Tesi: "Effets indésirables de médicaments"

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Tomasino, Jean-Marc. "Les effets indésirables digestifs des médicaments". Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P124.

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Pichavant, Corinne. "Médicaments et œil : effets indésirables ophtalmiques des médicaments et effets systémiques des collyres". Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P088.

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Barbeau, Martin. "Coût des effets indésirables des médicaments antihypertenseurs". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp04/mq26153.pdf.

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Bellón, Molina Víctor. "Prédiction personalisée des effets secondaires indésirables de médicaments". Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017PSLEM023/document.

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Abstract (sommario):

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) ont des répercussions considérables tant sur la santé que sur l'économie. De 1,9% à 2,3% des patients hospitalisés en sont victimes, et leur coût a récemment été estimé aux alentours de 400 millions d'euros pour la seule Allemagne. De plus, les EIM sont fréquemment la cause du retrait d'un médicament du marché, conduisant à des pertes pour l'industrie pharmaceutique se chiffrant parfois en millions d'euros.De multiples études suggèrent que des facteurs génétiques jouent un rôle non négligeable dans la réponse des patients à leur traitement. Cette réponse comprend non seulement les effets thérapeutiques attendus, mais aussi les effets secondaires potentiels. C'est un phénomène complexe, et nous nous tournons vers l'apprentissage statistique pour proposer de nouveaux outils permettant de mieux le comprendre.Nous étudions différents problèmes liés à la prédiction de la réponse d'un patient à son traitement à partir de son profil génétique. Pour ce faire, nous nous plaçons dans le cadre de l'apprentissage statistique multitâche, qui consiste à combiner les données disponibles pour plusieurs problèmes liés afin de les résoudre simultanément.Nous proposons un nouveau modèle linéaire de prédiction multitâche qui s'appuie sur des descripteurs des tâches pour sélectionner les variables pertinentes et améliorer les prédictions obtenues par les algorithmes de l'état de l'art. Enfin, nous étudions comment améliorer la stabilité des variables sélectionnées, afin d'obtenir des modèles interprétables
Adverse drug reaction (ADR) is a serious concern that has important health and economical repercussions. Between 1.9%-2.3% of the hospitalized patients suffer from ADR, and the annual cost of ADR have been estimated to be of 400 million euros in Germany alone. Furthermore, ADRs can cause the withdrawal of a drug from the market, which can cause up to millions of dollars of losses to the pharmaceutical industry.Multiple studies suggest that genetic factors may play a role in the response of the patients to their treatment. This covers not only the response in terms of the intended main effect, but also % according toin terms of potential side effects. The complexity of predicting drug response suggests that machine learning could bring new tools and techniques for understanding ADR.In this doctoral thesis, we study different problems related to drug response prediction, based on the genetic characteristics of patients.We frame them through multitask machine learning frameworks, which combine all data available for related problems in order to solve them at the same time.We propose a novel model for multitask linear prediction that uses task descriptors to select relevant features and make predictions with better performance as state-of-the-art algorithms. Finally, we study strategies for increasing the stability of the selected features, in order to improve interpretability for biological applications

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Florez, Suarez Edson Alejandro. "Détection des effets indésirables des médicaments dans les notes cliniques". Thesis, Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ4034.

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Abstract (sommario):

L'extraction d'information de textes médicaux fournit des renseignements très utiles pour identifier les effets indésirables dans la surveillance après consommation (Pharmacovigilance), qui sont plus difficiles à découvrir à travers des études médicales typiques puisque les patients prennent plusieurs traitements en même temps. Récemment, les techniques de Data Mining ont permis de découvrir les connaissances enregistrées dans de grands ensembles de données, comme les dossiers cliniques collectés par les hôpitaux tout au long de la vie du patient. L'objectif de cette thèse est d'identifier les effets indésirables causés par les traitements. Pour cela, nous devons extraire les relations entre les médicaments et Adverses Drug Events (ADE), qui est la relation de réaction indésirable des médicaments. Ce problème est divisé en tâches de reconnaissance d'entités nommées (NER) et d'extraction de relations. Aujourd'hui, les approches supervisées basées sur des algorithmes de Deep Learning et Machine Learning résolvent ce problème dans l'état de l'art. Les méthodes supervisées ont besoin de caractéristiques riches afin d'apprendre des modèles efficaces au cours de la formation, par conséquent, nous nous concentrons sur la construction de représentations de mots larges (l'entrée du réseau neuronal), nous utilisons des représentations de mots basées sur des caractères et des représentations de niveau de mots. La représentation proposée améliore la performance du modèle de référence et le modèle final a atteint les performances des méthodes de pointe. Ensuite, nous avons extrait des informations contextuelles à travers des modèles de Deep Learning, afin d'identifier les réactions indésirables aux médicaments. Le modèle proposé a amélioré la précision globale et l'extraction des réactions indésirables aux médicaments obtenu avec le modèle de base, ce qui indique l'efficacité de combiner des modèles de Deep Learning et une vaste ingénierie des caractéristiques
The Information Extraction from clinical notes provides relevant information to identify adverse side effects in post-marketing surveillance of medications (Pharmacovigilance), which is more difficult to discover by traditional medical studies since patients are taking several treatments at the same time. In recent years, data mining techniques have allowed to discover knowledge stored in big datasets, such as the clinical records collected by hospitals throughout patient's life. The goal of this work is identify adverse side effects caused by treatments. Then, we have to identify relations between medications and Adverse Drug Events (ADE) entities, which is called Adverse Drug Reaction relation. This problem is divided Named Entity Recognition (NER) and Relation Extraction tasks. Nowadays, supervised approaches based on Deep Learning and Machine Learning algorithms solve this problem in the state of the art. These supervised systems require rich features in order to learn efficient models during training, therefore, we focus on building comprehensive word representations (the input of the neural network), using character-based word representations and word representations. The proposed representation improves the performance of the baseline model, and the final model reached the performances of state of the art methods. Then we have extracted contextual information through Deep Learning models and other different features obtained from the relations, in order to identify the Adverse Drug Reaction relations. The proposed model improved the overall accuracy and the extraction of Adverse Drug Reaction compared to the baseline, indicating the effectiveness of combining Deep Learning models and extensive feature engineering

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Beauchaud, Yves. "Évaluation de la mortalité imputable aux effets indésirables des médicaments : étude rétrospective du Centre régional de pharmacovigilance de Saint Etienne du 1er janvier 1985 au 1er juin 1993". Saint-Etienne, 1994. http://www.theses.fr/1994STET6203.

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Hubert, Nathalie. "Médicaments utilisés dans les traitements du cancer du sein : principaux effets indésirables et moyens de prévention". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P110.

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Lacoste-Roussillon, Caroline. "Etude de l'incidence des effets indésirables médicamenteux graves en médecine générale". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23072.

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Apretna, Edwige. "Conséquences médicales, sociales et économiques des effets indésirables médicamenteux : étude réalisée au centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux en 1999-2000". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P067.

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Djemili, Sam. "Notification spontanée des effets indésirables des médicaments : bilan d'une année d'activité du centre de pharmacovigilance de Saint-Etienne". Saint-Etienne, 1990. http://www.theses.fr/1990STET6221.

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Fardeau, Vincent. "Les fièvres médicamenteuses : à propos du premier cas publié de fièvre au Vigilor". Saint-Etienne, 1990. http://www.theses.fr/1990STET6201.

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Robert, Laurine. "Contextualisation des effets indésirables liés aux médicaments à type d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale aiguë chez les personnes âgées". Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S028.

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Abstract (sommario):

Au vu de l’impact clinique et économique des effets indésirables médicamenteux (EIM) chez les personnes âgées, leurs détections et leurs préventions sont des enjeux de santé publique. L’approche habituelle pour les limiter est la détection des prescriptions inappropriées. Néanmoins, seulement 20 à 40% des EIM sont détectés par les prescriptions inappropriées. Ces dernières années des systèmes informatisés d’aide à la décision clinique (SIAD) se sont développés. Les SIAD ont pour but d’alerter les professionnels de santé lors de situations à risque, notamment lors d’EIM. Ces systèmes sont peu développés pour le moment et ils manquent de spécificité. Il est nécessaire de s’appuyer sur la pratique clinique, telle que la révision médicamenteuse, pour enrichir ces systèmes et améliorer la pertinence des alertes.L’objectif global de cette thèse est d’analyser et de décrire les effets indésirables médicamenteux survenant au cours de situations intercurrentes chez les personnes âgées pour mieux les prévenir.Le déroulement de cette thèse se décompose en 4 grandes parties. Le premier chapitre est consacré au contexte de la détection et de la prévention des effets indésirables médicamenteux chez les personnes âgées. Les chapitres 2 et 3 sont consacrées aux études sur les hyperkaliémies et les insuffisances rénales aiguës secondaires à des médicaments. Ces études montrent que les EIM surviennent essentiellement dans un contexte aigu associant les médicaments et les facteurs précipitants. Enfin le dernier chapitre sera consacré à un état des lieux et à une étude sur la création de règles clinique à implémenter dans un SIAD et les difficultés rencontrées
The prevention of adverse drug reactions (ADR) in older patients is a major public health issue due to their clinical and economic impacts. Studies that aimed at preventing these ADR focus mainly on so-called inappropriate prescriptions, i.e. with a negative benefit-risk ratio (validated standards). However, more than half of ADR are due to appropriate prescriptions, i.e. those that meet the recommendations of good practice, and are well tolerated by the patient.The objective of this thesis is to describe the mechanisms by which appropriate and tolerated chronic prescriptions are the source of ADR in older patients during intercurrent situations.This thesis is based on a historical cohort of more than 14,000 hospital stays in older patients (≥ 75 years old), established during the European PSIP project. Risk situations secondary to medication were automatically detected and then read back via the Scorecards® interface (independent double proofreading). We describe the results of 3 studies: (1) analysis of hospital hyperkalemia secondary to drugs; (2) analysis of community acute kidney injury secondary to drugs; (3) creation of risk profiles of hyperkalemia secondary to drugs for integration into a computerized decision support system

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Le, Beller Christine. "Les effets indésirables médicamenteux chez l'enfant : bilan des cas recueillis entre 1990 et 1994 par le Centre régional de pharmacovigilance de Paris-Fernand-Widal". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P207.

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Chalabi, Naïma. "Les effets indésirables des fluoroquinolones : étude de pharmacovigilance de quatre fluoroquinolones : péfloxacine, norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine : à propos de 19 observations et revue de la littérature". Saint-Etienne, 1995. http://www.theses.fr/1995STET6208.

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Kanagaratnam, Lukshe. "Effets indésirables médicamenteux chez les sujets âgés atteints de maladie d’Alzheimer ou syndromes apparentés". Thesis, Reims, 2017. http://www.theses.fr/2017REIMM202.

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Abstract (sommario):

Les pathologies démentielles, essentiellement représentées par la maladie d’Alzheimer (MA), ne cessent de croître avec le vieillissement de la population. Dans cette population, les données concernant la prévalence ou les facteurs de risque d’effets indésirables médicamenteux (EIM) sont peu nombreuses. C’est pourquoi le Plan Alzheimer 2008-2013 avait fixé pour objectif (mesure 14), l’amélioration des connaissances de la iatrogénie médicamenteuse. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire les EIM, les médicaments suspectés dans la survenue de ces EIM, et identifier les facteurs de risque d’EIM dans une population de sujets âgés hospitalisés dans une unité spécialisée dans la prise en charge des pathologies démentielles. Pour réaliser ce travail, une étude ad hoc a été réalisée dans une unité aiguë de médecine gériatrique spécialisée dans la prise en charge des patients atteints de syndrome démentiel. Cette étude a été complétée par les données du centre régional de pharmacovigilance de Champagne-Ardenne et une analyse exhaustive de la littérature. La prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, des neuroleptiques, des traitements de la MA, et d’anti-arythmiques doit se faire avec précaution. Les caractéristiques des patients doivent être prises en compte lors de la prescription médicamenteuse. Une détection précoce des patients dépendants et la mise en place d’aide à domicile pourraient éviter certains EIM liés à des erreurs de prise médicamenteuse
All forms of dementia, particularly Alzheimer’s disease, are increasing in line with population ageing. In this population, there are few data available regarding the prevalence and risk factors of adverse drug reaction (ADR). For this reason, one of the measures of the French government initiative for Alzheimer’s disease for the period 2008–2012 was to improve the state of the knowledge on ADR in this population. The aims of this PhD thesis were to describe ADRs, drug suspected in the occurrence of these ADRs and to identify the risk factors for the occurrence of ADR in older subjects hospitalised in an acute geriatric medicine ward specialised in the management of patients with dementia syndrome. An ad hoc study was conducted in this population. This study was completed by data from Regional Pharmacovigilance Center of Champagne-Ardenne and a systematic review of the literature. Caution is needed when prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blockers, neuroleptics, antidementia drugs, or certain types of antiarrhythmics in patients suffering from dementia. Our findings underline the importance of taking into consideration the characteristics of the patients when prescribing drugs in this specific population. Early detection of dependency in cognitive impaired subjects and the implementation of home help could help to avoid ADRs related to errors in taking medications

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Menard, Marie Line. "Évaluation de l’incidence des évènements indésirables sous traitement antipsychotique à partir d’une étude nationale multicentrique prospective en population pédiatrique naïve : étude ETAPE". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://theses.univ-cotedazur.fr/2018AZUR4214.

