Tesi sul tema "Facteurs de risque génétique"
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Debette, Stéphanie. "Facteurs de risque de l'athérosclérose carotidienne". Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S058.
Abstract (sommario):
Les maladies vasculaires sont une cause majeure de morbi-mortalité. L’épaisseur intima-média et les plaques carotidiennes sont des marqueurs prédictifs puissants et indépendants de tous les évènements vasculaires. L’objectif de ce travail était d’étudier la relation de plusieurs paramètres, génétiques, nutritionnels et anthropométriques, avec l’épaisseur intima-média et les plaques carotidiennes dans l’étude des Trois Cités, portant sur un large échantillon de sujets français âgés de 65 ans ou plus, et issus de la population générale. Nous résultats suggèrent : (i) une association du polymorphisme epsilon de l’apolipoprotéine E avec les plaques carotidiennes, indépendante du métabolisme lipidique, (ii) une fréquence moindre de plaques carotidiennes chez les femmes consommant de grandes quantités de thé et (iii) une association inverse des plaques carotidiennes avec la circonférence de mollet, un marqueur anthropométrique prenant en compte la masse maigre et la masse grasse périphérique. Ces résultats contribuent à améliorer la connaissance des facteurs de risque et des facteurs protecteurs de l’athérosclérose carotidienne. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et améliorer la compréhension des mécanismes sous-jacents
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Lecarpentier, Julie. "Étude des facteurs modificateurs du risque de cancer du sein des femmes à risque génétique élevé". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00910388.
Abstract (sommario):
Les femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque de cancer du sein (CS) très élevé dont les estimations varient beaucoup d'une étude à l'autre. L'objectif principal de cette étude est de mieux estimer le risque de CS associé aux gènes BRCA1/2 en tenant compte de la variabilité des mutations et des facteurs " environnementaux/style de vie " et de leur éventuelle interaction. Nous avons analysé les données de la cohorte GENEPSO composée de femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 à l'aide d'un modèle de Cox pondéré. L'analyse des facteurs de risque gynéco-obstétrique et de " style de vie " a permis de mettre en évidence une association entre le risque de CS et les radiations ionisantes, la consommation de tabac, l'indice de masse corporelle, l'âge aux premières règles, la parité, les interruptions de grossesse, la contraception orale, la ménopause et les traitements hormonaux substitutifs. Cette étude confirme l'existence d'une zone centrale à moindre risque de CS dans les gènes BRCA1/2 et de décrire une nouvelle région à haut risque située dans la région 3' du gène BRCA2. Cette étude montre également une interaction entre la localisation des mutations et la parité ainsi que la ménopause. Cette étude montre l'importance de la prise en compte simultanée des facteurs de risque " non génétiques " et de la localisation des mutations dans les gènes BRCA1/2 dans l'estimation des risques de CS. Si nos résultats sont confirmés sur de plus larges données, cette étude pourrait aider ces femmes dans le choix du type de stratégie de surveillance ou de prévention le mieux adapté à leur situation.
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Bouchard-Mercier, Annie. "Génétique, acides gras oméga-3 et facteurs de risque des maladies cardiovasculaires". Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25719.
Abstract (sommario):
Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation.Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes.
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Azzouzi, Abdel-Rahmène. "Facteurs de risque génétiques des tumeurs prostatiques". Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO34.
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Abdelmouttaleb, Idrissia. "Évaluation comparative des facteurs de risque nutritionnels, génétiques et inflammatoires de la sténose coronaire". Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN10326.
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Bourgain, Catherine. "Intérêt des populations à effet fondateur pour la recherche de facteurs de risque génétiques des maladies multifactorielles". Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T033.
Abstract (sommario):
La recherche de facteurs de risque génétiques des maladies multifactorielles constitue l'enjeu majeur des études génétiques actuelles. La puissance pour détecter de tels facteurs dans les grandes populations étant assez faible, il a été proposé d'utiliser des populations plus récentes, fondées par un groupe restreint d'individus et restées isolées pendant leur croissance, appelées « populations à effet fondateur ». Ces populations ont en effet permis d'identifier de nombreux gènes impliqués dans les maladies monogéniques en utilisant une propriété liée à leur histoire et aux caractéristiques des mutations recherchées : la plupart des malades porte une mutation héritée d'un même ancêtre commun. Les facteurs de risque génétiques impliqués dans les maladies multifactorielles sont vraisemblablement fréquents, à faible effet propre. L'existence d'un ancêtre commun à la plupart des malades est donc peu probable. Au cours de ce travail, nous avons développé une méthode de localisation des facteurs de risque génétiques impliqués dans les maladies multifactorielles qui ne suppose pas l'existence d'un ancêtre commun à la plupart des malades, la méthode MILC. En travaillant sur des haplotypes, MILC recherche des régions du génome où les malades pris aléatoirement dans une même population se ressemblent plus que les témoins. Nous avons montré que cette méthode utilise à la fois l'information de liaison et d'association et que sa puissance peut être augmentée par la présence de malades fortement apparentés dans les échantillons étudiés. Ce résultat a été illustré par la détection de l'implication de la région HIA dans la susceptibilité à la maladie cœalique en utilisant des données provenant de Finlande. Bien que la puissance de détection des facteurs de risque recherchés reste faible, nous avons montré que MILC, en permettant d'utiliser dans une même analyse des malades apparentés ou non et en potentialisant l'information d'association, peut se révéler plus intéressante que la méthode des paires des germains atteints. L'analyse de données sur l'asthme dans un isolat religieux, les Huttérites, nous a conduit à adapter MILC aux problèmes des données manquantes. Enfin, en comparant MILC à plusieurs approches existantes, en stratégie de gêne candidat utilisant des marqueurs bialléliques, nous avons montré que sa puissance était sensiblement équivalente à celle des tests d'association haplotypiques les plus performants.
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Clot, Fabienne. "Etude de la composante génétique de la maladie coeliaque : analyse des gènes HLA de susceptibilité et recherche d'autres facteurs de risque génétique". Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T010.
Abstract (sommario):
La maladie cœliaque (MC) de l'enfant est une des causes principales de malabsorption intestinale due à une intolérance permanente aux protéines du gluten, contenues dans certaines céréales. Son déterminisme est multifactoriel impliquant des facteurs de risque génétique et environnementaux. La région HLA est étroitement associée à la MC par certains allèles des gènes HLA-DR et DQ, mais n'explique pas toute la susceptibilité génétique. Partant de ce constat, nous avons cherché à affiner la composante immunogénétique, à localiser d'autres facteurs de risque génétique et à tester plusieurs gènes candidats. Dans la région HLA, nous avons mis en évidence l'implication de l'hétérodimère DR53 dans la susceptibilité à la MC. Nous avons montré, d'une part que les patients porteurs des hétérodimères DR53 et DQ2 représentent les patients les plus à risque de développer la MC et d'autre part que les peptides de la gliadine sont capables de se fixer avec une bonne affinité à l'hétérodimère DR53. Concernant la localisation de facteurs de risque génétique autres queHLA, nous avons recherché une liaison génétique entre la MC et des marqueurs polymorphes répartis sur l'ensemble du génome, par la méthode des paires de germains atteints. Nous avons mis en évidence une région candidate, en 5qter, dans la susceptibilité génétique à la MC, au sein de la population italienne. Parallèlement à la localisation de facteurs de risque génétique par cartographie de liaison, il est possible de définir a priori des gènes candidats qui, de par leur fonction, pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la MC. Cette approche utilise un polymorphisme du gène candidat, ou d'un marqueur proche, dans une analyse statistique : le Transmission Disequilibrium Test, qui permet de tester simultanément l'association et la liaison génétique. Nous avons entrepris une telle approche pour trois gènes : le gène Cytotoxic T Lymphocyte Associated-4 (CTLA-4) codant pour une protéine membranaire, qui se comporte comme un régulateur négatif de l'activation lymphocytaire T et les gènes dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) et aminopeptidase N (APN) codant pour des peptidases intervenant dans la digestion intestinale de peptides et dans le système immunitaire. La recherche de polymorphismes a permis l'identification de 2 polymorphismes dans l'intron 8 du gène DPPIV. Les données statistiques suggèrent que ces trois gènes ne semblent pas être impliqués dans la susceptibilité à la MC, du moins au sein de la population italienne.
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Chouraki, Vincent. "Études d’association pangénomique appliquées à la recherche de nouveaux facteurs de risque génétique de la maladie d’Alzheimer". Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S011/document.
Abstract (sommario):
Les démences regroupent un ensemble de pathologies cérébrales affectant progressivement les fonctions cognitives et survenant plus fréquemment chez les personnes âgées. L’augmentation du nombre de cas liée au vieillissement de la population et la lourdeur de la prise en charge font des démences un problème de santé publique important.La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. Elle apparaît généralement après 65 ans et possède une forte composante génétique. En dehors de certaines formes familiales précoces liées à des mutations dans les gènes du précurseur de la protéineamyloïde, et des présénilines 1 et 2, la grande majorité des cas résulte de l’interaction de facteurs environnementaux avec divers gènes de susceptibilité.L’approche gène candidat a permis l’identification de nombreux gènes associés au risquede MA. Cependant, en raison de problèmes techniques et méthodologiques, seul le gène de l’apoprotéine E (APOE) a pu être identifié de manière robuste par cette approche. Les études d’association pangénomiques permettent d’identifier sans a priori des variations génétiques fréquentes associées à une maladie sur l’ensemble du génome. À partir de 2009, plusieurs consortia ayant pour objectif de réaliser ce type d’étude dans le champs de la MA ont identifiéquatre nouveaux gènes d’intérêt pour la MA, CLU, PICALM, CR1 et BIN1. Cependant,ces gènes n’expliquent qu’une petite partie de la variabilité génétique de la maladie et denombreux autres variants restent à découvrir.Durant cette thèse, nous avons d’abord chercher à répliquer les résultats des principauxgènes identifiés par approche gène candidat en utilisant les données du consortium EuropeanAlzheimer’s Disease Initiative (EADI). Nous avons pu montrer qu’une grande partie deces gènes présentait un faible niveau d’association avec la MA. En utilisant l’approche pangénomique,nous avons ensuite pu identifier 19 gènes associés au risque de MA en dehorsd’APOE, dont 11 n’ayant pas été identifiés par les précédentes études, via la mise en placed’une collaboration informelle entre consortia puis au sein du International Genomics ofAlzheimer’s Disease Project (IGAP).Nous nous sommes également interessés à plusieurs phénotypes intermédiaires associésà la MA, et en particulier aux taux plasmatiques des peptides amyloïde b (Ab), en partantde l’hypothèse qu’ils pourraient permettre la recherche de variants impliqués dans des mécanismesphysiopathologiques pré-symptomatiques. Ce travail a permis l’identification d’uneassociation potentielle entre le gène CTXN3 et les taux plasmatiques d’Ab1−42.En conclusion, l’utilisation des études d’association pangénomiques a permis d’identifierde nombreux nouveaux gènes associés au risque de MA. Ces gènes ouvrent des voies derecherche intéressantes pour mieux comprendre la physiopathologie de la MA et permettrele développement de traitements efficaces qui font actuellement défautDementia is a syndrom caused by several brain diseases progressively deteriorating cognitivefunctions and occurs more frequently in the elderly. The increased number of patients withdementia due to the ageing of the general population and the high cost of care add up tomake dementia a concerning public health issue.Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. It is often diagnosedafter 65 years old and has a strong genetic component. Familial forms exist and are mainlycaused by mutations in the amyloid-b protein precursor, presenilin 1 and presenilin 2 genes.However, the vast majority of cases result from the complex interaction of environmental factors with susceptibility genes.Using a candidate gene approach, numerous genes associated with AD risk were identified,but due to technical and methodological problems, only the apoliprotein E (APOE) genewas replicated. Genome-wide association studies (GWAS) aim to identify frequent geneticvariants associated with disease risk in a hypothesis-free manner. Starting 2009, severalconsortia aiming to perform this type of analyses in the field of AD robustly identified fournew genes associated with AD risk, CLU, PICALM, CR1 and BIN1. However, these genes puttogether only explain a small proportion of the total genetic variance of AD and the searchfor new susceptibility genes remains an important goal for AD research.In this work, we first tried to replicate the results of the top genes reported using thecandidate gene approach, using GWAS data from the European Alzheimer’s Disease Initiative(EADI). Most of these genes showed weak levels of association. Using GWAS, we were ableto identify 19 new genes associated with AD risk besides APOE, including 11 that had notbeen reported by previous studies, first through an informal collaboration between consortia,then under the name of International Genomics of Alzheimer’s Disease Project (IGAP).Assuming that use of endophenotypes related to AD would be relevant for the discoveryof genetic variants involved in the early pathophysiology of AD, we then performed aGWAS of plasma amyloid-b (Ab) concentrations. This study showed suggestive asssociationsbetween the CTXN3 gene on chromosome 5 and Ab1−42 plasma levels.To sum up, using GWAS enabled us to identify new genes associated with AD risk. Thesegenes point to interesting new research hypotheses and hopefully, to a better understandingof AD pathophysiology and development of effective drugs
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Chouraki, Vincent. "Études d'association pangénomique appliquées à la recherche de nouveaux facteurs de risque génétique de la maladie d'Alzheimer". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00966817.
Abstract (sommario):
Les démences regroupent un ensemble de pathologies cérébrales affectant progressivementles fonctions cognitives et survenant plus fréquemment chez les personnes âgées. L'augmentationdu nombre de cas liée au vieillissement de la population et la lourdeur de la prise encharge font des démences un problème de santé publique important.La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. Elle apparaît généralementaprès 65 ans et possède une forte composante génétique. En dehors de certainesformes familiales précoces liées à des mutations dans les gènes du précurseur de la protéineamyloïde, et des présénilines 1 et 2, la grande majorité des cas résulte de l'interaction defacteurs environnementaux avec divers gènes de susceptibilité.L'approche gène candidat a permis l'identification de nombreux gènes associés au risquede MA. Cependant, en raison de problèmes techniques et méthodologiques, seul le gène del'apoprotéine E (APOE) a pu être identifié de manière robuste par cette approche. Les étudesd'association pangénomiques permettent d'identifier sans a priori des variations génétiquesfréquentes associées à une maladie sur l'ensemble du génome. À partir de 2009, plusieursconsortia ayant pour objectif de réaliser ce type d'étude dans le champs de la MA ont identifiéquatre nouveaux gènes d'intérêt pour la MA, CLU, PICALM, CR1 et BIN1. Cependant,ces gènes n'expliquent qu'une petite partie de la variabilité génétique de la maladie et denombreux autres variants restent à découvrir.Durant cette thèse, nous avons d'abord chercher à répliquer les résultats des principauxgènes identifiés par approche gène candidat en utilisant les données du consortium EuropeanAlzheimer's Disease Initiative (EADI). Nous avons pu montrer qu'une grande partie deces gènes présentait un faible niveau d'association avec la MA. En utilisant l'approche pangénomique,nous avons ensuite pu identifier 19 gènes associés au risque de MA en dehorsd'APOE, dont 11 n'ayant pas été identifiés par les précédentes études, via la mise en placed'une collaboration informelle entre consortia puis au sein du International Genomics ofAlzheimer's Disease Project (IGAP).Nous nous sommes également interessés à plusieurs phénotypes intermédiaires associésà la MA, et en particulier aux taux plasmatiques des peptides amyloïde b (Ab), en partantde l'hypothèse qu'ils pourraient permettre la recherche de variants impliqués dans des mécanismesphysiopathologiques pré-symptomatiques. Ce travail a permis l'identification d'uneassociation potentielle entre le gène CTXN3 et les taux plasmatiques d'Ab1−42.En conclusion, l'utilisation des études d'association pangénomiques a permis d'identifierde nombreux nouveaux gènes associés au risque de MA. Ces gènes ouvrent des voies derecherche intéressantes pour mieux comprendre la physiopathologie de la MA et permettrele développement de traitements efficaces qui font actuellement défaut.
