Tesi: "Chorée de Huntington – Génétique"

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Bourset, Jacques. "La chorée de Huntington : aspects génétiques actuels". Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11243.

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Masnata, Maria. "The prion-like properties of the mutant huntingtin protein : demonstration in in vitro and in vivo systems". Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/67993.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante qui affecte environ 3 à 8 personnes sur 100 000 dans le monde. La MH est causée par une mutation du gène HTT, lequel code pour la protéine huntingtine (HTT). Cette mutation consiste en une expansion de 35 répétitions CAG à même l'exon 1 du gène et aboutit à une répétition de la séquence polyglutamine (polyQ) au sein du segment N-terminal de la protéine HTT. Les personnes atteintes de MH développent des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques sévères, principalement à l'âge adulte. L'âge d’apparition des symptômes est généralement inversement proportionnel au nombre de répétitions CAG bien que la symptomatologie varie considérablement d'un patient à l'autre. L'origine de la MH est associée à l'expression de la protéine HTT mutée (mHTT) qui, en raison de son expansion polyQ, adopte une conformation pathogène et s'accumule en petits et/ou gros agrégats cytotoxiques. Bien que l'on suppose que ces événements soient responsables de la neurodégénérescence, le mécanisme sous-jacent aux voies physiopathologiques menant à l'apparition de la maladie et à la mort neuronale est toujours à l'étude. Un nombre croissant d'observations suggère que la mHTT possède des capacités de type prion, c’est-à-dire une aptitude à recruter des protéines endogènes normales et les corrompre afin de créer des agrégats toxiques; capacités qui sont également connues pour d'autres protéines, notamment l'amyloïde, la tau et la a-synucléine, associées à diverses maladies neurodégénératives. Nous avons émis l'hypothèse que le mHTT se propage de cellule en cellule et qu'elle se comporter tel un prion, contribuant à influencer le développement de la MH. Afin de tester cette hypothèse, des fibrilles synthétiques de mHTT ont été administrées à plusieurs lignées cellulaires ainsi qu'à des souris de différentes souches génétiques. Suite à une période d'incubation, les effets des fibrilles de mHTT sur la viabilité cellulaire, le comportement animal et les caractéristiques neuropathologiques ont été examiné. Nous avons ainsi observé que les fibrilles de mHTT provoquaient la mort cellulaire et des changements morphologiques des cellules cultivées, tandis qu’elles induisaient un phénotype comportemental transitoire de la maladie chez des souris saines. Les fibrilles de mHTT pouvaient également exacerber les déficits moteurs, anxieux et cognitifs de type MH dans un modèle de souris huntingtonien. Ainsi, notre étude suggère que la mHTT extracellulaire peut se propager de cellule à cellule et, une fois recrutée au sein de la cellule, provoquer des changements pathologiques. À la lumière de ces observations, nous croyons que la mHTT extracellulaire pourrait représenter une cible attrayante pour le développement de futures stratégies thérapeutiques. De surcroît, la plupart des traitements en études cliniques sont conçus pour cibler le gène HTT dans le but de diminuer l'expression de la protéine, ignorant la quantité importante de mHTT déjà présente dans le système à l'âge adulte. Par conséquent, une thérapie combinatoire ciblant, à la fois l'expression de mHTT et la mHTT extracellulaire préexistante, pourrait se révéler une voie prometteuse pour le traitement de la MH.
Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease that affects approximately 3 - 8 people in 100,000 individuals worldwide. HD is caused by a mutation in the HTT gene, which codes for the protein huntingtin (HTT), consisting of an expansion of 35 CAG repeats in the exon 1 of the gene and resulting in the elongated polyglutamine (polyQ) stretch at the N-terminal fragment of the protein HTT. Individuals who suffer from HD develop severe motor, cognitive and psychiatric impairments, which primarily manifest in adulthood. The onset of the disease is usually inversely proportional to the CAG repeat expansion, however, HD comes with a high variability of symptoms. HD is also associated with the expression of the mutated HTT (mHTT) protein. The mHTT protein adopts a pathogenic conformation, which accumulates in small and/or large cytotoxic aggregates. Although these events are suspected to contribute to neurodegeneration, the exact mechanisms underlying the pathophysiological pathways leading to disease onset and neuronal death are still under investigation. A growing body of evidence suggests that mHTT possesses prion-like capacities – the capacity to spread between cells and seed disease – a phenomenon associated with other proteins such as amyloid, tau and a-synuclein, all involved in various neurodegenerative diseases. We hypothesized that mHTT propagates in a non-autonomous manner and behaves in a prion-like fashion to influence the onset and severity of HD. To address this, exogenous synthetic mHTT fibrils were administered to several cell lines and to mice of different genetic backgrounds. Following an incubation period, the effects of mHTT fibrils on cellular viability, animal behavior and neuropathological features were examined. We observed that mHTT fibrils provoked cell death and morphological changes in cultured cells, induced transient HD-related behavioral phenotypes in healthy mice and exacerbated motor, anxiety-like and cognitive deficits in an HD mouse model. Our study suggests that extracellular mHTT can propagate between cellular elements and once uptaken, trigger pathological changes. In light of these observations, we believe that extracellular mHTT could represent an appealing target for future therapeutic strategies. Current disease-modifying treatments tested in the clinic are designed to target the HTT gene to decrease the expression of the protein, overlooking the mHTT load outside of the cell boundaries and/or which has accumulated in the system prior to the application of gene silencing/editing. Hence, a combinational therapy addressing both the intracellular and extracellular expression of mHTT could serve as a more global treatment of HD.

