. The results are compared with another technique, radio-frequency ablation (RFA), known to burn cardiac tissue through heat transfer and then to destroy the tissue scaffold. Our objective is to numerically predict the success or failure of the two ablation procedures. Then, we validate our approaches in a real heart data from sheep. Our collaborators at IHU Liryc first induced VT in different sheep by creating two cardiac scars separated by a slow conduction channel, and then performed a PFA procedure to treat the induced VT. In the context of VT, our model proposed for AF is not applicable, since the hypothesis regarding the small size of the ablated region is no longer valid. Moreover, VT is a more complex pathology to model as it is caused by tissue heterogeneity. We modify the bidomain model by introducing a parameter ε - that in this case stands for the ablation level - inside the ablated area and we use it to rescale the intra-cellular conductivity. Simulations are performed to reproduce VT in a sheep ventricle geometry thanks to a signal reentry placed nearby the channel. We also propose simulations of PFA and we compare them with RFA to numerically predict the success or failure of the two ablation procedures. The numerical results are also compared with the activation endocardium map built before the PFA intervention. To conclude, this work provides a first numerical study of the mathematical descriptions of PFA in both AF and VT context, opening perspectives towards clinical applications

Le travail s'inscrit dans l'analyse des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement ceux issus de disfonctionnements des ventricules. Deux problèmes ont été abordés qui demandent des méthodes spécifiques en traitement du signal. Le premier concerne l'étude d'épisodes de Fibrillation Ventriculaire (VF) obtenus chez l'homme par des enregistrements endocavitaires indiqués par l'implantation de défibrillateurs (au Service de Cardiologie du CHU de Nice). Le processus générant la FV n'étant pas encore clairement identifié, deux hypothèses ont été proposées : signal modélisé par un fondamental et des harmoniques stables ou dépendant du temps. On montre que l'on peut mettre en évidence sur des épisodes courts (5 à 15 secondes) des fluctuations significatives du fondamental grâce à des algorithmes adaptatifs ou évolutifs. Un résultat pratique, établi pour la première fois chez l'homme, est la corrélation entre le fondamental de l'épisode de FV et la période réfractaire que mesure le médecin pour différentes fréquences de stimulation. Le second problème concerne des enregistrements de l'ECG haute résolution à l'aide d'un système à 64 électrodes, en collaboration avec l'Institut de Biocybernétique de Varsovie. L'idée originale est de proposer une mesure de la dispersion spatiale des formes des ondes ECG. On montre la pertinence de l'information apportée par cette mesure en comparant un groupe de sujets ayant eu un infarctus du myocarde avec un groupe témoin sain. La mesure de la dispersion est calculée, pour chaque colonne d'électrodes, à partir des différences de forme entre chaque signal et un signal de référence. Pour cette référence, nous proposons un signal de forme moyenne obtenu par une technique de moyennage invariante par translation et changement d'échelle : Integral Shape Averaging, (ISA). On peut attribuer à cette référence une position moyenne sur le thorax permettant de définir « un chemin moyen ». Un résultat intéressant observé sur les signaux réels utilisés est que ce chemin est un invariant, indépendant du type d'onde ECG ainsi que du sujet sain ou pathologique. Les retombées pratiques de ce travail se trouvent dans l'aide au diagnostic et la modélisation de l'électrophysiologie cardiaque. On peut citer comme perspectives immédiates : (i) Concernant le premier problème, on prévoit une amélioration de la technique de défibrillation (instant du choc et intensité) ainsi qu'une analyse plus fine de l'évolution des fréquences dans le cas où des épisodes de FV plus longs peuvent être enregistrés (chez l'animal). Les mêmes algorithmes pourraient être appliqués à des épisodes de fibrillation auriculaire et comparés aux résultats de la littérature.(ii) Pour le deuxième problème, l'étude de la dispersion spatiale des formes d'onde devrait être étendue à des populations ayant eu des fibrillations auriculaires. On peut aussi envisager une étude simultanée de la dispersion des formes (QRS ou T) et de la corrélation de la fréquence fondamentale observée dans un épisode de FV avec la période réfractaire.