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Abstract (sommario):

Introduction : Dans la population pédiatrique, la prescription des antipsychotiques (AP) connait une hausse majeure ces quinze dernières années malgré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) française limitée à quelques molécules AP avec des indications réduites. Cela conduit à un taux de prescription hors AMM important avec des modalités de prescription dépendantes du prescripteur en l’absence de recommandations de prescription et de surveillance. De plus, la littérature relève un nombre inquiétant d’événements indésirables (EI) associé à un manque de données sur les conséquences à moyen et long terme. Méthode : L’étude ETAPE nationale, multicentrique, prospective a été financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits dérivés. L’objectif principal était de déterminer le taux d’incidence des EI au cours d’un suivi de 12 mois chez des enfants et des adolescents de 6 à 18 ans exposés pour la première fois à un AP quel que soit le motif de la prescription. Le suivi proposé était de 12 mois avec 5 visites (à l’inclusion, puis à 3, 6, 9 et 12 mois). Une recherche exhaustive des EI a été réalisée à chaque visite grâce à la passation d’échelles cliniques, un examen physique et des bilans complémentaires. Résultats : L’étude a débuté en Avril 2013, la période d’inclusion s’est étendue sur deux ans et le suivi s’est terminé en Avril 2016. Au total, 200 patients ont été inclus. Les données de 190 patients ont été analysées. L’âge moyen était de 12 ± 2,99 ans, avec une proportion de 75% de garçons. A l’inclusion, 91% des patients ont reçu un AP en monothérapie et 9% au moins deux psychotropes. Rispéridone et aripiprazole étaient les AP les plus prescrits. Parmi les prescriptions d’AP, 20,5% répondaient à une AMM. Parmi les EI potentiellement attribuables à l’AP : 15,4% étaient neuromoteurs, 14,8% gastroentérologiques, 12,2% métaboliques et 11,8% étaient des symptômes généraux. Le taux d’incidence des EI était de 11,52 EI par personne-année (IC 95% [9,83 ; 13,20]). Chez les 108 patients avec un suivi complet de 12 mois, 52,7% des EI sont apparus au cours du premier trimestre d’exposition (représentés principalement par les EI généraux et hormonaux). Néanmoins, l’apparition des EI était observée pendant toute la durée du suivi. Parmi ces patients, 25,8 % ont présenté au moins un EI sévère ou extrêmement sévère. De plus, la présence des EI s’est révélée stable au cours des 12 mois. Conclusion : Ce travail a contribué à mettre en évidence dans une population naïve pédiatrique nationale un fort taux d’incidence d’EI et un taux d’apparition et de présence des EI stable sur 12 mois. La présence d’EI sévères a touché un quart de la population ayant complété le suivi. Perspectives : Sur un échantillon de 55 patients niçois nous chercherons l’impact du polymorphisme génétique des cytochromes dans le métabolisme des AP et sur l’apparition des EI. L’ensemble de ces travaux a pour objectif de contribuer à la mise en place de recommandations de prescription et de surveillance des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques lors de l’introduction d’un AP en population pédiatrique pour améliorer la balance bénéfice/risque
Background In France, as in the rest of the world, the off-label prescription of antipsychotics is on the rise in the pediatric population. In the literature, we noticed a significant lack of data on drug safety and adverse events in the naïve pediatric population treated by antipsychotic in the short as well as in the long term. In addition, studies independent of pharmaceutical laboratories are lacking. Method ETAPE Study was a naturalistic prospective multicenter study conducted between April 2013 and May 2016. Type of AP, concomitant treatment, clinical evaluation and AEs were registered at inclusion and 3-, 6-, 9- and 12-months follow up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02007928. The main objective was to determine the incidence rate of adverse events (AEs) in the antipsychotic-naïve pediatric population treated by antipsychotic (AP) during a 12-months. Outcomes A total of 190 patients were analyzed. The mean age was 12 ± 2.99 years, with 75% being males. At baseline, 91% of patients received AP monotherapy and 9% received at least two psychotropic drugs. Risperidone and aripiprazole were the most frequently prescribed AP. 20.5% of prescriptions were in label. Among the AEs potentially attributable to AP, 15.4% were neuromotor, 14.8% gastroenterological, 12.2% metabolic and 11.8% general symptoms. The overall incidence rate was 11.52 AE per person-years (IC 95% [9.83; 13.20]). In patients completing completed FU (n=108), 52.7% of AEs appeared during the first 3 months, but onset of AE was noted during the 12-months FU. 25.8 % of patients have been exposed to at least one severe or extreme severity AE. The persistence of AEs was stable during the 12-months FU.Interpretation The high incidence rate of AEs, the severity and the persistence of AEs justify the necessity of clinical and biological follow-up of AEs during at least 12-months of AP treatment

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Sommet, Agnès. "Médicaments et vague de chaleur : approche pharmacoépidémiologique". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/592/.

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Abstract (sommario):

La canicule de l'été 2003 a conduit à une surmortalité, en particulier chez les personnes de plus de 75 ans. Au cours de cet été, à partir des données de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV), nous avons caractérisé 68 cas d'effets indésirables médicamenteux possiblement liés à une chaleur excessive chez les plus de 70 ans. Il s'agissait principalement d'effets métaboliques, impliquant les diurétiques, les médicaments du système rénine-angiotensine-aldostérone, et les antidépresseurs sérotoninergiques. En 2006, lors d'une nouvelle vague de chaleur, les diurétiques étaient plus largement imputés, pour un nombre d'effet indésirables liés à la chaleur comparable. Nous avons ensuite réalisé prospectivement en 2007 l'étude multicentrique SIRIUS, afin de comparer les médicaments pris par les personnes hospitalisées pour une complication liée à la chaleur avec des médicaments pris par des témoins. Les cas prenaient un nombre plus important de médicaments, en particulier des neuroleptiques et des antalgiques, et présentaient plus souvent une fonction rénale altérée. Cette étude nous a permis de tester la faisabilité du protocole, réalisable en cas de nouvelle vague de chaleur dans les années ultérieures
An exceptional heat wave occurred during august 2003 in France, leading to more than 14,800 deaths estimated. We characterized all 'serious' adverse drug reactions (ADR) occurred in patients older than 70 years between 1st July and 31st August 2003, recorded in the French PharmacoVigilance Database, and related to excessive heat (n=68). The most frequently ADRs were metabolic. Drugs more frequently involved were diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and antidepressants. During another summer with a heat wave in 2006, diuretics were more frequently involved, whereas the number of ADRs was similar. In 2007, we performed a multicentric case-control study in 3 university hospitals in France, to compare drugs taken by patients hospitalized for a 'serious' hyperthermia and/or dehydratation with controls. Cases took more drugs than controls (4. 3 vs 3. 9; p<0. 001), particularly neuroleptic drugs (3. 6% vs 0. 5%; p=0. 007), and presented more severe renal impairment. This pilot work could allow improving methodology of further studies on drugs during heat waves

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Gouvernet, Brice. "De l'observance aux effets indésirables : étude des stratégies d'adaptation psychologique de personnes séropositives au VIH confrontées à des traitements antirétroviraux". Rouen, 2008. http://www.theses.fr/2008ROUEL633.

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Abstract (sommario):

Dans ce travail, nous étudions la pertinence et l'effectivité d'un modèle intégrant les mécanismes de défense et les stratégies de coping pour une approche globale de l'observance aux traitements antirétroviraux. Nous observons les relations qui existent entre ces éléments, le stress perçu et les symptômes et effets indésirables rencontrés. Nos résultats montrent la possibilité d'envisager les stratégies de coping et les mécanismes de défense sous l'angle d'un processus : les défenses seraient des processus automatiques qui influenceraient le manière de percevoir la réalité. Les coping, stratégies mises en place une fois la situation évaluée, subiraient l'influence indirecte des mécanismes de défense. Le stress, comme le coping, ont moins d'importance que les défenses pour comprendre l'observance. De plus, les mécanismes de défense ont une influence sur la détresse liée à l'impact des effets indésirables. Ce n'est pas véritablement en terme de quantité que l'on peut analyser et mesurer l'influence des effets indésirables sur la détresse psychologique vécue par les patients VIH : ce sont les styles défensifs, matures ou immatures, qui sont pertinents pour comprendre la détresse que les effets indésirables engendrent. Un travail centré sur les défenses semble particulièrement adapté en ce qui concerne l'observance aux traitements antirétroviraux
In this work, we study the relevance and the effectivity of a model integrating defense mechanisms and coping strategies for a global approach of the observance into antiretroviral treatments. We explore the relations between these elements, the perceived stress and the symptoms and adverse effects met. Our results show the possibility of considering the coping strategies and the defense mechanisms as a process : defenses would be automatic processes which would influence the manner of perceiving reality. The coping, strategies installed once the situation is evaluated, would be subject to the indirect influence of the defense mechanisms. The stress, like the coping, has less importance than defenses to understand the observance. Moreover, the defense mechanisms have an influence on the distress related to the impact of the adverse effects. It is not truly in term of quantity that one can analyse and measure the influence of the adverse effects. It is not truly in term of quantity that one can analyse and measure the influence of the adverse effects on the psychological distress lived by HIV patients : in fact the defensive, mature or immature styles are relevant to understand the distress that the adverse effects generate. A work centered on defenses seems particulary adapted with regard to the observance to antiretroviral treatments

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Bouitbir, Jamal. "Étude des effets des statines sur la fonction mitochondriale des muscles cardiaque et squelettique". Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6258.

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Abstract (sommario):

Les statines sont des médicaments très efficaces dans le traitement de l’hypercholestérolémie. Cependant, elles entraînent des effets délétères qui se traduisent par l’apparition de douleurs musculaires. Il a été clairement établi que la mitochondrie était une cible privilégiée des statines et était la principale source des radicaux libres. Cependant, aucune étude n’a été consacrée sur l’effet de statines sur cette production de radicaux libres. La première partie de ma thèse a démontré que, in vitro, l’atorvastatine diminue la respiration mitochondriale musculaire, quel que soit le phénotype, et augmente la production de ROS. Par contre, un entraînement en endurance prévient ces effets délétères sur les muscles squelettiques. Par ailleurs, nous avons démontré que, sur des rats traités chroniquement avec l’atorvastatine, les capacités d’endurance sont diminuées. La seconde partie de ma thèse a montré que ces statines agissent selon le concept du « mitohormesis ». En effet, elles entraînent dans le muscle squelettique une augmentation importante de radicaux libres débordant le système antioxydant et entraînant une désactivation de la biogenèse mitochondriale et une altération des capacités oxydatives musculaires. Par contre, dans le cœur où les capacités antioxydantes sont importantes, elles entraînent une augmentation modérée des ROS qui permet l’activation de voies de signalisation menant à la biogenèse mitochondriale. Ces travaux ont permis de comprendre pourquoi et comment les statines agissaient différemment dans le cœur et les muscle squelettiques et d’ouvrir des pistes dans le traitement des douleurs musculaires suite à un traitement avec des statines
Statins is very effective drugs in the treatment of hypercholesterolemia. However, statins induced deleterious effects including muscular pains. It was clearly established that mitochondria were a privileged target of statins and were the principal source of free radicals. However, no study concerned the effect of statins on this ROS production. The first part of my thesis demonstrated that in vitro, atorvastatin decreased mitochondrial respiration whatever the phenotype and increased the ROS production. On the other hand, a chronically endurance training decreased these deleterious effects in skeletal muscles. Besides, we demonstrated that on treated rats chronically with atorvastatin, the endurance capacities decreased. The second part of my thesis showed that statins acted according to the concept of “mitohormesis”. Indeed, statins induced in glycolytic muscle an important increase of ROS extending beyond the antioxidant system inducing a deactivation of the mitochondrial biogenesis and a decrease of muscular oxidative capacities. On the other hand, in the cardiac muscle where the antioxidant capacities are important, statins induced a moderate increase of ROS which allowed to the activation of the mitochondrial biogenesis. These works allowed understanding why and how statins acted differently in cardiac and skeletal muscles and opening perspectives in the treatment of the muscular pains following a treatment with statins

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Thiessard, Frantz. "Détection des effets indésirables des médicaments par un système de génération automatisée du signal adapté à la base nationale française de pharmacovigilance". Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21184.

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Abstract (sommario):

L'évaluation et l'amélioration du rapport bénéfice/risque des médicaments, passe par la surveillance de leurs effets indésirables après leur mise sur le marché. La pharmacovigilance a pour principal objectif la détection des effets indésirables médicamenteux et repose essentiellement sur les notifications spontanées de ces effets. La pharmacovigilance française est confrontée à un flux de données très important sans qu'aucune méthode automatique ne permette d'éditer une liste de cas potentiellement suspects. Huit méthodes ont été étudiées : le "Proportional Reporting Ratio" (PRR), le "Reporting Odds Ratio" (ROR), le "Yule's Q", le "Sequential Probability Ration Test" (SPRT2), les probabilités de Poisson, le X2, l'"Information Component" (IC) et l'"Empirical Bayes Method" (EBAM). Les signaux obtenus avec chaque méthode ont été comparés à partir de données simulées, puis à partir des données réelles de la pharmacovigilance française
Evaluation and improvement of drugs risk/benefit ratio in population implies their adverse reactions surveillance after marketing. Pharmacovigilance main objective is to detect drugs adverse reactions relied mainly on spontaneous notifications. The French pharmacovigilance is faced to a very large data flow while no automatic method is available to edit a list of potentially suspected drug/adverse drug reaction associations. Eight methods were studied : Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR), Uule's Q, Sequential Probability Ratio Test (SPRT2), Poisson's probabilities, X2, Information Component (IC), and Empirical Baye's Method (EBAM). Signals obtained with each method were compared through simulated data, then through real data from the French pharmacovigilance database

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Lacroix, Isabelle. "Pharmacovigilance chez la femme enceinte : aspects maternel et néonatal (exemple des substances psychoactives". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/579/.

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Abstract (sommario):

Dans ce travail de thèse, deux aspects sur l'exposition aux médicaments pendant la grossesse nous ont intéressés. Un domaine peu évalué concernant les effets indésirables des médicaments sur la femme enceinte. Deux études nous ont permis de montrer une incidence faible des effets indésirables chez la femme enceinte et un risque de réaction anaphylactique plus élevé qu'en population générale. La deuxième partie de cette thèse porte sur les effets des médicaments psychotropes sur le déroulement de la grossesse et sur le nouveau-né. Une étude a concerné l'état de santé de 53 nouveau-nés exposés aux substances psychotropes en fin de grossesse. Ils ont été exposés majoritairement aux benzodiazépines, aux opiacés et au cannabis. Les pathologies néonatales les plus fréquentes sont les syndromes de sevrage, pathologies respiratoires et hypotonie. Une deuxième étude s'est intéressée aux effets du Subutex sur le déroulement de la grossesse et sur le nouveau-né. Cette étude a montré que le Subutex est une bonne alternative pour le traitement des dépendances aux opiacés pendant la grossesse
First, we have carried out two different surveys to study the incidence and the profile of adverse drug reactions (ADR) in pregnant women. These studies show that the incidence of ADRs is very low in pregnant women and underline the risk of anaphylactic reactions in pregnant women. Secondly, we have studied the effects of psychoactive drugs on the fetus. We have conducted a study called "NENUPHAR" to describe the impact of maternal psychotropic use or abuse on late pregnancy in newborns, using data from hospital laboratory (positive assay for psychoactive drugs). Fifty three newborns were included. Most of the cases have been exposed to benzodiazepines, opioids and cannabis. Ninety two and a half per cent had a neonatal disease. Neonatal withdrawal and respiratory disease were the most frequent neonatal pathologies. Many cases were exposed to cannabis which might increase neonatal disease risk. Finally, in order to investigate the effects of buprenorphine exposure during pregnancy, a prospective multicentric study comparing 90 buprenorphine exposed pregnant women and 45 methadone exposed pregnant women was also performed. No alarming results concerning pregnancy outcomes or neonatal withdrawal frequency and severity have been observed in this survey

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Meille, Christophe. "Modélisation du risque des toxicités induites par l'administration de substances thérapeutiques". Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22952.

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Abstract (sommario):

En oncologie, il est important d’assurer l’efficacité anti-tumorale et de contrôler le risque et la sévérité des effets secondaires induits par le traitement. Des modèles statiques et dynamiques de risque ont été développés dans le but d. Intensi. Er et de densi. Er respectivement les protocoles d’administration. Le modèle statique est destiné à plani. Er l’escalade de doses lors des essais de phase I. Cette nouvelle approche adaptative différencie chaque type de toxicité et ses grades, définit la dose limitant la toxicité comme une combinaison d’événements toxiques, modélise le risque des toxicités en fonction de la dose et intègre les covariables individuelles. L’analyse de données rétrospectives et des simulations illustre la pratique de l’inclusion séquentielle de patients, des contraintes dans la planification et des règles d’arrêt de l’essai. Les contraintes imposées sur les concentrations plasmatiques, l’exposition et la neutropénie sont exprimées dans le modèle dynamique. Dans ce modèle, un compartiment effet non-linéaire assure la liaison entre la pharmacocinétique compartimentale et les modèles d’effet (action des médicaments sur la croissance tumorale) et de toxicité hématologique (principales étapes de l’hématopoïèse). Le modèle de l’hématopoïèse décrit plusieurs mécanismes de régulation et l’effet des facteurs de croissance hématopoïétiques. Pour un protocole d’administration donné, le modèle dynamique calcule les doses des médicaments réduisant la taille tumorale tout en limitant la neutropénie. Un exemple de densification de protocole (réduction de la durée du cycle de traitement) est présenté, calculé grâce au modèle dynamique,. Cette modélisation permet d’optimiser la pratique actuelle des essais cliniques et de concevoir de nouveaux protocoles d’administration mettant en œuvre des monothérapies ou des combinaisons de médicaments anticancéreux tels que le Paclitaxel, le Docetaxel, l’Epirubicine, l’IIfosfamide, l’Actinomycine etc.