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Ravache, Myriam. "Activation transcriptionnelle d'un répresseur de gènes neuronaux, NRSF, dans la maladie de Huntington : Identification des facteurs impliqués". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13167.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative due à une expansion anormale de trinucléotides CAG, codant pour une expansion de polyglutamine dans la protéine huntingtine (htt). Plusieurs mécanismes physiopathologiques ont été proposés, incluant la dérégulation de l’expression des gènes. Parmi ces dérégulations, beaucoup de gènes codant pour des protéines essentielles à la morphologie et à la fonction des neurones sont réprimés. NRSF, un facteur de transcription qui réprime spécifiquement l’expression de ces gènes, a une activité augmentée dans la MH. L’objectif de ce travail est de comprendre les mécanismes conduisant à l’activation de NRSF dans la MH. Ainsi, nous montrons dans un modèle cellulaire que l’expression de la htt mutée conduit à une augmentation de l’expression de NRSF associée à une activation du promoteur du gène. L’exploration des mécanismes responsables de cette activation nous a permis d’exclure le rôle de deux facteurs de transcription activés dans la MH : AP-1 et NF-KappaB. Finalement, nous mettons en évidence que le promoteur du gène Nrsf est régulé différentiellement par deux facteurs Sp : Sp1 qui est activateur transcriptionnel du gène et Sp3, un répresseur. L’identification, pour la première fois, du rôle de ces facteurs dans la régulation transcriptionnelle du gène Nrsf, nous permet d’explorer de nouveaux mécanismes par lesquels la htt mutée conduit à l’activation du promoteur du gène Nrsf et ouvre de nombreuses perspectives pour comprendre la régulation de ce gène au cours de la différenciation neuronale ainsi que dans d’autres pathologies telles que le cancer
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by an abnormal expansion of CAG trinucleotides, which code for polyglutamine expansions in the huntingtin (htt). Several physiopathological mechanisms have been proposed, including deregulated gene expression and can lead to the down-regulation of genes which are essential for neuronal morphology and function. NRSF, a transcription factor that plays a crucial role in controlling neuronal cell fate, by specifically inhibiting the expression of many neuronal genes, displays increased activity in HD which could explain the selective repression of neuronal genes. The goal of this work was to characterize the molecular mechanisms leading to NRSF activation in HD. In a cellular model, we show that the expression of mutant htt leads to increased NRSF expression by activating transcription from the NRSF promoter. We show that this transcriptional up-regulation does not involve two transcription factors known to be activated in HD: AP-1 and NF-KappaB. Finally, we demonstrate that Nrsf gene promoter is differentially regulated by two other transcription factors belonging to Sp family: Sp1 and Sp3, which act as transcriptional activator and repressor of the Nrsf gene promoter, respectively. Thus, we provide the first evidence that Sp factors regulate the transcriptional activity of Nrsf gene promoter. Our findings do not only allow the exploration of new mechanisms by which mutant htt activates the promoter of Nrsf gene, but they also open up fundamental new perspectives to understand the regulation of this gene, which is important during neuronal differentiation, and is deregulated in other disorders such as cancer

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Delzor, Aurélie. "Développement de vecteurs lentiviraux pour surexprimer ou éteindre un gène dans le système nerveux central, application à la maladie de Huntington". Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066326.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington est une maladie du SNC due à l’expression d’une protéine ubiquitaire mutante, la huntingtine (Httm), qui s’accumule dans les neurones et les astrocytes. Dans ce projet, nous avons développé des vecteurs lentiviraux (LV) ciblant sélectivement ces types cellulaires afin d’étudier leur contribution dans la pathogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés au ciblage des sous-populations neuronales par des promoteurs tissus-spécifiques, en condition constitutive ou avec une boucle d’amplification. Les analyses ont porté sur l’étude du tropisme des LV dans le striatum, l’activité transcriptionnelle des promoteurs en condition normale ou pathologique et leur tissu-spécificité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons développé un vecteur régulé unique permettant d’éteindre l’expression d’un gène endogène spécifiquement dans les astrocytes par la combinaison d’un promoteur astrocytaire (GS) et de la séquence cible du miR124 neuronal (miR124T) et du système inductible de la tétracycline. Enfin, nous avons montré que le ciblage astrocytaire pour surexprimer ou éteindre un gène peut être réalisé en utilisant des LV pseudotypés par VSV-G et portant un promoteur astrocytaire et le miR124T. L’ensemble de ces résultats montre l’importance de la régulation transcriptionnelle pour l’expression spécifique d’un transgène et la nécessité d’approfondir les connaissances sur les promoteurs

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Abou-Sleymane, Gretta. "Polygluatamine expansion diseases : Transcriptional deregulations, alteration of the neuronal differentiation program and degeneration". Strasbourg 1, 2006. http://www.theses.fr/2006STR13209.

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Helmlinger, Dominique. "Identification des mécanismes de la toxicité induite par les expansions polyglutamines dans la rétine et étude du rôle de l'ataxine-7 dans la transcription". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. http://www.theses.fr/2004STR13201.

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Abstract (sommario):