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Eichenbaum-Voline, Sophie. "Détection et exclusion de facteurs de risque génétiques dans les maladies multifactorielles application à l'étude du déterminisme de la sclérose en plaques". Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05S003.
Abstract (sommario):
La recherche d'un facteur de risque génétique d'une maladie s'appuie sur l'information fournie par des marqueurs en suivant deux stratégies : le criblage systématique, analyse de l'ensemble du génome ou la stratégie de gènes candidats consistant à tester les gènes dont on soupçonne un rôle dans la maladie. Il s'agit de mettre en évidence une corrélation entre l'expression de la maladie et celle du marqueur : la liaison génétique. Le MLS est un test de liaison fonde sur la comparaison des marqueurs chez des germains atteints. Lorsque les génotypes des parents sont inconnus, les fréquences alléliques doivent être spécifiées ainsi que les distances entre marqueurs. Nous montrons qu'une erreur de spécification peut augmenter la valeur du MLS, et conduire à un rejet à tort de l'hypothèse H0. Le calcul de la loi exacte nous donne la puissance en fonction de l'effet du gène. Nous avons ainsi montre la grande variation et la faible puissance du MLS pour détecter des petits effets/ l'EMT consiste à exclure des régions du génome ne contenant pas un gène à effet donné. Ce test permet d'établir une hiérarchie entre les gènes candidats ou entre les régions chromosomiques. Le seuil d'exclusion utilise dans la littérature est -2 sans que cependant aucun risque d'erreur ne soit jamais associe à la décision. Nous avons étudié ces risques en stratégie de gènes candidats en calculant la loi exacte de l'EMT et en criblage systématique en réalisant des simulations pour divers modèles génétiques. Nous montrons que l'utilisation de ce seuil rend l'EMT très conservateur et peu puissant pour exclure des facteurs à faible effet. Parallèlement au travail théorique, nous avons étudié le rôle des facteurs de croissance des oligodendrocytes et des cytokines dans le déterminisme génétique de la sclérose en plaques, maladie complexe affectant le système nerveux central. Cette étude a permis de mettre en avant les avantages de la stratégie de gènes candidats dans l'étude des maladies complexes.
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Larifla, Laurent. "Associaltion entre facteurs de risque cardio-vasculaire et coronaropathie aux Antilles : rôle du facteur atrial natriurétique et des polymorphismes de son gène dans l'atherothrombose et le remodelage vasculaire". Thesis, Antilles-Guyane, 2012. http://www.theses.fr/2012AGUY0553/document.
Abstract (sommario):
Aux Antilles, la faible fréquence des coronaropathies pourrait être liée à des facteurs génétiques, ethniques et/ou une distribution spécifique des facteurs de risque cardio-vasculaire (FDRCV). Les propriétés l'ANP (Atrial Natriuretic Peptide) et l'influence de certains polymorphismes de son gène, fréquents dans les populations d'ascendance Africaine pourraient également être en cause. L'analyse des dossiers de 638 patients coronariens consécutifs a mis en évidence une forte prévalence de l'hypertension artérielle et du diabète dans cette population et révélé des différences significatives dans la prévalence des FDRCV entre Afro-Caribéens (AC), Caucasiens et descendants de migrants Indiens. L'analyse angiographique de 420 patients AC a révélé que le diabète était le FDRCV le plus fortement lié à la sévérité des lésions coronaires alors l'obésité apparaissait comme un facteur protecteur. La transfection in vitro, de cellules musculaires lisses artérielles par une construction adénovirale porteuse du gène de l'ANP a entrainé une inhibition de la prolifération et de la migration cellulaire de 31 % et 25% respectivement. In vivo, cet effet s'est traduit par une réduction de 25% de la formation néotimale et de 28% du rapport intima/média dans un modèle d'hyperplasie de carotide de rat. Dans étude transversale incluant 210 sujets diabétiques AC nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs5065 (22381>C) du gène de l'ANP et l'existence d'une coronaropatbie. Dans cette étude, l'odds ratio de la présence d'une coronaropathie chez les porteurs de l'allèle mineur de cette mutation (TC/CC) était de 0,50 (0,26- 0,96; P = 0,038)In Guadeloupe and Martinique, the low frequency ofcoronary artery disease (CAD) could be related to genetic or ethniefactors and/or specifie distribution ofcardiovascular risk factors (CRFs). Atrial Natriuretic Peptide (ANP) properties and influence of sorne of ANP gene polymorphism that are frequent in populations of African descent could also be involved in CAD occurrence. We retrospectively studied 638 consecutive patients with documented CAO and found a high prevalence of hypertension and diabetes in this population. This study also demonstrated significant differences in the prevalence of CRFs between Afro-Caribbean (AC), Caucasians and Indians migrants. The angiographie analysis of420 patients revealed that in AC, diabetes emerged as the strongest CFR related to the severity ofcoronary lesions while obesity appeared as a protective factor. After transfection by an adenoviral construct carrying the ANP gene, vascular smooth muscle cell proliferation stimulated by 10% fetal calf serum was reduced by 31% and migration by 25%. In vivo, in rat carotid artery model ofvascular injury, neointima formation and intima/media ratio was reduced by 25% and 28% respectively. In a cross-sectional study inc1uding 210 AC diabetics we found an association between rs5065 (22381> C) polymorpbism and the presence of coronary artery disease suggesting that the minor allele could have a protective effect against CAD. The odds ratio for the presence ofCAD in carriers ofthe minor allele ofthis mutation (TC / CC) was 0.50 (0.26-0.96, P = 0.038)
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Lachance, Philippe. "Corrélation entre certains polymorphismes génétiques et l'expression de certains facteurs de risque de maladie coronarienne". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26472/26472.pdf.
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Liboutet, Muriel. "Facteurs de risques et gènes impliqués dans la carcinogenèse cutanée épithéliale". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077200.
Abstract (sommario):
Nous avons pu démontrer que des variants non associés au phénotype « cheveux roux » (Red Hair Color). Comme les variants V60L et V92M. étaient fortement assoeiés au risque de développement de CBC dans la population française (OR 3,21 et 2. 87). Un effet « dose-gène » associé au développement des carcinomes baso-cellulaire, c'est-à-dire l'expression combinée de plusieurs variants MC1R, dans la population que nous avons étudiée, a été clairement identifié (OR pour un variant : 2. 17 et deux variants : 7. 72). Nous avons pu corréler le génotype (c. 3944C>T(P1315L) du gène PTCH au risque de développer des CBC (OR 1,94), et ce chez des sujets atteints de CBC multiples (OR 2,16). Dans un deuxième aspect plus moléculaire, nous avons étudié in vitro dans les cellules HeLa, le rôle de la protéine p161NK4A dans la réponse aux UVB. Des données récentes de la littérature suggèrent une augmentation de l'expression protéique de p16INK4A 24 heures après exposition aux UVB dans des kératinocytes. Corrèlée à un arrêt du cycle cellulaire en G2/M. Pour établir un rôle fonctionnel de p16INK4A dans l'arrêt du cycle cellulaire et les processus de réparation de l'ADN, nous avons choisi d'invalider p16INK4A in vitro dans des cellules HeLa en utilisant une stratégie d'ARN interférant. Nous avons montré que l'inhibition de l'expression protéique de p16INK4A dans les cellules exposées aux UVB ne modifiait pas l'arrêt des cellules en G2/M. De même, dans les conditions expérimentales choisies, nous n'avons pas observé de différence significative en terme de réparation des lésions de l'ADN induites par l'UVB dans les cellules HeLa exprimant ou non p161NK4AL/We were able to demonstrate that variants not associated to the phenotype " red hair " (Red Hair Color). As variants V60L and V92M, were strongly associated with the risk of development of CBC in french population(OR3,21 and 2,87). A "dose-gene" effect associated to the development of the CBC, meaning combined expression of several MC1R variants, in the population that we studied, was clearly identified (OR for one : 2. 17 and two variants: 7,72). Besides, we were able to correlate the genotype (C. 3944C > T ( P1315L) of the gene PTCH al the risk of developing CBC (OR 1,94) in patients with CBC multiple (OR 2,16). Il/ To establish the functional role of p16INK4A in the cell cycle arrest and the processes of DNA repair, we decided supress p16INK4A in vitro in HeLa cells by using the strategy of RNAi. HeLa Cell were used as a cellular support of our study since they are also deficient in p53 function. We shovved that the inhibition of the protein expression of p16INK4A in UVB irradiated cells did not modify the cell cycle arrest in G2/M Also. In the given experimental conditions, we did not observe significant difference in terms of DNA repair caused by UVB irradiation in cells expressing or not p16INK4A
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Petitclerc, Amélie. "Mépris des règles chez les jeunes enfants : trajectoires de développement, facteurs de risque précoces et étiologie génétique-environnementale". Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25919/25919.pdf.
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Dupuy, Denis. "Recherche de gènes dans la région du Point de Cassure 1q42. 1 d'une translocation associée à la schizophrénie". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28864.
Abstract (sommario):
La schizophrénie est une psychose grave, multifactorielle, faisant intervenir à la fois une composante génétique et environnementale. Le but de ce travail était de participer à la recherche de gènes potentiellement impliqués dans la prédisposition à la schizophrénie. Au cours de ce projet, j'ai contribué à l'élaboration de la carte transcriptionnelle de la région 1q42. 1, l'une des régions génomiques candidates, associées à la maladie. J'ai caractérisé le gène Clorf12, l'un des gènes de la région, et montré qu'il était exprimé notamment dans les neurones dopaminergiques de la substance noire et les motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière. En raison d'une forte homologie de séquence nous avons également caractérisé le gène SCAND2 situé sur le chromosome 15q24-25. Nous avons pu établir que SCAND2 dérive de Clorf12 par une rétrotransposition et un événement de brassage d'exons. Le profil d'expression de Clorf12 et sa possible implication dans le phénomène apoptotique nous ont conduit à considérer ce gène comme candidat à la prédisposition à la maladie de Parkinson et à l'amyotrohie latérale spinale. Cependant, aucune mutation pathogène n'a été trouvée chez les patients analysés jusquà̀ présentSchizophrenia is a multifactorial major psychosis that involves both genetic and environmental factors. The aim of this work was to help finding one of the genes potentially involved in the susceptibility to schizophrenia. My work contributed to the elaboration of the transcriptional map of human 1q42. 1, one of the genomic regions suspected to be associated with the disease. We characterized one of genes located in this region, C1orf12. We also showed that C1orf12 is both specifically expressed in dopaminergic neurons of the substancia nigra and the motor neurons of the anterior horn. Because of its high homology to C1orf12, we also characterized another gene, SCAND2, located on chromosome 15q24-25. We established that SCAND2 originates from C1orf12 by a retrotransposition event followed by exon shuffling. Its expression profile, together with its putative involvement in the apoptotic pathway, suggested SCAND2 as candidate genes for susceptibility to Parkinson's disease or spinal lateral amyotrophy. However, no pathogenic mutation has been found in the patients screened so far
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Yousfi, Chaymae. "Prédiction de troubles psychiatriques à partir des trajectoires neuro-développementales et des déterminants génétiques chez les enfants génétiquement à risque". Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/67984.
Abstract (sommario):
La schizophrénie et le trouble bipolaire sont les troubles psychiatriques majeurs pesant colossalement en termes économique, social ainsi qu’humain, menant généralement à une marginalisation de la population affectée, notamment en absence d’intervention psychosociale et familiale. Ce mémoire se consacre à l’étude et prédiction de ces troubles à partir des trajectoires neuro-développementales et des déterminants génétiques, du sexe et du trauma chez les enfants génétiquement à risque étant nés d’un parent affecté par ces maladies. Il s’inscrit dans le cadre de développer un outil prédictif impliquant des scores de risque génétique et des indicateurs de risque, pouvant être utile spécifiquement dans le cadre des cliniques de soins primaires en permettant essentiellement de distinguer la progéniture la plus à risque de celle à faible risque de transition ultérieure vers les troubles en question. Le recours aux modèles mixtes linéaires à classes latentes (JLCM) a permis la modélisation conjointe multivariée de l’évolution dans le temps des indicateurs de quatre domaines cognitifs, à savoir mémoire épisodique, mémoire de travail, vitesse de traitement et fonction exécutive ainsi que de l’événement clinique du diagnostic de la schizophrénie ou du trouble bipolaire pour l’étude d’un échantillon de 67 enfants de la population de l’Est du Québec à stratifier et ce, après avoir présenté leur fondement mathématique théoriquement et examiné leur identifiabilité empiriquement.Schizophrenia and bipolar disorder are major psychiatric disorders weighing colossally in economic, social and human terms, generally leading to the marginalization of the affected population, mainly in the absence of psychosocial and family therapies. This thesis is devoted to study and predict the development of these psychiatric disorders using neuro-developmental trajectories and genetic determinants for children at genetic risk of schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BP), i.e. those who are born to a parent affected by these illnesses. The main aim is to develop a predictive tool involving genetic risk scores and risk indicators, which may be useful in the intervention in the primary care clinic to distinguish the most offspring at risk of later transition to these disorders among the high-risk children born to a parent affected. The use of joint latent class mixed modeling (JLCM) of time-to-event and the evolution over time of several longitudinal outcomes, while taking into account the confounding variables effects was necessary for the study of a sample of 67 children from the population of Eastern Quebec to be stratified, after having presented theoretically their mathematical basis and examined empirically their identifiability.
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Jannot, Anne-Sophie. "Détection et modélisation de facteurs de risque génétiques dans des maladies multifactorielles". Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA11TO20.
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Hamdi, Yosr. "Evaluation of the association between common genetic variants and breast cancer risk". Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28384.
Abstract (sommario):
Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme. Un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans cette maladie complexe. Dans le cadre de mes études doctorales, je me suis intéressée à la composante génétique associée au risque de cancer du sein chez les femmes dans la population générale ainsi qu’à la modification du risque pour ce cancer chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Actuellement, environ la moitié de cette composante génétique est expliquée par une combinaison d'allèles à pénétrance faible, moyenne ou élevée. En outre, de récentes études ont démontré l'implication majeure de certains facteurs génétiques dans la modification du risque de cancer du sein chez des porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié l’impact potentiel de certains variants génétiques dans les régions régulatrices de différents gènes et évalué leurs associations avec le risque de cancer du sein. Le projet a été divisé en deux parties : tout d'abord, nous avons évalué l'association directe entre les variants associés avec l’expression allélique différentielle et le risque de cancer du sein, afin d'identifier de nouveaux locus de susceptibilité à ce cancer. En second lieu, nous avons évalué l'impact sur l’expression génique de variants caractérisés au sein des régions promotrices de certains gènes sélectionnés, pour ensuite évaluer l’impact de ces variants sur l’expression génique. En résumé, la première partie de ce projet a conduit à l'identification d'un nouveau locus de faible pénétrance associés au risque de cancer du sein sur le locus 4q21 (rs11099601, odds ratio=1.05, p = 6.4 x 10-6), et deux nouveaux locus (11q22.3 et BRCA1- rs16942) associés avec la modification du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. La seconde partie du projet a permis l'identification de nouveaux variants fonctionnels situés dans les régions promotrices des gènes ESR1, ESR2, FOXA1, RAP80, NBN et CDC7. D’autres études d’association dans de plus large cohorte ainsi que d’autres analyses fonctionnelles seront nécessaires pour confimer ces résultats, ce qui permettra de les inclure dans les nouveaux outils de prédiction de risque et ainsi assurer une estimation plus précise du risque de cancer du sein.Breast cancer is the most common malignancy in women. A set of environmental and genetic factors are involved in this complex disease. This project focused on the genetic components of breast cancer susceptibility and breast cancer risk modification in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Currently, about half of the inherited susceptibility to breast cancer can be imputed to a combination of high-, intermediate-, and low-risk alleles. Thus, many as yet unknown susceptibility loci remain to be identified. Moreover, recent studies have provided evidence for the involvement of genetic risk factors that might considerably modify the risk of developing breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Furthermore, genome-wide association studies have shown that several genetic variants within non-coding gene regions are associated with breast cancer risk. In this project, we focused on regulatory gene variants and their association with breast cancer risk. The project was divided in two parts. In the first section, we evaluated the direct association between single-nucleotide polymorphisms associated with differential allelic expression and breast cancer risk in order to identify new loci of breast cancer susceptibility. In the second part, we evaluated the functional impact on gene expression of variants identified within the promoter regions of selected candidate genes and then, characterize the functional impact of these variants. In summary, the first part of this project has led to the identification of a new low-penetrance locus associated with breast cancer risk on the 4q21 locus (rs11099601; odds ratio=1.05, p= 6.4 x 10-6), and two new modifiers of breast cancer risk in BRCA1 mutations carriers (11q22.3 locus and the wild type allele of BRCA1). The second part of the project allowed us to describe new functional variants within the promoters of the selected breast cancer gene candidates. Other association studies in larger cohorts and further functional analysis will be required to confirm these results, which will allow their inclusion in breast cancer risk prediction tools and thus ensure a more accurate estimation of breast cancer risk.
