Letteratura scientifica selezionata sul tema "Composés anti-inflammatoires"

L’arrêt de la réponse inflammatoire, ou résolution de l’inflammation, est considéré aujourd’hui comme un processus actif lié à la production (ou à la libération) de composés anti-inflammatoires aussi appelés composés pro-résolutifs. L’évènement permettant d’enclencher la résolution de l’inflammation est l’élimination des cellules immunitaires apoptotiques par les macrophages, un processus nommé efferocytose, dont l’altération est à l’origine de différentes maladies. Dans cette synthèse, nous décrivons les étapes de cette efferocytose et les mécanismes qui en résultent et permettent de stopper l’inflammation. Nous évoquerons également de nouvelles pistes thérapeutiques fondées sur les facteurs pro-résolutifs : la thérapie résolutive.

Inula viscosa (L.) (synonyme de Dittrichia viscosa (L.) Greuter) est une plante médicinale très utilisée dans la médecine populaire pour soigner différentes pathologies. Elle appartient à la famille des Asteraceae et est largement répandue au Maroc et dans le monde. Les études effectuées sur cette plante ont montré qu’elle est riche en métabolites secondaires tels que les acides phénoliques, les flavonoïdes et les composés terpénoïdes. Ces composés sont doués de propriétés antibactériennes, antitumorales, antifongiques, anti-inflammatoires et autres. Le criblage bioguidé des extraits d’Inula viscosa a permis d’identifier et d’isoler des molécules bioactives telles que l’inuviscolide, la tomentosine et la fokiénol qui pourraient avoir des applications thérapeutiques diverses.

Context and objective. Endometriosis is a gynecological disease which is characterized by the presence of endometrial glands and stroma outside the uterine cavity and might be influenced by nutrition. It affects 10 to 15 % of women of childbearing age and has chronic inflammation as an essential component. The most common symptoms are pain and infertility. Current literature reports the beneficial effects of anti-inflammatory and antioxidant foods on endometriosis. The present paper reviews the benefits of nutritional supplementation in endometriosis. Methods. A search was performed using the Pubmed, Cinahl, Cochrane Library and Embase database engines to identify articles and randomized clinical trials, of which seven were selected for analysis. Results. Supplementation with probiotic strains, vitamin E and vitamin C has a positive influence on the symptoms associated with endometriosis. In addition, a set of compounds containing vitamins, minerals, lactic ferments and omega 3 and 6 as well as an anti-inflammatory type diet and foods low in fermentable carbohydrates would also have a positive influence on the symptoms. In contrast, vitamin D did not have any significant effect. Conclusion. Nutritional management, in particular focusing on supplementation with antioxidants, anti-inflammatory drugs and probiotic strains, is a promising avenue for the management of endometriosis. Contexte et objectif. L’endométriose est une maladie gynécologique caractérisée par la présence des glandes et du stroma endométrial en dehors de la cavité utérine. Elle serait influencée par la nutrition. Cette maladie touche 10 à 15 % des femmes en âge de procréer et a comme composante essentielle l’inflammation chronique. Les symptômes les plus fréquents sont la douleur et l’infertilité. La littérature actuelle fait état des effets bénéfiques des aliments anti-inflammatoires et antioxydants sur l’endométriose. L’objectif de la présente mini revue est d’établir des pistes de réflexion sur le bénéfice d’une supplémentation nutritionnelle dans l’endométriose. Méthodes. Nous avons effectué une recherche avec les bases de données de Pubmed, Cinahl, Cochrane Library et Embase pour identifier les articles et essais cliniques randomisés dont sept ont été retenus pour l’analyse. Résultats. La supplémentation en souches probiotiques, en vitamine E et en vitamine C a une influence positive sur les symptômes liés à l’endométriose. De plus, un ensemble des composés contenant des vitamines, sels minéraux, ferments lactiques et oméga 3 et 6 ainsi qu’une alimentation de type anti-inflammatoire et les aliments pauvres en glucides fermentés cibles auraient également une influence positive sur les symptômes. En revanche, la vitamine n’aurait aucun effet significatif. Conclusion. Une prise en charge nutritionnelle, notamment axée sur une supplémentation en antioxydants, anti-inflammatoires et en souches probiotiques constitue une piste prometteuse pour la prise en charge de l’endométriose.

Résumé Depuis quelques années, la présence de substances pharmaceutiques a été observée dans les milieux aquatiques y compris dans l’eau potable. Les principales sources de dispersion de ces composés dans l’environnement sont les stations d’épuration des eaux usées (STEP). Une analyse de la littérature publiée sur le sujet est proposée. Ce sont les analgésiques/anti-inflammatoires, les hypocholestérolémiants, les cytostatiques et les bêta-bloquants qui présentent les concentrations les plus élevées en entrée de station d’épuration. Malgré des rendements d’élimination quelquefois très élevés, les concentrations de ces groupes de médicaments restent non négligeables dans les effluents de stations. Les antibiotiques forment un des plus importants groupes de médicaments à cause de leur niveau de consommation, de leur fréquence de détection dans les milieux aquatiques et de leur action spécifique sur les bactéries, notamment celle potentiellement néfaste qu’ils peuvent avoir sur les bactéries mises en oeuvre dans les systèmes de traitement biologique des eaux résiduaires urbaines. Globalement, la charge en antibiotiques est faible dans les eaux usées urbaines mais elle est forte dans les effluents des hôpitaux. Les rendements d’élimination sont, quant à eux très variables, allant de 0 % pour le nitrothiazole à 95 % pour la tétracycline.