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Menard, Marie Line. "Évaluation de l’incidence des évènements indésirables sous traitement antipsychotique à partir d’une étude nationale multicentrique prospective en population pédiatrique naïve : étude ETAPE". Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018AZUR4214/document.

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Abstract (sommario):

Introduction : Dans la population pédiatrique, la prescription des antipsychotiques (AP) connait une hausse majeure ces quinze dernières années malgré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) française limitée à quelques molécules AP avec des indications réduites. Cela conduit à un taux de prescription hors AMM important avec des modalités de prescription dépendantes du prescripteur en l’absence de recommandations de prescription et de surveillance. De plus, la littérature relève un nombre inquiétant d’événements indésirables (EI) associé à un manque de données sur les conséquences à moyen et long terme. Méthode : L’étude ETAPE nationale, multicentrique, prospective a été financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits dérivés. L’objectif principal était de déterminer le taux d’incidence des EI au cours d’un suivi de 12 mois chez des enfants et des adolescents de 6 à 18 ans exposés pour la première fois à un AP quel que soit le motif de la prescription. Le suivi proposé était de 12 mois avec 5 visites (à l’inclusion, puis à 3, 6, 9 et 12 mois). Une recherche exhaustive des EI a été réalisée à chaque visite grâce à la passation d’échelles cliniques, un examen physique et des bilans complémentaires. Résultats : L’étude a débuté en Avril 2013, la période d’inclusion s’est étendue sur deux ans et le suivi s’est terminé en Avril 2016. Au total, 200 patients ont été inclus. Les données de 190 patients ont été analysées. L’âge moyen était de 12 ± 2,99 ans, avec une proportion de 75% de garçons. A l’inclusion, 91% des patients ont reçu un AP en monothérapie et 9% au moins deux psychotropes. Rispéridone et aripiprazole étaient les AP les plus prescrits. Parmi les prescriptions d’AP, 20,5% répondaient à une AMM. Parmi les EI potentiellement attribuables à l’AP : 15,4% étaient neuromoteurs, 14,8% gastroentérologiques, 12,2% métaboliques et 11,8% étaient des symptômes généraux. Le taux d’incidence des EI était de 11,52 EI par personne-année (IC 95% [9,83 ; 13,20]). Chez les 108 patients avec un suivi complet de 12 mois, 52,7% des EI sont apparus au cours du premier trimestre d’exposition (représentés principalement par les EI généraux et hormonaux). Néanmoins, l’apparition des EI était observée pendant toute la durée du suivi. Parmi ces patients, 25,8 % ont présenté au moins un EI sévère ou extrêmement sévère. De plus, la présence des EI s’est révélée stable au cours des 12 mois. Conclusion : Ce travail a contribué à mettre en évidence dans une population naïve pédiatrique nationale un fort taux d’incidence d’EI et un taux d’apparition et de présence des EI stable sur 12 mois. La présence d’EI sévères a touché un quart de la population ayant complété le suivi. Perspectives : Sur un échantillon de 55 patients niçois nous chercherons l’impact du polymorphisme génétique des cytochromes dans le métabolisme des AP et sur l’apparition des EI. L’ensemble de ces travaux a pour objectif de contribuer à la mise en place de recommandations de prescription et de surveillance des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques lors de l’introduction d’un AP en population pédiatrique pour améliorer la balance bénéfice/risque
Background In France, as in the rest of the world, the off-label prescription of antipsychotics is on the rise in the pediatric population. In the literature, we noticed a significant lack of data on drug safety and adverse events in the naïve pediatric population treated by antipsychotic in the short as well as in the long term. In addition, studies independent of pharmaceutical laboratories are lacking. Method ETAPE Study was a naturalistic prospective multicenter study conducted between April 2013 and May 2016. Type of AP, concomitant treatment, clinical evaluation and AEs were registered at inclusion and 3-, 6-, 9- and 12-months follow up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02007928. The main objective was to determine the incidence rate of adverse events (AEs) in the antipsychotic-naïve pediatric population treated by antipsychotic (AP) during a 12-months. Outcomes A total of 190 patients were analyzed. The mean age was 12 ± 2.99 years, with 75% being males. At baseline, 91% of patients received AP monotherapy and 9% received at least two psychotropic drugs. Risperidone and aripiprazole were the most frequently prescribed AP. 20.5% of prescriptions were in label. Among the AEs potentially attributable to AP, 15.4% were neuromotor, 14.8% gastroenterological, 12.2% metabolic and 11.8% general symptoms. The overall incidence rate was 11.52 AE per person-years (IC 95% [9.83; 13.20]). In patients completing completed FU (n=108), 52.7% of AEs appeared during the first 3 months, but onset of AE was noted during the 12-months FU. 25.8 % of patients have been exposed to at least one severe or extreme severity AE. The persistence of AEs was stable during the 12-months FU.Interpretation The high incidence rate of AEs, the severity and the persistence of AEs justify the necessity of clinical and biological follow-up of AEs during at least 12-months of AP treatment

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Duga, Alemayehu Lelisa. "Effets indésirables des médicaments de la tuberculose pharmaco-résistante en Eswatini et comparaison des caractéristiques des EI avec la base de données mondiale de pharmacovigilance : études prospectives et rétrospectives". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0163.

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Abstract (sommario):

La tuberculose multirésistante (TB-MR) constitue un problème de santé publique important, en particulier dans les pays en développement comme l'Eswatini. Le traitement de la TB-MR nécessite la combinaison de plusieurs médicaments pendant plusieurs mois, ce qui peut entraîner des réactions indésirables médicamenteuses (ADR). L'objectif de cette thèse était de caractériser et de décrire une analyse complète des profils de sécurité des médicaments contre la tuberculose multirésistante utilisés dans le traitement de la TB-MR au niveau mondial et national. Tout d'abord, nous avons évalué l'ampleur et les caractéristiques des réactions indésirables médicamenteuses liées à la TB-MR grâce à une analyse des rapports de la base de données (VigiBase) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Nous avons ensuite étudié les caractéristiques des ADR chez les patients atteints de TB-MR dans tous les sites de traitement du Royaume de l'Eswatini. Enfin, nous avons réalisé une analyse des ADR associées à l'utilisation de la clofazimine (CFZ) et de la linézolide (LZD) dans une étude de cohorte prospective. L'analyse des rapports de sécurité individuels (ICSR) provenant de la VigiBase a montré que la pyrazinamide était le médicament le plus souvent associé aux ADR, suivie de l'éthionamide et de la cyclosérine. L'étude a révélé que près de la moitié des rapports nécessitaient le retrait complet du ou des médicaments suspectés, ce qui a un impact sur l'observance du traitement et conduit finalement à la résistance aux médicaments. L'étude de cohorte rétrospective a analysé les profils des ADR chez 670 patients atteints de TB-MR en Eswatini. Les résultats ont montré que 44% des patients avaient au moins une réaction indésirable médicamenteuse (ADR), le bédaquiline étant associé au plus grand nombre d'ADR. L'étude a révélé que l'âge est un facteur significatif dans l'apparition des réactions indésirables médicamenteuses (ADR) liées à la neuropathie périphérique et à l'arthralgie. L'analyse de cet échantillon a montré que près de la moitié des patients présentaient au moins une réaction indésirable médicamenteuse, et que près d'un tiers d'entre eux étaient graves. L'étude souligne l'importance de renforcer la surveillance de la sécurité des patients traités pour la TB-MR pour garantir une gestion rapide et appropriée des ADR, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Les résultats de l'étude de cohorte prospective ont montré que 80% des patients traités par CFZ ou LZD ont développé des ADR. La CFZ était associée principalement à des ADR légers, tandis que la LZD était associée à des ADR plus graves, notamment l’anémie, neuropathie périphérique et la neurite optique. Cette thèse contribue à la compréhension des profils d'innocuité des médicaments contre la tuberculose pharmacorésistante dans différents contextes. Les études soulignent l'importance de surveiller de près les effets indésirables liés à ces médicaments tout au long de la durée du traitement afin de garantir la sécurité des patients et des résultats positifs du traitement. Les effets indésirables des médicaments, qu'ils soient directement liés aux médicaments ou non, peuvent entraîner une faible observance du traitement et l'arrêt du traitement. De tels résultats peuvent compromettre davantage l'efficacité du schéma thérapeutique, conduisant à l'éradication incomplète de la bactérie et à la résistance aux médicaments. Par conséquent, il est essentiel de surveiller l'innocuité des médicaments contre la tuberculose pharmacorésistante pour assurer la prise en charge des effets indésirables, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Comprendre l'impact des effets indésirables et prendre des mesures proactives pour y faire face contribuera à des résultats thérapeutiques plus favorables et facilitera l'éradication complète de la tuberculose pharmacorésistante
Drug-resistant tuberculosis (DR-TB) is a critical public health concern, particularly in developing countries like Eswatini. The treatment of DR-TB requires the combination of several second-line TB medicines over several months, which can lead to adverse drug reactions (ADRs). Our thesis examined the safety profiles of DR-TB medicines at both global and national levels, using a multifaceted approach that provided a comprehensive understanding of the safety issues associated with these treatments. Firstly, we evaluated the magnitude and characteristics of DR-TB-related ADRs by analyzing reports from the World Health Organization (WHO) database (VigiBase). We then investigated the patterns of ADRs in patients with DR-TB in all treatment sites in the Kingdom of Eswatini. Finally, we analyzed ADRs associated with the use of repurposed medicines focusing on clofazimine (CFZ) and linezolid (LZD) in a prospective cohort study at one of the regions in Eswatini. The analysis of individual case safety reports (ICSR) from VigiBase revealed that pyrazinamide was the most reported medicine associated with ADRs, followed by ethionamide and cycloserine. The study found that almost half of the reports required complete withdrawal of the suspected medicine(s), which significantly impacts treatment adherence and ultimately leads to drug resistance. The study underlines the urgent need to remain alert for potential ADRs throughout treatment, emphasizing the immediate action required to prevent treatment failure. The retrospective cohort study provides crucial insights into the patterns of ADRs in 670 patients with DR-TB in Eswatini. The results reveal that 44% of patients experienced at least one ADR, with bedaquiline being associated with the highest number of ADRs. The study also identified age as a significant factor in the occurrence of peripheral neuropathy and arthralgia-related ADRs. These findings underscore the need for enhanced safety monitoring of patients undergoing DR-TB treatment to ensure prompt and appropriate ADR management, thereby reducing the risk of treatment failure. The findings of the prospective cohort study indicate that 80% of patients treated with CFZ or LZD experienced adverse drug reactions (ADRs). CFZ was associated mainly with mild ADRs, whereas LZD was linked to more serious ADRs, such as anemia, peripheral neuropathy, and optic neuritis. These findings underscore the importance of closely monitoring ADRs linked to these repurposed medicines throughout the duration of treatment. This thesis significantly contributes to understanding DR-TB medicines' safety profiles in various contexts. The studies underscore the critical importance of closely monitoring ADRs linked to these medicines throughout the treatment duration to ensure patient safety and positive treatment outcomes. Adverse drug reactions, whether they are directly related to medicines or not, might lead to low treatment adherence and discontinuation. Such outcomes can further compromise the effectiveness of the treatment regimen, leading to incomplete eradication of the bacteria and drug resistance. Therefore, it is important to monitor DR-TB medicines' safety to ensure ADR management, thus lowering the chance of treatment failure. Understanding the impact of ADRs and taking proactive measures to address them will significantly contribute to more favorable treatment outcomes and facilitate the comprehensive eradication of DR-TB, a global health priority

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Ficheur, Grégoire. "Réutilisation de données hospitalières pour la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'un médicament ou à la pose d'un dispositif médical implantable". Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S015/document.

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Abstract (sommario):

Introduction : les effets indésirables associés à un traitement médicamenteux ou à la pose d'un dispositif médical implantable doivent être recherchés systématiquement après le début de leur commercialisation. Les études réalisées pendant cette phase sont des études observationnelles qui peuvent s'envisager à partir des bases de données hospitalières. L'objectif de ce travail est d'étudier l'intérêt de la ré-utilisation de données hospitalières pour la mise en évidence de tels effets indésirables.Matériel et méthodes : deux bases de données hospitalières sont ré-utilisées pour les années 2007 à 2013 : une première contenant 171 000 000 de séjours hospitaliers incluant les codes diagnostiques, les codes d'actes et des données démographiques, ces données étant chaînées selon un identifiant unique de patient ; une seconde issue d'un centre hospitalier contenant les mêmes types d'informations pour 80 000 séjours ainsi que les résultats de biologie médicale, les administrations médicamenteuses et les courriers hospitaliers pour chacun des séjours. Quatre études sont conduites sur ces données afin d'identifier d'une part des évènements indésirables médicamenteux et d'autre part des évènements indésirables faisant suite à la pose d'un dispositif médical implantable.Résultats : la première étude démontre l'aptitude d'un jeu de règles de détection à identifier automatiquement les effets indésirables à type d'hyperkaliémie. Une deuxième étude décrit la variation d'un paramètre de biologie médicale associée à la présence d'un motif séquentiel fréquent composé d'administrations de médicaments et de résultats de biologie médicale. Un troisième travail a permis la construction d'un outil web permettant d'explorer à la volée les motifs de réhospitalisation des patients ayant eu une pose de dispositif médical implantable. Une quatrième et dernière étude a permis l'estimation du risque thrombotique et hémorragique faisant suite à la pose d'une prothèse totale de hanche.Conclusion : la ré-utilisation de données hospitalières dans une perspective pharmacoépidémiologique permet l'identification d'effets indésirables associés à une administration de médicament ou à la pose d'un dispositif médical implantable. L'intérêt de ces données réside dans la puissance statistique qu'elles apportent ainsi que dans la multiplicité des types de recherches d'association qu'elles permettent
Introduction:The adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device should be sought systematically after the beginning of the commercialisation. Studies conducted in this phase are observational studies that can be performed from hospital databases. The objective of this work is to study the interest of the re-use of hospital data for the identification of such an adverse event.Materials and methods:Two hospital databases have been re-used between the years 2007 to 2013: the first contains 171 million inpatient stays including diagnostic codes, procedures and demographic data. This data is linked with a single patient identifier; the second database contains the same kinds of information for 80,000 stays and also the laboratory results and drug administrations for each inpatient stay. Four studies were conducted on these pieces of data to identify adverse drug events and adverse events following the placement of an implantable medical device.Results:The first study demonstrates the ability of a set of detection of rules to automatically identify adverse drug events with hyperkalaemia. The second study describes the variation of a laboratory results associated with the presence of a frequent sequential pattern composed of drug administrations and laboratory results. The third piece of work enables the user to build a web tool exploring on the fly the reasons for rehospitalisation of patients with an implantable medical device. The fourth and final study estimates the thrombotic and bleeding risks following a total hip replacement.Conclusion:The re-use of hospital data in a pharmacoepidemiological perspective allows the identification of adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device. The value of this data is the amount statistical power they bring as well as the types of associations they allow to analyse

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Laville, Solène. "Optimisation de la prise en charge thérapeutique des patients avec une maladie rénale chronique : étude de pharmacoépidémiologie dans la cohorte CKD-REIN Evaluation of the adequacy of drug prescriptions in patients with chronic kidney disease : results from the CKD-REIN cohort Adverse drug reactions in patients with chronic kidney disease". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASR004.