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Bardel, Claire. "Mise en évidence de facteurs génétiques de risque en utilisant des phylogénies d'haplotypes". Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066616.
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Brureau, Laurent. "Cancer de la prostate en Guadeloupe : Facteurs de risque génétique et environnementaux de survenue et de récidive après prostatectomie radicale". Thesis, Antilles, 2015. http://www.theses.fr/2015ANTI0018/document.
Abstract (sommario):
Le cancer de la prostate est la pathologie tumorale la plus fréquente aux Antilles. Notre étude a pour but d’étudier certains facteurs de risque de survenue et de récidive. Pour mener à bien cette étude, nous avons utilisé les patients inclus dans l’étude cas-témoins Karuprostate, et une cohorte de patients après prostatectomie radicale.Les principaux résultats et conclusions de ma thèse portent sur :a) L’étude des facteurs génétiques en lien avec le métabolisme des xénobiotiques dans le risque de survenue du cancer de la prostate en Guadeloupe. Le nombre exact de copies (CNV) des gènes codant pour les Glutathion S transférases GSTM1 et GSTT1 ont été déterminés chez 629 cas incidents de cancer de la prostate et 622 témoins. Les hommes présentant 2, 3 ou plus de copies de GSTT1 présentent un risque significativement augmenté de cancer de la prostate. De même les hommes avec 3, 4, 5 ou plus de copies combinant GSTM1 et GSTT1 présentent un risqué augmenté de survenue de la maladie.b) L’étude des facteurs génétiques en lien avec le métabolisme des œstrogènes dans le risque de survenue du cancer de la prostate en Guadeloupe. Cinq polymorphismes (3 SNP concernant CYP17, CYP1B1 et COMT, ainsi que de polymorphismes de taille concernant CYP19 et UGT1A1) ont été étudiés et comparés chez 498 cas incidents et 565 témoins. Les sujets présentant le génotype AA de COMT présentent un risque significativement diminué de survenue du cancer la prostate. Aucune association significative n’a été retrouvée avec les autres polymorphismes étudiés. Une étude portant sur 150 cas incidents de cancer de la prostate et 150 témoins issus d’une population du Congo-Zaïre a fait l’objet de ces mêmes génotypages avec les mêmes résultats.c) L’influence des expositions environnementales à des polluants persistants présentant des propriétés hormonales sur la récidive biologique de cancer de la prostate après prostatectomie radicale. Les concentrations plasmatiques en chlordécone, DDE (principal métabolite du DDT) et en PCBs ont été mesurés chez 340 sujets porteurs d’un cancer de la prostate ayant subi une prostatectomie radicale. L’exposition (préopératoire) au chlordécone a été retrouvée associé à une augmentation significative du risque de récidive biologique. A l’inverse, les concentrations croissantes en DDE ont été retrouvées associées à une diminution significative du risque de récidive biologique. Aucune association n’a été retrouvée entre l’exposition au PCB153 et la récidive de la maladie.d) Les facteurs de risque de récidive de cancer de la prostate clinique et histologique ont été étudiés sur 964 patients qui ont bénéficié d’une prostatectomie radicale avec un suivi média de 4,8 ans. Le diabète, le PSA, le stade clinique avancé, le score de Gleason élevé, un pourcentage de biopsie de prostate élevé, le stade pathologique avancé, la présence de marge positive sont des facteurs prédictifs de récidive biologique après prostatectomie radicale. Nos résultats montrent que la survenue et la récidive du cancer de la prostate sont sous l’influence des facteurs génétiques et environnementaux. Le contexte génétique et environnemental spécifique à la Guadeloupe expliquerait en partie la forte incidence du cancer de la prostate.Par ailleurs, d’autres travaux intégreront d’autres gènes dans le futur. Le projet ambitieux à venir est la création d’une cohorte prospective de tous les patients atteints d’un cancer de la prostate tout stade confonduProstate cancer is the most common tumor pathology in West Indies. Our study aims to study risk factors of occurrence and recurrence.To carry out this study, we used the patients included in the case-control study called Karuprostate and a cohort of patients after radical prostatectomy.The main results and conclusions of my work are:a) The study of genetic factors related to the metabolism of xenobiotics and the risk of prostate cancer occurrence in Guadeloupe. The exact number (CNV) gene encoding the glutathione S transferases GSTT1 and GSTM1 were determined in 629 incident cases of prostate cancer and 622 controls. Men having 2, 3 or more copies of GSTT1 have a significantly increased risk of prostate cancer. Similarly men with 3, 4, 5 or more copies of GSTM1 and GSTT1 combined have an increased risk of disease occurrence.b) The study of genetic factors related to estrogen metabolism and the risk of prostate cancer occurrence in Guadeloupe. Five polymorphisms (SNP 3 on CYP17, CYP1B1 and COMT as well as size and UGT1A1 polymorphisms on CYP19) were studied and compared in 498 incident cases and 565 controls. Individuals with the AA genotype COMT have a significantly decreased risk of prostate cancer occurrence. No significant association was found with other studied polymorphisms. A study of 150 incident cases of prostate cancer and 150 controls from a population of Congo-Zaire was the subject of these same genotyping, with the same results.c) The influence of environmental exposure to persistent pollutants with hormonal properties of biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. The plasma concentrations of chlordecone, DDE (the main metabolite of DDT) and PCBs were measured in 340 subjects with prostate cancer who underwent radical prostatectomy. The exhibition (preoperative) to chlordecone was found associated with a significant increased risk of biochemical recurrence. Conversely, the increasing concentrations of DDE were found associated with a significantly decreased risk of biochemical recurrence. No association was found between exposure to PCB153 and recurrence of the disease.d) The clinical and histological risk factors of recurrence of prostate cancer were studied in 964 patients who underwent radical prostatectomy with a médian follow-up of 4.8 years. Diabetes, PSA, advanced clinical stage, high Gleason score, a high percentage of prostate biopsy, advanced pathological stage, the presence of positive margins are predictors of biochemical recurrence after radical prostatectomy.Our results show that the occurrence and recurrence of prostate cancer are Under influence of genetic and environmental factors. The specific genetic and environmental context in Guadeloupe may partly explain the high incidence of prostate cancer.In addition, further work will incorporate other genes in the future. The next ambitious project is the creation of a prospective cohort of all patients with all prostate cancer stages
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Lalloyer, Fanny. "Facteurs de risque de l'athérosclérose : modulation et régulation par les récepteurs nucléaires PPARα et RXR". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S028.
Abstract (sommario):
Le syndrome métabolique associe un ensemble de symptômes prédisposant au développement de l'athérosclérose tels qu'une dyslipoprotéinémie, une intolérance au glucose, une diminution de sensibilité à l'insuline, une hypertension artérielle et une surcharge pondérale. Certaines de ces anomalies métaboliques (insulinorésistance et dyslipidémies) sont tout particulièrement associées à des dysfonctionnements d'expression de certains gènes clés du métabolisme des lipoprotéines et des glucides. De nombreux travaux ont montré l'implication physiopathologique des récepteurs nucléaires dans la modulation et la régulation de ces anomalies. Dans ce contexte, notre travail s'est focalisé plus particulièrement sur le rôle de deux de ces récepteurs nucléaires, PPARα et RXR. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle de PPARα dans le métabolisme glucidique et l'insulinorésistance. Pour cela, nous avons étudié des osuris déficientes pour le gène de la leptine (ob/ob) (modèle d'insulinorésistance et d'obésité) et déficientes , ou non, en PPARα et nous avons montr un rôle essentiel et bénéfique de PPARα dans la réponse adaptative du pancréas à l'insulinorésistance. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l'implication de PPARα dans la dyslipidémie et l'athérosclérose en analysant l'effet de son absence dans un modèle murin de dyslipidémie mixte t d'athérosclérose spontanée, les souris transgéniques knock-in pour l'apolipoprotéine E2 humaine (KI apoE2). Nous avons montré que PPARα en lui-même n'influence pas la progression des lésions athéroscléreuses induites par un régime gras mais est nécessaire pour l'effet athéroprotecteur du fénofibrate, médicament hypolipémiant largement utilisé chez l'homme. Enfin, en utilisant le modèle de souris KI apoE2, nous avons confirmé et précisé l'efet potentiellement athéroprotecteur des réxinoïdes. Pour cela, ous avosn utilisé le LG1069 (Bexarotène*, Targretin*), agoniste RXR largement employé aujourd'hui chez l'homme en oncologie. Malgré l'induction d'une hypertriglycéridémie que nous avons démontrée être LXR-dépendante, le LG1069 protège du développement des lésions, en partie en diminuant l'absorption intestinale du cholésterol. En conclusion, grâce à l'utilisation de momdèles murins adaptés, nos travaux ont permis de montrer l'implication favorable des récepteurs nucléaires PPARα et RXR dans l'insulinorésistance et les dylipidémies, deux facteurs de risque importants prédisposant à l'athéroscléroseMetabolic syndrome associates a set of symptoms predisposing to the development of atherosclerosis such as dyslipoproteinemia, glucose intolerance, decreased insulin sensitivity, high blood pressure and overweight. Many studies have demonstrated the physiopathological implication of the nuclear receptors in the modulation of some of these metabolic abnormalities particularly associated with dysregulated expressions of target genes implicated in lipoprotein and glucose metabolism. Our work has focused more particularly on two nuclear recpetors, PPARα and RXR, and their implication in insulin resistance and dyslipoproteinemias. First, we investigated the role of PPARα in glucose metabolism and insulin resistance. Therefore, we used leptin-deficient mice (ob/ob) (model of insulin resistance and obesity) which were deficient or not in PPARα and showed an essential and beneficial role of PPARα in the adaptative response of pancreas to insulin resistance. Secondly, we aimed to analyse the implication of PPARα in dyslipidemia and atherosclerosis by studying the effect of a lack of PPARα in a murine model of dyslipidemia and atherosclerosis, the human apolipoprotein E2-knock-in (apoE2-KI) mouse. We demonstrated that PPARα itself does not influence atherosclerosis progression under high fat diet but is necessary to mediate the atheroprotective effect of fenofibrate, a hypolipidemic drug widely used in humans. Finally, by using the model of apoE2-KI mice, we confirmed and precised the atheroprotective effect of rexinoids. We used LG1069 (Bexarotene*, Targretin*), RXR agonist widely used in clinical practice as an antitumoral agent. Despite the induction of hypertriglyceridemia which we demonstrated to be LXR-dependent, LG1069 protects against lesion development, in part by decreasing intestinal cholesterol absorption. To conclude, thanks to the use of suitable murine models, our studies have shown a beneficial implication of the nuclear receptors PPARα and RXR in insulin resistance and dyslipidemias, two risks factors predisposing to atherosclerosis
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Deschasaux, Melanie. "Vitamine D : statut, polymorphismes génétiques, risque de cancer et modulation par des facteurs individuels". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCD073/document.
Abstract (sommario):
Ce travail de thèse s’articule en deux parties. Dans une première partie (aspects descriptifs, cohortes SU.VI.MAX et NutriNet-Santé), nous avons mis en évidence différents facteurs influençant le statut en vitamine D, parmi lesquels certains sont modifiables et pourraient ainsi faire l’objet de recommandations de santé publique (exposition solaire modérée, activité physique, maintenance d’un poids normal). Sur la base de ces déterminants, nous avons développé le score VDIP permettant d’identifier de manière simple en pratique clinique des adultes à risque d’insuffisance en vitamine D. Enfin, l’étude des connaissances liées à la vitamine D dans un large groupe d’adultes issus de la population générale a mis en évidence une certaine confusion par rapport aux sources de vitamine D et à ses effets santé établis ou non.Dans une seconde partie (aspects étiologiques, étude cas-témoin nichée dans la cohorte SU.VI.MAX), nous avons mis en évidence qu’un statut plus élevé en vitamine D (parmi des concentrations plasmatiques en 25(OH)D faibles à modérées telles qu’observées dans cette étude) pourrait être associé à une diminution de risque de cancer du sein, de cancer de la prostate et de cancers liés au tabac. Ces associations seraient toutefois modifiées par différents facteurs individuels comme le statut pondéral ou la consommation d’alcool (cancer du sein en particulier). L’étude des différents polymorphismes génétiques a permis de confirmer les résultats observés avec le statut en vitamine D.Dans un contexte où la vitamine D suscite une attention grandissante, les résultats de cette thèse contribuent à mieux connaître les facteurs influençant le statut en vitamine D, à fournir un aperçu détaillé des connaissances/croyances concernant la vitamine D en population générale et fournissent de nouveaux éléments pour une meilleure compréhension du rôle de la vitamine D dans l’étiologie des cancers. Ces travaux pourraient ainsi participer, à terme, à l’optimisation des recommandations de santé publique pour l’amélioration du statut en vitamine D de la population et pour la prévention primaire des cancersTwo main parts structured this PhD thesis. In the first part (descriptive work, SU.VI.MAX and NutriNet-Santé cohorts), we identified factors that influenced vitamin D status, some of which being modifiable (e.g. moderate sun exposure, physical activity, normal weight) and as such constitute interesting targets for public health policies. Using these determinants, we developed the VDIP score in order to simply identify adults at risk of vitamin d insufficiency. Finally, the study dealing with vitamin D-related knowledge showed that the primary sources of vitamin D-related information were the physicians and the media and that some confusion existed regarding the sources and the proven/unproven health effects of vitamin D.In a second part (etiological work, nested case-control study, SU.VI.MAX cohort), we showed that a higher vitamin D status (within the low-to-moderate range of plasma 25(OH)D concentrations observed in this study) may be associated with a decreased risk of breast, prostate and tobacco-related cancers. These associations were modified by individual factors such as weight status and alcohol intake (in particular breast cancer). The studied genetic polymorphisms confirmed the associations observed with vitamin D status.In a context where vitamin D arouses considerable interest, these results may contribute to a better understanding of the factors that influence vitamin D status, to a better insight of what people know and believe regarding vitamin D and to a better understanding of the role of vitamin D in the etiology of cancer. These PhD findings could eventually contribute to the optimization of public health nutritional recommendations for the improvement of vitamin D status in the population and for cancer primary prevention
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Tcheandjieu, Gueliatcha Catherine Ines. "Etude des facteurs de risque génétiques et des interactions gène-environnement dans les cancers différenciés de la thyroïde". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS064.