Neuf maladies héréditaires neurodégénératives, dont la maladie de Huntington (HD) et l'ataxie spinocérebelleuse de type 7 (SCA7), sont causées par l'expansion instable d'une répétition CAG dans différents gènes, codant pour une expansion polyglutamine (polyQ) dans les protéines correspondantes (huntingtine pour HD et ataxine-7 pour SCA7). Plusieurs arguments génétiques et biochimiques ont montré que la toxicité des expansions polyQ résulte d'un gain de fonction. Chaque maladie présente un profil spécifique d'atteinte neuronale et SCA7 est la seule des maladies par expansions polyQ qui touche la rétine. Notre groupe a généré plusieurs modèles murins de SCA7 par transgenèse, en ciblant notamment l'expression de l'ataxine-7 mutée dans les photorécepteurs de type bâtonnets (souris R7E). La rétine est un tissu homogène, constitué d'un nombre limité de types cellulaires bien caractérisés. De plus, l'électrorétinogramme permet une mesure quantitative et reproductible de la progression du phénotype rétinien. Dans le modèle R7E, j'ai montré que l'ataxine-7 mutée induit une dysfonction cellulaire précoce et très sévère, alors que la mort neuronale est tardive et limitée. J'ai également montré que la perte d'expression de la protéine mutée n'est pas suffisante pour entraîner une amélioration du phénotype. Parallèlement, j'ai mis en évidence un phénotype rétinien progressif très semblable dans un modèle murin HD, suggérant que certains aspects de la pathologie rétinienne ne sont pas spécifiques à SCA7. Dans les deux modèles, j'ai montré que la dysfonction des photorécepteurs était due à des altérations transcriptionnelles précoces et très sévères touchant les gènes exprimés fortement et spécifiquement dans les photorécepteurs. Les expansions polyQ inhibent l'expression des gènes codant pour des composants de la phototransduction, comme la rhodopsine, et pour des facteurs de transcription impliqués dans le maintien des photorécepteurs dans leur état différencié et fonctionnel. Dans les souris SCA7, la perte d'expression de la rhodopsine est directement corrélée avec des anomalies de l'architecture du noyau des photorécepteurs, qui montrent un remodelage très important de l'hétérochromatine. Ces modifications de la chromatine ont été confirmées dans d'autres modèles SCA7 et pourraient expliquer les altérations transcriptionnelles induites par les expansions polyQ. Enfin j'ai découvert, en collaboration avec l'équipe du Dr. L. Tora, la fonction normale de l'ataxine-7. L'ataxine-7 est une nouvelle sous-unité d'un complexe co-activateur de la transcription (TFTC), présentant une activité d'acétylation des histones. Le complexe est capable d'incorporer l'ataxine-7 normale ou mutée. Nous étudions donc si la présence de l'ataxine-7 mutée dans le complexe modifie son activité d'acétylation des histones et/ou son recrutement à des promoteurs spécifiques. L'expansion polyQ dans l'ataxine-7 pourrait conférer un gain de fonction au complexe dont l'activité ne serait plus régulée, aboutissant aux altérations transcriptionnelles et à la dysfonction des photorécepteurs observées spécifiquement dans SCA7.

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Brule, Baptiste. "Caractérisation et modulation non pharmacologique des dérégulations épigénétiques associées à la maladie de Huntington : vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ015.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative génétique caractérisée par des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques causés par une atteinte primaire du striatum. Le mécanisme pathogénique implique une dérégulation épigénétique et transcriptionnelle à l’origine d’une perte d’identité et de fonction des neurones. Cette thèse a consisté en la caractérisation épigénétique du striatum de modèles murins à une résolution type cellulaire-spécifique et à différent stades de la MH. Nous avons observé que les neurones striataux qui expriment le gène muté dans la MH présentent une érosion épigénétique traduisant un vieillissement accéléré qui implique une altération des complexes polycomb. Les régulations épigénétiques étant sensibles à l’environnement, nous avons caractérisé le phénotype comportemental et moléculaire de modèles murins de la MH hébergés en environnement enrichi (EE) afin de décrypter l’effet de l’EE sur les régulations épigénétiques et transcriptionnelles. Nos résultats permettent une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques de la MH, et offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative genetic disease characterized by motor, cognitive, and psychiatric disorders caused by primary damage to the striatum. The pathogenic mechanism is complex and involve epigenetic and transcriptional dysregulations leading to a loss of neuronal identity and cell function. This thesis aimed to characterize the striatal epigenetic signature in mouse models with a celltype-specific resolution at different stages of HD. We observed that striatal neurons expressing the HD mutation undergo epigenetic erosion, reflecting accelerated aging in HD, induced by alterations in polycomb complexes. As epigenetic regulations are sensitive to the environment, we characterized the behavioral phenotype and molecular alterations of HD mouse model after housing in an enriched environment (EE) to decipher the epigenetic and transcriptomic effects induced by EE. Our findings thus provide a better understanding of early pathogenic mechanisms in HD, opening new therapeutic perspectives

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Francelle, Laetitia. "A Study of Striatal Markers as Disease Modifiers in Huntington's Disease". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T070/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire dont la mutation conduit à une expansion anormale d’un segment polyglutamine dans la protéine Huntingtine (Htt). La Htt mutée, bien qu’ubiquitaire dans le cerveau, conduit à une neurodégénérescence préférentielle du striatum. Cette atteinte pourrait en partie s’expliquer par la présence de produits de gènes sélectivement exprimés dans le striatum. Le laboratoire étudie depuis plusieurs années l’implication potentielle de marqueurs moléculaires du striatum dans la vulnérabilité des neurones de cette structure cérébrale vis-à-vis de la Htt mutée. Durant ma thèse, j’ai étudié plus spécifiquement trois de ces marqueurs du striatum: l’ARN long intergénique non-codant Abhd11os et les protéines µ-crystalline (CRYM) et doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). Une étude préliminaire avait montré l’effet neuroprotecteur de ces marqueurs du striatum contre la toxicité induite par un fragment court de la Htt mutée dans un modèle murin aigu de la MH. J’ai donc étudié plus en détails les caractéristiques de ces "modificateurs" de la MH, ainsi que les mécanismes moléculaires potentiels permettant d’expliquer leur effet neuroprotecteur dans un contexte de la MH. J’ai également mené une expérience de thérapie génique en surexprimant le marqueur striatal DCLK3 dans un modèle transgénique de la MH. Cette étude nous a permis de valider le haut potentiel thérapeutique de cette protéine.L’élucidation précise des mécanismes d’action de ces modificateurs de la MH reste encore à résoudre, mais plusieurs pistes sont maintenant possiblement envisagées par rapport à leurs caractéristiques moléculaires. Outre la découverte de candidats neuroprotecteurs qui pourrait permettre de développer de nouvelles cibles thérapeutiques, cette étude a permis d’envisager de nouvelles hypothèses permettant d’expliquer la vulnérabilité striatale dans la MH et de donner une vue d’ensemble des voies sur lesquelles il serait possible d’agir pour induire des effets neuroprotecteurs dans ce contexte
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by the mutation of huntingtin (Htt) gene, which leads to an abnormal polyglutamine expansion in the Htt protein.Whereas mutant Htt (mHtt) is ubiquitously expressed in the brain, it preferentially affects the striatum. Our hypothesis is that genes products selectively expressed in the striatum could be involved in the high vulnerability of the striatum. From this hypothesis, numerous teams studied “markers of the striatum”, that are genes product enriched in the striatum whose expression are up- or down-regulated in HD compared to healthy condition.During my thesis, I studied three of these striatal markers: the long intergenic non-coding RNA Abhd11os, and the two proteins µ-crystallin (CRYM) and doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). A preliminary study from the laboratory has shown that these three markers have neuroprotective effects against a toxic fragment of mHtt in vivo. So, the aims of my thesis were to further characterize these three ill-defined disease modifiers and to better understand the putative molecular mechanisms underlying their neuroprotective effects against mHtt.I also conducted a translational study on DCLK3, whose results validate the high therapeutic potential of this protein.The elucidation of the mechanisms underlying the neuroprotective effects of these disease modifiers against mHtt toxicity will require further studies, but new trails can be envisioned, according to their characteristics. My study has enlightened new therapeutic targets and more globally gives an overview of molecular mechanisms to modulate to induce neuroprotective effects in this context, leading to new hypothesis explaining striatal vulnerability in HD