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Abstract (sommario):

La maladie rénale chronique (MRC) touche entre 8 et 15 % de la population adulte mondiale et jusqu’à un tiers des personnes âgées. Par rapport à la population ayant une fonction rénale normale, les patients avec une MRC présentent un risque majoré d’hospitalisation, d’effets indésirables médicamenteux (EIM) et de mortalité. Les données des résumés des caractéristiques des produits relatifs aux médicaments sont limitées chez les patients ayant une fonction rénale altérée, car cette population est exclue de la grande majorité des essais thérapeutiques. La MRC entraine une modification de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique d’un grand nombre de médicaments nécessitant des contre-indications et des adaptations de posologie à la fonction rénale.À partir des données de la cohorte CKD-REIN, ce travail de thèse a permis d’apporter de nouvelles informations concernant l’utilisation des médicaments dans la population de patients atteints de maladie rénale chronique modérée à avancée, suivie en néphrologie.CKD-REIN est une étude de cohorte prospective représentative réalisée dans 40 consultations de néphrologie en France. L’étude a inclus 3033 patients atteints de MRC modérée à avancée , dont 65% d’hommes, avec une médiane d’âge de 69 ans [écart interquartile (EI), 60-76]. A l’inclusion, 45% avait un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à moins de 30 mL/min/1,73m2.La plupart des patients étaient polymédiqués à l’entrée dans CKD-REIN. Le nombre médian de médicaments prescrits par patient était de 8 [EI, 5-10]. De plus, nous avons mis en évidence que plus de la moitié des patients inclus (52%) recevaient au moins une prescription qui était contre-indiquée ou dont la posologie était surdosée par rapport à leur fonction rénale. L’équation permettant d’estimer la fonction rénale du patient au moment de la prescription avait une grande importance dans l’évaluation du caractère approprié ou non des prescriptions. La baisse du DFGe et le nombre de médicaments étaient les principaux facteurs de risque d’exposition aux prescriptions inappropriées.L’étude des EIM ont montré qu’ils étaient fréquents chez les patients atteints de MRC, qu’ils soient graves ou non (taux d’incidence : 14,4 % personnes-années (PA) [intervalle de confiance (IC)95%, 12,6–16,5] pour les EIM (toute gravité confondue) et de 2,7 %PA [IC95%, 1,7–4,3] pour les EIM graves). Des médicaments tels que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, les antithrombotiques ou encore les diurétiques, fréquemment prescrits dans cette population, étaient les classes les plus pourvoyeuses d’EIM. Un DFGe diminué, un nombre de médicaments supérieur à 10 et une mauvaise observance thérapeutique étaient des facteurs de risque importants de survenue d’EIM.Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’évaluation des risques associés à l’utilisation des antithrombotiques oraux dans cette population atteinte de MRC. Le risque d’hémorragie chez les patients recevant un anticoagulant oral était deux fois et demie supérieur à celui des patients ne recevant aucun antithrombotique oral (rapport de risque de 2,36 [IC95%, 1,44 ; 3,85]) et ce risque était majoré lorsque la prise d’anticoagulant oral s’accompagnait d’une prise d’antiagrégant plaquettaire (rapport de risque de 4,01[IC95%, 2,23 ; 7,20]). Un risque augmenté d’insuffisance rénale aiguë a également été mis en évidence avec la prise d’anticoagulant oral (rapport de risque de 1,89 [IC95%, 1,46; 2,44]). En revanche, nous n’avons pas retrouvé d’association significative entre la prise d’antithrombotique oral et la progression de la maladie rénale chronique vers l’insuffisance rénale terminale traitée (rapport de risque de 1,37 [IC95%, 0,92 ; 2,04]).Ce travail de thèse rend compte que la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MRC est complexe. Il met en lumière de nombreuses pistes pour optimiser la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MRC modérée à avancée
Chronic kidney disease (CKD) affects between 8% and 15% of the world's adult population and up to one third of the elderly. Compared to the population with normal kidney function, patients with CKD are at increased risk of hospitalization, adverse drug reactions (ADRs) and mortality. Data in summaries of product characteristics are limited in patients with impaired renal function as this population is excluded from the vast majority of clinical trials. CKD greatly alters the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a large number of drugs that require contraindications and dosage adjustments with regard to kidney function.Based on data from the CKD-REIN cohort study, this thesis made it possible to provide new information about the use of drugs in the population of patients with moderate to advanced CKD under nephrology care.CKD-REIN is a representative prospective cohort study, based on 40 nationally public and private facilities. The CKD-REIN study included 3,033 patients with moderate to advanced CKD, 65% of whom were men, with a median age of 69 years [interquartile range (IQR), 60-76]. At baseline, 45% had an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of less than 30 mL/min/1.73m2.Polypharmacy concerned most of the patients in CKD-REIN at baseline. The median number of drugs prescribed per patient was 8 [IQR, 5-10]. In addition, we have shown that more than half of the patients included (52%) received at least one prescription that was contraindicated or with an overdosed dosage according to their renal function. The equation used to estimate the patient's eGFR at the time of prescription was of great importance in assessing the appropriateness of prescriptions. A low eGFR and the number of drugs were the main risk factors for exposure to inappropriate prescriptions.The study on ADRs showed that they were common in patients with CKD, whether serious or not (incidence rate: 14.4% person-years (PA) [confidence interval (CI) 95%, 12.6–16.5] for ADRs (all severity) and 2.7% PA [95%CI, 1.7–4.3] for serious ADRs). Drugs such as inhibitors of the renin-angiotensin system, antithrombotics or diuretics, frequently prescribed in this population, were the pharmacological classes with the most ADRs. Decreased eGFR, receiving more than 10 drugs, and poor treatment adherence were significant risk factors for undergoing ADRs.Finally, we focused on assessing the risks associated with the use of oral antithrombotics in this population with CKD. The risk of hemorrhage in patients receiving an oral anticoagulant was two and a half times greater than that in patients not receiving any oral antithrombotic (hazard ratio (HR) of 2.36 [95%CI, 1.44; 3.85]) and this risk was increased when taking concomitantly an oral anticoagulant and an antiplatelet agent (HR of 4.01 [95%CI, 2.23; 7.20]). An increased risk of acute kidney injury has also been associated with the take of an oral anticoagulant (HR of 1.89 [95%CI, 1.46; 2.44]). On the other hand, we did not find a significant association between taking oral antithrombotic medication and end-stage renal disease (HR of 1.37 [95%CI, 0.92; 2.04]).This thesis shows that the therapeutic management of patients with CKD is complex. It highlights many opportunities for optimizing the therapeutic management of patients with moderate to advanced CKD

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Pétriat, Marie-Anne. "L'enfant de mère sous valproate". Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25132.

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Houédé, Nadine. "Recherche de stratégie biostatistique dans les essais cliniques de phase I/II d'association comprenant un agent non cytotoxique". Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T007.

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Abstract (sommario):

La détermination de la dose maximale tolérée est le premier objectif des phases I. Pour les agents cytotoxiques, de nombreuses stratégies ont été proposées, dont la méthode standard et des approches fondées sur la modélisation. Même si ces dernières ont montré de meilleures propriétés, elles restent encore peu utilisées en clinique. Pour déterminer la meilleure combinaison en association thérapeutique, la modélisation permet d'utiliser les connaissances acquises sur les profils de toxicité des médicaments en monothérapie, ainsi que les hypothèses émises sur leur synergie en combinaison. Actuellement, de nombreuses molécules sont développées en association, afin de potentialiser l'action d'un cytotoxique par une thérapie ciblée. Pour déterminer la combinaison optimale de doses pour ces associations, nous proposons une stratégie originale basée sur : trois variables d'évaluation, la toxicité associée à chacun des agents et l'efficacité ; des scores d'utilité pour chaque combinaison d'événements définis selon la méthode DELPHI (un outil permettant d'obtenir un consensus au sein d'un groupe d'experts) ; et une grille à deux dimensions de combinaison de doses possibles. Les relations dose-toxicité et dose-efficacité sont estimées par un modèle généralisé flexible d'Aranda-Ordaz. Une copula gaussienne est utilisée pour estimer la distribution jointe des trois variables d'évaluation. Un algorithme de décision permet d'escalader ou de désescalader sur l'ensemble de la grille, selon la valeur maximale estimée de la fonction d'utilité. Des simulations sous différents scénarii, à partir d'un exemple d'essai clinique, ont permis de valider cette stratégie.

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Breton, Hélène. "Le syndrome d'hypersensibilité induit par la carbamazépine et l'oxcarbazépine : métabolisme chez le patient épileptique et évaluation in vitro de la stimulation de la sécrétion des cytokines par les métabolites réactifs". Montpellier 1, 2006. http://www.theses.fr/2006MON1T002.

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Abstract (sommario):

Dans la première partie de notre thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant le syndrome d'hypersensibilité induit par les anticonvulsivants. La deuxième partie concernera les données actuellement disponibles sur les propriétés physico-chimiques, la pharmacocinétique, la pharmacologie et les effets sur le système immunitaire de la carbamazépine (CBZ) et l'oxcarbazépine (OXCBZ). La troisième partie concernera la mise au point et la validation d'une méthode de dosage par chromatographie liquide haute performance avec détection par spectométrie de masse de ces deux anticonvulsivants et de neuf de leurs métabolites dans le plasma. L'étude des variations intra- et inter-individuelles du métabolisme de la CBZ et de l'OXCBZ chez des patients épileptiques en conditions réelles de soin fera l'objet de la quatrième partie de notre thèse. Des voies communes de métabolisme entre CBZ et OXCBZ seront recherchées. Enfin, nous présenterons dans la dernière partie de ce travail, les résultats d'une étude clinique dont l'objet principal était d'évaluer in vitro les effets des métabolites réactifs de la CBZ sur le profil de sécrétion des cytokines. L'objectif secondaire sera d'estimer la capacité de détoxification de l'organisme par le dosage de l'homocystéine plasmatique utilisée comme marqueur d'un dysfonctionnement éventuel de la trans-méthylation et/ou de la trans-sulfuration.

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Ask, Kjetil. "Métabolisme pulmonaire et extrapulmonaire du nilutamide". Dijon, 2003. http://www.theses.fr/2003DIJOPE02.

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Abstract (sommario):

Le nilutamide (N), antiandrogène nitroaromatique utilisé dans le traitement du cancer de prostate métastasique, induit des pneumopathies chez l'homme. Nous avons caractérisé le métabolisme pulmonaire et extrapulmonaire du N in vitro afin de mieux comprendre l'origine de ces pneumopathies. Le N est réduit en absence d'oxygène principalement en hydroxylamine et amine dans le cytosol pulmonaire lorsque les cofacteurs FMN et NADPH sont additionnés. Nous proposons la participation de la NO Synthase (NOS) et montrons que des protéines purifiées recombinantes de NOS réduisent le N. Les macrophages alvéolaires, site majeur de la réduction du nilutamide comparés aux cellules de Clara et aux pneumocytes de type II, pourraient être une cible de la toxicité du N in vivo. La réduction cytosolique du N a été démontrée dans des organes extrapulmonaires indiquant que, malgré l'implication possible du métabolisme réductif, les mécanismes de la toxicité du N nécessitent plus d'investigations.

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Bertocchio, Jean-Philippe. "Activation du Récepteur Minéralocorticoïde vasculaire et néphrotoxicité de la ciclosporine". Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066032/document.

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Abstract (sommario):

La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomisé
Cyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial

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Boudzoumou-Nganga, Pierre. "Médicaments à effet rénal administrés chez la mère pendant la gestation : néphrotoxicité éventuelle chez le nouveau-né : modulations pharmacologiques du développement fonctionnel rénal foetal et néonatal chez le rat après exposition in-utero à la Gentamicine ou au Furosémide". Nancy 1, 1990. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1990_0550_BOUDZOUMOU_NGANGA.pdf.

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Abstract (sommario):

Les aminoglycosides (Gentamicine) ont des effets néphrotoxiciques bien connus ; et le Furosémide (un diurétique) a été démontré induire un retard de la différenciation glomérulaire chez le nouveau-né, après administration chez la mère gestante. Nous avons recherché les conséquences fonctionnelles sur le rein en développement chez le nouveau-né ayant reçu de la gentamicine ou du furosémide in-utero ; puis nous avons étudié les possibilités d'une récupération de la fonction rénale à plus ou moins long terme. Des rates gestantes de race WISTAR ont reçu le médicament à la dose de 75mg/Kg/j. L'étude réalisée chez le nouveau-né exposé in-utero à la gentamicine a montré une altération des paramètres fonctionnels : diurèse, clairance et rapport U/P de la créatinine et des fractions d'excrétion de l'eau et des électrolytes. La néphrotoxicité fonctionnelle ainsi induite par la gentamicine est réversible : la fonction de filtration glomérulaire est compensée plus tôt que la déficience tubulaire de concentration urinaire. Les modifications observées après administration in-utero de furosémide paraissent pouvoir être expliquées par un retard dans la maturation de l'anse de Henlé, entrainant une adaptation morphologique et fonctionnelle des autres segments tubulaires déjà développés. Ainsi se serait peut-être constitué un modèle animal très particulier de l'étude du développement rénal. En conclusion, nos résultats apportent l'évidence d'une perturbation fonctionnelle pendant le développement chez le rat ayant reçu in-utero un médicament à effet rénal. Cette perturbation observée encore longtemps après l'exposition prénatale à la gentamicine ou au furosémide a consisté en un retard général de la croissance et un défaut de concentration urinaire
Aminoglycosides (gentamicin) antibiotics well-known for their nephrotoxicity; and furosemide, a widely used diuretic, has been reported to induce a delay in the differentiation of renal glomeruli. We were interested to investigate if the developing kidney could be functionally altered in-utero after administration of either these drugs to the pregnant mother. Drugs were given during two keyperiods of pregnancy: days 7-11 (period of organogenesis) and days 14-18 (beginning of glomeruli differentiation) at the dose of 75mg/Kg/day by i. P. Route. The rat strain was WISTAR. Shortly after birth,variations were observed on diuresis, creatinine clearance, U/P creatinine ratio,fractional excretion of water fractional excretion of electrolytes. The gentamicin-induced nephrotoxicity was reversible, the glomerular function being corrected earlier than the tubular urinary concentrating defect. Furosemide seemed to lead to a delay of development of loop of Henle, suggesting a functional adaptation of other segments of tubule, already mature and functionning. Furthermore, our results provide evidences of functional developmental disturbances (altered growth and urinary concentrating defect) in young rats, lately after prenatal exposure to furosemide or gentamicin. In conclusion, drug administration to mother during pregnancy can lead to a detrmental effect upon the kidney of the newborn and of the young animal

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Chazard, Emmanuel. "Automated detection of adverse drug events by data mining of electronic health records". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00637254.