Mucuna contains anti-nutritional factors, anticoagulants, anti-inflammatory factors and L- dopa, a potentially neurotoxic agent. These anti-nutrients are endogenous toxic substances that are part of the normal feedstuff and affect its nutritional quality. The concentrations of these anti-nutritional factors can be reduced or completely eliminated if the seeds are properly processed. The impact of anti-nutritional factors and other toxic compounds in mucuna on fish have not been documented. Investigations on the dietary effects of raw and processed Mucuna pruriens seed diets on the histopatology of the liver and intestine of C. carpio fingerlings were carried out. The raw and the processed mucuna seed meals in two replacement levels of 20% and 50% as substitution of soybean meal in treatment diets were labelled Raw, MCD1 (20%) and MCD2 (50%), respectively, while a reference diet with no mucuna served as the control diet (CD). The diets were fed to C. carpio fingerlings (average weight, 15.40g) for 56 days. Water quality in the culture of C. carpio was was measured using standard procedure. Histopathological changes in the liver and intestine sections of fish were observed consistently and variable in the treatment groups. Water quality parameters were measured for the period of evaluation. Significant difference was not observed for all the water quality parameters measured. The water temperature varied between 22.90°C to 22.96oC similar to the room temperature. The pH ranged between 7.02 and 7.07 while dissolved oxygen ranged from 6.24 to 6.34 ppm. The liver of the fish fed raw mucuna diets showed vacoulation and severe necrosis of hepatocytes in the liver parenchyma and periportal areas. The histological analysis of the intestine of C. carpio fingerlings fed raw Mucuna diet also showed severe atrophy in the musculature of the intestinal villi of the fish which was mild in the fish fed MCD1 and control diets. The MCD1 was considered the most appropriate for dietary inclusion of Mucuna pruriens seeds in the feeding of C. carpio fingerlings. Mucuna contient des facteurs antinutrit nutritionnels, des anticoagulants, des facteurs anti- inflammatoires et de la L-dopa, un agent potentiellement neurotoxique. Ces antinutriments sont des substances toxiques endogènes qui font partie de l'aliment normal et affectent sa qualité nutritionnelle. Les concentrations de ces facteurs anti-nutritionnels peuvent être réduites ou complètement éliminées si les graines sont correctement traitées. L'impact des facteurs anti-nutritionnels et d'autres composés toxiques dans la mucuna sur les poissons n'a pas été documenté. Des études sur les effets diététiques des régimes crus et transformés de graine de Pruriens de Mucuna sur l'histopatologie du foie et de l'intestin des a ongles de C. carpio ont été effectuées. Les repas crus et transformés de graine de mucuna dans deux niveaux de remplacement de 20% et 50% comme remplacement de la farine de soja dans les régimes de traitement ont été étiquetés crus, MCD1 (20%) et MCD2 (50%), respectivement, tandis qu'un régime de référence sans mucuna a servi de régime de contrôle (CD). Les régimes ont été donnés aux acolings C. carpio (poids moyen, 15.40 g) pendant 56 jours. La qualité de l'eau dans la culture de C. carpiowas a été mesurée à l'aide d'une procédure standard. Des changements histopathologiques dans les sections hépatiques et intestinales des poissons ont été observés uniformément et variables dans les groupes de traitement. Des paramètres de qualité de l'eau ont été mesurés pour la période d'évaluation. Aucune différence significative n'a été observée pour tous les paramètres de qualité de l'eau mesurés. La température de l'eau variait entre 22.90 °C et 22.96 °C, semblable à la température ambiante. Le pH se situe entre 7.02 et 7.07 tandis que l'oxygène dissous varie de 6.24 à 6.34 ppm. Le foie des poissons alimentés régimes crus de mucuna a montré la vacoulation et la nécrose grave des hépatocytes dans le parenchyme de foie et les secteurs periportal. L'analyse histologique de l'intestin des ails de C. carpio alimentés au régime cru de Mucuna a également montré l'atrophie grave dans la musculature des villosités intestinales du poisson qui était douce dans les poissons alimentés MCD1 et les régimes de contrôle. Le MCD1 a été considéré comme le plus approprié pour l'inclusion diététique des graines pruriens de Mucuna dans l'alimentation des acolings de C. carpio.