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Lotz-Tavernier, Caroline. "Rôle des altérations transcriptionnelles et épigénétiques dans les déficits comportementaux de la maladie de Huntington". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ099.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative génétique, caractérisée par des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques, qui s’accompagnent de dérégulations transcriptionnelles et épigénétiques touchant préférentiellement les triatum. La relation de cause à effet qui lie ces dysfonctionnements aux déficits comportementaux est encore mal comprise et sa caractérisation constitue l’objectif de ma thèse. Nous avons observé que la mémoire procédurale dépendante du striatum est progressivement altérée chez les souris R6/1 modèles de la MH. Ce déficit est partiellement compensé par l’utilisation d’une mémoire spatiale hippocampo-dépendante. Par ailleurs, nos données transcriptomiques montrent que le déficit cognitif des souris R6/1 est corrélé à une altération des régulations transcriptionnelles induites par l’apprentissage procédural et particulièrement de l’activation de gènes précoces immédiats essentiels à la plasticité neuronale. Pour tenter de corriger ces altérations, les souris R6/1 ont été traitées pharmacologiquement avec un activateur d’histone acétyltransférase. Le traitement a eu un effet bénéfique partiel sur la mémoire procédurale des souris R6/1, associé à des changements transcriptomiques et épigénétiques inattendus affectant plus particulièrement les cellules gliales, et favorisant le métabolisme du cholestérol. Ainsi, nos analyses permettent pour la première fois de définir avec précision la relation qui lie les altérations épigénétiques, transcriptionnelles et comportementales associées à la MH
Huntington's disease (HD) is a genetic neurodegenerative disease, characterized by motor, cognitive and psychiatric troubles, associated to transcriptional and epigenetic dysregulations, preferentially in the striatum. The causal relationship between these molecular dysfunctions and behavioral deficits is still poorly understood and its characterization is the objective of my thesis. We observed a progressive striatum-dependent procedural memory deficit in the R6/1 HD mouse, which is partially compensated by hippocampus-dependent spatial memory. Moreover, our transcriptomic data show that the cognitive deficit of R6/1 mice is correlated to altered striatal transcriptional regulations induced by procedural learning. Particularly, the expression of immediate early genes involved in neuronal plasticity is impaired. To improve these alterations, R6/1 mice were treated with a histone acetyltransferase activator. We observed a partial improvement of the procedural memory deficit of R6/1 mice. Surprisingly, this treatment induces transcriptomics and epigenetics changes, more particularly in the glial cells, and it improves cholesterol metabolism. Thus, our analyzes allows precisly, for the first time, to describe the relationship between the epigenetic, transcriptional and behavioral alterations in HD

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Karam, Alice. "Retinal ciliopathies in Huntington's and SCA7 disorders". Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ069/document.

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Abstract (sommario):

Les maladies à polyglutamines (polyQ) sont des maladies neurodégénératives héréditaires dominantes causées par une expansion de CAG traduite en longue expansion de polyglutamine dans la protéine correspondante. Ces maladies comprennent l’ataxie spinocérébélleuse 7 (SCA7) et la maladie de Huntington (MH) causées par une expansion de polyQ dans les protéines ataxine-7 (ATXN7) et huntingtine (htt), respectivement. Les souris SCA7 et MH développent des rétinopathies similaires suggérant des pathomécanismes communs toujours inexpliqués. Durant ma thèse, j’ai trouvé qu’en réponse à la toxicité des polyQ, les photorécépteurs (PR) perdent leur différenciation alors que d’autres migrent ou meurent. De plus, cette mortalité cellulaire active la prolifération des cellules gliales de Müller et leur différenciation en PR. Récemment, j’ai trouvé que l’ATXN7 et la htt se trouvent dans le cil primaire et leur mutation mène à une perte des protéines endogènes des cils associée à des défauts du cil
Polyglutamine (polyQ) disorders are dominantly inherited neurodegenerative disorders caused by the expansion of CAG repeats translated into long polyQ tracts in the corresponding proteins. These diseases include Spinocerebellar ataxia 7(SCA7) and Huntington’s Disease (HD), caused by polyQ expansion ataxin-7 (ATXN7) and huntingtin (htt), respectively. SCA7 and HD mouse models develop similar retinopathies suggesting common pathomechanisms. In my thesis, I found that, in response to polyQ toxicity, SCA7 photoreceptors (PR) undergo several cell fates ranging from their deconstruction, to their migration and their death. Moreover, this cell death activates the proliferation of Müller glial cells and their differentiation into PR like cells. The pathomechanisms underlying HD and SCA7 are still unknown. Recently, I found that ATXN7 and htt are localized to the PR cilia and that the mutant proteins lead to a progressive loss of the wild-type proteins that correlates with defects in the PR cilia

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Palfi, Stéphane. "Nouvelles approches thérapeutiques expérimentales pour le traitement des déficits moteurs et cognitifs de la maladie de Huntington". Paris 12, 1997. http://www.theses.fr/1997PA120054.