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Abstract (sommario):

Adverse Drug Events (ADE) are injuries due to medication management rather than the underlying condition of the patient. They endanger the patients and most of them could be avoided. The detection of ADEs usually relies on spontaneous reporting ormedical chart reviews. The objective of the present work is to automatically detectcases of ADEs by means of Data Mining, which are a set of statistical methodsparticularly suitable for the discovery of rules in large datasets.MaterialA common data model is first defined to describe the available data extracted from the EHRs (electronic health records). More than 90,000 complete hospital stays areextracted from 5 French and Danish hospitals. Those complete records includediagnoses, lab results, drug administrations, administrative and demographic data aswell as free-text reports. When the drugs are not available from any CPOE(Computerized Prescription Order Entry), they are extracted from the free-text reports by means of semantic mining. In addition, an exhaustive set of SPCs (Summaries of Product Characteristics) is provided by the Vidal Company.MethodsWe attempt to trace all the outcomes that are described in the SPCs in the dataset. By means of data mining, especially Decision Trees and Association Rules, the patternsof conditions that participate in the occurrence of ADEs are identified. Many ADEdetection rules are generated; they are filtered and validated by an expert committee. Finally, the rules are described by means of XML files in a central rules repository, and are executed again for statistics computation and ADE detection.Results236 ADE-detection rules have been discovered. Those rules enable to detect 27different kinds of outcomes. Several statistics are automatically computed for eachrule in every medical department, such as the confidence or the relative risk. Thoserules involve innovative conditions: for instance some of them describe theconsequences of drug discontinuations.In addition, two web tools are designed and are available through the web for thephysicians of the departments: the Scorecards enable to display statistical andepidemiological information about ADEs in a given department and the ExpertExplorer enables the physicians to review the potential ADE cases of theirdepartment.Finally, a preliminary evaluation of the clinical impact of the potential ADEs isperformed as well as a preliminary evaluation of the accuracy of the ADE detection.

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Saint, Fabien. "Marqueurs de la tolérance et de l'efficacité des instillations endo-vésicales de Bacille de Calmette-Guérin dans le traitement prophylactique des tumeurs urothéliales de vessie". Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T050.

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Abstract (sommario):

Les instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont actuellement le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive. Cette efficacité du BCG est probablement liée au fait que ces tumeurs soient immunogéniques car induites par des carcinogènes exogènes. L'étude des mécanismes d'action du BCG a montré que son efficacité était associée à la présence d'infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) et/ou à l'activation de cellules cytotoxiques (NK, BAK, LAK, lymphocytes gamma delta). Malgré son efficacité thérapeutique, l'utilisation de ce traitement demeure empirique. En effet cette efficacité ne passe pas seulement par un effet dose et dépend de plusieurs variables : l'hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. L'objectif de ce travail a été d'évaluer ces différentes variables pour préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même, l'approche thérapeutique individuelle (ATl). La première étape de ce travail a été d'étudier les mécanismes irnmunologiques potentiellement impliqués dans le rejet tumoral. Nos résultats sont en faveur d'anomalies irnmunologiques associées aux tumeurs de vessie et corrigées transitoirement par le BCG. Des réactions spécifiques (CD8, CMH de classe 1) et non spécifiques (CD4, cellules présentatrices d'antigènes, antigènes du CMH de classe Il) de l'antigène tumoral coexistent. Le caractère transitoire des modifications post-BCG suggère la nécessité d'un traitement d'entretien. L'étude de la valeur prédictive, sur le risque de récidive et de progression, des réponses Th1 (IL-2 et IFN-y) et Th2 (IL-10) urinaires après instillation endovésicale de BCG a permis d'établir que la production d'IL-2 urinaire était associée à une activité antitumorale et à l'absence de récidive (p=0,009). L'évaluation de la production de IL-2 pourrait constituer un outil rationnel individuel pour défmir au mieux le schéma thérapeutique d'instillation et les patients potentiellement bons répondeurs. En effet, seuls les patients producteurs d'IL-2 après une et deux cures de BCG présentent une réponse thérapeutique. La seconde étape de ce travail était l'évaluation de l'efficacité et des effets secondaires associés au traitement d'entretien par le BCG ainsi que la mise en évidence des marqueurs pronostiques qui leurs sont associés. Nous avons établi une classification des effets secondaires et défmi un score d'effets secondaires observés lors du traitement initial de 6 instillations (iSES) et lors de l'ensemble du traitement d'entretien (tSES). L'iSES était corrélé au tSES (p=O,OOO1) ainsi qu'au risque de devoir interrompre le traitement du fait des effets secondaires (p=O,O 1). Seule la leucocyturie était corrélée aux effets secondaires (p=O,O1) et à l'efficacité du BCG (p=0,009). Ces résultats suggèrent une relation entre les effets secondaires et l'efficacité du BCG. L'utilisation de la leucocyturie et de la classification des effets secondaires pourraient fournir des paramètres pour établir un schéma thérapeutique optimal du traitement par BCG, adaptant tolérance et efficacité. Ll est également nécessaire dans l'avenir de définir des caractères liés à l'hôte (étude du gène de résistance au BCG, Nramp1), permettant de sélectionner avant tout traitement les patients à haut risque d'effets secondaires et de récidives
Bacille Calmette-Guérin (BCG) instillations for high risk superficial bladder cancer remairr the most valuable advance in the conservative management for these tumors. Its mechanisms of action are unknown but have been attributed to local and systemic effects (T cell-dependent mechanisms (NK, BAK, LAK, gamma delta Lymphocytes) and immune mediators such as Thl urinary cytokines such as IL-2 produced by activated T lymphocytes). This therapy bas several limitations due mainly to the empiric schedule of instillation and dose used. Efficacy is probably associated with host and tumor factors, and therapeutic schedule. The objectives of this work were to defme sorne individual prognostic markers for a better individual therapeutic approach (ITA). The frrst step of this work was to further characterize the local response after intravesical BCG irnplicated in tumor rejection mechanisms. Our results support the immune escape hypothesis of bladder cancer development. Intravesical BCG instillation recruits specifie (CD8, MHC class I) and non specifie (CD4, APC, MHC class II) cellular effectors oftumor antigen. The transient nature of the local immune response in the bladder wall points to a need for maintenance BCG therapy. IL-2 urinary production is associated with antitumor activity (p=0,009). IL-2 monitoring may lead to a more rational basis for the originally arbitrary BCG treatment schedule, offering a more individualized and possibly more efficient instillation schedule. The second step of this work was the evaluation of tolerability and efficacy of maintenance therapy with BCG for the treatment of superficial bladder cancer and their prognostic markers associated. A maintenance protocol prevents the recurrence of high-risk superficial bladder cancer but adherence is hindered by the increasing severity of adverse reactions with each instillation. We tested a new scoring system for adverse reactions observed after the initial course (iAES) and for ali instillation given (tAES). The iAES correlated with the tAES (p=O,OOOl) and to the risk that the treatment should be stopped because of adverse events. Leucocyturia was the only prognostic factor for adverse events and efficacy of maintenance therapy by BCG (p=O,Ol; p=0,009). The fact that there is an overlap between leukocyturia threshold for efficacy and adverse effects suggest, as other studies have, that the tumor response to BCG instillation is associated with adverse effects. Leucocyturia as weil as the scoring system for adverse events could be proposed as a tool to defme the appropriate maintenance schedule where the effective tolerated dose is anticipated on an individual basis. Further studies of regulation markers of the host response to intravesical BCG irnmunotherapy (Nramp1 gene mapping) could be employed to defme which will benefit from good tolerance and good antitumor response

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Jolivot, Pierre-Alain. "Latrogénie médicamenteuse et admissions en réanimation : investigation des principales causes". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066463/document.

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Abstract (sommario):

Les événements indésirables médicamenteux (EIM) regroupent à la fois les effets indésirables des médicaments (ADR : Adverse Drug Reactions), considérés comme non évitables et les erreurs médicamenteuses (EM), considérées comme évitables. L’objectif de cette thèse est d’étudier les EIM conduisant à une admission en réanimation.Dans un premier temps, nous avons effectué une revue systématique de la littérature portant sur l’incidence des hospitalisations en réanimation pour EIM. Au total, 11 études ont été intégrées. L’incidence des EIM nécessitant une admission en réanimation variait de 0,37 à 27,4 %. Au total, 17,5 à 85,7 % de ces EIM étaient jugés évitables. Nous avons mené dans un second temps une étude observationnelle d’une durée d’un an dans un service de réanimation médicale d’un hôpital universitaire. Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’incidence, l’évitabilité, la sévérité, le coût des EIM responsables d’admissions en réanimation et d’identifier les causes amorces à l’origine des EM.Au total, 743 séjours ont été inclus dont 102 (13,7 %) étaient liés à une EM et 71 (9,6 %) à un ADR. Le taux d’événements évitables était ainsi de 0,59. La non-observance des patients à leur traitement médicamenteux était la principale cause amorce des EM (n = 31/102). Les 102 séjours évitables liés à une EM représentaient un total de 528 journées d’hospitalisation en réanimation, occupant ainsi en moyenne 1,4 lit par jour sur une période d’un an pour un coût total de 747 651 €.Ce travail conclue sur la nécessité d’effectuer des études complémentaires afin d’évaluer les moyens à mettre en œuvre pour réduire l’incidence des EIM responsables d’admissions en réanimation
Adverse drug events (ADE) include adverse drug reactions (ADR), considered as not preventable and medication errors (ME), considered as preventable. The aim of this thesis is to describe ADE responsible for ICU admissions. First, we conducted a systematic review dealing with the incidence of ADE requiring ICU admission in adult patients. A total of 11 studies were included in the meta-analysis. The reported incidences of ADE requiring ICU admission ranged from 0.37 to 27.4%. Preventable events accounted for 17.5 to 85.7% of the events.To get more insight into this topic and to complete the published data, we performed a one-year observational study in a medical ICU of a teaching parisian hospital. The objectives of the study were to estimate the incidence of ICU admissions due to ADE, to assess preventability, severity and costs of these ADE and to determine the leading causes of medication errors (preventable ADE). A total of 743 admissions were included with 102 stays (13.7%) related to ME and 71 (9.6%) related to ADR. Medication non-compliance was the main leading cause of ME (n = 31/102). The 102 medication error-related admissions accounted for a total of 528 days of hospitalization in the ICU, requiring a mean of 1.4 ICU beds per day over the one-year period, with an associated total cost amounting to 747,651 €.This work concludes that further studies should be performed to assess ways to reduce the incidence of ADE responsible for ICU admissions

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Mbwe, Mpoh Maurice. "Sécurité des antituberculeux utilisés dans la prise en charge de la tuberculose multirésistante". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2023. http://www.theses.fr/2023BORD0468.

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Abstract (sommario):

La tuberculose (TB) est une maladie causée par le bacille de Koch. Elle est la neuvième cause de décès dans le monde et la première cause de décès d’origine infectieuse, devant le VIH/SIDA. Le développement de résistance due à une mauvaise utilisation des médicaments antituberculeux a donné naissance à de nouvelles formes de tuberculose, dont la tuberculose multirésistante (TB-MR). La TB-MR est une forme particulièrement dangereuse de TB qui se défini par la résistance à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine, les deux antituberculeux de première intention les plus efficaces. Les pays en voie de développement, dont le Cameroun, sont particulièrement touchés. Un traitement efficace de la TB-MR passe par l’association de plusieurs médicaments pendant une longue période comme le recommande l’Organisation mondiale de la Santé. En effet, depuis 2016 le régime de traitement court et standardisé recommandé par l’OMS subdivisait la prise en charge de la TB-MR en deux phases distinctes pouvant aller de 9 à 11 mois. La première phase dite intensive durait 4 à 6 mois avec la prise de 7 antituberculeux (Kanamycine/amikacine, moxifloxacine, prothionamide, isoniazide haute-dose, clofazimine, ethambutol, et pyrazinamide). La deuxième phase dite phase continue avait une durée fixe de 5 mois avec 4 antituberculeux (Moxifloxacine, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide). L’objectif de cette thèse était d’évaluer la sécurité des médicaments antituberculeux utilisés dans la prise en charge de la TB-MR au Cameroun. Dans un premier temps, nous avons réalisé une étude dont l’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité des traitements utilisés pour la TB-MR dans le principal hôpital de prise en charge de cette maladie au Cameroun. Cette étude a permis d’identifier la surdité liée aux aminosides comme principale cause de changement ou d’arrêt de traitement. Deuxièmement, nous avons évalué la conformité aux recommandations de l’OMS sur le traitement de la TB-MR, ainsi que la persistance des patients au programme et au traitement. Cette étude a quant à elle révélé une très bonne conformité aux recommandations de l’OMS, mais aussi une baisse progressive de la persistance, en particulier pendant la phase continue. Enfin, étant donné qu’au cours de notre thèse, les aminoglycosides ont été remplacés par la bédaquiline dans le nouveau régime de traitement court et standardisé recommandé par l’OMS, en raison de problèmes d’ototoxicité et autres, nous avons réalisé une étude préliminaire de la sécurité et de la persistance de ce nouveau traitement. Ce travail a montré que les problèmes d’ototoxicité ont disparu et que la persistance au traitement s’est améliorée, tout en soulignant les risques de douleurs articulaires et de problèmes cardiaques associés au nouveau régime. Ces résultats montrent que malgré le changement de médicaments, les effets indésirables sont couramment associés aux schémas thérapeutiques de la TB-MR au Cameroun. Il est donc nécessaire de mettre en place un système solide de surveillance de la sécurité des médicaments qui permettra aux prestataires de soins de santé et aux décideurs politiques d’évaluer en permanence le profil de sécurité des médicaments utilisés et d’améliorer les résultats cliniques. Comme le traitement mis en œuvre est maintenant basé sur la bédaquiline, il faut être prudent dans la surveillance des événements cardiovasculaires car d’autres médicaments comme la clofazimine, et la moxifloxacine ont également le pouvoir de prolonger l’intervalle QT
Tuberculosis (TB) is a disease caused by Koch’s bacillus. It is the ninth leading cause of death worldwide, and the most common infectious cause of death, surpassing HIV/AIDS. The development of resistances due to misuse of anti-tuberculosis drugs has resulted in new forms of TB, including multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). MDR-TB is a particularly dangerous form of tuberculosis, characterized by its resistance to both isoniazid and rifampicin, the two main and most effective anti-tuberculosis drugs. Developing countries, including Cameroon, are heavily affected. Effectively treating MDR-TB requires the combination of several drugs over several months. Indeed, from 2016 to 2020 the World Health Organization recommended the use of shorter treatment regimen for MDR-TB patients. This lasts for 9–11 months and is divided into two phases: An intensive phase, and a continuous ambulatory phase. The intensive phase involved 4–6 months of daily treatment with 6 antibiotics (moxifloxacin, protionamide, isoniazid high-dose, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide) associated with kanamycin or amikacin. The continuous ambulatory phase had a fixed treatment duration of 5 months with 4 antibiotics: Moxifloxacin, clofazimine, ethambutol, and pyrazinamide. The aim of this thesis was to assess the safety of anti-tuberculosis drugs used in the management of MDR-TB in Cameroon. Initially, we conducted a study to assess the safety profile of treatments used for MDR-TB in the main TB treatment center or hospital in Cameroon. This study identified aminoglycoside-related deafness as the main cause of treatment change or discontinuation. Secondly, we assessed compliance with WHO recommendations on MDR-TB treatment, as well as patient persistence with the program and the treatment. This study revealed very strong compliance with the WHO recommendations, although a progressive decline in persistence was recorded notably during the continuation phase. Finally, in view of the fact that during the course of our thesis, aminoglycosides were replaced by bedaquiline in the WHO-standardized MDR-TB treatment regimen, due to ototoxicity and other problems, we carried out a preliminary study on the safety and persistence of the new MDR-TB regimen. This work showed that ototoxicity problems disappeared, and that treatment persistence improved, while highlighting the risks of joint pain and cardiac problems associated with the new regimen. These results demonstrate that MDR-TB treatment regimens in Cameroon are consistently associated with adverse drug reactions despite changes in the medicines used. Thus, there is a need to implement a strong drug safety monitoring system which will allow health care providers and policy makers to continuously evaluate the safety profile of drugs in use and improve clinical outcomes. As the current treatment regimen is now bedaquiline-based, the strict monitoring of cardiovascular events is vital since other drugs like clofazimine, and moxifloxacin can also prolong the QT interval

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Préaubert, Lise. "Reprotoxicité des nanoparticules : approche in vitro". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0749.