Objectif : le but de cette étude était de déterminer le profil pharmacologique et pathologique des personnes âgées (PA) vues en consultation gériatrique et d’identifier les facteurs associés à la polymédication. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective à visée descriptive et analytique effectuée chez les PA d’au moins 60 ans vues en consultation gériatrique à la clinique Médicale IMHOTEP GAMESU et dans le service de médecine interne du CHU Campus de 2021 à 2022. Les données ont été collectées grâce à une fiche d’enquête. Résultats : Au total 300 PA avaient été inclues. L’âge moyen était de 75,2 ans avec des extrêmes de 60 et 105 ans. Il y avait une prédominance féminine (60,3%) avec un sex ratio de 0,65. Les prévalences de la polymédication et de la polypathologie étaient respectivement de 47% et 60,7%. Les classes pharmacologiques composées des médicaments du système rénine aldostérone angiotensine (SRAA) (14,1%), les diurétiques (13,8%), les inhibiteurs calciques (13%), les antidiabétiques (7%), les bétabloquants (5,2%), les antalgiques et antiinflammatoires associés (7,1%), et les anxiolytiqueshypnotiques (3,5%) étaient plus représentées dans les prescriptions antérieures. Celles du SRAA (13 %), les antalgiques et anti-inflammatoires associés (10,4%), les bétabloquants (7,9%), les inhibiteurs calciques (6,8%), les diurétiques (6,3%), les antibiotiques (7,6%), les antidépresseurs (4,9%), les antidiabétiques (4,9%), les antianémiques (5,9%) et les antithrombotiques (4,4%) prédominaient en consultation gériatrique. La polypathologie moyenne a été de 3,26 pathologies par PA. La polypathologie était statistiquement liée à l’âge. La polymédication était statistiquement liée à la polypathologie, à la dénutrition, et au profil du prescripteur. Conclusion : La polymédication et la polypathologie constituent un binôme fréquent chez les PA. Prendre en charge les PA de façon optimale est un enjeu de santé publique. La nécessité d’une culture gériatrique des prescripteurs est capitale pour améliorer les combinaisons et réduire l’iatrogénie. Objectives: The aim of this study was to determine the polypathological and polypharmacy profiles in geriatric consultation of the elderly person and its associated factors. Method: It was a retrospective, descriptive and analytical study carried out in elderly person at least 60 years old seen in geriatric consultation at the private clinic IMHOTEP Gamesu and in the internal medicine service of the Campus university hospital of Lomé, from 2021 to 2022. The data was collected with a survey sheet. Results: A total of 300 elderly person were included. The average age was 75.2 years with extremes of 60 and 105 years. There was a female predominance (60.3%). The prevalence of polypathology and polymedication were 60.7% and 47% respectively. In general, the most affected systems were cardiovascular (21.2%), immuno-hematological (14.5 %), rheumatological (11.8%), neuropsychiatric (10.1%), endocrinians (10.1%). Specifically, an average of 3.26 pathologies per elderly person were found. Hypertensive had represented 45.6 % and was followed by rheumatological conditions (35.7%), diabetes (25.6%), anemia (24.3%) and depression (14.3%). The class of renine angiotensine systeme (14.1%), diuretics (13.8 %), calcic inhibitors (13%), antidiabetics (7%), analgesics and anti-inflammatory drugs (7.1%), beta-blockers (5.2 %), and anxiolyticshypnotics (3.5%) were more representative among previous prescriptions. The class of renine systeme (13%), the analgesics and anti-inflammatory drugs (10.4%), the betablockers (7.9%), antibiotics (7.6%), calcic inhibitors (6.8%), diuretics (6.3%), antidepressants (4.9%), antidiabetics (4.9%), antianemia (5.9%) and antithrombotics (4.4%) predominated in geriatric consultation. Polypathology was statistically associated to age and polymedication. There were mainly statistical significant between previous prescriptions and those in geriatric consultation. Conclusion: Polymedication and polypathology are a frequent pair in elderly patients. Providing care to elderly person become a public health issue.

Résumé Les vitesses de phototransformation de quatre hormones (estradiol, éthinylestradiol, progestérone, testostérone) et de deux anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac et naproxen) ont été étudiées en milieu aqueux dilué. Les expériences de photolyse ont été réalisées sous irradiation monochromatique (254 nm) et sous irradiation polychromatique (λ > 280 nm). Les résultats expérimentaux ont montré que les rendements quantiques de photodécomposition sont faibles (entre 0,02 et 0,08) à l’exception du diclofénac (de l’ordre de 0,30). L’influence de la concentration en oxygène dissous sur les rendements quantiques de photolyse a aussi été examinée. À partir des résultats obtenus, les rendements d’élimination des composés étudiés dans les conditions de désinfection des eaux par irradiation UV à 254 nm ont été estimés.

Introduction : Les meliaceae sont des espèces végétales utilisées dans le traitement des douleurs d'origine inflammatoire. Cependant les insuffisances de données pour la standardisation et le contrôle qualité de leur matière première limitent le développement de phytomédicaments sûrs et efficaces. Notre étude recherche des caractères de standardisation microscopique, physico-chimiques et phytochimiques des poudres de feuilles et d’écorces de Ekebergia senegalensis, Khaya senegalensis, Pseudocedrela kotschyi et Trichilia emetica. Méthodologie : Après la description macroscopique des organes, nous avons mesuré l’intensité des couleurs, réalisé une observation microscopique puis déterminé les paramètres de pureté et d'identité des poudres. Résultats : Les poudres de feuilles et des écorces présentent des teneurs en humidité inférieures à 5%. La comparaison de la coloration des écorces indique une plus forte intensité pour Khaya senegalensis comparée à Pseudocedrela kotschyi. La microscopie a révélé des fibres, des trichomes et des cristaux d’oxalates de calcium. Les cendres totales sont inférieures à 10% excepté pour les écorces de Pseudocedrela kotschyi (20,09%). Les plus grandes teneurs en calcium sont retrouvées dans les poudres de Pseudocedrela kotschyi suivi de Khaya senegalensis ainsi que les plus grandes teneurs en phénoliques totaux et en terpenoïdes totaux. Les composés phénoliques, analogues structuraux des anti- inflammatoires non stéroïdien, et les composés terpéniques, analogues aux stéroïdees, retrouvés dans ses drogues, agissent sur différentes composantes de l'inflammation et constituent le support de l'activité anti-inflammatoire reconnue des méliacées. Conclusion : Nos résultats présentés sont des données factuelles qui permettront le contrôle qualité et la standardisation des poudres de ces meliaceae d’intérêt thérapeutique.