Abstract (sommario):
Contexte : L’incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations géographiques et ethniques. L’un des plus forts taux d’incidence a été rapporté en Nouvelle-Calédonie et particulièrement dans la population mélanésienne. En dehors de l’exposition aux radiations ionisantes dans l’enfance et l’obésité, les facteurs de risque de CDT restent très mal connus. Bien qu’il ait été rapporté que ce cancer constitue une des localisations cancéreuses ayant la composante héréditaire la plus élevée, le rôle des facteurs génétiques a été jusqu’à présent peu étudié. Des études de cas familiaux et des études gène-candidat ont identifié des polymorphismes dans plusieurs gènes mais très peu de ces associations ont été répliquées. Des études d’association génomes entier (GWAS) ont également mis en évidence des régions de susceptibilité génétiques de CDT, les associations les plus robustes ont été rapportés sur les loci 9q22 et 14q13. Au final, l’ensemble des variants identifiés jusqu’à présent ne permettent d’expliquer qu’une faible part de l’héritabilité génétique dans l’étiologie des CDT, suggérant que d’autres facteurs de risque génétiques restent à découvrir.Objectifs : L’objectif général de ce travail était d’étudier les facteurs de risque génétique et leurs interactions avec les facteurs environnementaux. Plus spécifiquement, il s’agissait 1) d’étudier le rôle de gènes candidats ou de loci identifiés dans des études GWAS dans deux études cas-témoins menées en Nouvelle-Calédonie et en France métropolitaine 2) d’explorer plus en détail dans ces populations, les loci GWAS 9q22 et 14q13 pour l’identification des variants causaux ou d’autres variants candidats ; 3) d’identifier de nouveaux facteurs de risque génétiques dans les CDT chez les femmes en utilisant une approche dite par « pathway candidat » en combinant les données de deux études françaises et américaines.Matériels et méthodes : Les analyses portant sur les gènes candidats et les loci GWAS reposent sur deux populations d’études : une population européenne de 508 cas et 621 témoins issus des études cas-témoins conduites en France métropolitaine (étude CATHY) et en Nouvelle-Calédonie (NC) et une population mélanésienne de 156 cas et 114 témoins de l’étude de NC. Les approches pathway candidat ont porté dans un premier temps sur les femmes d’origine européenne de l’étude CATHY (365 cas/376 témoins) et d’une partie de l’étude cas-témoins Young-Thyr (83 cas/93 témoins) conduites en France métropolitaine. Dans un second temps, nous avons combiné ces sujets avec les femmes de l’étude cas-témoins USRT/UTMDACC (332 cas/443 témoins) conduite aux Etats-Unis.Résultats : Nous n’avons pas observé d’association entre les CDT et les polymorphismes des gènes identifiés précédemment par les études gène-candidat dans les populations européennes et mélanésiennes étudiées. Toutefois, nous avons montré que la délétion des gènes GSTM1 et GSTT1 pouvait moduler les associations rapportées entre l’obésité ou la consommation d’alcool et le risque de CDT. Nous avons répliqué chez les européens et chez les mélanésiens les associations avec des variants des loci GWAS 9q22, 14q13 et 2q35. Nous avons également mis en évidence, dans les régions GWAS 9q22 et 14q13 de nouveaux variants candidats à risque de CDT et rapporté des interactions entre ces variants et la parité ou la consommation de tabac. Les analyses par pathway portant sur une population de femmes d’origine européenne suggèrent des interactions entre la consommation d’alcool ou la consommation de tabac et les gènes impliqués dans le métabolisme de ces substances et des interactions entre l’âge aux premières règles, la prise de contraceptifs oraux et les gènes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme des hormones stéroïdiennesContext : Differentiated thyroid cancer (DTC) incidence is characterized by considerable geographic and ethnic variations. Particularly high incidence rates were observed in Melanesian women of New Caledonia. Except for the exposure to ionizing radiation in childhood and obesity, the role of other DTC risk factors is not clearly established. Genetic factors have been suggested to play an important role in DTC risk since epidemiological studies have shown that DTC has a higher familial relative risk than any other cancers. Linkage studies in multiple-case DTC families and candidate gene studies have identified polymorphisms in several genes but very few have been replicated so far. Genome-wide association studies (GWAS) also identified several DTC susceptibility loci with the most robust associations reported on the loci 9q22 and 14q13. Only few susceptibility loci were highlighted by GWAS and the identified variants were shown to account less than 10% of the DTC familial risk, emphasizing that much remains to be discoveredObjectives: The main objective of this work was to study the role of genetic risk factors and their interaction with environmental factors in DTC risk. More specifically, we aimed to: 1) replicate the association between DTC risk and polymorphisms reported in candidate gene and GWAS studies in 2 case-control studies conducted in Metropolitan France and New Caledonia; 2) identify potential causal variants of DTC risk in GWAS loci 9q22 and 14q13 using fine-mapping approach; 3) identify new genetic risk factors for DTC in women using pathway approach by pooling data from 2 case-control studies conducted in France and USA..Materials and methods: The analysis of the candidate genes and of the GWAS loci were based on a European population of 508 cases and 621 controls from 2 case-control studies conducted in metropolitan France (CATHY study) and in New Caledonia (NC study) and, a Melanesian population of 156 cases and 114 controls from the NC study. The pathway analysis was conducted in a first step on European women from the CATHY study (365 cases/376 controls) and from the Young-Thyr study (83 cases /93 controls) both conducted in metropolitan France. In a second step, we pooled the data from CATHY/Young-Thyr study and USRT/UTMDACC study (332 cases/443 controls) conducted in the United States.Results: In Europeans and Melanesians, we found no association with polymorphisms reported previously by candidate genes studies. However, we observed that among these genes, GSTM1 and GSTT1 may modulate the associations between DTC risk and obesity or alcohol consumption. Some polymorphisms identified in GWAS studies at loci 9q22, 14q13 and 2q35 were replicated in Europeans and in Melanesians. In the GWAS loci 9q22 and 14q13, we identify new variants that can be functionally related to DTC pathogenesis in Europeans and Melanesians. We also reported interactions between some of these variants and parity or tobacco smoking. The analysis of candidate pathways in European women showed interactions between alcohol consumption or tobacco smoking and genes involved in the metabolism of these compounds and, between age at first menarche or oral contraception and genes involved in biosynthesis and metabolism of sex steroid hormones
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Andriamandimby, Soa Fy. "Infection par le virus de l'Hépatite B à Madagascar : prévalence, facteurs de risque d'infection, diversité génétique, origine et dynamique de transmission". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLV046.
Abstract (sommario):
Madagascar fait partie de la zone de haute endémicité pour l‟hépatite B dont le profil de circulation varie selon la ruralité de la zone d‟habitation. De par son insularité et les origines de ses peuplements, nous avons supposé que ce profil de circulation du VHB était dû à la variabilité du VHB et à l‟hétérogénéité du profil de transmission. Ce projet de thèse a pour objectif principal de déterminer les facteurs épidémiologiques et moléculaires influençant la dynamique de transmission et l‟évolution vers les complications de l‟infection par le virus de l‟hépatite B à Madagascar. Résultats : la séroprévalence globale pondérée en Ag HBs est de 6,9% avec des variations allant de 0% à 26% selon les zones géographiques considérées. La prévalence augmente en s‟éloignant des grandes villes et des principales routes nationales les reliant et chez les individus à faible statutsocio-économique. L‟étude du flux génétique des souches virales de l‟hépatite B montre que les zones les plus reculées représentent un réservoir pour la dissémination du virus. L‟infection par le virus de l‟hépatite B est responsable de 31% des maladies hépatiques chroniques rencontrées dans les services hospitaliers investigués à Antananarivo. L‟introduction du VHB s‟est probablement faite au cours du XIXème siècle. Sa propagation à l‟intérieur du pays a pris une allure exponentielle durant les années 80s probablement durant les épidémies de paludisme et suite à des réutilisations des matériels d‟injections. Conclusion : Les résultats de ces différents travaux nous ont permis de plaider pour une politique de lutte visant en particulier les zones très reculées de l‟île où la prévalence en AgHBs est la plus importanteMadagascar is part of endemic region of HBV. Distribution is different in rural and urban area. The historic of human settlement and its insularity might impact distribution and molecular characteristic of HBV in Madagascar, we then supposed that difference observed in distribution and prevalence of HBV were due to viral variability and different pattern of viral transmission. Therefore, the main objective of this thesis was to determine molecular and epidemiological pattern that may influence dynamic transmission and complications of infection. Results: weighted prevalence of HBsAg was 6.9%. It varied from 3% to 26% according to area of sampling. Populations with a low socio-economic status and those living in rural areashad a significantly higher seroprevalence of HBsAg. Gene flow study showed rural area remain important in virus diffusion.HBV infection was found to be responsible of 31% of chronic liver disease encountered in the main public hospital in the capital of the country. Because of its recent emergence, its introduction dated from XIX century during colonization period. Its expansion during 1980s might be due to use of unsafe injection material mainly during malaria epidemic. Conclusion: The result of these work allowed us to advocate for a policy of struggle, in particular in the very remote areas of the island where the HBsAg prevalence is the most important and where care and preventive measures such as vaccinations are scarce
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Guerardel, Audrey. "Analyse de deux gènes candidats physiologiques et positionnels de l'obésité humaine CART et PCSK1". Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S012.
Abstract (sommario):
L'obésité commune est une maladie multifactorielle, dont l'émergence récente comme maladie de masse, est liée à l'occidentalisation du mode de vie. Elle est la conséquence d'une diminution de l'activité physique et d'un accès illimité à une alimentation calorique. Néanmoins, les facteurs génétiques influencent la prédisposition individuelle, comme l'attestent des études familiales et l'identification de formes monogéniques d'obésité. Les déterminants des formes polygéniques fréquentes (95%) sont encore peu caractérisés, même si des études récentes ont montré notamment le rôle de certains gènes dans la signalisation de l'insuline (ENPP1) et les voies métaboliques de neurotransmetteurs (GABA, sérotonine), qui prédisposeraient à l'obésité dans un environnement peu favorable. L'implication des facteurs génétiques dans les maladies polygéniques tel que l'obésité est abordée par des approches directes d'analyses de gènes candidats physiologiques et indirectes par l'étude de gènes candidats positionnels localisés dans des régions chromosomiques de liaison à des traits phénotypiques. Deux études " génome entier " sur des familles caucasiennes françaises ont permis de souligner l'importance du locus 5cen-q comme région de susceptibilité à la variation du taux de leptine et à l'obésité. Parmi les nombreux gènes localisés dans cette région ; les gènes CART (5q12-q13) et PCSK1 (5q15-q21) sont exprimés au niveau du système nerveux central dans des régions impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire et le maintien de l'homéostasie énergétique et sont des acteurs de la voie de la leptine. L'analyse de 5,4 kb du gène CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript), a permis l'identification d'un SNP de la région promotrice (SNP-3608T>C) qui pourrait être un composant des déterminants génétiques de l'obésité polygénique. Ce polymorphisme se révèle également être associé, dans une population générale, avec les sous-fractions de cholestérol et les apolipoprotéines plasmatiques suggérant une implication du gène CART dans l'athérogénèse. Ce SNP aurait également un effet dans le remodelage de la masse osseuse corticale dans une population de femmes danoises. Le gène PCSK1 (Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 1) code une endoprotéase à sérine de type subtilisine, impliquée dans la maturation de pro-hormones et de neuropeptides précurseurs tels que la proinsuline et POMC. Des mutations du gène PCSK1 responsables d'une forme monogénique rare d'obésité sévère de l'enfant ont été décrites. L'analyse de ce gène dans un contexte polygénique a permis l'identification de SNP fréquents (dont une mutation exonique non-synonyme) associés à l'obésité adulte et/ou infantile. L'approche génétique a validé des hypothèses physiologiques et a amélioré notre compréhension des voies métaboliques impliquées en suggérant l'effet de ces deux gènes dans l'obésité polygénique et le rôle pléiotropique du gène CARTCommon obesity is a multifactorial disease, whose recent increase, is related to the modernization of life. This epidemic is the consequence of a physical inactivity and an unlimited access to over-nutrition and consumption of caloric food. Nevertheless, many familial studies and the identification of monogenic forms of obesity indicate that genetic factors are also involved. All determinants of the polygenic forms are still unknown, recent studies show the role of genes in the signalling of insulin (ENPP1) and metabolic pathways of neurotransmitters (GABA, serotonin) which would predispose to obesity in a sedentary, high calorie lifestyle. The identification of genetic factors in the polygenic diseases such as obesity is assessed by direct studies of physiological genes and by indirect analyses with positional candidate genes located in chromosomal regions of linkage to phenotype traits. Two genome wide-scans on French Caucasian families show the importance of the locus 5cen-q. Among many genes located in this region ; CART (5q12-q13) and PCSK1 (5q15-q21) genes are expressed in the central nervous system (principally in the hypothalamus) and are involved in the control of food intake and the regulation of energy homeostasis. The analysis of a 5,4 Kb region of the CART gene (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript), including the promoter, 3 exons, introns and the 3'UTR, resulted in the identification of a promoter SNP (SNP-3608T>C) which is associated with the polygenic obesity. In a general population, this polymorphism is also associated, with subfractions of plasma cholesterol and apolipoproteins which suggests that the CART gene maybe implicated in lipid metabolism and atherogenesis. Within a Danish study of menopausal women, the SNP-3608T>C was shown to effect remodelling of the bone mass (on arm BMD). PCSK1 (Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 1) Gene code for a neuroendocrine member of the family of subtilisin-like proprotein convertases and is important for the maturation of pro-hormones and neuropeptides precursors such as the proinsulin and POMC. PCSK1 gene mutations are responsible for a number of rare monogenic forms of severe obesity. The analysis of this gene in a polygenic context enabled the identification of frequent mutations including a non-synonymous exonic variant which is associated with adult and/or childhood polygenic obesity. The genetic approach validates physiological hypotheses and improves current understanding of metabolic pathways, and suggests a pleiotropic effect of the CART gene and that the CART and PCSK1 genes are implicated in polygenic obesity
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Cornu, Jean-Nicolas. "Facteurs de risques génétiques associés à la patho-biologie du vieillissement prostatique". Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01037914.
Abstract (sommario):
Les pathologies du vieillissement prostatique (cancer de la prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, déficit androgénique lié à l'âge) sont fréquentes, représentant un problème de santé publique. Leur prévalence s'accroit au gré du vieillissement de la population. Si leur coïncidence épidémiologique est claire, les liens physiopathologiques les unissant restent mal connus. Grâce aux progrès de la génétique, et notamment les associations d'étude du génome entier, la quantification du risque génétique du cancer de la prostate sporadique a été documentée par la découverte de loci de susceptibilité. Néanmoins, l'utilisation de ces marqueurs en pratique courante n'a pas fait la preuve de sa rentabilité, dans le complexe débat du dépistage du cancer de la prostate. La prédisposition génétique au vieillissement pathologique bénin de la prostate, en particulier vers l'HBP, est encore très peu étudiée. De plus amples travaux sont nécessaires pour caractériser la genèse et l'évolution du vieillissement prostatique. Du point de vue du traitement, la prise en charge diagnostique du vieillissement prostatique évolue avec de nouveaux biomarqueurs. Le poids respectif de ces outils diagnostiques multiples reste à déterminer avec un triple objectif : (i) mettre en place des arbres de décision permettent de cibler les biopsies prostatiques, (ii) intégrer à la prise en charge diagnostique les pathologies bénignes comme l'HBP dont le bilan, le traitement et le suivi sont connexes à la problématique du CaP et (iii) considérer tout au long de la prise en charge les pathologies associées tel le syndrome métabolique, dans l'objectif d'une démarche multidisciplinaire.
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Dumas, Isabelle. "Les polymorphismes de gènes impliqués dans la voie de signalisation des estrogènes et la densité mammaire". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28031/28031.pdf.
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Masson, Anne. "Médecine prédictive et maladies à révélation tardive : l'émergence d'une clinique du risque. Le modèle de la maladie de Huntington et des formes familiales de cancers". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA070079.