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Abstract (sommario):

Les nanoparticules (NP) comportent au moins une dimension entre 1 et 100 nm. Les nanoparticules de dioxyde de cérium (NPCeO2) sont largement utilisées au niveau industriel, en particulier comme additif au carburant diesel, mais font aussi l’objet d’étude en cancérologie. L’OCDE a placé les NPCeO2 dans la liste des nanomatériaux nécessitant une évaluation urgente de leur toxicité.Plusieurs études ont démontré le passage de NP métalliques dans les gonades après exposition in vivo chez l’animal, mais très peu de données sont disponibles concernant les NPCeO2.L’objectif de ce travail a été dans un premier temps d’étudier la génotoxicité des NPCeO2 sur spermatozoïdes et ovocytes murins par exposition in vitro, ainsi que leur impact sur la fécondation in vitro (FIV) murine. Nous avons dans un second temps étudié leur génotoxicité sur spermatozoïdes humains in vitro.Nous avons montré une diminution significative des taux de fécondation chez la souris, lors des FIV réalisées en présence de NPCeO2 à faible concentration (0,01 mg/l). Nous avons également montré une génotoxicité significative des NPCeO2 à faibles doses sur ovocytes, spermatozoïdes de souris, et spermatozoïdes humains par le test des comètes. En microscopie électronique à transmission, nous n’avons pas retrouvé de NP dans les milieux de culture à 0,01 mg/l, mais observé une endocytose dans les cellules du cumulus entourant les ovocytes à forte concentration (100 mg/l) et une accumulation des NP le long des membranes des spermatozoïdes et des zones pellucides des ovocytes. Ces résultats apportent des informations nouvelles et importantes sur les mécanismes d’actions suspectés
The fast development of nanotechnology gives rise to questions regarding the potential risks on human health. Cerium oxide nanoparticles (CeO2NP) are widely used, as diesel additive, as well as promising therapeutic in cancerology, yet scarce data are currently available on their toxicity. It has been shown that metal nanoparticles can cross biological barriers and accumulate into various organs including the gonads after in vivo exposure. Our objectives were to investigate CeO2NP’s genotoxicity on mouse spermatozoa and oocytes, human spermatozoa, and to study their possible impact on murine IVF.We showed a significant decrease of fertilization rate, during IVF carried out in culture medium containing CeO2NP at very low concentration (0.01mg/l). We also showed significant DNA damage induced in vitro by CeO2NP on mouse spermatozoa and oocytes at 0.01 mg/l using Comet assay. TEM did not detect any nanoparticles in the IVF samples at 0.01 mg/l, but showed, at high concentration (100 mg/l), their endocytosis by the cumulus cells surrounding oocytes and their accumulation along spermatozoa plasma membranes and oocytes zona pellucida. We showed significant DNA damage induced by CeO2NP on human spermatozoa. The genotoxicity was inversely proportional to the concentration. At 0.01 mg/l, the genotoxicity mechanisms involved oxidative stress and close interactions between spermatozoa and CeO2NP.We demonstrate for the first time the impact of CeO2NP on in vitro fertilization, as well as their genotoxicity on mouse gametes and human sperm, at very low nanoparticle concentration exposure. These results support several publications on metal nanoparticles reprotoxicity

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Delacroix-Beaurain, Nathalie. "Conception et synthèse de dérivés benzothiopéniques impliquant les mécanismes mélatoninergiques". Lille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001LIL2P004.

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Rivière, Marie-Karelle. "Designs adaptifs de recherche de dose en oncologie dans le cadre de combinaisons de molécules et de molécules ciblées". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077131.

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Abstract (sommario):

Les essais cliniques de Phases I sont souvent la première étape dans l'évaluation d'un nouveau traitement sur l'être humain. Les essais de Phase I permettent d'évaluer la toxicité du nouveau traitement et d'identifier ses effets indésirables. Le but est de sélectionner, parmi un ensemble de doses prédéfinies, la dose dont la probabilité de toxicité est la plus proche d'une toxicité cible fixée a priori. Ces dernières années, les molécules ciblées ont été développées comme une autre alternative aux anti-cancéreux standards due à leur mécanisme d'action spécifique. Nous avons développé un design de Phase I/II pour les thérapies ciblées où l'efficacité augmente puis peut atteindre un plateau. L'objectif est de sélectionner la dose avec la plus forte efficacité, et parmi elles celle avec la plus faible toxicité si un plateau est atteint. Les méthodes en monothérapie ne sont pas appropriées pour les combinaisons d'agents car elles ne prennent pas en compte la multi-dimensionnalité de la relation dose-toxicité. Nous avons comparé plusieurs méthodes pour combinaisons et avons pu constater que les méthodes basées sur un modèle ont de meilleures performances que celles basées sur un algorithme. Nous avons également proposé un design de combinaison basé sur un modèle logistique avec interaction très performant sur une large variété de réalités. Finalement, un nouveau défi dans le développement contre le cancer est de combiner ces agents cytotoxiques et molécules ciblées, car leur mode d'action est souvent complémentaire. Nous avions étudié la toxicité et l'efficacité de ces combinaisons à travers un design bayésien de recherche de dose de phase I/II
Phases I are usually the first stage of testing a new drug on human subjects. Phase I clinical trials in oncology evaluate the safety of the treatment and identify its side effects on patients with advanced cancer due to the harmfulness these treatments. The aim is to select a dose with a toxicity probability closest to a given target. In recent years, unlike standard chemotherapy, targeted therapies have emerged as another type of anti-cancer agents with different action mechanism. In this context, we have developed a Phase VII dose-finding design for molecularly targeted agents where the efficacy increases and can plateau. Our method focus on selecting the optimal dose, that is the dose associated with highest efficacy and if the plateau is reached, the one with the lowest toxicity. Methods for single agent are not appropriate for combination phase I trials as they are not designed to take into account the mufti-dimensionality. We studied several existing methods specifically designed for combination, and compared their performance. Based on a simulation study, model-based methods have high operational characteristics and seemed to perform better than algorithm-based's in terms of percentage of correct selection. We proposed a Phase I dose-finding design for combination based on a logistic model with an interaction term which efficient in a large variety of realities. Finally a new challenge in cancer development is to combine both cytotoxic and targeted therapy. Indeed, their action can be complementary, reduce cancer growth and killing cells, but also skirt drug resistance. We studied both toxicity and efficacy of the combination in a Bayesiar Phase I/II design

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Yeh, Hui-Syuan. "Prompt-based Relation Extraction for Pharmacovigilance". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASG097.

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Abstract (sommario):

L'extraction de connaissances à jour à partir de sources textuelles diverses est importante pour la santé publique. Alors que les sources professionnelles, notamment les revues scientifiques et les notes cliniques, fournissent les connaissances les plus fiables, les observations apportées dans les forums de patients et les médias sociaux permettent d'obtenir des informations complémentaires pour certains thèmes. Détecter les entités et leurs relations dans ces sources variées est particulièrement précieux. Nous nous concentrons sur l'extraction de relations dans le domaine médical. Nous commençons par souligner l'incohérence de la terminologie utilisée dans la communauté et clarifions les configurations distinctes employées pour la construction et l'évaluation d'un système d'extraction de relations. Pour obtenir une comparaison fiable, nous comparons les systèmes en utilisant la même configuration. Nous effectuons également une série d'évaluations stratifiées afin d'étudier plus en détail les propriétés des données qui affectent les performances des modèles. Nous montrons que la performance des modèles tend à diminuer avec la densité des relations, la diversité des relations et la distance entre les entités. Par la suite, ce travail explore un nouveau paradigme d'entraînement pour l'extraction de relations biomédicales : les méthodes à base de prompt avec des modèles de langue masqués. Dans ce contexte, les performances dépendent de la qualité de la conception des prompts. Cela nécessite des efforts manuels et une connaissance du domaine, notamment dans la conception des mots étiquettes qui relient les prédictions du modèle aux classes de relations. Pour surmonter ce problème, nous introduisons une technique de génération automatique de mots étiquettes qui s'appuie sur un analyseur en dépendance et les données d'entraînement. Cette approche minimise l'intervention manuelle et améliore l'efficacité des modèles avec moins de paramètres à affiner. Notre approche a des performances similaires aux autres méthodes de verbalisation sans nécessiter d'entraînement supplémentaire. Ensuite, ce travail traite de l'extraction d'informations à partir de textes écrits par des auteurs non spécialistes sur les effets indésirables des médicaments. À cette fin, dans le cadre d'un effort conjoint, nous avons constitué un corpus trilingue en allemand, français et japonais collecté à partir de forums de patients et de plates-formes de médias sociaux. Le défi et les applications potentielles du corpus sont discutés. Nous présentons des expériences initiales sur le corpus en mettant en avant trois points : l'efficacité d'un modèle multilingue dans un contexte translingue, une préparation d'exemples négatifs pour l'extraction de relations qui tient compte de la coréférence et de la distance entre les entités, et des méthodes pour traiter la distribution hautement déséquilibrée des relations. Enfin, nous intégrons des informations provenant d'une base de connaissances médicales dans une approche à base de prompt avec des modèles de langue autorégressifs pour l'extraction de relations biomédicales. Notre objectif est d'utiliser des connaissances factuelles externes pour enrichir le contexte des entités impliquées dans la relation à classifier. Nous constatons que les modèles généraux bénéficient particulièrement des connaissances externes. Notre dispositif expérimental révèle que différents marqueurs d'entités sont efficaces dans différents corpus. Nous montrons que les connaissances pertinentes sont utiles, mais que le format du prompt a un impact plus important sur les performances que les informations supplémentaires elles-mêmes
Extracting and maintaining up-to-date knowledge from diverse linguistic sources is imperative for the benefit of public health. While professional sources, including scientific journals and clinical notes, provide the most reliable knowledge, observations reported in patient forums and social media can bring complementary information for certain themes. Spotting entities and their relationships in these varied sources is particularly valuable. We focus on relation extraction in the medical domain. At the outset, we highlight the inconsistent terminology in the community and clarify the diverse setups used to build and evaluate relation extraction systems. To obtain reliable comparisons, we compare systems using the same setup. Additionally, we conduct a series of stratified evaluations to further investigate which data properties affect the models' performance. We show that model performance tends to decrease with relation density, relation diversity, and entity distance. Subsequently, this work explores a new training paradigm for biomedical relation extraction: prompt-based methods with masked language models. In this context, performance depends on the quality of prompt design. This requires manual efforts and domain knowledge, especially when designing the label words that link model predictions to relation classes. To overcome this overhead, we introduce an automated label word generation technique leveraging a dependency parser and training data. This approach minimizes manual intervention and enhances model performance with fewer parameters to be fine-tuned. Our approach performs on par with other verbalizer methods without additional training. Then, this work addresses information extraction from text written by laypeople about adverse drug reactions. To this end, as part of a joint effort, we have curated a tri-lingual corpus in German, French, and Japanese collected from patient forums and social media platforms. The challenge and the potential applications of the corpus are discussed. We present baseline experiments on the corpus that highlight three points: the effectiveness of a multilingual model in the cross-lingual setting, preparing negative samples for relation extraction by considering the co-reference and the distance between entities, and methods to address the highly imbalanced distribution of relations. Lastly, we integrate information from a medical knowledge base into the prompt-based approach with autoregressive language models for biomedical relation extraction. Our goal is to use external factual knowledge to enrich the context of the entities involved in the relation to be classified. We find that general models particularly benefit from external knowledge. Our experimental setup reveals that different entity markers are effective across different corpora. We show that the relevant knowledge helps, though the format of the prompt has a greater impact on performance than the additional information itself

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Nguyen, Khac Dung. "Comparative analysis of French and Vietnamese pharmacovigilance databases with pharmacoepidemiological application and improvement of the underreporting of adverse drug reactions in Vietnam". Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30181.

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Abstract (sommario):

L'évaluation des données de sécurité du médicament reste encore limitée dans les pays en voie de développement. La création du Centre National de Pharmacovigilance du Vietnam en 2009 a permis l'enregistrement des notifications spontanées d'effets indésirables (EIs) permettant une analyse quantitative et qualitative et de générer des éventuels signaux de pharmacovigilance. Les objectifs principaux de la thèse étaient : (i) décrire le système de pharmacovigilance vietnamien, et comparer les données à travers quelques exemples, au système de pharmacovigilance français, (ii) appliquer un ensemble d'approches pharmaco-épidémiologiques pour identifier les risques médicamenteux au Vietnam et (iii) améliorer la sous-notification des EIs. Nous introduisons pour la première fois, un bilan complet du système de pharmacovigilance vietnamien avec une série de suggestions pour les pays partageant le même contexte de ressources limitées. Quelques résultats et défis pour le développement durable du système ont également été discutés. Secondairement, nous avons utilisé les bases de données de pharmacovigilance vietnamienne et française pour comparer le profil de notification pour 2 types d'EIs : anaphylaxie et syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET) d'origine médicamenteuse. Nous avons généré les premiers signaux de pharmacovigilance vietnamienne : l'allopurinol, la carbamazépine, les médicaments traditionnels, la colchicine, l'acide valproïque et le méloxicam ont généré des signaux pour le SSJ/NET - déjà connus dans littérature. Par ailleurs, nous avons retrouvé des signaux significatifs pour le cefixime et le paracétamol. Pour l'anaphylaxie, nous avons identifié 4873 (13.2%) cas dans la base vietnamienne pendant la période 2010-2016 avec une tendance à l'augmentation au cours du temps. Les antibiotiques (notamment céphalosporines de 3ème génération) sont les causes principales de l'anaphylaxie médicamenteuse au Vietnam. De plus, des signaux pour certains médicaments comme l'alpha-chymotrypsine, l'amoxicilline/sulbactame et les solutions de glucose ou électrolytes peuvent être typiques pour les pays en voie de développement. Enfin, l'identification des EIs à partir des données de laboratoire de biologie de l'hôpital pourrait améliorer le taux de notification d'EI au Vietnam. [...]
The understanding and quantitative analysis in drug safety domain among developing countries remain still limited. The creation of the National Drug Information and Adverse Drug Reaction Monitoring Centre (NDIADRMC) of Vietnam in 2009 was a landmark for the pharmacovigilance activities in this country and allowed the registration of spontaneous adverse drug reaction (ADR) reports. The accumulation of National Pharmacovigilance Database of Vietnam (NPDV) requires a quantitative and qualitative analysis and generation of pharmacovigilance signals to better protect Vietnamese people's health. The main objectives of the thesis are: (i) describe the Vietnamese pharmacovigilance system, with the comparison to another developed pharmacovigilance system as a reference (France), (ii) apply a set of pharmacoepidemiological approaches to identify the specific drug-related risks, and (iii) improve the under-reporting issue in Vietnam. Firstly, we introduce a full-detailed overview of Vietnamese pharmacovigilance system with a series of lessons learned for the other countries sharing the similar limited-resource context. Some achievements and challenges for the sustainable development of the system were also equitably discussed. Secondly, we used the Vietnamese and French pharmacovigilance databases to compare the differences in characteristics of two types of ADR: anaphylaxis and Steven-Johnson's syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) induced by medications. Next, we generated the first Vietnamese pharmacovigilance signals. The signals of drug-induced SJS/TEN were generated with allopurinol, carbamazepine, traditional or herbal drugs, colchicine, valproic acid and meloxicam which were similar to the other previously studies in literature. Furthermore, we also found the significant signals of cefixime and paracetamol. For drug-induced anaphylaxis, we identified 4873 (13.2%) cases in the Vietnamese database during the period 2010-2016 with an increasing trend over time. The antibiotics (especially the third-generation cephalosporins) were the main causes of drug-induced anaphylaxis in Vietnam. In addition, the signals were generated with several drugs such as alpha-chymotrypsin, amoxicillin/sulbactam and glucose or electrolyte solutions which were typical for the resource-restricted countries. On the other hand, the identification of ADR through the screening the laboratory test results could help to increase the ADR reporting rate in Vietnam. [...]