Introduction : Sclerocarya birrea (A.Rich.) Hochst est une plante utilisée comme des précurseurs de composés naturels bioactifs utilisées par l’homme pour ses diverses propriétés telles qu’antihelminthiques, antibactériennes, antioxydantes, antidiabétiques, anti-inflammatoires et éventuellement un effet sur l’utérus gravide. Le but de cette étude était de comparer la composition phytochimique et l’activité contractile sur l’utérus isolé des macérés éthanolique des feuilles et des écorces du tronc de Sclerocarya birrea (A.Rich.) Hochst. Méthodes :Les polyphénols et flavonoïdes ont été quantifiés. Les activités biochimiques (DPPH, ABTS, FRAP et 15-LOX) et l’effet contractile de muscle lisse utérin isolé des souris NMRI ont été évalués in vitro. Resultats et Discussion : La plus forte teneur des phénoliques totaux (490,3 ± 2,98 µg EAG/mgEs) a été obtenu avec l’écorce et celle des flavonoïdes (380,6 ± 0,37 µg EQ/mgEs) avec les feuilles. Les plus faibles CI50 en µg/mL, ont été obtenues avec l’extrait des écorces avec 1,94 ± 0,20 contre 4,22 ± 0,19 d’acide ascorbique pour le DPPH ; 34,17 contre 21,43 zileuton pour15-Lypoxygénase et 1,40 ± 0,05 des extraits des feuilles contre 3,08 ± 0,07 d’acide ascorbique pour l’ABTS. Les extraits des écorces et des feuilles avaient inhibés les spasmes utérins de base. L’extrait des écorces s’est révélé plus antioxydant par rapport à l’extrait des feuilles, ceci pourrait être dû à la forte teneur en polyphénols. En effet, l’utilisation traditionnelle de cette plante par les parturientes pourrait être liée à ses effets antioxydant et tocolytique.

Introduction : Les huiles essentielles sont des composés d'origine naturelle, connues pour leurs activités analgésiques, antimicrobiennes, anti-inflammatoires et antioxydantes. Leur utilisation en formulation est souvent limitée du fait de leur non miscibilité aux phases aqueuses et à la présence de substances volatiles et/ou oxydables d’intérêt. L'objectif de cette étude était de préparer des nanoémulsions contenant de l'huile essentielle de Cymbopogon citratus, afin d'allier les avantages de cette huile à la nanotechnologie pour améliorer sa stabilité et son efficacité thérapeutique.Méthodes : Le procédé d'homogénéisation à haute pression à été utilisé pour la préparation des nanoémulsions. Les effets des concentrations l’huile essentielle de Cymbopogon citratus et d’émulsifiant (0,2- 0,3-0,5-1,0 et 2,0% m/m), de la vitesse d’agitation (11 000 à 16 000 rpm) et de la température (25 et 60 °C) sur la distribution granulométrique des particules et la stabilité des nanoémulsions ont été étudiées.Résultats : Les résultats ont montré que le diamètre des gouttelettes de la nanoémulsion dépendait largement des conditions d’homogénéisation. Les conditions optimisées permettaient d’obtenir des nanoémulsions monodisperses, de diamètre moyen inférieur à 200nm. Les tailles obtenues étaient inversement proportionnelles au temps d’agitation et à la quantité de tensioactifs. Les nanoémulsions sont restées physiquement stables après un stockage de 45 jours à la température ambiante. Ces nanoémulsions réalisées pourraient servir de systèmes rationnels d’administration d’huiles essentielles à base de Cymbopogon citratusConclusion : l’évaluation du taux d’encapsulation de l’huile essentielle est en cours et permetttra de confirmer le potentiel d’utilisation des nanoémulsions.

Les constantes de protonation des enantiomères r et s d'aminométhylpyrrolidines aliphatiques et aromatiques ont été obtenues par potentiométrie à partir des programmes esta et miniquad. Les valeurs trouvées en zone acide et neutre sont attribués à l'azote extracyclique, celles déterminées en milieu basique sont attribuées à l'azote pyrrolidinique. Les complexes majoritaires de ces ligands avec le cuivre(ii) sont de type ml et ml#2. Leurs spectres d'absorption et de dichroisme circulaire montrent qu'ils sont de type chelate avec une conformation plan carré.