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Abstract (sommario):

La maladie de huntington (mh) est une affection hereditaire autosomique dominante caracterisee par l'association de mouvements anormaux, d'une demence de type sous-corticale et d'une atteinte histologique selective du striatum. Les observations en anatomo-pathologie, en imagerie fonctionnelle et en biochimie suggerent qu'un deficit mitochondrial pourrait etre responsable de la mort neuronale observee dans la mh. L'administration systemique d'acide 3-nitropropionique (3np), un inhibiteur irreversible de l'enzyme succinate deshydrogenase, a montre que celui-ci pouvait induire des signes neuropathologiques et comportementaux proches de la mh chez le rat et le primate. Nous avons teste dans quelle mesure une telle intoxication administree de maniere chronique pouvait reproduire les signes moteurs et cognitifs de la mh. Les resultats montrent que le modele rat par administration chronique de 3np permet de reproduire les principales caracteristiques histologiques de la degenerescence striatale de la mh correle avec l'intensite du deficit moteur. Ils montrent egalement que le modele primate par administration chronique de 3np permet de reproduire les principales caracteristiques histologiques, irm et comportementale de la mh, incluant des dystonies, des dyskinesies et un deficit cognitif de type frontal. L'implication des mecanismes d'excitotoxicite dans la mh, nous a conduit a tester l'efficacite therapeutique du riluzole, un antagoniste glutamatergique indirect, sur le modele par administration chronique de 3np chez le rat et le primate. Nous avons montre que le riluzole exerce une action protectrice sur les lesions striatales chez le rat, mais pas chez le primate. L'effet sur le comportement moteur est partiel dans les deux experimentations, avec une amelioration des dystonies. Sur la base de nombreux travaux experimentaux montrant que l'implantation de cellules ftales de primordium striatal peut induire des effets favorables sur le comportement moteur chez le primate, nous avons etudie les effets d'allogreffes striatales sur le comportement cognitif et moteur dans un modele macaque par administration chronique de 3np. Les resultats montrent que les allogreffes de primordium striatal peuvent induire une recuperation complete sur le deficit cognitif et partielle sur le deficit moteur.

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Couette, Maryline. "Les troubles attentionnels dans la maladie de Huntington". Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066563.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique rare, neurodégénérative, qui entraîne une triade de symptômes : des troubles moteurs, intellectuels et psychiatriques. Le striatum, structure d’entrée des ganglions de la base, est atteint de façon inaugurale, même chez des patients asymptomatiques porteurs du gène muté. Si nous connaissons de mieux en mieux la maladie et ses mécanismes, à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement curatif efficace. L’enjeu pour l’instant est donc de trouver des marqueurs phénotypiques du démarrage de la dégénérescence afin de proposer au plus vite une prise en charge adaptée. Les troubles attentionnels apparaissent très tôt et pourraient constituer un bon marqueur comportemental. Ce travail de thèse avait pour but de détailler ces troubles attentionnels et le décours temporel de leur évolution dans cette pathologie en référence au modèle systémique dynamique de Posner et Petersen. Ce modèle postule l’existence de trois réseaux attentionnels : (1) un réseau d’alerte qui mobilise toutes les ressources énergétiques de l’individu afin de le rendre apte à réagir à la survenue de nouveaux stimuli, (2) un réseau d’orientation de l’attention vers une stimulation interne ou externe et (3) le réseau exécutif dévolu à la gestion et à la résolution de conflits. On peut mobiliser son attention de façon volontaire – endogène - en fonction des buts internes ou de façon automatique – exogène - attirée par un stimulus soudain. Quatre expériences comportementales et une étude anatomo-clinique ont permis de montrer que les patients MH étaient altérés dans les trois réseaux et que l’atteinte suivait le décours temporel de la maladie. Précocement, les patients présentaient des troubles du contrôle exécutif comme l’a montré la plupart des études. Dans les stades débutants, l’orientation de l’attention était également touchée, à la fois dans sa composante endogène et sa composante exogène, dans le temps et dans l’espace. Ce qui n’avait jamais été montré jusqu’à présent, c’était l’altération de l’orientation temporelle de l’attention chez ces patients. En outre, leur déficit dans l’orientation visuo-spatiale de l’attention décrivait un profil étonnant, similaire à celui des patients négligents. Les patients MH montraient des difficultés à orienter leur attention dans l’hémi-espace droit, décrivant une pseudo-négligence. Les corrélations anatomo-cliniques entre une tâche de barrage, le test de Zazzo, et l’activité métabolique du cerveau au repos montraient que la tête du noyau caudé gauche et le putamen droit étaient impliqués dans ce phénomène de pseudo-négligence. Enfin, nous avons montré que l’alerte était atteinte dans les stades avancés, ce qui n’avait jamais été fait auparavant. Cette atteinte contribuait à l’aggravation de la perturbation des autres réseaux. Ce profil exhaustif permet de proposer le phénomène de pseudo-négligence et l’atteinte de l’orientation temporelle comme marqueurs phénotypiques de la maladie. L’atteinte tardive de l’alerte permet quant à elle de proposer très tôt un outil de réhabilitation attentionnelle, basé sur cette composante longtemps préservée.

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Davranche, Aurélien. "Étude des mécanismes moléculaires responsables des interactions aberrantes de la Huntingtine dans la maladie de Huntington". Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/DAVRANCHE_Aurelien_2010.pdf.