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Mathieu, Muriel. "Les effets indésirables des fluoroquinolones". Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P116.

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Nazeyrollas, Pierre. "Effet cardio-protecteur de l'amifostine vis-à-vis de la cardio-toxicité induite par la doxorubicine chez le rat. Evaluation sur cultures cellulaires, coeur isolé et in vivo". Reims, 2001. http://www.theses.fr/2001REIMM205.

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Abstract (sommario):

Dans ce travail, nous avons d'abord rappelé les données concernant l'action et la cardio-toxicité de la doxorubicine et la pharmacologie de l'amifostine (WR 2721). Cet aminothiol protège sélectivement sélective les tissus sains vis à vis de la toxicité des agents alkylants et des rayonnements ionisants grâce à son activité anti-radicalaire. Nous avons étudié l'amifostine sur des cultures de cardiomyocytes de rats nouveau-nés, des cœurs de rat isolés, perfusés à pression constante et le rat in vivo. Nous avons démontré une activité cardio-protectrice de l'amifostine vis a vis de la cardio-toxicité induite par la doxorubicine sur ces différents modèles. L'effet cardio-protecteur nécessite d'être évalué sur des durées de traitement par anthracyclines plus longues et comparé au dexrazoxane. Nos résultats ouvrent cependant des perspectives thérapeutiques importantes l'utilisation des anthracyclines est fortement limitée par leur cardio-toxicité
In the first part of our study, we review the data regarding doxorubicin cardiotoxicity and amifostine(WR 2721). Amifostine is an aminothiol compound with free radical scavenging properties and has demonstrated a protective effect of normal tissue submitted to alkylating agents and radiations. We have demonstrated a cardioprotective efficacy of amifostine against doxorubicin-induced cardiotoxicity in culture of neonate-rats cardiomyocytes, isolated rat hearts with constant pressure perfusion, and rats in vivo. The cardioprotective effect should now be evaluated during longer lasting doxorubicin treatments and should be compared to dexrazoxane's. However, our results give hints to important therapeutic perspectives, since cardiotoxicity is the main factor limiting anthracyclin prescription

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Ferret, Laurie. "Anticoagulants oraux, réutilisation de données hospitalières informatisées dans une démarche de soutien à la qualité des soins". Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S016/document.

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Abstract (sommario):

Introduction :Les anticoagulants oraux soulèvent des problématiques majeures en termes de risque hémorragique et de bon usage. L’informatisation du dossier médical offre la possibilité d’accéder à de grandes bases de données que l’on peut exploiter de manière automatisée. L’objectif de ce travail est de montrer comment la réutilisation de données peut permettre d’étudier des problématiques liées aux anticoagulants et accompagner une démarche d’assurance de la qualité des soins. MéthodesCe travail a été réalisé sur les données informatisées (97 355 séjours) d’un centre hospitalier général. Pour chaque séjour nous disposons des données diagnostiques, biologiques, médicamenteuses, administratives et des courriers de sortie. Ce travail est organisé autour de 3 axes :Axe I. L’objectif est d’évaluer la qualité de la détection des facteurs pouvant majorer l’effet anticoagulant des antivitamines K (AVK), à l’aide de règles développées au cours de du projet européen PSIP (convention de subvention n° 216130). Une revue des cas sur une année a permis de calculer la valeur prédictive positive et la sensibilité des règles. Axe II. Nous avons réalisé une étude de cohorte historique sur les données de 2007 à 2012 pour déterminer les éléments majeurs impliqués dans l’élévation du risque hémorragique sous AVK dans la réalité clinique. Les cas étaient les séjours présentant une élévation de l’INR au-delà de 5, les témoins n’en présentaient pas. Axe III. Nous avons mis la réutilisation de données au service de l’étude de la qualité des prescriptions. D’une part nous avons évalué le suivi des recommandations de traitement du risque thromboembolique dans la fibrillation atriale (FA) chez la personne âgée, d’autre part nous avons étudié les modalités de prescription des anticoagulants oraux directs (AOD).Résultats : Axe I : La valeur prédictive positive des règles de détection des facteurs favorisant l’élévation de l’INR sous AVK est de 22,4%, leur sensibilité est de 84,6%. Les règles les plus contributives sont les règles de détection d’un syndrome infectieux et de l’administration d’amiodarone. Axe II : Les facteurs majeurs d’élévation du risque hémorragique sous AVK mis en évidence par l’étude de cohorte sont le syndrome infectieux, le cancer, l’hyprotidémie et l’insuffisance hépatique. Axe III : Le taux de suivi des recommandations dans la fibrillation atriale chez le sujet âgé est de 47.8%. Seuls 45% des patients reçoivent des anticoagulants oraux, 22,9% ne reçoivent aucun traitement antithrombotique et 32,1% reçoivent des antiagrégants plaquettaires. Les AOD sont quant à eux prescrits à des posologies inadaptées chez 15 à 31,4% des patients, respectivement pour le dabigatran et le rivaroxaban. Ces erreurs sont principalement des sous-dosages en AOD dans la FA de la personne âgée (82.6%). Discussion : L’informatisation des dossiers médicaux a permis la constitution de grandes bases de données médico-administratives, qui peuvent être utilisées à des fins variées comme nous le montrons dans ce travail. Dans le premier axe nous avons montré que des systèmes d’aide à la décision à base de règles permettent de caractériser les facteurs impliqués dans les surdosages en AVK avec une bonne sensibilité mais avec une faible valeur prédictive positive. Le second axe a montré que l’on pouvait utiliser ces données à des fins exploratoires pour identifier les facteurs liés à l’élévation de l’INR chez les patients recevant des AVK en pratique réelle. Le troisième axe montre que les systèmes à base de règles peuvent aussi être utilisés pour identifier des prescriptions inappropriées à des fins d’amélioration de la qualité des soins. Dans le domaine de l’anticoagulation ce travail ouvre des perspectives innovantes en vue de l’amélioration de la qualité des soins
Introduction :Oral anticoagulants raise major issues in terms of bleeding risk and appropriate use. The computerization of medical records offers the ability to access large databases that can be explored automatically. The objective of this work is to show how routinely collected data can be reused to study issues related to anticoagulants in a supportive approach to quality of care.MethodsThis work was carried out on the electronic data (97,355 records) of a community hospital. For each inpatient stay we have diagnostic, biological, drug and administrative data, and the discharge letters. This work is organized around three axes:Axis I. The objective is to evaluate the accuracy of the detection of factors that may increase the anticoagulant effect of vitamin K antagonists (VKA), using rules developed in the PSIP european project (grant agreement N° 216130). A case review on one year enabled the calculation of the positive predictive value and sensitivity of the rules. Axis II. We conducted a cohort study on data from 2007 to 2012 to determine the major elements involved in raising the risk of bleeding related to VKA in clinical reality. Cases were the stays with an elevation of the INR beyond 5, the controls did not have.Axis III. We made data reuse serve a study of the quality of the prescriptions. On the one hand we assessed treatment of the thromboembolic risk recommendations in atrial fibrillation (AF) in the elderly, on the other hand we investigated the prescription of direct oral anticoagulants.Results : Axis I : The positive predictive value of the rules intended to detect the factors favoring the elevation of INR in case of treatment with VKA is 22.4%, the sensitivity is 84.6%. The main contributive rules are the ones intended to detect an infectious syndrome and amiodarone.Axis II : The major factor increasing the INR with VKA treatment highlighted by the cohort study are infectious syndrome, cancer, hepatic insufficiency and hypoprotidemia. The recommendations compliance rate in atrial fibrillation in the elderly is 47.8%. Only 45% of patients receive oral anticoagulants, 22.9% do not receive antithrombotic treatment at all and 32.1% received platelet aggregation inhibitors. Direct oral anticoagulants are prescribed at inadequate dosages in 15 to 31.4% of patients, respectively for dabigatran and rivaroxaban. These errors are mainly underdosages in the elderly with atrial fibrillation (82.6%).Discussion : The computerization of medical records has led to the creation of large medical databases, which can be used for various purposes as we show in this work. In the first work axis we have shown that rule-based decision support systems detect the contributing factors for VKA overdose with a good sensitivity but a low positive predictive value. The second line shows that we could use the data for exploratory purposes to identify factors associated with increased INR in patients receiving VKA in “real life practice”. The third line shows that the rule-based systems can also be used to identify inappropriate prescribing for the purpose of improving the quality of care. In the field of anticoagulation this work opens up innovative perspectives for improving the quality of care

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Touré, Aminata. "Etude du polymorphisme génétique de la N-Acétyltransférase de type 2 dans la population sénégalaise : prévention de la toxicité et de l’échec thérapeutique de l’isoniazide dans la prise en charge de la tuberculose". Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S042/document.

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Abstract (sommario):

Un xénobiotique subit plusieurs étapes de biotransformations simultanées ou successives dont les principaux sites sont les tissus situés à l’interface entre l’organisme et le milieu extérieur, à savoir : le tube digestif, l’appareil respiratoire, le rein et le foie. Ce dernier étant fonctionnellement le plus important. Les phases réactionnelles principales constituant les étapes de détoxification, phase I, phase II et phase III, ne sont possibles que par l'intervention de systèmes enzymatiques spécifiques. Etant donné la grande diversité des xénobiotiques auxquels l'organisme est exposé, il existe une multitude d'enzymes présentant des spécificités variées. Les réactions de biotransformation des xénobiotiques s'enchaînent rarement de façon linéaire, car deux voies ou plus prennent souvent naissance à partir d'un métabolite donné. On comprend dès lors que l'existence d'un variant enzymatique défectif pour l'une de ces voies réactionnelles pourra orienter le métabolisme d'une substance donnée vers une autre voie. Cette dernière, généralement mineure, prendra donc une grande importance et les polymorphismes qui la concernent pourront orienter le devenir des métabolites ainsi formés. La famille des N-acétyltransférases (NATs) fait partie des enzymes assurant principalement la réaction de conjugaison de la phase II de détoxification des xénobiotiques. Le polymorphisme des NATS représente l'un des exemples de variation pharmacogénétique décrit, et de l'un des plus documentés, depuis sa découverte au début des années 50, en même temps que la découverte de la grande efficacité de l’isoniazide (INH) dans le traitement de la tuberculose.Les travaux de cette thèse avaient pour objectif d’étudier le profil d’acétylation de la NAT2 dans la population sénégalaise afin de les répartir en acétyleurs lents et en acétyleurs rapides, et de déterminer la cinétique de l’isoniazide chez des sujets tuberculeux en corrélation avec les résultats de génotypage. L’étude des mutations du gène NAT2 a été effectuée par PCR-séquençage directe et a permis de mettre en évidence 11 variants alléliques dans la population sénégalaise.l’activité enzymatique de la NAT2 a été déterminée par utilisation du test à la caféine et le rapport des ratios des métabolites majeurs a permis classer les sénégalais en acétyleurs lents et rapides. La cinétique de l’isoniazide a utilisée la chromatographie UPLC-MS/MS. Ce travail présente les premiers résultats de l’étude de la NAT2 dans la population sénégalaise qui pourront être utilisés pour une meilleur optimisation de l’utilisation de l’INH dans la prise en charge de la tuberculose, maladie à forte prévalence en Afrique
Xenobiotic biotransformation undergoes several stages of simultaneous or successive whose main attractions are the tissues at the interface between the organism and the external environment, namely: digestive, respiratory, kidney and liver. The latter being the most important functionally. The reaction phases constituting the main stages of detoxification, phase I, phase II and phase III, are possible only through the intervention of specific enzyme systems. Given the wide diversity of xenobiotics to which the organism is exposed, there are a multitude of enzymes with various specificities. The biotransformation reactions of xenobiotics are linked linearly rarely, because two or more lanes are often born from a given metabolite. It is therefore understandable that the existence of an enzyme variant defective for one of these reaction pathways can direct the metabolism of a given substance to another track. The latter, usually minor, will therefore important and polymorphisms that concern will guide the fate of metabolites thus formed. The N-acetyltransferases (NATs) is part of enzymes that primarily the conjugation reaction of phase II detoxification of xenobiotics. The polymorphism of NATS is one of the examples of pharmacogenetic variation described, and one of the most documented since its discovery in the early \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\'50s, along with the discovery of the high efficacy of isoniazid (INH) in the treatment of tuberculosis. The work of this thesis aimed to study the profile of the NAT2 acetylation in the Senegalese population in order to distribute them in slow acetylators and rapid acetylators, and determine the kinetics of isoniazid in tuberculous subjects correlated with the results of genotyping. The study of mutations of the NAT2 gene was performed by PCR-direct sequencing and allowed to identify 11 allelic variants in the Senegalese population. The enzymatic activity of NAT2 was determined by using caffeine test and the ratios of major metabolites allowed Senegalese classify fast and slow acetylators. The kinetics of isoniazid used UPLC-MS/MS chromatography

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Menneret, Philippe. "Rétinoi͏̈des et peau : effets indésirables et toxicologie". Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P147.

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Coppry, Maïder. "Bon usage des antibiotiques à l’hôpital : analyse des causes profondes et indicateurs". Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0324.