Le TNF-a est une cytokine pro-inflammatoire pivot dans la persistance de la polyarthrite rhumatoi͏̈de (PR) ou de la maladie de Crohn (MC). Sa neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies, comme l'atteste l'efficacité des thérapies basées sur l'utilisation des anticorps anti-TNF-a dans la PR ou la MC. Néanmoins, les traitements actuels ne sont pas efficaces chez tous les patients et sont à l'origine de nombreux effets secondaires. La première partie de ce travail a permis, par criblage d'une banque de molécules originales de 1600 composés sur cellules mononucléées humaines, d'identifier de nouveaux composés d'intérêts dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques. Quatre composés inhibiteurs du TNF-a et/ou de l'IL-1b in vitro exercent, sans toxicité apparente, une importante activité inhibitrice du TNF-a dans un modèle animal d'inflammation aigue͏̈. L'étude des voies de signalisation contrôlant l'expression du TNF-a dans la lignée monocytaire THP-1 a mis en évidence une activité transcriptionnelle pour deux de ces composés. L'un d'entre eux inhibe également partiellement la translocation du NF-kB. Par ailleurs, l'étude de dérivés structuraux de ces composés nous a permis d'identifier un inhibiteur du TNF-a plus actif in vivo que le composé d'origine. Dans la seconde partie de ce travail, l'étude du Celastrol, un composé triterpénique pentacyclique naturel, a révélé une importante activité inhibitrice de la libération du TNF-a, de l'IL-1b, de l'IL-6 et de l'IL-8 par des cellules mononucléées. L'analyse de son mécanisme d'action sur cellules THP-1 suggère une modulation des transcrits du TNF-a, aux niveaux pré- et post-transcriptionnels, par une inhibition des voies NF-kB et p38. L'ensemble de ces résultats indique que le Celastrol et les quatre molécules issues du criblage ont des profils d'activité d'intérêt dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques
In chronic inflammatory diseases, among the numerous mediators there are critical ones for protective host responses, including defense against microbial invasion and tumor genesis. However, the production of specific pro inflammatory cytokines must be tightly regulated and compartmentalized to prevent their over expression that may end in chronic inflammation e. G. Crohn's disease (CD) and rheumatoid arthritis (RA). In today's therapy, TNF-a inhibition is the main target among the inflammatory cytokines. Indeed, its neutralization is of benefit in a wide range of inflammatory diseases as assessed by anti-TNF-a therapeutics in CD or RA. However, this treatment is not effective for all patients and at times unwanted secondary effects emerge. The first part of this work focused on the identification of innovative TNF-a inhibitory compounds, using an in vitro cell-based assay to screen an in-house chemical library (1600 compounds). Four molecules were found to be highly effective in reducing TNF-a production without any apparent toxicity in an animal model of acute inflammation. The investigation of several pathways controlling TNF-a expression in the monocytic cell line THP-1 led us to find that two out of four compounds act at transcriptional level and that one of them partially inhibits NF-kB translocation. Additionaly, chemical derivatives of these compounds allowed us to find a slightly more potent TNF-a inhibitor in vivo. In the second part of this work, we studied a natural triterpenic compound, Celastrol. This molecule was found to be a very potent inhibitor of TNF-a, IL-1b, IL-6 and l'IL-8 secretion by human mononuclear cells. Analysis of its mechanism of action in THP-1 suggested a pre- and post-transcriptional regulation through NF-kB translocation and p38 inhibitions. Altogether, these results indicate that Celastrol and the four compounds indentified out of the screening are of therapeutic interest in the treatment of chronic inflammatory diseases

L'athérosclérose est une des premières causes de mortalité dans les pays industrialisés. Elle est à l'origine de diverses pathologies telles que les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies des artères coronaires. Deux facteurs clés sont à l'origine de l'athérosclérose : 1) un stress oxydant qui conduit à l'oxydation des lipoprotéines de basse densité dans la paroi artérielle et qui constitue la première étape du processus athérosclérotique ; 2) un processus inflammatoire auto-entretenu qui permet le développement des dernières étapes de l'athérogénèse conduisant à la formation d'une plaque d'athérome. La maladie reste silencieuse jusqu'à ce qu'elle se dévoile subitement à travers les évènements cités précédemment. L'utilisation d'antioxydants synthétiques ou naturels pour lutter contre l'athérogénèse est prouvée in vitro mais s'avère inefficace in vivo. Devant ce constat, une des stratégies envisagées consiste à inhiber conjointement le stress oxydant et l'inflammation. Dans ce but, des molécules présentant la double propriété, antioxydante et anti- inflammatoire, s'avèrent intéressantes. Les dérivés phénoliques d'origine naturelle sont connus pour leurs propriétés antioxydantes, principalement dues à leur caractère piégeur de radicaux libres grâce à la présence du noyau phénolique Dans le cadre de notre projet, nous nous sommes intéressés aux diarylheptanoïdes macrocycliques qui sont des composés phénoliques extraits de différentes plantes et très peu exploités malgré des propriétés biologiques intéressantes. Parmi eux, le tédarène A, macrocycle naturel de type cyclodécaphane, extrait en 2012 d'une éponge marine, la Tedania Ignis, présente des propriétés anti-inflammatoires et un caractère antioxydant. Au cours de ce travail de thèse, la première synthèse totale du tédarène A a été réalisée. Les étapes clés ont concerné l'introduction stéréocontrollée du système diènique (Z,E) non conjugué au noyau phénol et la cyclisation en conditions de Ullmann du macrocycle diarylheptanoïde. Différents analogues du tédarène A ont été également conçus et préparés. Les modifications structurelles ont été introduites au niveau de la chaîne heptanoïde des macrocycles synthétisés. Le tédarène A et les différents analogues de type diarylheptanoïdes linéaires et macrocycliques synthétisés ont été évalués pour leurs activités antioxydante et anti- inflammatoire
Atherosclerosis is one of the first cause of mortality in industrialized countries. It leads to cerebrovascular accident, stroke and all of the coronary heart diseases. Two key steps induce atherosclerosis : 1) an oxidative stress leading to the low density lipoproteins oxidationand initiating atherogenesis ; 2) a self-sustained inflammatory process allowing the last steps development of atherogenesis giving the atheroma plaque formation. This pathology is silent until it appears suddenly with the consequences mentionned above. The synthetic or natural antioxidants use to fight atherosclerosis is effective in vitro but not in vivo. One the basis of these informations, one of the proposed strategies is to inhibit both oxidative stress and inflammation. Therefore, it will be interesting to design molecules with a dual activity : antioxidant and anti-inflammatory. Natural phenolic compounds are well-know for their antioxidant activities due to the phenol moiety wich is able to trap free radicals. As part of our project, we are interested in macrocyclic diaryl heptanoids wich are phenolic compounds extracted from different plants and under-exploited despite interesting biological properties. Among them, tedarene A, a natural macrocycle type cyclodecaphane, extracted in 2012 from a marine sponge, Tedania Ignis, exhibits anti-inflammatory and antioxidant property. During this Ph.D work, the fisrt total synthesis of tedarene A was carried out. The key steps involved the stereocontrolled introduction of the diene system (Z,E) not conjugated to the phenol moiety and the cyclization of the diarylheptanoid macrocycle using Ullmann conditions. Various analogs of tedarene A were also designed and prepared. Structural changes were introduced onto the heptanoid chain part of synthesized macrocycles. Tedarene A and the various synthesized linear and macrocyclic diarylheptanoid analogues were evaluated for their antioxidant and anti-inflammatory activities