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Abstract (sommario):

La Htt est une plateforme d'interactions moléculaires qui participe à diverses fonctions cellulaires cruciales. L'affinité de nombreux interacteurs de la Htt semble influencée par la taille de la polyQ, ce qui induirait des dysfonctions cellulaires pouvant expliquer la spécificité de l'atteinte striatale dans la MH. Le mécanisme moléculaire de ces dysinteractions n’a jamais été étudié avec précision. Il a été proposé, sans toutefois le démontrer, que la Htt mutante adopte une conformation stable particulière qui causerait les dysinteractions observées. De plus, les effets de la taille de la polyQ sur l'affinité de la Htt pour ses partenaires ont été étudiés avec des techniques peu quantitatives sans avoir contrôlé le processus d’agrégation de la Htt mutante. Dans ce contexte, il est possible que la présence d'agrégats de polyQ ait pu influencer les résultats de ces expériences. Mon projet de thèse principal a été de comprendre le mécanisme moléculaire à l’origine des dysinteractions de la Htt mutée. J'ai tout d'abord quantifié précisément l'affinité de la Htt pour divers partenaires avec une technique biophysique dédiée : la résonance plasmonique de surface. Mes résultats, obtenus en conditions où l'absence d'agrégats a été strictement contrôlée, démontrent que la taille de la polyQ n’influence pas l’affinité des interactions, permettant d’exclure le modèle de changement conformationnel proposé. D'autre part, j’ai démontré que des formes agrégées de la Htt recrutent spécifiquement un partenaire via son domaine d’interaction. Ensemble, ces résultats nous permettent de proposer un nouveau modèle où le processus d’agrégation de la protéine mutée serait responsable des dysinteractions de la Htt
Htt is a molecular interactions platform involved in critical cellular functions. The affinity of many Htt partners seems influenced by the polyQ size, thereby inducing cellular dysfunctions that could explain striatum-specific degeneration in HD. The molecular mechanism leading to these dysinteractions has never been studied in detail. It has been suggested, although not been proven so far, that mutant Htt adopts a specific stable conformation that would cause observed dysinteractions. However, the effects of the polyQ size on Htt/partners affinity have only been explored with semi-quantitative techniques, whose outcome could be influenced by the aggregation of studied proteins. We therefore hypothesized that the presence of aggregated fragments of Htt could perturb the Htt´s interactions. My main thesis project was to understand the molecular trigger of Htt's dysinteractions. I performed for the firsttime the precise quantification of Htt/partners affinity with a dedicated biophysical technique: the surface plasmon resonance. My results, obtained under strict control of the absence of aggregates, demonstrate that the affinity of Htt's partners is the same for wild-type and mutant Htt, excluding the conformational change model. Secondly, I demonstrate that the presence of aggregates dramatically influences Htt partner’s behaviour. Together, these results allow proposing a new model in which the aggregation process of the mutant protein is responsible for Htt dysinteractions. In addition, I took part in the characterization of a new Httpartner: the ryanodine receptor (RyR), a calcium channel

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Gosset, Philippe. "Études de la propagation de la protéine huntingtine mutée". Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/66687.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative d’origine génétique entrainant la mutation de la protéine huntingtine (HTT). Cette protéine essentielle, sous sa forme mutée (mHTT) s’agrège, lui conférant ainsi sa toxicité. Au niveau cérébral, la MH se caractérise par une mort neuronale accrue entrainant des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Notre projet de recherche porte sur la caractérisation de certaines particularités de la MH, en particulier sur les facultés de cette pathologie à se propager entre espèces. Cette particularité s’inscrit dans une hypothèse proposant que la MH soit incluse dans la catégorie des maladies à prions, bien que cette théorie ne fasse pas encore l’unanimité au sein de la communauté scientifique. A travers celui-ci, nous avons cherché à déterminer si la mHTT présente dans les homogénats cérébraux des patients MH, peut induire une pathologie chez différents modèles animaux. Pour cela, nous avons effectué trois protocoles distincts où des homogénats ont été injectés dans le cerveau de souris adultes a) de type sauvage et b) de type BACHD ou c) de primates non-humains. Les résultats obtenus de cette étude semblent indiquer que la mHTT dérivée du cerveau humain a une capacité limitée à se propager entre les cellules et ne représente pas des caractéristiques de type prion. Ces observations contrastent avec de précédents travaux démontrant que d'autres formes de mHTT (fibrilles, fibroblastes ou cellules souches pluripotentes induites dérivées de cas de MH) peuvent en effet disséminer la maladie dans le cerveau à la manière d'un prion.
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disease caused by a mutation of the gene coding for the huntingtin protein (HTT). In its mutated form (mHTT), this essential protein forms into cellular aggregates, conferring toxicity to the new entity. HD is also characterized by marked neuronal death which underlies the motor, cognitive and psychiatric symptoms known to the pathology. The research project presented herein focused on investigating the ability of the mHTT to spread between cellular elements. This is part of a larger research program which proposes that HD may be, as other neurodegenerative diseases, a prion-like disorder. We therefore sought to determine whether the mHTT found in homogenates derived from postmortem brain tissue of HD patients can induce pathology after injection in different animal models. For this, we carried out three separate protocols: homogenates were injected into the brains of adult a) wild type and b) BACHD mice or c) non-human primates. The results of this study indicate that mHTT derived from post-mortem brain tissue of HD patients has a limited ability to spread between cells and does not represent prionlike characteristics. These observations contrast with previous work demonstrating that other forms of mHTT (fibrils, fibroblasts or induced pluripotent stem cells derived from HD cases) can indeed disseminate disease in a prion-like fashion as shown in various in vitro and in vivo models.