Les arythmies auriculaires constituent une pathologie majeure en cardiologie, et leur étude constitue un vaste sujet de recherche. Pour les étudier, de nombreux modèles mathématiques de la propagation du potentiel d'action dans les oreillettes ont été développés. La plupart de ces modèles génériques permettent de reproduire des séquences d'activations typiques des oreillettes. De tels modèles peuvent avoir un intérêt expérimental, voir clinique, par exemple dans l'aide à la localisation des foyers arythmiques ou encore dans l'analyse des échecs du traitement de ces arythmies. Néanmoins, pour atteindre ce but, il faut être capable de recaler au mieux le modèle, dans ses dimensions géométriques ou fonctionnelles, sur des données individuelles. L'assimilation de données, discipline mathématique dans laquelle nous cherchons à combiner de manière optimale théorie et observations, est alors un bon candidat à la personnalisation des modèles de la propagation du potentiel d'action. Dans cette thèse, nous proposons d'étudier différentes méthodes d'assimilation de données -- séquentielles et variationnelles -- dans le but de combiner les modèles de propagation avec des données électroanatomiques. Plus précisément, nous nous intéressons à deux applications possible de l'assimilation de données que sont l'estimation d'état et l'estimation de paramètres. Dans un premier temps, nous étudions un observateur d'état permettant de corriger la position du front de propagation simulé en se basant sur la position du front observé. Cet observateur est alors utilisé afin de compléter une carte d'activation obtenue lors d'une procédure clinique. Ensuite, ce même observateur est combiné à un filtre de Kalman d'ordre réduit afin d'estimer les paramètres de conductivités du modèle mathématique de propagation du potentiel d'action. Une étude de la stratégie d'estimation liée état-paramètre est ensuite réalisée pour voir comment la méthode se comporte face aux erreurs de modélisation. La méthode est ensuite testée sur un jeu de données acquis cliniquement. Puis, nous regardons du côté des méthodes d'assimilation de données variationnelles qui permettent l'estimation de paramètres spatialement distribués. Plusieurs problèmes de minimisation, permettant d'estimer un paramètre de conductivité distribué dans l'espace, sont alors introduits et analysés. Nous montrons alors que la discrétisation de ces problèmes de minimisation, dans le but d'obtenir des méthodes numériques de résolution, peut s'avérer complexe. Une méthode numérique est ensuite mise en place pour un des problèmes de minimisation étudié, et trois cas tests unidimensionnels sont analysés.Enfin, nous démontrons l'existence d'un minimum pour une des fonctions objectif étudiées en nous basant sur des résultats d'analyse fonctionnelle de la littérature
Atrial arrhythmias are a major pathology in cardiology, and their study is alarge research topic. To study them, many mathematical models of the actionpotential propagation in atria have been developed. Most of those generic models can be used to reproduce typical activation sequences of the atria. Such models may have an experimental or even clinical interest, for example in helping the location of arrhythmic foci or in the analysis of treatment failures for these arrhythmias. Nevertheless, to achieve this goal, it isnecessary to be able to adjust the model at best, based on experimental orclinical data. Data assimilation, a mathematical discipline in which we seek to optimally combine theory and observations, is then a good candidate for the customization of action potential propagation models.In this thesis, we propose to study different data assimilation methods-- sequential and variational -- in order to adjust action potential propagation model on electroanatomical data. More precisely, we are interested in two possible applications of data assimilation: state estimation and parameter estimation.First, we study a state observer which is able to correct the simulatedpropagation front localization based on the observed front localization. Thisobserver is then used to complete an activation map obtained during a clinical procedure.Then, this observer is combined with a reduced order Kalman filterin order to estimate the conductivity parameters of the action potentialpropagation model. A study of the joint state-parameter estimationstrategy is then realized to see how the method behaves faced with modelingerrors. The method is then tested on a clinically acquired dataset.Then, we look at variational data assimilation methods that allow the estimation of spatially distributed parameters. Several minimization problems, allowing to estimate a conductivity parameter distributed in space, are then introduced and analyzed. We then show that the discretization of these minimization problems, in order to obtain numerical methods of resolution, can be complex. A numerical method is then implemented for one of the studied minimization problems, and three 1D test cases are analyzed.Finally, we demonstrate the existence of a minimum for one of the studiedobjective function based on functional analysis results from theliterature