La diminution des ressources pétrochimiques facilement accessibles, suscite, depuis ces dix dernières années, un intérêt croissant pour l'utilisation de matières première d'origine renouvelable. L'industrie de première transformation du bois génère chaque année des volumes importants de déchets qui sont à l'heure actuelle, soit recyclés vers d'autres filières comme la papeterie ou l'industrie des panneaux, soit utilisés comme source d'énergie, et donc vers des marchés de faible valeur ajoutée. Le projet se situe dans ce contexte de développement durable, d'économie circulaire et de valorisation des co-produits de l'industrie du bois par l'exploitation des métabolites secondaires présents dans le bois, comme les composés phénoliques, et plus précisément les flavonoïdes qui présentent en effet un intérêt dans différents domaines en raison de leurs activités biologiques. L'objectif de ce travail est de fonctionnaliser des composés accessibles et abondants afin d'obtenir des composés polyfonctionnels à propriétés 2 en 1 et pouvoir ainsi simplifier les formulations cosmétiques. La fonctionnalisation a été envisagée par deux voies : hémisynthèse chimique et/ou catalyse enzymatique. Par hemisynthèse chimique nous avons pu accéder à des composés bi-modulaires en associant un acide gras et un flavonoïde non glycosylé, en l'occurrence la catéchine. Des acylations directes au niveau des hydroxyles phénoliques de la catéchine ont été étudiées et la régiosélectivité a été demontrée par spectroscopie RMN et confirmée par modélisation moléculaire. Nous avons également préparé des composés tri-modulaires par hémisynthèse chimique en associant différents acides aminés, ainsi que des acides gras de longueur variable à la catéchine. Trois structures trimodulaires différentes ont ainsi été synthétisées, afin d'obtenir différents types de composés. Par hémisynthèse enzymatique nous avons synthétisé des composés tri-modulaires, à partir des flavonoïdes glycosylés, la rutine et la narignine, en visant le greffage d'acides gras de différentes longueurs de chaine mais cette fois ci sur la partie glycosidique des flavonoïdes. Nous avons également synthétisé des composés penta-modulaires issus du greffage d'un acide dicarboxylique sur la naringine ou la rutine. Ces composés comportent deux entités flavonoïdes greffées de part et d'autre de la chaine carbonée du diacide. A l'issue de ces synthèses, les propriétés physico-chimiques des produits ont été étudiées, notamment leur solubilité dans l'eau, leurs propriétés anti-radicalaires mais également les propriétés tensioactives. Certaines activités biologiques ont également été étudiées comme l'activité antiproliférative vis-à-vis de cellules CaCo2. Afin de comprendre l'effet de la structure des composés sur leur capacité antioxydante, des travaux de modélisation moléculaire ont été entrepris ; des corrélations entre l'activité antioxydante des composés déterminée expérimentalement et des descripteurs de réactivité chimique calculés in silico ont été recherchées
The decrease in easily accessible petrochemical resources has given over the past ten years a growing interest in the use of raw materials of renewable origin. The primary wood processing industry generates large amounts of waste each year which are currently either recycled to other sectors such as paper mills or the panel industry, or used as a source of energy, and therefore to markets with low added value. The project is situated in this context of sustainable development, circular economy and valorization of co-products of the wood industry by the exploitation of secondary metabolites present in wood, such as phenolic compounds, and more precisely flavonoids, which are indeed of interest in various fields because of their biological activities.The objective of this work is to functionalize accessible and abundant compounds in order to obtain polyfunctional compounds with 2-in-1 properties and thus be able to simplify cosmetic formulations. Functionalization has been considered by two routes: chemical hemisynthesis and/or enzymatic catalysis.By chemical hemisynthesis we were able to obtain bi-modular compounds by combining a fatty acid and a non-glycosylated flavonoid, in this case we worked with catechin. Direct acylations on the phenolic hydroxyls of catechin have been studied and the regioselectivity has been demonstrated by NMR spectroscopy and confirmed by molecular modelling. We have also obtained tri-modular compounds by chemical hemisynthesis by combining different amino acids, as well as fatty acids of variable length with catechin. Three different trimodular structures have been synthesized.By enzymatic hemisynthesis we have synthesized tri-modular compounds, from glycosylated flavonoids, rutin and narignin, aiming for the grafting of fatty acids of different chain lengths but this time on the glycosidic part of the flavonoids. We have also synthesized penta-modular compounds resulting from the grafting of a dicarboxylic acid on naringin or rutin. These compounds comprise two flavonoid entities grafted on either side of the carbon chain of the diacid.At the end of these syntheses, the physico-chemical properties of the products were studied, in particular their solubility in water, their anti-radical properties but also the surfactant properties. Some biological activities have also been studied such as antiproliferative activity against CaCo2 cells. In order to understand the effect of the structure of the compounds on their antioxidant capacity, molecular modeling work has been undertaken; correlations between the antioxidant activity of compounds determined experimentally and chemical reactivity descriptors calculated in silico were sought