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Abstract (sommario):

L’utilisation excessive et inappropriée des antibiotiques a des conséquences individuelles et collectives dont l’antibiorésistance fait partie. Des programmes de bon usage des antibiotiques sont mis en place en établissement de santé (ES) sans toujours parvenir à améliorer les indicateurs d’antibiorésistance, possiblement du fait de facteurs locaux non identifiés ou non pris en compte. L’étude de ces facteurs locaux pourrait être réalisée à l’aide d’un outil spécifique d’analyse approfondie des causes (AAC) appliqué à des situations d’utilisation inappropriée des antibiotiques. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’identifier les facteurs humains (prescripteur et patient) et organisationnels influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC ; d’identifier des situations qui sont des conséquences d’une utilisation inappropriée des antibiotiques et facilement repérables, qui seraient éligibles à une AAC ; et de définir des indicateurs pertinents pour mesurer l’effet de la réalisation des AAC sur l’utilisation appropriée des antibiotiques. Notre revue de la littérature a identifié 34 facteurs influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC : six facteurs liés au prescripteur, dix liés au patient et 18 facteurs organisationnels. Notre second travail a montré que les notifications de pharmacovigilance permettraient de détecter la survenue d’effets indésirables médicamenteux (EIM) dans les suites d’une utilisation inappropriée d’un antibiotique. L’étude a montré que la moitié des EIM imputables au co-trimoxazole étaient évitables, dont 70% d’EIM graves. Deux tiers des prescriptions n’étaient pas conformes au résumé des caractéristiques du produit (RCP) et 30% des prescriptions étaient peu ou pas justifiées. Un troisième travail a montré qu’en dehors de l’exposition aux carbapénèmes, une exposition aux β-lactamines inactives sur P. aeruginosa, molécules fréquemment utilisées pour les traitements empiriques en réanimation, était un facteur de risque significatif d’acquisition de la résistance aux carbapénèmes. Ainsi les résultats de laboratoire pourraient permettre d’identifier l’acquisition d’une résistance secondaire à une utilisation inappropriée d’antibiotiques. Enfin, notre travail sur les indicateurs de suivi de l’utilisation des antibiotiques a permis de comparer trois indicateurs calculés à partir des consommations d’antibiotiques : indicateurs ANSM, AWaRe-like et ECDC. Tous types d’ES confondus, les trois indicateurs étaient corrélés, avec une corrélation plus forte entre les indicateurs ANSM et AWaRe-like. Au sein de certains types d’ES, les indicateurs n’étaient pas toujours corrélés, ce qui a entrainé des différences de classement des ES. Nos résultats ont suggéré l’utilisation de deux indicateurs complémentaires : l’indicateur ECDC reflétant davantage la pression de sélection antibiotique et l’indicateur AWaRe-like davantage perçu comme étant lié à la qualité de la prescription. Dans les suites de ce travail, il sera nécessaire de formaliser l’outil d’AAC et de le mettre en oeuvre dans différentes situations éligibles, pour orienter les choix d’interventions afin d’améliorer l’utilisation des antibiotiques à l’hôpital. L’intérêt des nouveaux indicateurs pour mesurer l’impact des actions d’amélioration et leur bonne compréhension par les acteurs locaux devront être évalués. Enfin, au-delà du niveau local des ES, nos travaux pourront être utiles au niveau national pour adapter les programmes de bon usage des antibiotiques préconisés et inclure le suivi de nouveaux indicateurs dans les surveillances nationales
Excessive and inappropriate use of antibiotics leads to individual and collective consequences, including antimicrobial resistance. Antibiotic stewardship programs are implemented in health care facilities (HCF) with contrasting results on antibiotic use, probably due to unidentified or unaccounted for local factors. These local factors could be explored using a specific tool for root cause analysis (RCA) of inappropriate use of antibiotics. The objectives of this thesis work were: 1) to identify the human (prescriber and patient) and organizational factors influencing antibiotic use to be included in an RCA tool; 2) to identify situations that are consequences of inappropriate antibiotic use and that are monitored in hospitals, which would be eligible for a RCA; and 3) to define relevant indicators to measure the effect of performing RCA on the appropriate use of antibiotics. Our literature review identified 34 factors influencing antibiotic use to be included in a RCA tool: six prescriber-related, ten patient-related and 18 organizational factors. Our second work showed that pharmacovigilance reports would detect the occurrence of adverse drug reactions (ADRs) following inappropriate antibiotic use. The study showed that half of the ADRs attributable to co-trimoxazole were preventable, of which 70% were serious, two thirds were not in compliance with the SPC, and 30% of the prescriptions were not justified. A third work showed that apart from exposure to carbapenems, exposure to β-lactam inactive on P. aeruginosa, molecules frequently used for empirical treatments in intensive care units, was a significant risk factor for the acquisition of carbapenem resistance. Thus, laboratory results could help identifying the acquisition of resistance resulting from inappropriate antibiotic use. Finally, our work on indicators consisted in comparing three indicators, based on antibiotic consumption, for HCF benchmarking: ANSM, AWaRe-like and ECDC indicators. Across all types of ES, all three indicators were correlated, with a stronger correlation between the ANSM and AWaRe-like indicators. According to HCF type, the indicators were not always correlated, resulting in differences in HCF ranking. Our results suggested the use of two complementary indicators: the ECDC indicator more reflective of antibiotic selection pressure and the AWaRe-like indicator more perceived as being related to the quality of the prescription. The next step will be to elaborate the RCA tool and implement it in different eligible situations to guide the choice of interventions to improve antibiotic use in hospitals. The usefulness of the new indicators to measure improvements resulting from interventions and their ability to be understood by local stakeholders should be assessed. Finally, beyond the use at hospital level, findings from our work will inform decision makers to guide national policies on appropriate use of antibiotics and to adapt national surveillance systems to include new relevant indicators

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Nguyen, Christiane. "Les mycoses : modes d'action et effets indésirables des antifongiques". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P039.

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Di, Meglio Antonio. "Health Behaviors and Breast Cancer Survivorship Body Weight and Return to Work Among Survivors of Early-Stage Breast Cancer. Changes in Weight, Physical and Psychosocial Patient-Reported Outcomes Among Obese Women Receiving Treatment for Early-Stage Breast Cancer: A Nationwide Clinical Study". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL059.

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Abstract (sommario):

Les survivantes du cancer du sein (CS) de stade précoce ont souvent un impact considérable et persistant des symptômes liées aux traitements. Cette thèse rassemble plusieurs projets exploitant les données de l'étude CANcer TOxicity (CANTO; NCT01993498) pour comprendre le potentiel des comportements de santé (CSAN), notamment le maintien d'un indice de masse corporelle (IMC) sain, le respect des recommandations en matière d'activité physique (AP), l'arrêt du tabac et la limitation de la consommation d'alcool, pour préserver la qualité de vie (QV) chez les survivantes du CS. CANTO est une cohorte multicentrique et prospective de CS de stade I-II-III. La cohorte recueille des informations clinico-comportementales (IMC, consommation de tabac et d'alcool, AP [GPAQ-16]), psychologiques (HADS), sociodémographiques, et liées au traitement. Les toxicités sont évaluées par les « patient-reported outcomes (PROs)» (EORTC QLQ-C30, -BR23 et -FA12) et par CTCAE. Les patientes font l'objet d'un suivi longitudinal annuel à compter du moment du diagnostic. Un certain nombre de méthodes statistiques ont été utilisées pour l'analyse des données, notamment la régression linéaire et logistique multivariable, la régression multinomiale, les modèles mixtes à effets aléatoires et les analyses de classe latente. Dans une première partie, cette thèse vise à (1) décrire les CSAN dans l’après CS, en se concentrant sur les facteurs de risque (FR) de persistance des comportements malsains. Ensuite, ce travail vise (2) à caractériser les toxicités et à définir leur interaction avec les CSAN. Des groupes de patientes à a priori risque élevé des toxicités ont été évalués : (2a) les patientes recevant une chimiothérapie (CT) adjuvante, afin de décrire la QV et sa relation avec les CSAN, et (2b) les patientes obèses, afin d'explorer l’association des PROs avec les changements de poids, l’impact social du CS et sa relation avec l’IMC. Les principales conclusions sont les suivantes : (1) certaines femmes ont amélioré leur CSAN après CS, bien que la plupart des comportements malsains de base aient persisté, avec des déterminants cliniques, sociodémographiques et psychologiques fluctuant selon le CSAN ; (2a) il y a une grande variabilité dans les trajectoires de la QV après la CT, un groupe de patientes ayant une forte détérioration des PROs, et étant également particulièrement enclin à des comportements malsains ; (2b) parmi les patientes obèses, la perte de poids était associée à de meilleurs PROs après traitement et à des taux plus élevés de retour au travail. Dans une deuxième partie, cette thèse a exploré une étude de cas spécifique, en se concentrant sur la fatigue liée au cancer (FAT). Dans un premier temps, (3) la prévalence et les FR de la FAT sévère (globale, physique, émotionnelle et cognitive) ont été évalués. Nous avons ensuite (4) caractérisé la mise en œuvre des stratégies de gestion recommandées pour améliorer la FAT, y compris l’AP. Les résultats ont révélé que : (3) il existe une forte prévalence et persistance de la FAT sévère après CS, avec une multitude de FR comprenant la détresse psychologique, les symptômes concomitants et les comportements malsains, en particulier surpoids et tabagisme (des équations prédictives préliminaires ont également été générées) ; et que (4) l'application des recommandations pour améliorer la FAT, ainsi qu’en matière d’AP, semblait sous-optimale. L'objectif principal de cette thèse était d'éclairer les interventions comportementales ciblées pour les patientes à risque de toxicité persistante. Ce travail a abouti (5) à la génération d'un protocole d'étude pour un essai randomisé de phase III : « Motivating to Exercise and Diet, and Educating to healthy behaviors After breast cancer - MEDEA ». Cette étude, visant à évaluer l'impact d'une intervention personnalisée de perte de poids sur la FAT chez les survivantes de CS en surpoids et obèses, est actuellement en cours (NCT04304924)
Survivors of early-stage breast cancer (BC) often face relevant late and long-term health-related sequelae, downstream functional impact of treatments and persistent symptoms. This thesis gathers several projects exploiting data of the CANcer TOxicity study (CANTO; NCT01993498), to understand the potential of health behaviors (HB), including maintenance of a healthy body mass index (BMI), adherence to physical activity (PA) recommendations, tobacco abstinence and limitation of alcohol consumption, to improve overall health and preserve quality of life (QOL) of BC survivors. CANTO is a nationwide, prospective cohort of patients with stage I-II-III BC. Longitudinal clinico-behavioral (e.g., nurse-reported BMI, tobacco and alcohol use, PA [GPAQ-16]), psychological (HADS), socio-demographic, and treatment data are available at diagnosis and yearly afterwards. Treatment-related toxicities are extensively assessed by patient-reported outcomes (PROs; EORTC QLQ-C30, -BR23, and -FA12) and by provider’s evaluation (CTCAE). A number of statistical analytic methods were involved in this thesis, including multivariable linear and logistic regression, multinomial regression, random-effects mixed-models, and latent-class analyses (i.e., group-based trajectory models). In the first part, this thesis aimed at (1) describing HB over the survivorship period, focusing on risk factors for persistent unhealthy behaviors, and at (2) characterizing the evolution of treatment-related toxicities and defining their interplay with HB. We assessed QOL in two specific and frail populations, at risk of severe downstream treatment impact: (2a) among patients receiving adjuvant chemotherapy (CT) and (2b) among obese BC survivors, where we also specifically studied the social impact of BC and its relationship with BMI. Key findings included the following: (1) most women pursue a healthy lifestyle and some are prone to improvements after diagnosis, although unhealthy behaviors tend to persist, with varying clinico-demographic and psychological determinants by HB; (2a) there is great variability in trajectories of post-CT QOL, with a clinically relevant cluster of patients reporting severely deteriorating QOL, never recovering to pre-treatment levels for over 4 years, and being also particularly prone to unhealthy behaviors; (2b) among obese survivors, those that lose weight report less of a decline in PROs, without evidence of worsened functionality or symptomatology in any QOL domain. Moreover, excess weight seems to represent a barrier to occupational reintegration, and weight loss is associated with higher rates of return-to-work after BC. In its second part, the thesis explored a core case-study, cancer-related fatigue (CRF). First, (3) prevalence and risk factors for severe CRF were evaluated, analyzing global CRF and its physical, emotional, and cognitive dimensions. We then (4) characterized the uptake of recommended management strategies to improve CRF, including PA. Findings revealed that: (3) there is a high prevalence of post-treatment severe CRF, which stays persistently elevated over time, with a multitude of risk factors including psychological distress, concomitant symptoms, and unhealthy behaviors, particularly excess weight and tobacco use (preliminary predictive equations were generated); (4) recommendations uptake, including PA adherence, seems suboptimal and in need of implementation in clinical practice. The overarching goal of this thesis was to inform targeted behavioral interventions for patients at risk of persistent toxicities. This work resulted therefore in (5) the generation of a study protocol for a phase III randomized trial: “Motivating to Exercise and Diet, and Educating to healthy behaviors After breast cancer - MEDEA”. This study, aimed to evaluate the impact of a personalized telephone-based weight loss intervention on CRF in overweight and obese BC survivors, is currently ongoing (NCT04304924)

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Belhareth, Rym. "Tabac et grossesse". Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5007/document.

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Abstract (sommario):

Le tabagisme actif par la mère expose le fœtus en développement à des agents qui peuvent traverser la barrière placentaire et interférer avec les fonctions placentaires. Un large éventail de fonctions immunologiques, pourrait être compromises. Dans cette étude, nous avons évalué l'effet de l'extrait de la fumée de cigarette (CSE) sur les macrophages isolés à partir de placentas humains (pMφs), qui sont les principaux partenaires de l'immunité de fœto-maternelle innée. J’ai pu montrer que le CSE inhibe la formation des cellules géantes multinucléées (MGC). Cette propriété du CSE est spécifique aux macrophages car la fusion des macrophages dérivés des monocytes est inhibée lors de la formation de granulomes in vitro. J’ai également étudié l'absorption de particules et la production de cytokines par pMφs exposés au CSE. Le CSE a inhibé l'absorption des particules de zymosan, mais pas celle du zymosan opsonisé, ce qui suggère qu’il interfère avec les récepteurs phagocytaires et non phagocytaires. Le CSE augmente la libération de TNF et d'IL-33, et une diminue celle de l'IL-10, ce qui montre que l'équilibre entre les cytokines est affecté par le CSE. En outre, l’expression des métalloprotéinases telles que les MMP-1, MMP-10 et MMP-12, connues pour être impliquées dans le remodelage des tissus et la fusion des macrophages est dérégulée. Enfin, j’ai montré que la nicotine, l'un des principaux composés de tabac, n'a pas affecté les propriétés fonctionnelles des pMφs
Active smoking by the mother exposes the developing fetus to agents that can cross the placental barrier and interfere with placental functions. A wide range of immunological functions, including innate and adaptive immune responses, might be impaired. In this study, we assessed the effect of cigarette smoke extract (CSE) on macrophages isolated from human placentas (pMφs), which are major partners of innate feto-maternal immunity. I showed that CSE significantly inhibited the formation of multinucleated giant cells (MGCs). This property of CSE is specific to macrophages because the fusion of monocyte-derived macrophages is inhibited during the in vitro formation of granulomas. I also investigated particle uptake and cytokine production by pMφs exposed to CSE. CSE inhibited the uptake of zymosan, but not that of opsonized zymosan, suggesting that it interferes with phagocytic receptors, not with the phagocytic machinery of pMφs. CSE increased the release of Tumor Necrosis Factor and interleukin-33, and decreased that of interleukin-10, demonstrating that the balance between inflammatory and anti-inflammatory cytokines is affected by CSE. Furthermore, CSE enhanced the expression of metalloproteinase (MMPs) genes such as MMP-1, MMP-10 and MMP-12, known to be involved in tissue remodeling including macrophage fusion. Finally, I showed that nicotine, one of the major compounds of tobacco, did not affect the functional properties of pMφs

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