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Mochel, Fanny. "Déficit énergétique dans la maladie de Huntington : outils diagnostiques et approches thérapeutiques". Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066311.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante due à l’expansion pathologique de triplets CAG dans le gène HTT. Un déficit énergétique cérébral et périphérique a été incriminé dans la MH. L’étude de la perte de poids associée à la MH nous a initialement permis d’identifier (i) un hypercatabolisme au stade présymptomatique de la MH, (ii) une baisse d’acides aminés ramifiés plasmatiques (AAR) et d’IGF1 sérique dans la MH, et (iii) une cible thérapeutique mitochondriale au niveau du cycle de Krebs. L’objet de ce travail a donc été le développement d’outils d’étude du métabolisme énergétique dans la MH et de stratégies thérapeutiques énergétiques anaplérotiques, i. E. Ciblant le cycle de Krebs. Grâce à un système de fixation cérébrale par microondes, nous avons démontré l’existence d’un déficit énergétique cérébral chez des souris MH, associé à des mécanismes de compensation débutant à un stade présymptomatique. Nous avons également identifié un déficit sérotoninergique chez ces souris à un stade prémoteur, associé à des troubles anxieux. La preuve de concept préclinique de l’approche anaplérotique utilisant la triheptanoïne (TH) n’a pas pu être établie du fait d’une toxicité inattendue du composé chez les souris. En revanche, l’étude de phase 2a chez les patients MH a confirmé la relevance d’une intervention thérapeutique ciblée sur le cycle de Krebs. La TH a en effet conduit à une correction du profil énergétique musculaire des patients présentant des anomalies pré-traitement, ainsi qu’à une élévation d’IGF1 sérique chez tous les patients. Enfin, nous avons pu valider l’utilisation des AAR plasmatiques comme biomarqueur dans la MH.

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Mary, Véronique. "Modèles de chorée de Huntington chez le rat : activité du riluzole dans les modèles excitotoxiques". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P067.

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Aviolat, Hubert. "Development of new high-throughput technology and combinatorial therapeutic strategy applicable to Huntington's disease and other amyloidoses". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ037.

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Abstract (sommario):

Moduler l’agrégation de protéines amyloïdes est thérapeutiquement pertinent (p. ex. la polyneuropathie amyloïde familiale traitée avec le Tafamidis). Cependant, pour de nombreuses amyloïdoses, il n’existe pas encore de modulateur d'agrégation efficace pour thérapie. Il a été récemment montré que combiner des composés qui modulent l’agrégation d’amyloïdes peut résulter en des effets synergiques. Une stratégie de criblage combinatoire, pour identifier des cocktails synergiques de composés, pourrait donc conduire à une percée thérapeutique pour de nombreuses amyloïdoses. Cependant, les technologies à haut débit existantes ne sont pas adaptées pour le criblage combinatoire.J’ai développé SynAggreg – une technologie in vitro à haut débit très sensible, précise, reproductible, peu coûteuse et flexible - qui permet d'identifier à la fois des inhibiteurs et des accélérateurs d'agrégation, de caractériser leur mécanisme d'action sur la cinétique d'agrégation et de les classer par leur efficacité. SynAggreg est également la première technologie adaptée au criblage combinatoire et pour l’étude d’effets synergiques de manière fiable. Enfin, cette nouvelle technologie peut être facilement adaptée à plusieurs amyloïdoses en remplaçant la partie amyloïde de la protéine de fusion par des techniques de biologie moléculaire. Ainsi, SynAggreg apparaît comme une boîte à outils pour la recherche fondamentale et appliquée et possède un fort potentiel de valorisation
Modulating amyloid proteins aggregation is therapeutically relevant (e.g. the familial amyloid polyneuropathy treated with Tafamidis). However, for many amyloidoses, there is yet no efficient aggregation modulator for therapy. It was recently shown that combining compounds that modulate the aggregation of amyloids can result in synergistic effects. A combinatorial screening strategy to identify synergistic cocktails of compounds could thus lead to a therapeutic break through for many amyloidoses. However, existing high-throughput technologies are not adapted for combinatorial screening.I developed SynAggreg - a very sensitive, accurate, reproducible, cost effective, flexible and high-throughput in vitro technology - which allows identifying both aggregation inhibitors and accelerators, characterizing their mechanism of action on aggregation kinetics and ranking them by their efficiency. SynAggreg is also the first technology suitable for combinatorial screening and for studying reliably synergistic effects of combinations of compounds. Finally, this new technology can be easily adapted to several amyloidoses by replacing the amyloid part of the fusion protein with molecular biology techniques. Thus, SynAggreg appears as a toolbox for fundamental and applied research, and has a high potential for valorization