Le but de ce travail est de concevoir et preparer de nouveaux auxiliaires chiraux a partir d'une source naturelle abondante. Nous avons transforme l'acide tartrique en dimethylenethreitol, brique moleculaire chirale a partir de laquelle nous avons prepare plusieurs auxiliaires chiraux. Nous avons greffe ces copules a l'acide phenylacetique de differentes manieres, obtenant ainsi toute une serie de substrats alkylables. Plusieurs modes de discrimination diastereotopique des faces de l'enolate correspondant ont ete appliques : l'introduction d'un substituant methyle, conduisant a des acides arylpropioniques chiraux, s'est averee decevante en termes d'induction. Dans une seconde partie, nous avons etudie plusieurs strategies de synthese de tetraheterodecalines chirales a partir d'un tartrate. Ceci nous a conduit a etudier la preparation de tetrahydro-oxazines avec un aminoalcool par transacetalisation, si l'acidite des protons nh et oh est voisine. Nous avons synthetise une serie de tetraheterodecalines chirales et montre leur structure bien precise, causee par l'effet anomerique dans la fonction n,o-acetal. Le coeur tetraheterodecaline non substitue possede la conformation n,o-inside. L'introduction d'un substituant sur chaque atome d'azote cree un encombrement sterique tel, qu'il force l'inversion du squelette cis-decaline en conformation h-inside. La diffraction aux rayons x et les analyses par r. M. N. Du proton ont corrobore cette hypothese.

Les effets immunitaires bénéfiques des fibres sont surtout des effets indirects, dits « prébiotiques ». La chlorelle est une micro-algue verte d’eau douce qui a fait l’objet d’intenses recherches durant ces dernières années. Ce travail a caractérisé les effets immunologiques directs de différentes fibres et souches de micro-algues in vitro, puis in vivo pour les meilleurs candidats.Aucune fibres testées n’induit de cytokine par les cellules mononuclées du sang périphérique ni par les cellules épithéliales intestinales. Cependant, une fibre inhibe presque complètement les cytokines induites par des bactéries. Cette fibre semble donc avoir un effet immuno-suppresseur direct. Aucune des micro-algues testées n’induit la production de cytokines et semblent donc inertes. Cependant, le produit Algomed® qui est une forme atomisée de la Chlorella vulgaris induit une forte réponse immune. L’impact de deux fibres aux propriétés antagonistes et des chlorelles a été évaluée dans deux modèles murins de colite expérimentale mimant la pathologie humaine de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’administration de chlorelles n’a eu aucun effet sur l’évolution de la colite ni sur les marqueurs pro-inflammatoires. Dans le but de dissocier les effets immunologiques directs des effets indirects (prébiotiques), les fibres ont été administrées en temps court et en temps long. Dans le modèle TNBS, nous avons pu mettre en évidence un effet direct d’une fibre spécifique sur le système immunitaire murin. Ce potentiel immuno-modulateur intrinsèque et « fibre-dépendant » pourrait étendre la protection médiée par les prébiotiques dans les maladies inflammatoires intestinales
Beneficial immune effects of fibers are mainly indirect, via the prebiotic effect. Chlorellas are a green freshwater micro-algae which have been the subject of intense research in recent years. This work attemps to characterize the direct immunological effects of fibers and micro-alga strains in vitro and then in vivo for the most promising candidates. None of fibers tested induce the production of cytokine by peripheral blood mononuclear cells and intestinal epithelial cells. However, only one from all fibers almost completely inhibited the production of pro-inflammatory cytokines induced by bacteria. This fiber seems to have direct immuno-suppressive effects. Among the micro-alga tested, none of them could induce the production of cytokines and all seem to be inert. However, the product Algomed® which is an atomized form of Chlorella sorokiniana induces a strong immune response. The impact of two antagonist fibers as well as chlorella preparations has been evaluated in two murine experimental colitis model mimicking human pathologies of inflammatory bowel disease. Administration of chlorella had no effect on the colitis neither on the pro-inflammatory markers. Fibers have been administred either in long and short term treatments in order to dissociate the direct immunological effect from indirect (prebiotics) ones. In the TNBS colitis model, we highlighted a direct effect of a specific fiber on the murine immune system. This intrinsic, fiber-dependant immunomodulatory potential may extend prebiotic-mediated protection in inflammatory bowel diseases