Abstract (sommario):
Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des pratiques de la médecine prédictive sur la conception et l'exercice de la médecine traditionnelle d'une part, et sur le sujet qui s'interroge sur son risque d'être atteint, à plus ou moins long terme de la maladie qui frappe la famille, d'autre part. Cette réflexion s'inscrit dans le cadre des maladies à révélation tardive, avec deux types de pathologies que sont la maladie de Huntington et les formes familiales de cancers ; elle part d'une étude menée sur un groupe de sujets à risque pour la maladie de Huntington, demandeurs d'un test génétique. L'identification du statut génétique défavorable pour une maladie fait émerger un nouvel état qui n'est ni la santé ni la maladie, mais qui a la particularité de porter sur un savoir inéditThe purpose of this work is to study the impact of the practices of the predictive medicine, first, on the conception and the exercise of traditional medicine, and, moreover, on the individual who wonders about his risk to be affected, sooner or later, by the disease which strikes the family. This reflexion is about late onset diseases, with the Huntington disease and the familial cancers. The study was realized on a group of subjects at risk for Huntington disease, and who are requiring genetic testing. The identification of the unfavourable genetic status for a disease brings to a new state which is neither the health nor the illness, but which has the particularity to concern an original knowledge
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Hamidou, Bello. "Epidémiologie de la sclérose latérale amyotrophique : Facteurs de risque, incidence et phénotypes". Thesis, Limoges, 2015. http://www.theses.fr/2015LIMO0062/document.
Abstract (sommario):
La sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neuro-dégénérative rare. Il n’existe aucune donnée d’incidence française en population générale. Le profil phénotypique des patients français atteints de SLA, n’a pas été étudié. En outre, aucun facteur de risque confirmé n’existe pour cette pathologie bien que l’activité physique (AP) soit souvent rapportée comme possible facteur étiologique. Dans ce contexte, pour améliorer les connaissances dans ces domaines, nos travaux ont consisté en trois études : (1) une étude sur l’incidence de la SLA dans la région du Limousin sur la base de données issues du premier registre français de SLA, (2) une étude des phénotypes des patients issus de 11 centres SLA français et (3) une revue de littérature des études épidémiologiques originales sur le lien entre PA et SLA. Nos travaux ont mis en évidence une incidence brute et standardisée sur la population européenne de 2010, élevée : 3,19/100 000 personnes-année (P-A) et 2,58/100 000 P-A respectivement. Concernant les aspects phénotypiques, nos travaux ont identifié huit phénotypes de SLA : (1) bulbaire, (2) spinal cervical, (3) spinal lombaire (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratoire, (7) SLA-DFT et (8) Tête tombante (« Dropped head »). Nous avons conclu notre revue de littérature que l’AP en elle-même n’est probablement pas un facteur de risque de SLA. Comme perspective, (i) nous espérons étendre le registre de la SLA à d’autres régions françaises. En outre (ii) il serait très important de confirmer nos travaux sur les phénotypes sur un échantillon plus représentative Enfin, (iii) concernant le lien entre AP et SLA, d’autres travaux de niveau de preuve élevé sont souhaitables pour asseoir le résultat synthétique que nous avons apportéAmyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disease. Currently in France, there is no population-based incidence data. The phenotypic profile of French patients with ALS, has not been studied. Lastly, no risk factors are confirmed for this pathology. In this context, to improve knowledge in these fields, our work consisted of three studies: (1) a study on the incidence of ALS in the Limousin region based on the database from the first French ALS register (2) a study of the phenotypes of patients from 11 French ALS centers and (3) a literature review of original epidemiological studies focusing on physical activity (PA) and ALS risk. Our work has highlighted a high crude and standardized incidence (on Europe population): 3.19 / 100 000 person-years (PY) and 2.58 / 100,000 PY respectively. Regarding phenotypic aspects, our work identified eight ALS phenotypes: (1) bulbar, (2) cervical spinal (3) lumbar spinal (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratory, (7) ALS-FTD and (8) dropped head. We demonstrated that the PA itself is probably not a risk factor for ALS. As a first perspective we hope to expand the ALS Register to other French regions. In a second perspective, it would be very important to confirm our work on phenotypes on a larger and representative sample of ALS patients. Finally, regarding the relationship between PA and ALS, other work of high level of evidence are desirable to confirm the synthetic result we brought in this thesis work
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Elbaz, Alexis. "Les interactions gène-environnement : leur mesure et leurs conséquences pour l'étude des facteurs de risque des maladies multifactorielles liées à l'âge". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T053.
Abstract (sommario):
De nombreuses maladies fréquentes sont considérées comme étant d'origine multifactorielle, c’est-à-dire résultant de l'effet - et peut-être de l'interaction - de différents facteurs de risque environnementaux et génétiques. L'intérêt croissant pour l'étude des interactions gène-environnement a suscité le développement de différentes méthodes épidémiologiques d'étude. Ces méthodes seront revues et leurs avantages et inconvénients respectifs discutés. A titre d'illustration, nous présenterons deux exemples d'interaction gène-environnement obtenus dans le cadre de l'étude cas témoin GÉNIC au sujet de l'infarctus cérébral et des gènes codant pour le facteur XIII et l'enzyme de synthèse endothéliale du monoxyde d'azote ; cela nous permettra de discuter les difficultés liées à la mise en évidence et à l'interprétation des interactions gène-environnement. Parce que nous nous intéressons plus particulièrement aux maladies liées à l'âge, nous présenterons un modèle permettant d'étudier les conséquences des interactions gène-environnement en présence de risques concurrents pour les études d'association des maladies du sujet âgé. D'après ce modèle, ces phénomènes peuvent biaiser l'étude de la relation entre un gène candidat et une maladie, si la maladie d'intérêt et les risques concurrents partagent un facteur de risque environnemental et si ce dernier n'est pas pris en compte lors de l'analyse. Il s'agit d'un biais de confusion résultant de l'apparition d'une association entre le facteur génétique et le facteur environnemental. Ce modèle nous permettra de proposer une explication pour certains résultats observés par nous-mêmes ou par d'autres et de souligner l'importance de la prise en compte des facteurs environnementaux dans l'étude du rôle des facteurs de susceptibilité génétique des maladies multifactorielles du sujet âgéMany frequent diseases are considered as being multifactorial, that is resulting from the effect - and maybe the interaction - of several environmental and genetic risk factors. Due to growing interest in gene-environment interactions, a number of epidemiology methods have been developed. They will be reviewed, and their respective advantages and limitations discussed. As an illustration, we will present two examples of gene-environment interaction obtained in the GÉNIC study, concerning cerebral infarction and the genes coding for factor XIII and the endothelial nitric oxide synthase enzyme ; this will help us to discuss difficulties in detecting and interpreting gene-environment interactions. Because we are particularly interested in age-related diseases, we will present a model that allows to study the consequences of gene-environment interactions in the presence of competing risks of death for association studies of these diseases. According to this model, these phenomenon can bias the relation between a candidate gene and a disease, if the disease and the competing risks share an environmental risk factor, and if the latter is not taken into account in the analysis. It is a class of confounding bias, that results from an association between the genetic and the environmental risk factors. This model will allow us to put forward an explanation for findings reported by ourselves or others, and to underline the need to take environmental risk factors into account in studies investigating the role of genetic susceptibility in age-related multifactorial diseases
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Falque, Laurent. "Cancers broncho-pulmonaires primitifs chez les sujets de 40 ans et moins". Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR23098.
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Leblond, Débora. "Impact psychologique du test génétique de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et initiant la recherche de mutation BRCA1/2 dans leur famille". Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05H110.
Abstract (sommario):
Objectifs Cette recherche a pour objectifs de mesurer l’impact cognitif, émotionnel, fonctionnel et comportemental du dépistage génétique BRCA1/2, et ses prédicteurs, chez des femmes qui initient la recherche de mutation dans leur famille. Un intérêt particulier a été porté à l’adéquation entre risque subjectif et objectif, ainsi qu’à la place de la peur de la récidive (PRC) et de la remise d’un résultat non contributif, pour ces consultantes atteintes d’un cancer du sein. Méthode L’impact psychologique du test a été mesuré par questionnaires après la consultation oncogénétique initiale (T1) et après remise du résultat du test (T2). Sur 289 patientes éligibles, 243 ont renvoyé ces questionnaires à T1 et 180 ont participé aux deux temps de passation. Résultats La moitié des femmes a une perception inadéquate de son risque de prédisposition à T1. Au final, l’impact psychologique du test génétique est moins salutogène que supposé, en termes émotionnel et fonctionnel, et semble lié à la PRC ou à ses facteurs associés. L’impact du résultat non contributif diffère significativement peu de celui des autres résultats. Il ne résulte pas en une fausse réassurance et ne modifie pas les intentions de prise en charge, principalement prédites par les recommandations des généticiens. Cependant, le niveau d’anxiété-trait et les efforts de coping déployés pour faire face au cancer peuvent venir modifier l’impact du résultat. Conclusion Si l’impact psychologique du dépistage génétique BRCA1/2 reste acceptable, il convient néanmoins de ne pas négliger son effet chez les consultantes déjà atteintes d'un cancer du sein, qui se retrouvent confrontées à leur risque de récidiveObjectives This research’s objectives are to measure the cognitive, emotional, functional and behavioral impact of genetic screening for BRCA1/2, and its predictors, for women initiating the search for mutation in their family. A particular interest was paid to accuracy between subjective and objective risk, as well as on the place of the fear of recurrence (FRC) and the communication of an inconclusive result, for these consultants affected by breast cancer. Method The psychological impact of the test was measured by questionnaires after the first consultation (T1) and after the test result (T2). On 289 eligible patients, 243 sent back these questionnaires at T1 and 180 participated at both assessment time. Results Half of the women have inaccurate perception of their risk of predisposition at T1. Finally, the psychological impact of genetic testing is less beneficial than hypothesized, on the emotional and functional levels, and seems to be connected to the PRC or its associated factors. The impact of the inconclusive result differs significantly slightly from other results. It neither results in false reassurance nor modifies screening intentions, mainly predicted by geneticists’s recommendations. However, level of traitanxiety and ways of coping with cancer can modify the impact of test results. Conclusion If the psychological impact of genetic screening for BRCA1/2 remains acceptable, it is nevertheless advisable not to neglect its effect on consultants already affected by breast cancer, who have to face their risk of recurrence
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Le, Flem Léna. "Etude du promoteur du gène de la thrombomoduline dans la maladie thrombotique veineuse". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P031.
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Slim, Ferial Amira. "Une isoforme de Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) impliquée dans le cancer du sein". Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/34495.
Abstract (sommario):
Le cancer du sein (BC) représente l’un des cancers les plus communs et les plus dangereux sur le plan de la mortalité et de l’incidence chez les femmes dans le monde. Celui-ci est d’autant plus récurrent dans les pays développés, notamment le Canada [2]. Il s’agit d’une maladie complexe et multifactorielle dont la sévérité et la réponse au traitement varient selon les cas et dont le diagnostic peut parfois s’avérer délicat dû à l’hétérogénéité de la pathologie. Ce projet a ainsi pour objectif d’étudier un facteur de risque potentiel du BC pouvant servir au diagnostic et au traitement des patientes atteintes. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) est une protéine impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires et a été également associée au cancer, cependant, dans la majorité des études, une seule des isoformes a été analysée. Nos analyses de la signature transcriptionnelle d’individus provenant de familles à risque élevé de BC (BRCA1/BRCA2 ou non-BRCA1/2 (BRCAX)) ont permis d’identifier des transcrits significativement et différentiellement exprimés entre ces différents groupes. Parmi ceux-ci, deux variants d’épissage du gène AIF1, appelés AIF1v3 et AIF1v1, étaient significativement surexprimés chez les lignées cellulaires lymphoblastoides (LCLs) des soeurs BRCAX atteintes comparativement à leurs soeurs non-atteintes. Nos études d’expression génique ont par la suite révélé que ces deux isoformes étaient majoritairement exprimées dans les tumeurs mammaires les moins sévères et que cette expression provenait du microenvironnement tumoral, AIF1v1 étant majoritairement exprimé par les lymphocytes et AIF1v3 par les macrophages. Nous avons également démontré l’effet d’un traitement à l’acide gras oméga- 3 docosahexaénoïque (DHA) sur la réduction de l’expression des deux isoformes dans des LCLs d’individus BRCAX. Pour finir, nos données montrent que l’expression des isoformes de AIF1 dans les tumeurs et le tissu adipeux mammaires corrélait avec les paramètres cliniques et métaboliques des patientes. Ainsi, les données et connaissances obtenues à travers cette étude représentent une avancée considérable pour la communauté scientifique et la recherche sur le cancer puisqu’il s’agit de la première étude portant sur AIF1v1 et son implication dans le BC, le microenvironnement tumoral et la réaction inflammatoire.Breast cancer (BC) represents one of the most common and dangerous cancers in terms of mortality and incidence among women worldwide. It is even more recurrent in developed countries including Canada [2]. BC is a complex and multifactorial disorder, its severity and response to treatment differs from case to case and its diagnosis can be tricky due to the heterogeneity of the pathology. Thus, this project aims to study a potential BC risk factor that can be used for diagnosis and treatment of BC patients. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) is a protein involved in many inflammatory diseases that has also been associated with cancer, however, in most studies, only one isoform has been analyzed. Our analyses of the transcriptional profile of individuals from French Canadian families with high risk of BC (BRCA1/BRCA2 or not-BRCA1/2 (BRCAX)) identified significantly and differentially expressed transcripts between the different groups. Among them, two AIF1 splice variants were highly overexpressed in the BRCAX lymphoblastoid cell lines (LCLs) of the affected sister comparatively with her non-affected sister. Our gene expression analysis revealed that both isoforms were mostly expressed in the least aggressive BC and this expression resulted from the tumor microenvironment, AIF1v1 being mostly expressed by lymphocytes and AIF1v3 by activated macrophages. We also demonstrated the effect of docosahexaenoic omega-3 fatty acids (DHA) on the downregulation of AIF1 isoforms expression in BRCAX LCLs. Lastly, our data showed that AIF1 isoforms expression in breast tumors and breast adipose tissue correlated with metabolic and clinical parameters of BC patients. Ultimately, all data and information resulting from this study represent a major breakthrough for the scientific community and the cancer research field since it is the first study on AIF1v1 and its involvement in BC, breast tumor microenvironment and inflammatory reaction.
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Puissant, Bénédicte. "Etude de facteurs génétiques susceptibles d'influencer l'infection par les lentivirus". Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30036.
Abstract (sommario):
Chez l'homme et les primates, les facteurs génétiques de l'hôte influencent fortement la sévérité de l'immunodéficience provoquée par les lentivirus VIH humains ou SIV simiens. Notre étude du polymorphisme des gènes de chémokines et de leurs récepteurs chez l'homme révèle que ces gènes n'influencent peu ou pas l'évolution de la maladie traitée. Ces gènes sont polymorphes dans les huit espèces de primates que nous avons étudiées. En dehors des gènes de chémokines et de leurs récepteurs, nous avons étudié, chez l'homme, l'impact du polymorphisme des glycosyltranférases de groupes sanguins et découvert que la fréquence des sujets Lewis positifs était abaissée chez les patients VIH+ par rapport aux témoins, suggérant un rôle protecteur des antigènes Lewis vis-à-vis de l'infection par le VIH. Enfin, la comparaison de la modulation de la transcription génique entre les lymphoblastes CD4+ d'homme et de chimpanzé soumis à l'infection par le VIH-1 nous a permis d'identifier des gènes candidats susceptibles d'être impliqués dans la résistance du chimpanzé à la progression vers l'immunodéficience induite par les VIHHost genetic factors greatly influence the disease progression in human and primates infected with HIV (Human Immunodeficiency Virus) or SIV (Simian Immunodeficiency Virus). We studied the polymorphism of chemokine genes and chemokine receptor genes in human and we showed that these polymorphisms did not influence the virological response to antiretroviral treatment. We also showed that these genes are polymorphic in the eight primate species we studied. We analyzed the polymorphism of blood group glycosyltransferases in HIV-infected patients and we observed that the frequency of Lewis positive individuals was lower among HIV-infected patients than among healthy controls. This could suggest a protective effect of Lewis antigens against HIV infection. Finally, we analyzed the gene expression of human and chimpanzee CD4 T cells infected in vitro by HIV and we identified genes that could explain the resistance of chimpanzee to HIV induced disease
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Razafimanalina, Raharinoro. "Variabilité de la consommation d'alcool : approche génétique et psychobiologique chez le rat". Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28459.