Des incertitudes persistent dans les mecanismes en cause et les choix therapeutiques des arythmies de l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire ; dans ce contexte les modeles animaux gardent tout leur interet aux deux etages cardiaques. 1) au niveau ventriculaire, notre travail a demontre sur un modele de rat insuffisant cardiaque chronique apres ligature coronaire, que les arythmies etaient relativement reproductibles, elles etaient correlees en severite et en densite a deux parametres majeurs du remodelage ventriculaire gauche : la taille et l'age de l'infarctus. Elles etaient inversement correlees a la frequence cardiaque, phenomene demontre en periode d'activite spontanee du rat ou lors d'une epreuve de nage standardisee. Paradoxalement, le propranolol, tout en ralentissant la frequence cardiaque, a abaisse la densite des arythmies malgre leur bradycardie-dependance. Une association fosinopril-spironolactone a diminue chez le rat l'importance des arythmies ventriculaires apres 4 mois de traitement. 2) a l'etage auriculaire, notre travail a demontre que le rat (wistar et sprag-dawley) anesthesie, intube, ventile et thoracotomise etait facilement inductible en fibrillation auriculaire soutenue et de maniere reproductible. L'ancienne theorie de la masse critique peut donc etre discutee. L'analyse des variations des parametres electrophysiologiques et les variations d'inductibilite selon les anesthesiques et les mediateurs du systeme nerveux autonome font discuter du role preponderant du tonus vagal dans l'induction de la fibrillation auriculaire. L'effet de la pathologie (insuffisance cardiaque ischemique) et de la souche (rat wistar ou rat sprag-dawley) etait patent, apres l'analyse electrophysiologique et histologique (connexines atriales) les mecanismes restent mal connus.

Les techniques mathématiques de reconstruction d'image jouent un rôle important dans le domaine médical. Elles permettent d'exploiter, par résolution d'un problème inverse, les mesures issues d'appareils médicaux comme le scanner pour obtenir une image volumique représentant la répartition spatiale d'une propriété, comme la densité des tissus. Les progrès des scanners rendent désormais possible l'étude dynamique de certains organes, comme le coeur. Cependant, les techniques de reconstruction classiques doivent être améliorées pour prendre en compte les évolutions des organes durant l'acquisition des mesures, qui provoquent une perte de qualité et donc d'information dans les images reconstruites. L'objectif de ce travail de thèse est d'investiguer l'usage de modèles additionnels permettant de régulariser le problème de reconstruction tomographique. Dans une première étude, nous approfondissons les méthodes couramment utilisées en tomographie cardiaque basées sur l'utilisation d'un modèle de périodicité de l'évolution. Nous étudions les problèmes de synchronisation dans les géométries parallèles et divergentes et leur lien avec l'échantillonnage des mesures. Nous proposons par ailleurs un schéma de reconstruction amélioré dans le cas des géométries divergentes. La seconde étude concerne les méthodes dites de compensation du mouvement, qui utilisent dans l'algorithme de reconstruction un modèle de déformation de la scène connu a priori. Nous proposons des méthodes analytiques de reconstruction qui compensent les déformations affines dépendant du temps, en établissant des conditions d'admissibilité et des formules d'inversion exactes.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L'hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l'organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L'hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d'action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite
Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite.
Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.
Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

La compréhension clinique et le traitement des maladies cardiovasculaires est extrêmement complexe. Pour chaque patient, les cardiologues sont confrontés à des difficultés pour déterminer la pathologie, choisir une thérapie ou encore sélectionner les patients susceptibles de bien répondre à un traitement donné. Afin de fournir une aide additionnelle aux cardiologues, de nombreuses équipes de recherche étudient la possibilité de planifier de telles thérapies grâce à des modèles biophysiques du cœur. Ils formulent l'hypothèse que l'on peut combiner les données fonctionnelles et anatomiques afin de créer des modèles cardiaques personnalisés à chaque patient qui auraient le potentiel de prédire les bénéfices des différentes thérapies. Les simulations électromécaniques du cœur sont basées sur des modèles informatiques qui peuvent représenter la géométrie, le mouvement et la propagation d'ondes électriques pendant un cycle cardiaque avec suffisamment de précision. L'intégration d'information anatomique, mécanique et électrophysiologique pour un patient donné est essentielle pour construire ce type de modèle.Dans cette thèse, nous présentons tout d'abord les méthodes de personnalisations géométriques, cinématiques et électrophysiologiques nécessaires à toutes modélisations mécaniques. Nous utilisons ensuite le modèle électromécanique de Bestel-Clément-Sorine qui a déjà prouvé avoir un bon réalisme sans être trop complexe au vu des données disponibles. Nous commençons par détailler la nouvelle implémentation de ce modèle dans une plateforme efficace de simulation médicale ayant l'avantage d'être libre et interactive, puis nous analysons les résultats de la simulation par une étude de sensibilité complète.Dans un deuxième temps, nous étudions la possibilité de personnaliser les paramètres mécaniques de ce modèle à partir d'images médicales (IRM). Pour cela, nous proposons en premier lieu une méthode automatique de calibration qui estime les paramètres mécaniques globaux à partir de courbes de pressions et volumes. Cette technique testée sur 6 volontaires et 2 cas pathologiques nous a permis de faire une étude de spécificité qui consiste à déterminer les paramètres pertinents capables de différencier les cas pathologiques des cas sains.Une fois initialisés à ces valeurs calibrées, les paramètres sont personnalisés localement avec un algorithme d'optimisation plus complexe. Le " Reduced Order Unscented Kalman Filtering " est utilisé pour estimer les contractilités de toutes les zones AHA du ventricule gauche à partir des volumes régionaux extraits des séquences d'images IRM. Cette stratégie de personnalisation a été validée et testée sur plusieurs cas pathologiques et volontaires. Ces différentes contributions ont montré des résultats prometteurs tout au long de cette thèse et certains sont déjà utilisés pour quelques études de recherche.

L'utilisation de l'imagerie médicale et de mesures électrophysiologiques pour l'étude du cœur permet de mieux comprendre son fonctionnement et les pathologies cardiaques, de fournir des outils d'aide au diagnostic et à la planification de thérapies. Dans cette thèse, nous nous intéressons à l'exploitation de ces données sous deux angles différents. La première partie du travail concerne l'estimation de mouvements dans des séquences d'images échocardiographiques à l'aide de l'imagerie par Doppler tissulaire (TDI). La deuxième partie de ce travail concerne l'analyse de mesures de l'activité électrique du cœur en estimant des paramètres d'un modèle électrophysiologique du cœur. La modalité TDI fournit une information quantitative sur la vitesse des tissus dans la direction de la sonde échographique. Le but de ce travail est d'étudier la déformation du muscle cardiaque en utilisant conjointement le TDI et l'échographie classique. Notre approche combine des calculs de flot optique par la méthode de Horn et Schunck sur la séquence classique d'images échographiques, la mesure partielle de vitesse issue de l'imagerie par Doppler tissulaire (TDI) et une régularisation spatio-temporelle pour estimer les champs de vitesse dans un cadre variationnel. Nous validons cette méthode sur des données synthétiques puis nous l'utilisons sur des séquences réelles. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous intéressons à l'estimation de paramètres du modèle d'Aliev et Panfilov de propagation du potentiel d'action dans les ventricules en utilisant des mesures électrophysiologiques. Grâce à une collaboration avec le ''National Institutes of Health'', nous disposons des temps de dépolarisation mesurés sur l'épicarde de plusieurs cœurs de chiens. Les méthodes classiques ne permettent pas de minimiser l'écart entre le modèle et les données dans ce cas spécifique. Après une étape d'ajustement global, nous proposons de minimiser l'écart quadratique entre les données et le modèle en fonction d'un des paramètres que nous faisons varier localement. Le paramètre choisi est le coefficient de diffusion que nous appelons conductivité apparente car ses variations reflètent à la fois les variations de conductivité et les variations des paramètres de réaction. En utilisant la causalité de la propagation modélisée, nous ramenons le problème à des minimisations unidimensionnelles successives par la méthode de Brent. Nous appliquons cette approche à des données réelles dans des cas normaux et aussi dans des cas de cœurs infarcis. Dans ce dernier cas, nous trouvons une forte corrélation entre les zones de faibles conductivités apparentes et l'infarctus. A l'issue de ce travail, nous envisageons l'utilisation de ces méthodes avec des mesures moins invasives telles que celles obtenues par des systèmes intracavitaires sans contact ou même des électrocardiogrammes. Une autre perspective pour ce travail est l'estimation de paramètres d'un modèle du fonctionnement électromécanique du cœur à partir d'images de déplacement comme celles obtenues grâce à l'IRM marquée.