L'objectif de ce travail de thèse a été de préparer de nouveaux dendrimères ou dendrons phosphorés, qu'ils soient neutres, cationiques ou anioniques, dans le but d'élargir le panel des applications dans le domaine de la nanomédecine en tant que molécules actives par elles-mêmes ou en association avec certains médicaments. Au chapitre 1, la synthèse d'un nouveau dendrimère phosphoré polycationique comportant en surface 5 groupements pyrrolidinium et une amine protonnée a été menée à bien. Ce dendrimère associé au microRNA-30d permet d'obtenir des polyplexes qui sont transférés dans les cellules cancéreuses. Il a également un bon effet thérapeutique sur les cellules cancéreuses du sein. Au Chapitre 2, l'objectif était de développer un système de délivrance de médicaments capables de pénétrer les lésions cérébrales pour proposer un traitement de la maladie de Parkinson. Pour cela, il a été mis au point la formation d'un nanocomplexe formé d'un dendrimère phosphoré porteur de groupements hydroxyl en surface, combiné avec la fibronectine, qui règle la prolifération et la différenciation et la motilité cellulaire. Sur un modèle murin de la maladie de Parkinson, il a été mis en évidence une pénétration efficace au niveau de la BBB (blood brain barrier) de l'assemblage dendrimère phosphoré AK-123 et fibronectine exerçant une activité anti-inflammatoire et antioxydante permettant de soulager efficacement les symptômes observés et démontrant le grand potentiel pour un traitement clinique de la maladie de Parkinson mais aussi ouvrant un espoir de viser d'autres maladies neurodégénératives. Au Chapitre 3, les résultats obtenus dans le domaine de la maladie de Parkinson lors de l'action conjuguée d'un dendrimère phosphoré de génération 2 comportant 48 groupements hydroxy en surface et de la fibronectine nous ont incités à diversifier la nature et la structure de ces dendrimères afin d'avoir des premières indications de leur activité en général et d'aborder éventuellement une étude SAR (relation structure activité). Pour cela nous avons pu préparer tout un ensemble de nouveaux dendrimères phosphorés neutres de générations 1 et 2, caractérisés par des structures internes différentes de celles des dendrimères utilisés dans le chapitre précèdent, et de longues chaines en surface comportant également des groupements hydroxyle. Ces dendrimères ont l'avantage de posséder des groupements amines protonées permettant une solubilité en milieu aqueux. Nous avons pu également préparer des dendrons phosphorés neutres et chargés. Des résultats préliminaires concernant leurs propriétés ont pu être mis en évidence. Au Chapitre 4, Le but de notre étude a porté tout d'abord sur la synthèse de dendrimères phosphorés anioniques originaux et à l'utilisation d'un de ces dendrimères en l'occurrence le dendrimère AK 137 qui présente une activité anti-inflammatoire optimale et une grande aptitude pour la délivrance de protéines. Des nanocomplexes stables formés par ce dendrimère et diverses protéines en solution aqueuse (bovine serum albumin (BSA), ribonucleaseA (RNaA), ovalbumine (OVA) et fibronectine (FN) ont été obtenus. Nous avons pu démontrer que l'association AK-137@FN NCs bloque l'activation de certaines voies de signalisation (NF-kB et P13K/Akt), induit la polarisation de macrophages vers des phénotypes M2, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1beta et IL6) et augmente les propriétés antioxydante de FN in vitro. Les effets thérapeutiques de l'association AK-137@FN ont été démontrés sur des modèles de souris ALI (acute lung injury) et AGA (acute gout arthritis) sans observation de toxicité systémique
The objective of this thesis work was to prepare new phosphorous dendrimers or phosphorous dendrons, either neutral, cationic or anionic, with the aim of broadening the range of applications in the field of nanomedicine as molecules active by per se. or in combination with certain medications. In Chapter 1, the synthesis of a new polycationic phosphorus dendrimer comprising 5 pyrrolidinium groups on the surface and a protonated amine was successfully completed. This dendrimer associated with microRNA-30d makes it possible to obtain polyplexes which are transferred into cancer cells in an optimal N/P ratio of 10. These polyplexes are cytocompatible and transfer miR-30d to suppress glycolysis associated with SLC2A1. The inhibition of the migration and invasion of murine cancer cells in vitro and in vivo were thus demonstrated. This dendrimer can be considered as an important component for therapy based on the use of miR-30d. In Chapter 2, we develop a drug delivery system capable of penetrating BBB (blood brain barrier) to provide treatment for degenerative disorders. For this, the formation of a nanocomplex was developed consisting of a phosphorus dendrimer carrying hydroxyl groups on the surface, combined with fibronectin, which regulates proliferation and differentiation and cell motility. In a mouse model of Parkinson's disease, effective penetration at the level of the BBB of the phosphorous dendrimer assembly AK-123 and fibronectin was demonstrated, exerting an anti-inflammatory and antioxidant activity allowing to decrease effectively the symptoms observed and demonstrating the great potential for clinical treatment of Parkinson's disease but also hold great promise to be used to tackle other neurodegenerative disorders. In Chapter 3, the results obtained in the field of Parkinson's disease during the combined action of a generation 2 phosphorous dendrimer comprising 48 hydroxyl groups on the surface and fibronectin have encouraged us to diversify the nature and structure of these dendrimers in order to have first indications of their activity in general and to possibly approach a SAR (structure activity relationship) study. According to these, we prepared a whole set of new neutral phosphorus dendrimers of generations 1 and 2, characterized by internal structures different from those of the dendrimers used in the previous chapter, incorporating long chains on the surface and also comprising hydroxyl groups. These dendrimers have the advantage of having protonated amine groups allowing solubility in an aqueous medium. We were also able to prepare neutral and charged phosphorous dendrons. Preliminary results concerning their properties have been demonstrated. In Chapter 4, the aim of this study was focused on the synthesis of original anionic phosphorus dendrimers and the application of these dendrimers, and particularly of the dendrimer AK 137 which presents optimal anti-inflammatory activity and great efficiency for the delivery of proteins. We demonstrate that the AK-137@FN NCs association blocks the activation of certain signalling pathways (NF-kB and P13K/Akt), induces the polarization of macrophages towards M2 phenotypes, inhibits the secretion of pro-cytokines. (TNF-alpha, IL-1beta and IL6) and increases the antioxidant properties of FN in vitro. The therapeutic effects of the AK-137@FN combination have been demonstrated in ALI (acute lung injury) and AGA (acute gout arthritis) mouse models without observation of systemic toxicity