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Benhamiche, Guillemette-Elsa. "Risque de cancer du poumon et expositions professionnelles aux hydrocarbures polycycliques aromatiques : prise en compte du mode d'exposition et des facteurs de susceptibilité génétique". Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P165.
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Delort, Laëtitia. "Facteurs de risque et de protection des cancers dans l'étude épidémiologique COSA (Cancers de l'Ovaire et du Sein en Auvergne) : étude des polymorphismes génétiques et des interactions gènes-environnement". Clermont-Ferrand 1, 2007. http://www.theses.fr/2007CLF1MM22.
Abstract (sommario):
Les taux d'incidence des cancers du sein et de l'ovaire sont en constante augmentation dans le monde. L'étiologie de ces cancers s'expliquerait en grande partie par la présence de polymorphismes génétiques à l'intérieur de gènes impliqués dans les voies biologiques majeures, gènes qui auraient également la capacité d'interagir avec les facteurs environnementaux et le mode de vie des individus. Ainsi l'identification de ces variants et de leurs interactions avec des facteurs de risque devrait conduire à la mise en place d'une prévention efficace et à la réduction du nombre de ces cancers. Ce travail de thèse a consisté à mener une étude épidémiologique cas-témoins dans une population de la région Auvergne constituée de 934 femmes ayant développé un cancer du sein, 54 femmes ayant développé un cancer des ovaires et de 1000 femmes témoins, dans le but de rechercher les facteurs de risque et de protection génétiques et environnementaux de ces pathologies. Le génotypage de l'ensemble de la population a été effectué pour 11 polymorphismes dans 7 gènes de faible pénétrance, impliqués dans les métabolismes des xénobiotiques et des œstrogènes (CYP1A1, CYP1B1, NAT2, GSTP1, COMT, ESR, PGR). L'analyse des facteurs de risque environnementaux a montré que la prise de contraceptifs, l'âge à la 1ère contraception et l'allaitement influenceraient l'apparition plus ou moins précoce des cancers du sein. Un rôle majeur de l'adiposité abdominale comme facteur de risque des cancers de l'ovaire a été observé dans notre population. L'étude des polymorphismes grâce à l'utilisation d'un modèle multigénique a révélé le rôle du gène COMT dans la cancérogenèse mammaire. COMT semble interagir avec les gènes CYP1B1, ESR, GSTP1 et NAT2 en modifiant le risque ainsi qu'avec le facteur tour de taille/tour de hanche. La présence de polymorphismes dans ces gènes va modifier l'élimination et par conséquent l'exposition de l'organisme aux carcinogènes exogènes en endogènes et boulverser la susceptibilité de chaque individu face au cancer mammaire. Un rôle plus limité des gènes étudiés a été observé dans l'étude des facteurs de rique des cancers de l'ovaire. La détermination des interactions gène-gène et gène-environnement pourra permettre la mise en place d'une prévention individualisée en identifiant les individus à plus haut risque de cancerBreast and ovarian cancer incidence is increasing around the world. The great proportion of these cancers could be explained by polymorphisms in low penetrance genes involved in major biological pathways. These genes could also interact with environmental and lifestyle factors. Thus an efficient prevention and a reduction in cancer would be conceivable with the identification of these variants. We performed a case-control study in the Auvergne region consisted of 934 women who developed breast cancer, 54 women who developed ovarian cancer and 1000 healthy women. The aim of the study was to evaluate genetic and environmental risk and protective factors for these pathologies. We genotyped the whole population for eleven polymorphisms in seven low penetrance genes involved in xenobiotic and estrogen metabolisms (CYP1A1, CYP1B1, NAT2, GSTP1, COMT, ESR, PGR). Oral contraceptive (OC) use, age at first OC use and breastfeeding were risk factors for early age at breast cancer onset. We observed a major role of central adiposity in ovarian cancer risk. We investigated the roles of polymorphisms in a multigenic model and found that COMT played an important role in breast cancer. This gene seemed to interact with other genes such as CYP1B1, ESR, GSTP1, NAT2 and with waist-to-hip ratio factor by modifying the risk. Polymorphisms in the studied genes would modify detoxication and consequently women exposure to endogenous or exogenous carcinogens. This would change individual breast cancer susceptibility. A limited role of these polymorphisms was found in ovarian cancer risk. Thus the identification of gene-gene and gene-environment interactions will lead to an individualized prevention strategy by identifying high-risk individuals
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Bucheton, Bruno. "Analyse des facteurs de risques dans une épidémie de leishmaniose viscérale dans l'Est du Soudan : le village de Barbar el Fugara". Aix-Marseille 2, 2002. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2002AIX20664.pdf.
Abstract (sommario):
La leishmaniose viscérale est une maladie causée par des parasites intracellulaires des macrophages : Leishmania donovani et Leishmania infantum. Ils sont transmis à leurs hôtes mammifères par des diptères hématophages, les phlébotomes. Chez l'homme, l'infection par ces parasites est asymptomatique dans la majorité des cas. Toutefois, certains sujets ne contrôlent pas l'infection, le parasite se multiplie alors dans les organes profonds et cause la leishmaniose viscérale qui est mortelle si aucun traitement n'est initié. La leishmaniose viscérale est une maladie multifactorielle. Cette pathologie dépend de facteurs environnementaux, mais aussi de l'hôte et du parasite. L'existence de facteurs génétiques de l'hôte est suggérée par les études chez l'animal. Le travail présenté dans cette thèse a consisté à analyser les facteurs de risque pour la leishmaniose viscérale dans une épidémie qui s'est produite de 1995 à 2000 dans la population d'un village de l'Est du Soudan. Cette étude a permis d'identifier certains facteurs environnementaux qui ont probablement influencé l'exposition au parasite dans la première phase de l'épidémie. Lorsque l'analyse a été effectuée en incluant tous les cas survenus pendant cette épidémie et alors que la quasi-totalité de la population avait été exposée, les principaux facteurs de risques associés au développement de la leishmaniose viscérale étaient des facteurs d'hôtes, notamment l'appartenance à un groupe ethnique particulier. De plus, l'analyse de la distribution des cas de leishmaniose viscérale au sein du village a montré qu'ils étaient regroupés dans certaines familles. L'analyse génétique conduite sur des paires de germains atteints de ces familles a permis de mettre en évidence l'existence d'un locus majeur sur le chromosome 22 dans le contrôle de la maladie. Par ailleurs, deux autres loci situés sur le chromosome 2 (dont le locus de NRAMPI) pourraient aussi être impliqués. Cette étude montre pour la première fois que des facteurs génétiques jouent un rôle critique dans le contrôle du parasitisme par Leishmania chez l'homme. L'identification du ou des gènes de susceptibilité à la leishmaniose viscérale devrait contribuer à mieux comprendre les mécanismes de contrôle de ces parasites dans l'infection humaine. Un dernier aspect de ce travail a été d'évaluer l'intérêt de la sérologie pour prévoir la leishmaniose viscérale. Nos résultats montrent clairement que les sujets atteints, comme chez de nombreux sujets asymptomatiques qui contrôlent l'infection développent une forte réponse anticorps spécifique de Leishmania. Ainsi dans ces populations du Soudan et contrairement à ce qui a été rapporté dans la leishmaniose viscérale au Brésil et sur le pourtour Méditerranéen, les hauts niveaux d'anticorps anti-Leishmania ne sont pas prédictifs de la leishmaniose viscérale et doivent être utilisés avec précautions dans le diagnostic de cette maladieVisceral leishmaniasis is a disease caused by intracellular parasites of macrophages: Leishmania donovani and Leishmania infantum. They are transmitted to their mammalian host by various sand flies species. In humans, parasitism by these parasites remains asymptomatic in most cases. However infection is uncontrolled in some subjects leading to an intense multiplication of the parasite in the viscera and to a life threatening disease. Susceptibility to visceral leishmaniasis is complex and depends on host, parasite and environmental factors. In mice, it was shown that host genetic factors are involved in the control of experimental infections. The aim of the work presented in this thesis was to analyse the risk-factors for visceral leishmaniasis in an outbreak that occurred in a population living in a village of Eastern Sudan. We identified several environmental factors that were probably involved in determining exposure to the parasite in the first years of the epidemic. However, at the end of the outbreak, when most of the village inhabitants were exposed to Leishmania, the main risk-factors for disease were host factors, notably the ethnic group. Furthermore, the visceral leishmaniasis cases were not randomly distributed in the village but were clustered in some large families. A genetic study carried out on affected sib-pairs evidenced that a major locus on chromosome 22 was involved in disease susceptibility. This genome scan also suggests that two other loci on chromosome 2 (among which the NRAMP1 locus) are involved. This study shows for the first time that in human as in mice genetic factors are involved in susceptibility to visceral leishmaniasis. Furthermore the genetic loci identified in mice only seem to play a minor role in the genetic control identified in our population. The identification, of the gene(s) underlying visceral leishmaniasis susceptibility should therefore improve our understanding of the host-parasite relationship in human. Another aspect of this work was to evaluate the predictive value of serology for visceral leishmaniasis. Our result clearly showed that, affected individuals as well as subjects who controlled Leishmania infection, mounted a high Leishmania-specific antibody response during the outbreak. Therefore in this sudanese population, high Leishmania-specific antibody responses are of poor prognostic value unlike what is observed in Brazil or in the Mediterranean area. Another implication of this observation is that in Sudan, particularly during outbreaks of the disease, serological tools such as ELISA or DAT may not be reliable for the diagnostic of visceral leishmaniasis
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Roy, Vincent. "Modélisation de maladies cérébrovasculaires associées aux variations génétiques de RNF213 par le génie tissulaire et la culture cellulaire 3D". Doctoral thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/67126.
Abstract (sommario):
Le gène RNF213 a été identifié comme un facteur de risque associé au développement de maladies cérébrovasculaires (MCV) notamment, la maladie de Moyamoya (MMM) et les anévrismes intracrâniens (AIC). Malgré une incompréhension des fonctions biologiques exactes, la ring finger protein 213 (RNF213) serait impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire, de l’angiogenèse et de l’inflammation. Les travaux présentés dans cette thèse se concentrent sur le développement de modèles vasculaires in vitro afin de mieux caractériser le rôle de RNF213 dans MCV. L’hypothèse est que l’invalidation de la protéine RNF213 dans des cellules endothéliales (CE) cerébrales pourrait recréer certains phénotypes associés au développement de la MMM et à la formation d’AIC. Des cellules endothéliales microvasculaires humaines de cerveau (hCMEC/D3) invalide en RNF213 (RNF213-/- ) ont été initialement générées par la méthode Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats et la protéine associée Cas9 (CRISPR-Cas9) double nickase. La première partie des travaux porte sur le rôle que jouerait RNF213 dans l’homéostasie de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et dans les étapes précoces de la pathogenèse associée à la MMM. Plus précisément, la perte des jonctions adhérentes provoquée par l’invalidation de RNF213 dans les hCMEC/D3 a été évaluée in vitro sur plusieurs paramètres, tels que la morphologie endothéliale, l’expression génique des protéines de jonctions, la localisation cellulaire, la perméabilité, l’infiltration immunitaire et le sécrétome des cytokines inflammatoires. Les résultats ont démontré que la déficience en RNF213 provoque une diminution de l’expression de la platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) qui affecte conséquemment la formation adéquate du complexe jonctionnel. De plus, une diminution de l’expression des gènes de la claudine-5, de la b-caténine et de la plakoglobine a été mesurée. La perte de RNF213 est également accompagnée d’un relargage de plusieurs cytokines proinflammatoires. En deuxième lieu, les travaux de cette thèse ont également démontré que RNF213 joue un rôle prépondérant dans le processus angiogénique des hCMEC/D3. Ceci a été étudié sous plusieurs angles d’approches, tels que la prolifération et la migration cellulaire, la formation de micro-capillaires sur un support Matrigel® et dans un modèle tridimensionnel (3D) reconstruit par génie tissulaire, l’expression génique et le sécrétome angiogénique. Les résultats ont démontré une diminution du taux de division cellulaire et une augmentation de la migration. Les études in vitro ont démontré également, pour la première fois, une augmentation significative de la formation de micro-capillaires et de la sécrétion abondante de facteurs pro-angiogénique, tels que le vascular endothelial growth factor (VEGF). Plus précisément, les hCMEC/D3 déficientes en RNF213 forment un réseau plus vaste, dense et étendu de micro-capillaires sur un support de Matrigel®. iii Lorsqu’ensemencées dans un modèle 3D plus complexe structurellement, les hCMEC/D3 forment un réseau pouvant s’apparenter au réseau de capillaires compensatoire retrouvé chez les patients MMM. Dans l’ensemble, l’invalidation du gène RNF213 dans un modèle in vitro 3D de cellules endothéliales cérébrales permet de reproduire certains phénotypes pathologiques de la MMM et devient donc ainsi le 1er modèle in vitro pour l’étude de cette maladie et des autres maladies associées à RNF213. Finalement, nous avons mis au point un nouveau modèle de vaisseaux sanguins de petit calibre reconstruit par génie tissulaire (TEBV) pour son utilisation dans l’étude in vitro de maladies vasculaires et de MCV complexes. L’ensemencement de fibroblastes ou de cellules musculaires lisses (CML) directement sur un mandrin de polyéthylène téréphtalate glycol (PETG) prétraité aux rayons ultraviolets C (UV-C) a permis de former des feuillets circulaires, manipulables et superposables. Avec cette technique, nous avons généré des TEBV complets avec les trois principales couches, soit l’adventitia, la media et l’intima tunica, qui possèdent des propriétés histologiques et mécaniques similaires aux artères humaines natives. Ce modèle optimisé et uniformisé de TEBV permettra de modéliser des pathologies vasculaires complexes, telles que la MMM et les AIC. En effet, la génération de vaisseaux complets à partir de cellules pathologiques ou de cellules éditées génétiquement pourrait faciliter la caractérisation de la pathogenèse et aider au développement de médicaments.RNF213 has been associated as a susceptibility gene for the development cerebrovascular diseases (CVDs), in particular, moyamoya disease (MMD) and intracranial aneurysms (ICA). While the exact biological functions of RNF213 remain to be demonstrated, it is known to be involved in the regulation of cell proliferation, angiogenesis and inflammation. The work presented in this thesis focuses on the development of vascular models in vitro to better characterize the role of RNF213 in CVDs. The hypothesis is that the complete invalidation of the RNF213 protein in brain endothelial cells (EC) could recreate evident phenotypes associated with the development of MMD and the formation of ICA. We have initially generated human brain microvascular endothelial cells (hCMEC/D3) deficient in RNF213 (RNF213-/- ) using the robust CRISPR-Cas9 double nickase method. At first, our work described the role that RNF213 would play in the homeostasis of the blood-brain barrier (BBB) maintenance and in the early stages of MMD pathogenesis. More specifically, the loss of adherent junctions caused by the invalidation of RNF213 in hCMEC/D3 was evaluated in vitro on several parameters, such as endothelial morphology, gene expression of junctional proteins, cellular localization, permeability, immune infiltration and the secretome of inflammatory cytokines. Our data demonstrated that RNF213 deficiency provokes a significant decrease in the platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) expression, which consequently affects the proper formation of the junctional complex. A decrease in the expression of the claudin-5, b-catenin and plakoglobin genes was also measured. In addition, RNF213 loss is accompanied with a release of several pro-inflammatory cytokines. Thereafter, the present work also demonstrated that RNF213 plays a preponderant role in the angiogenic process of hCMEC/D3. Angiogenesis has also been characterized on several aspects, such as proliferation, migration, formation of micro-capillaries on a Matrigel®-based support and in a 3D model reconstructed by tissue engineering, gene expression and secretion of angiogenic factors. Our data demonstrates a decrease in cell division rate and an increase in cell migration. In vitro studies have also shown, for the first time, a significant increase in micro-capillary formation and abundant secretion of pro-angiogenic factors, such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). More precisely, the hCMEC/D3 deficient in RNF213 forms a wider, denser and more extensive network of micro-capillaries on a Matrigel®-based support. When seeded in a more structurally complex 3D model, hCMEC/D3 form a network that can resemble to the compensatory capillary network found in MMM patients. Overall, the invalidation of the RNF213 gene in a 3D in vitro model of cerebral endothelial cells makes it possible to reproduce certain pathological phenotypes of MMM and v therefore becomes the 1st in vitro model for the study of this disease and other diseases associated with RNF213. Finally, we developed a new model of small-caliber blood vessels reconstructed by tissue engineering (TEBV) to be used to study vascular diseases and complex CVD in vitro. The direct seeding of fibroblasts or smooth muscle cells (CML) onto a polyethylene terephthalate glycol (PETG) mandrel that was pretreated with ultraviolet C (UV-C) radiation facilitate the formation of circular cell sheets, which could be manipulated and stacked in top of each other. Using this novel technique, we were able to successfully generate complete TEBVs with the three main arterial layers: the adventitia, the media and the intima tunica. Taken together, our TEBV model has histological and mechanical properties similar to native human arteries. Furthermore, this optimized and standardized 3D vascular construct will accelerate the scientific progress to modelized complex vascular pathologies, such as MMD and AIC. Indeed, the generation of complete vessels derived from pathological cells or genetically edited cells could facilitate the characterization of pathogenesis and help in the development of drugs.
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Laroche, Mélissa. "Lien entre la prééclampsie et les facteurs de risque cardiovasculaire : étude de gènes impliqués dans le processus inflammatoire et associés au syndrome métabolique". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26217/26217.pdf.
Abstract (sommario):
La prééclampsie (PE), une complication de la grossesse caractérisée par la présence d’hypertension et de protéinurie, est associée à une mortalité et une morbidité maternelle et néonatale significatives à travers le monde. Les études récentes suggèrent que les femmes ayant souffert de PE ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) à long terme et que le lien entre ces deux entités pourrait possiblement être expliqué via le syndrome métabolique (SM). Comme l’inflammation semble être un élément majeur impliqué tant au niveau de la PE qu’au niveau du SM et des MCV, nos travaux de recherche visaient à investiguer l’association potentielle entre des variations génétiques de gènes candidats impliqués dans le processus inflammatoire et le risque de PE chez 307 femmes ayant souffert de PE et 603 témoins appariés. À cet égard, nous avons donc analysé des polymorphismes connus des gènes de l’interleukine-1α (IL-1α; 4845G>T), de l’interleukine-6 (IL-6; -174C>G), de l’interleukine-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), de TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) et des récepteurs de TNF-α (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G). Nos résultats suggèrent la présence d’un « effet-dose » de la combinaison de gènes impliqués dans le processus inflammatoire sur le risque de PE.Preeclampsia (PE), a pregnancy complication characterized by increased blood pressure and proteinuria, is associated with significant maternal and neonatal mortality and morbidity worldwide. Recent studies suggest that women who suffered from PE are at increased risk of long term cardiovascular diseases (CVD) and that the link between these two entities could be explained by the metabolic syndrome (MS). As inflammation appears to be a major element involved as much in PE than in MS and CVD, our research aimed to investigate the potential association between genetic variations in candidate genes involved in the inflammatory process and PE risk in a study sample that included 307 women who suffered from PE and 603 matched controls. In this regard, we analysed known polymorphisms of interleukin-1α (IL-1α; 4845G>T), interleukin-6 (IL-6; -174C>G), interleukin-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) and TNF-α receptors (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G) genes. Our results suggest the presence of a dose-effect of the combination of genes involved in the inflammatory process on the risk of PE.
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Al, Frouh Fadi. "Analyse des facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les femmes sous contraception oestroprogestative". Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0663/document.
Abstract (sommario):
L'objectif de notre première étude était d'identifier les déterminants génétiques et environnementaux du risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les femmes sous contraceptifs oraux combinés (COC). Après ajustement pour les facteurs confondants, les principaux déterminants environnementaux de la MTEV étaient le tabagisme (OR = 1,65) et un indice de masse corporelle supérieur à 35 kg.m2 (OR = 3,46). En outre, la thrombophilie héréditaire sévère (OR = 2,13) et les groupes sanguins non-O (OR = 1,98). Nous avons confirmé que l’histoire familiale au premier degré de MTEV prédit mal la thrombophilie. En conclusion, cette étude confirme l'influence du tabagisme et de l'obésité et pour la première fois l'impact du groupe sanguin ABO sur le risque de MTEV chez les femmes sous COC. Elle confirme également la faible sensibilité de l'histoire familiale de MTEV pour dépister les thrombophilies héréditaires.Le but de la deuxième étude était d'étudier, chez les utilisatrices de COC, l'impact des polymorphismes génétiques nouvellement identifiés par les études pangénomiques associés au risque de MTEV dans la population générale. Neuf polymorphismes situés sur les gènes KNG1, F11, F5, F2, PROCR, FGG, TSPAN15 et SLC44A2 ont été génotypés dans un échantillon de 766 cas et 464 témoins dans le cadre de l’étude PILGRIM. Seul le polymorphisme rs2289252 situé sur le F11 était significativement associé au risque de MTEV. La présence de l’allèle rs2289252-A du F11 était associée à un risque accru de MTEV (OR =1,6). En outre, la combinaison de l’allèle rs2289252-A et du groupe sanguin non-O, était associée à un risque d’OR de 4The aim of our first study was to identify the genetic and environmental determinants of venous thromboembolism (VTE) risk in a large sample of women using combined oral contraceptives (COC). A total of 968 women with a personal history of VTE during COC use were compared with 874 women under COC, but no personal history of VTE. After adjustment for confounding factors, the main environmental determinants of VTE were smoking odds ratio (OR = 1.65) and a body mass index greater than 35 kg.m-2 (OR = 3.46). In addition, severe hereditary thrombophilia (OR = 2.13) and non-O blood groups (OR = 1.98) have been shown to be important genetic risk factors for VTE under COC. First-degree family history of VTE predicts thrombophilia poorly. In conclusion, this study confirms the influence of smoking and obesity and for the first time the impact of ABO blood group on the risk of VTE in women under COC It also confirms the low sensitivity of the family history of VTE to detect hereditary thrombophilia. The purpose of the second study was to study, in COC users, the impact of newly identified genetic polymorphisms by genome-wide as associated with the risk of VTE in the general population. Nine polymorphisms on the KNG1, F11, F5, F2, PROCR, FGG, TSPAN15 and SLC44A2 genes were genotyped in a sample of 766 patients and 464 controls in the PILGRIM study. Only the rs2289252 polymorphism on the F11 was significantly associated with the risk of VTE. The presence of the F11 rs2289252-A allele was associated with an increased risk of VTE (OR = 1.6). In addition, the combination of the rs2289252-A allele and the non-O blood group was associated with an OR risk of 4
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Dumont, Julie. "Recherche de facteurs de prédisposition génétique aux maladies cardio-vasculaires : études d'association de polymorphismes affectant les gènes du métabolisme de la L-arginine et de la L-ornithine". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S063.
Abstract (sommario):
L'épidémiologie génétique a permis des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des maladies cardio-vasculaires. De nombreux travaux ont notamment souligné la place déterminante du gène codant la NO synthase endothéliale (NOS3) dans la physiologie artérielle et l'impact de mutations du gène NOS3 sur le risque cardio-vasculaire. La NO synthase endothéliale synthétise le monoxyde d'azote à partir de la L-arginine. Or, cet acide aminé est également le précurseur métabolique de composés comme l'urée, la L-ornithine, la L-proline ou les polyamines, dont l'implication dans la physiologie artérielle a été suggérée. Si de nombreuses études d'épidémiologie génétique ont porté sur le gène NOS3, aucune étude ne semble, à ce jour, avoir recherché l'impact, sur la physiopathologie vasculaire, de mutations affectant les gènes codant des protéines impliquées dans ces voies métaboliques alternatives dérivées de la L-arginine. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail était d'évaluer l'impact de mutations affectant des gènes du métabolisme de la L-arginine et de la L-ornithine sur des manifestations cliniques ou infra-cliniques du risque cardio-vasculaire. Suivant une approche gène-candidat, nous nous sommes intéressés aux gènes codant l'arginase 1, l'ornithine transcarbamylase et l'ornithine décarboxylase antizyme 1. La cohérence des effets observés a été systématiquement vérifiée dans plusieurs enquêtes épidémiologiques indépendantes, portant sur des aspects contrastés de la pathologie artérielle. Les résultats obtenus ont permis d'associer le polymorphisme rs2781666 G/T du gène codant l'arginase 1 (ARG1), enzyme assurant la synthèse de la L-ornithine et de l'urée à partir de la L-arginine, à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde et à une épaisseur intima-média carotidienne significativement plus importante. Par ailleurs, nous avons associé le polymorphisme -389G/A du gène codant l'ornithine transcarbamylase (OTC), enzyme d'engagement de la L-ornithine dans le cycle de l'urée, à un risque augmenté d'hypertension artérielle et à une modification de la vasomotricité coronaire. Enfin, le polymorphisme +2222A/G du gène codant l'ornithine décarboxylase antizyme 1 (OAZ1), protéine étroitement impliquée dans la régulation du métabolisme des polyamines, a été associé à un risque accru de resténose coronaire intra-stent, de coronaropathies aigues et à un épaississement intima-média carotidien accéléré. L'ensemble de nos résultats a permis d'une part d'identifier de nouveaux facteurs de prédisposition génétique aux maladies cardio-vasculaires et, d'autre part, de conforter l'hypothèse d'un rôle significatif des métabolismes dérivés de la L-arginine et de la L-ornithine dans la physiopathologie vasculaire.
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Clément-Duchene, Christelle. "Cancer bronchique et facteurs de risque : Existe-t-il des marqueurs phénotypiques spécifiques ?" Thesis, Nancy 1, 2009. http://www.theses.fr/2009NAN10112/document.
Abstract (sommario):
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison d'un diagnostic à un stade avancé (IIIB et IV) et d'un pronostic sombre. Si les principaux facteurs de risques sont connus depuis de nombreuses décennies comme le tabagisme actif et les expositions professionnelles (amiante), 10 à 20 % de patients sont des non-fumeurs. Dans cette population, les étiologies restent plus controversées. Au niveau histologique, l'adénocarcinome est devenu le type histologique le plus fréquent et son association avec les facteurs de risque (tabagisme, exposition à l'amiante) fait débat. De même, la localisation tumorale est différente selon l'exposition aux différents facteurs de risque. Enfin, la survie du cancer bronchique semble être différente selon le sexe ou le statut tabagique. Suivant les expositions et les populations, les mécanismes de carcinogénèse diffèrent. C'est dans ce contexte, que notre étude a été menée sur une cohorte de 1493 patients atteints de cancer bronchique afin d'identifier des populations à risque et de mieux comprendre les voies de la carcinogénèse bronchiqueLung cancer is the leading cause of death in the world. Most lung cancer are diagnosed at an advanced stage (IIIB and IV), with a poor prognosis. The main risk factors are well known like active smoking, and occupational exposure (asbestos), but 10 à 20% occur in never smokers. In this population, various studies have been conducted in order to identify possible risk factors, and although many have been identified, none seem to explain more than a small percentage of the cases. According to the histological types, adenocarcinoma is now the more frequent type, and its association with the main risk factors (tobacco exposure, asbestos exposure) is still studied. The tumoral location is associated with the exposure to the risk factors. Finally, the survival seems to be different between gender, and between smokers, and never smokers. All these characteristics are perhaps associated with different pathways of carcinogenesis. In this context, we have analyzed a cohort of 1493 patients with lung cancer in order to identify phenotypic markers, and to understand the mechanisms of the lung carcinogenesis
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Tremblay, Bénédicte L. "Effet des polymorphismes des gènes des phospholipases A2 sur la variabilité interindividuelle des facteurs de risque cardiométaboliques suite à une supplémentation en acides gras oméga-3 d'origine marine". Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26068.
Abstract (sommario):
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), plus spécifiquement l’acide eicosapentaénoïque (AEP) et l’acide docosahexaénoïque (ADH), abaissent le risque de maladies cardiovasculaires (MCV) en agissant sur différents facteurs de risque dont une diminution des triglycérides (TG) plasmatiques et de l’inflammation. Toutefois, une grande variabilité interindividuelle dans la réponse cardiométabolique à la supplémentation en AGPI n-3 est observée et elle serait en partie reliée à des facteurs génétiques. Les gènes du métabolisme des lipides, dont les phospholipases A2 (PLA2), ont été modulés suite à la supplémentation de 3 g d’AEP et d’ADH/jour pendant six semaines. Des effets de génotype*supplémentation ont été observés avec des variations des gènes des PLA2 sur les niveaux de TG et de protéine C-réactive (CRP). Les résultats suggèrent que des variations sur les gènes de PLA2 expliquent en partie la variabilité interindividuelle de la réponse des TG et de la CRP à la supplémentation en AGPI n-3.
Fish oil-derived long-chain omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids (PUFAs), including eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), reduce the risk of cardiovascular disease by lowering plasma triglyceride (TG) and inflammation levels. However, a large inter-individual variability is observed, which could be explained by genetic factors. Genes involved in metabolic pathways of n-3 PUFA, including phospholipases A2 (PLA2) had changes in their expression in individuals who consumed 3 g/day of EPA and DHA for 6 weeks. Genotype by supplementation interaction effect on TG and C-reactive protein (CRP) levels were observed for PLA2 variations. These results suggest that variations in PLA2 genes may influence plasma TG and CRP levels during a supplementation with n-3 PUFA.
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Faucher, Geneviève. "Étude de la composante génétique de l'état inflammatoire associé à l'obésité". Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27311/27311.pdf.
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Ndiaye, Ndeye Coumba. "Approche méthodologique et expérimentale des études d'associations pangénomiques des facteurs de risque des pathologies cardiovasculaires". Thesis, Nancy 1, 2010. http://www.theses.fr/2010NAN10134/document.
Abstract (sommario):
Les affections cardiovasculaires sont des pathologies complexes résultant des interconnexions d'un grand nombre de facteurs de risque. Si l'étiologie génétique de ces affections a largement été étudiée, les variants fonctionnels à l'origine de la large héritabilité génétique des facteurs de risque cardiovasculaire et les mécanismes d'interactions gène-gène-environnement masquant ou modulant l'effet de la génétique restent à élucider.Ce mémoire présente l'étude de la génétique de facteurs de risque des pathologies cardiovasculaires : les lipides, la pression artérielle, l'haptoglobine et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.Nous avons réalisé des études d'association pangénomique sur 631 enfants non apparentés issus de la cohorte STANISLAS et avons répliqué nos résultats sur près de 9 000 enfants appartenant à quatre cohortes pédiatriques et 13 300 adultes provenant de trois cohortes distinctes.Nous avons ainsi pu démontrer que certaines associations génétiques mises en évidence chez l'adulte avaient un effet observable dès l'enfance et avons discuté des outils bioinformatiques, biostatistiques et méthodologiques manquants encore aujourd'hui à l'approche pangénomique ; notamment l'intérêt des approches transcriptomiques en validation.En conclusion, lors de notre thèse, nous avons eu à la fois une démarche épidémiologique et une démarche de proposition de designs intégrés permettant de mener plus avant les investigations sur l'étiologie génétique des pathologies cardiovasculairesComplex synergies of multiple risk factors are at the origin of cardiovascular pathologies. Their genetic etiology has been extensively investigated but many questions remain on the identification of functional variants explaining the large genetic heritability of cardiovascular risk factors and gene-gene-environment interactions hiding or modulating genetics underpinning cardiovascular physiopathology.Herein we describe our study of the genetics of cardiovascular risk factors: lipids, blood pressure, haptoglobin and vascular endothelial growth factor.We performed Genome-Wide Scan Association Studies (GWAS) on a subsample of 631 unrelated children selected in the STANISLAS cohort and replicated our results in 9,000 children from four pediatric cohorts and 13,300 adults from three different cohorts.We demonstrated that genetic associations highlighted in adults were observable in childhood and addressed the tools missing in bioinformatics, biostatistics and methodologies used in GWAS approaches, notably concerning trasncriptomic validations.In summary, during our thesis, we followed an epidemiologic approach and proposed integrated designs in order to upgrade the investigations on genetic epidemiology of cardiovascular diseases
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Valéry, Christine. "Recherche de nouvelles protéines potentiellement marqueurs du mélanome et importance d'une approche de génomique fonctionnelle pour une stratégie de prédiction du risque". Aix-Marseille 2, 2002. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2002AIX20665.pdf.
Abstract (sommario):
Le mélanome est un cancer de la peau dont l'incidence double tous les dix ans depuis quarante ans. C'est une pathologie multigénique et multifactorielle. Des études épidémiologiques ont permis d'établir le rôle causal des radiations UV aiguës dans l'induction du mélanome. Cet effet cancérogène des UV a été attribué principalement aux UVB, l'action complémentaire des UVA n'étant pas totalement confirmée. En dépit de ces données, le rôle des UVB dans la genèse du mélanome photo-induit reste mal cerné au niveau biologique. De plus, l'identification des sujets à risque pour le mélanome à partir des gènes de susceptibilité actuellement identifiés, est très difficile, imparfaite. Notre laboratoire s'intéresse à la recherche de nouveaux marqueurs biologiques de susceptibilité au mélanome, et à une meilleure compréhension de la mélanocarcinogenèse, afin d'étayer les études épidémiologiques sur le mélanome et de proposer de nouvelles stratégies de prédiction du risque. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à une protéine de stress impliquée dans certains cancers : la "Pancreatitis Associated Protein-I" (PAP-I). Nous avons montré que celle-ci avait une interaction avec l'invasivité rencontrée dans le mélanome. La structuration du laboratoire a ensuite permis de mettre en place une stratégie plus globale de recherche et de caractérisation des gènes cibles de la mélanocarcinogenèse photo-induite, par une approche de génomique fonctionnelle. Des gènes fonctionnellement liés dans la réponse des mélanocytes au stress UVB ont été déterminés grâce à la technologie des micromatrices à ADN, appliquée à 9000 gènes humains. Parmi les 198 gènes modulés, 159 sont des gènes connus et 39 correspondent à des « Expressed Sequence Tag » (EST). Plusieurs arguments suggèrent que les gènes modulés ont une interaction forte avec la mélanocarcinogenèse. Certains d'entre eux pourraient représenter des gènes candidats pour les stratégies de prédiction moléculaire du risque chez les patients. Deux ESTs, l'EST46 et l'EST111, exprimées de manière différentielle dans les tumeurs et les cellules de mélanome, ont été choisies dans le but de caractériser leur séquence codante entière. Le transcrit entier de l'EST46, qui correspond à un nouveau gène UVB-sensible, a été déterminé. Il possède deux cadres de lecture ouverts potentiels, codant pour les protéines hypothétiques Mel46. 2 et Myo38. Nous avons pu voir, par surexpression instrumentale, que l'expression de ces deux protéines entraînait une diminution de la résistance des cellules de mélanome SK-MEL-2 au stress UVB. La détermination de la séquence du transcrit EST111 a posé plus de problèmes en raison de la présence de séquences répétées de type Alu et de son appartenance probable à une famille de protéines. Dans un programme parallèle du laboratoire, l'expression de ces deux ESTs, dans des mélanocytes naeviques, ainsi que celle d'autres gènes UVB-sensibles est déjà utilisée dans l'élaboration de cartographies d'expression génique en fonction du tableau clinicoépidémiologique. Le but de cette étude est de proposer une stratégie de prédiction du risque objective fondée sur la génomique fonctionnelle.
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Coignard, Juliette. "Nouvelles stratégies pour l’étude des facteurs génétiques impliqués dans le cancer du sein familial". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS426.
Abstract (sommario):
Avoir une apparentée atteinte d’un cancer du sein (CS) multiplie par 2 le risque de développer un CS. Environ 20 % du risque familial de CS est attribué à une mutation fortement pénétrante dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. D’autres gènes connus, comme ATM ou TP53, ainsi que des variants génétiques fréquents (SNP) identifiés dans des études pangénomiques (GWAS) réalisées en population générale, expliqueraient 30 % supplémentaires des cas familiaux. La majorité des formes familiales de CS restent donc inexpliquées. Par ailleurs, il existe de fortes variations du risque parmi les porteurs d’une mutation BRCA1/2. Il a été montré que certains SNP identifiés dans les GWAS modifient leur risque. Cependant, l'effet propre de ces SNP n'a pu être estimé puisque ces études ont été réalisées chez les porteurs de mutation BRCA1/2. Dans une première partie de ma thèse, j’ai développé une stratégie intégrant aux analyses sur les facteurs génétiques des facteurs « environnementaux ». Cette stratégie a été utilisées pour analyser les données de l'étude GENESIS qui inclut des paires de sœurs atteintes de CS et sans mutation BRCA1/2 et des témoins de population générale. Elle regroupe 5 000 cas de CS et témoins génotypés pour les 200 000 SNP de la puce iCOGS. Les femmes de GENESIS ont été réparties dans des groupes selon leur profil d’expositions aux radiations ou aux facteurs gynéco-obstétriques. Alors que l’analyse stratifiée sur les groupes construits à partir des expositions aux facteurs gynéco-obstétriques ne nous permet pas de mettre en évidence de potentiels SNPs spécifiques, l’analyse stratifiée sur les groupes construits à partir des expositions aux radiations a permis de mettre en évidence des SNPs spécifiques potentiels aux femmes non exposées, dans les gènes XRCC4 et MAGI1, et à celle fortement exposées aux radiations, dans le gène FGFR2, déjà trouvés en population générale.Le deuxième objectif de ma thèse visait à optimiser la caractérisation des gènes BRCA1/2 en étudiant leurs interactions avec des SNPs modificateurs à partir des données des consortia internationaux CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) et BCAC (Breast Cancer Association Consortium). J’ai développé une stratégie d’analyse GWAS case-only, comparant la fréquence de 60 212 cas de cancer du sein de la population générale (BCAC) et 13,007 cas porteurs d’une mutation BRCA1/2 (CIMBA). J’ai identifié 4 nouvelles régions associés au CS chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 et 4 autres chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA2. Les gènes MADD, SPI1 et EIF1, déjà associées à la biologie du cancer du sein dans d’autres études, ont été prédits par l’outil INQUISIT comme étant des gènes cibles des potentiels variants causaux se trouvant dans la région 11p11.2 associée au statut BRCA1.Ces nouveaux SNPs mis en évidence pourraient être utilisés pour améliorer les prédictions de risque des PRS (Polygénic Risk Score). Les analyses prenant en compte des profils d’exposition devraient être poursuivies sur des études de grande dimension. Les modèles pourraient alors évoluer vers une adaptation des PRS en fonction des profils d’expositions des femmes et cela tout au long de leur vieOne of the most important risk factors for breast cancer (BC) is having a family history of BC. Around 20% of the familial BC risk is explained by rare mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 (BRCA1/2). An additional 30% of the risk is accounted for mutations in other known genes, like ATM or TP53, and by common genetic variants, called single nucleotide polymorphism (SNPs), identified in population-based GWAS. Therefore, the majority of the familial forms of BC remains unexplained. Furthermore, there are large variations in the estimation of the BC lifetime risk for BRCA1/2 mutation carriers. It has been shown that some SNPs identified in the general population by GWAS (Genome Wide Association Studies) modified BC risk for BRCA1/2 mutation carriers. Therefore, little is known on how these SNPs interact with BRCA1/2 mutations since association studies have been performed within the population of BRCA1/2 mutation carriers so far.In the first part of this PhD project, I developed a novel strategy to analyze genetic factors by integrating simultaneously environmental and lifestyle factors. This strategy was used to analyze the data of GENESIS study composed of pairs of sisters affected by BC without BRCA1/2 mutation and controls from the general population. 5,000 BC cases and controls were genotyped for the 200,000 SNPs targeted by the iCOGS array. Groups of subjects was created according to their exposition profile reflecting expositions to radiation or reproductive factors. Analyses stratified on groups built according to their reproduction factors exposures did not highlighted specific variants. However, analyses stratified on groups reflecting the chest X—ray exposures showed potential specific SNPs for women who had never been exposed to chest X—ray, in genes XRCC4 and MAGI1, and for women highly exposed to X-ray exposures, in gene FGFR2, already known in the general population.The second aim was to identify and characterize genetic modifiers of BC risk for BRCA1/2 mutation carriers using data from the international consortia CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) and BCAC (Breast Cancer Association Consortium). I developed a case-only GWAS analysis where we compare genotype frequencies between 60,212 unselected BC cases from the BCAC and 13,007 BC cases from CIMBA. We identified 4 novel variants associated with BC for BRCA1 mutation carriers and 4 for BRCA2 mutation carriers at P<10-8. MADD, SPI1 and EIF1 genes, already associated with BC biology, was predicted by the tool INQUISIT, to be target genes of the potential causal variants located in the locus 11p11.2 associated with BRCA1 status.These new SNPs could be used to improve polygenic risk scores (PRS). Studies considering the exposure profile should be implemented in larger population. The models could then evolve towards an adaptation of the PRS according to women’s exposure profiles and that throughout their life
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Melo, de Farias Ana Raquel. "Probing the Alzheimer’s disease risk gene PTK2B using human-derived induced neurons". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS062.
Abstract (sommario):
La maladie d'Alzheimer (MA) est le principal type de démence et représente un défi majeur pour la santé publique mondiale. Elle se caractérise par un déclin progressif de la cognition, de la mémoire et des fonctions comportementales et touche plus de 55 millions de personnes dans le monde. Au niveau moléculaire, la MA se définit par la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires agrégés dans les neurones et par l'accumulation de plaques d'amyloïde-β (Aβ) dans le cerveau. Ces caractéristiques pathologiques sont associées à des altérations de l'activité neuronale, à la perte de synapses, à la gliose et à la neuroinflammation, conduisant à une neurodégénérescence irréversible. L'étiologie et la physiopathologie de la MA impliquent une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Les études d'association à l'échelle du génome ont permis d'identifier plusieurs loci porteurs de polymorphismes de nucléotides simples (SNP) associés au risque de maladie d'Alzheimer. Parmi ces loci, celui qui héberge la Protéine Tyrosine Kinase 2β (PTK2B) est mis en évidence dans le présent travail. Ce gène code pour une protéine tyrosine kinase qui est impliquée dans la régulation des canaux ioniques induite par le calcium et dans l'activation de nombreuses voies de signalisation, telles que la MAP kinase. Des variations génétiques non synonymes dans le locus PTK2B ont été associées à un risque accru de maladie d'Alzheimer et on pense qu'elles régulent l'expression de PTK2B. Cependant, les rôles physiologiques et physiopathologiques de la PTK2B ne sont pas entièrement compris. Dans le cerveau humain, l'expression de la PTK2B est principalement observée dans les neurones glutamatergiques. Au cours de la progression de la maladie d'Alzheimer, son expression diminue et peut contribuer aux dysfonctionnements neuronaux observés, tels que l'augmentation de l'excitabilité électrique et les altérations synaptiques. Par conséquent, la compréhension du rôle de la PTK2B dans les neurones humains peut contribuer à révéler les mécanismes des dysfonctionnements neuronaux dans la MA. Dans cette optique, les objectifs de cette thèse sont de découvrir les processus cellulaires et les voies moléculaires régulés par la PTK2B dans les neurones humains. Pour ce faire, nous avons utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) isogéniques pour générer des neurones exprimant différents niveaux de PTK2B. Ensuite, nous avons utilisé des tests fonctionnels et moléculaires pour étudier les conséquences de l'altération de l'expression de la PTK2B dans un contexte physiologique et dans un contexte similaire à celui de la MA. Nous montrons qu'une réduction de l'expression de PTK2B entraîne une augmentation de la phosphorylation de TAU à divers épitopes associés à la pathologie de la MA, ce qui suggère un rôle central de PTK2B dans la régulation de l'agrégation de TAU. En utilisant la transcriptomique à noyau unique, nous montrons également que l'expression réduite de la PTK2B entraîne des altérations transcriptionnelles spécifiques liées à l'activité électrique neuronale et à la transmission synaptique, principalement dans les neurones glutamatergiques. Les expériences d'imagerie calcique indiquent que la réduction de l'expression de PTK2B contribue à augmenter la fréquence des pointes de calcium sans affecter la synchronisation, ce qui indique une activité électrique neuronale élevée. En outre, les résultats des enregistrements électrophysiologiques effectués à partir de réseaux multi-électrodes (MEA) montrent une activité électrique accrue et des schémas d'éclatement perturbés dans les neurones mutants PTK2B. Dans l'ensemble, ces travaux mettent en lumière l'implication de PTK2B dans les processus cellulaires liés à la maladie d'Alzheimer, en donnant un aperçu des mécanismes moléculaires et des altérations fonctionnelles associés à la dysrégulation de PTK2B dans les cellules neuronales humaines dérivées des iPSCsAlzheimer's disease (AD) is the main type of dementia and poses a significant global public health challenge. It is characterized by a progressive decline in cognition, memory, and behavioral functions and affects more than 55 million people worldwide. At the molecular level, AD is defined by the presence of aggregated neurofibrillary tangles within neurons and the accumulation of amyloid-β (Aβ) plaques in the brain. These pathological features are associated with alterations in neuronal activity, synapse loss, gliosis, and neuroinflammation, leading to irreversible neurodegeneration. AD etiology and pathophysiology involves a complex interplay between genetic and environmental factors. Genome-Wide Association Studies have identified several loci carrying single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with AD risk. Among these loci, the one harboring the Protein Tyrosine Kinase 2β (PTK2B) is highlighted in the present work. This gene encodes a protein tyrosine kinase that is involved in calcium-induced regulation of ion channels and activation of numerous signaling pathways, such as MAP kinase. Non-synonimous genetic variations in the PTK2B locus have been associated with an increased risk of AD and are thought to regulate PTK2B expression. However, both the physiological and pathophysiological roles of PTK2B are not fully understood. In the human brain, PTK2B expression is mainly observed in glutamatergic neurons. Its expression declines during AD progression and may contribute to neuronal dysfunctions observed in the disease, such as increased electrical excitability and synaptic alterations. Therefore, understanding the role of PTK2B in human neurons may contribute to reveal the mechanisms of neuronal dysfunctions in AD. Considering that, the aims of this thesis are to uncover the cellular processes and molecular pathways regulated by PTK2B in human neurons. To that, we took advantage of isogenic human induced-pluripotent stem cells (hiPSCs) to generate neurons expressing different levels of PTK2B. Next, we employed functional and molecular assays to probe the consequences of altered PTK2B expression both in a physiological and in an AD-like context. We show that reduced PTK2B expression leads to increased TAU phosphorylation at various epitopes associated with AD pathology, suggesting a central role of PTK2B in regulating TAU aggregation. Using single-cell transcriptomics, we also show that reduced PTK2B expression leads to specific transcriptional alterations related to neuronal electrical activity and synaptic transmission mainly in glutamatergic neurons. Calcium imaging experiments indicate that PTK2B downregulation contributes to increased calcium spikes frequency without affecting synchronization, indicating an elevated neuronal electrical activity. Additionally, results from electrophysiological recordings from multi-electrode array (MEA) show increased electrical activity and disrupted bursting patterns in PTK2B mutant neurons. Overall, this work sheds light on the involvement of PTK2B in AD-related cellular processes, providing insights into the molecular mechanisms and functional alterations associated with PTK2B dysregulation in human iPSC-derived neural cells