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Dufour, Josiane. "CRISPR/Cas9 pour traiter la maladie de Huntington". Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/66699.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative caractérisée par plusieurs symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques, causés par une expansion du trinucléotide CAG présent dans le gène huntingtine. L’expression de la protéine correspondante mène éventuellement à un dysfonctionnement et une mort cellulaire. OBJECTIFS: À ce jour, il n’existe pas de thérapies efficaces afin de traiter ou ralentir la MH, mais les essais actuels suggèrent qu’une réduction de la quantité de protéines mutantes pourrait être bénéfique. Dans cette étude, il a été question d’utiliser le système CRISPR/Cas9. Grâce à l’utilisation de l’enzyme Cas9, cette technologie d’édition du génome bien précise permet de cibler et corriger une mutation génétique; ce qui permettrait dans le cas de la MH de réduire le gène causant la pathologie. MÉTHODE : Un modèle de souris MH et un modèle contrôle sauvage, âgés de 12 mois, ont reçu des injections stéréotaxiques intracérébrales de virus AAV9 contenant la Cas9D10A et/ou l’ARN guide (SgCTG/eGFP). Des tests cognitifs et moteurs ont été effectués pendant 3 mois après les injections virales. Des tissus et du sang ont été récoltés lors du sacrifice des animaux. Les échantillons de cerveaux ont été analysés par immunofluorescence et par western blot pour déterminer le degré de contraction ainsi que le niveau d’expression et de colocalisation de la Cas9D10A et de l’ARN guide. RÉSULTATS: Une amélioration de certains comportements est notable après 3 mois post-injection chez les souris MH traitées avec les deux constructions. Les analyses biochimiques ont permis de détecter l’expression des deux vecteurs et une réduction de la quantité de protéines mutées. CONCLUSION : CRISPR/Cas9 pourrait potentiellement être utilisé pour réduire la quantité de protéines mutées et améliorer certains comportements cognitifs et moteurs. Une optimisation de l’utilisation de cette technologie pourrait mener à une thérapie intéressante pour la MH
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder characterized by a triad of motor, cognitive and psychiatric symptoms which results from an expansion of the CAG tract in the huntingtin gene. This mutation encodes for a longer polyglutamine stretch in the mutant huntingtin protein. Expression of the mutant protein eventually leads to cell dysfunction and death. OBJECTIVE: To this day, there is no disease-modifying therapy available for HD, but ongoing trials suggest that reducing the amount of the mutant protein could be beneficial. In this study we used the CRISPR/Cas9 system, a precise gene editing technology which can be directly employed with its partner enzyme, Cas9, to specifically target and correct genetic mutations, to shrink the causative mutation associated with HD. METHODS: A mice model of HD and littermate controls were aged to 12 months prior to undergoing stereotaxic intracerebral injections of AAV9 viruses containing either Cas9 D10A nickase and/or guide RNA (SgCTG/eGFP) targeted to the CAG expansion. Cognitive and motor testing were performed for 3 months after viral infection. Tissues and blood were collected at the completion of the protocol. Brain samples were analysed using immunofluorescence and western blotting to determine the degree of contraction achieved and the degree of expression and colocalization of GFP (guide RNA) and HA tags (Cas9D10A). RESULTS: Mild behavioural improvements were detected 3 months after co-administration of the two viral constructs to HD mice. Importantly, biochemical studies detected expression of both the guide RNA and the Cas9 in addition to a reduction in the amount of mHTT detected in HD mice receiving both viruses. CONCLUSION: CRISPR/Cas9 can be used to reduce the amount of mHTT and this is associated with improvements in cognitive and fine motor deficits. Further optimization of this technology could lead to a clinically relevant therapy.

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Martin, Elodie. "Rôle de la protéine MSK-1 dans le remodelage de la chromatine et la neuroprotection dans un modèle murin de la maladie de Huntington". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066354.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative résultant d’une expansion anormale de polyglutamine dans la partie N-terminale de la protéine Huntingtine. Cette expansion entraine une agrégation de la protéine mutée (Exp-HTT), causant des dysfonctions neuronales et la mort des neurones striataux. MSK-1, protéine nucléaire impliquée dans le remodelage de la chromatine via la phosphorylation des histones H3, est déficiente dans le striatum de patients atteints de MH et de souris modèles de MH. Sa restauration dans des neurones striataux en culture les protége des dysfonctions neuronales et de la mort induite par l’Exp-HTT. Afin d’étudier le rôle neuroprotecteur de MSK-1 in vivo, nous avons réalisé des infections intra-striatales chez le rat, à l’aide de lentivirus permettant la surexpression de l’Exp-HTT. La surexpression de MSK-1 attenue les dysfonctions neuronales induites par l’Exp-HTT et induit une hyperphosphorylation constitutive de H3 et de CREB. De plus, la surexpression de MSK-1 augmente l’expression de PGC-1alpha, un co-activateur transcriptionnel impliqué dans la biogenèse mitochondriale. MSK-1 régule transcriptionnellent l’expression de PGC-1alpha en se fixant directement sur son promoteur, via la phosphorylation de H3 et de CREB. Enfin, les souris knock-out MSK-1 présentent une atrophie striatale spontanée et sont plus susceptibles à l’administration de 3-NP. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’activation de MSK-1 dans la cascade de signalisation régulant l’expression de PGC-1alpha et envisagent la possibilité que la restauration de l’expression de MSK-1 dans le striatum offre des approches thérapeutiques nouvelles dans la MH.

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Rossignol, Julien. "Étude de la transdifférenciation nerveuse des cellules souches mésenchymateuses : application à la thérapie cellulaire restauratrice dans un modèle animal de la chorée de Huntington". Nantes, 2007. http://www.theses.fr/2007NANT2036.

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Abstract (sommario):

Les cellules souches adulte mésenchymateuses (MSCs) se différencient en cellules des lignées mésodermique et neuro-ectodermique. L’utilisation de MSCs comme source de cellules pour une thérapie cellulaire restauratrice est envisageable. Nous avons entrepris la caractérisation ainsi que la transdifférenciation des MSCs in vitro en cellules nerveuses ainsi que leur transplantation dans le striatum d’un rat intoxiqué au 3NP, modèle de la maladie de Huntington. Elle entraîne une dégénérescence des neurones GABAergiques du striatum. Les MSCs, une fois transformées en neurones GABAergiques, pourraient permettre une restauration de la fonction perdue. La réponse inflammatoire à la greffe de MSCs (Rat, Homme) a été étudiée. La transdifférenciation des MSCs de rat in vitro en cellules nerveuses est difficile et dépend des conditions de culture. Après transplantation, aucune transdifférenciation n’a été observée mais des effets bénéfiques moteurs de la greffe sont notés. Cette récupération fonctionnelle serait due à la libération au niveau du striatum de facteurs trophiques et/ou stabilisateurs de la matrice extracellulaire par les MSCs. L’étude de la réponse immunitaire du cerveau après allo-transplantation ou xéno-transplantation montre l’absence de rejet à 90 jours. Ainsi un traitement immunosuppresseur ne serait pas nécessaire en cas de greffe de MSCs d’une autre espèce. En conclusion, dans le cas de maladies neurodégénératives, les MSCs pourraient être une source cellulaire prometteuse pour une thérapie restauratrice. Leur mode d’action reposerait plutôt sur des propriétés hypoimmunogènique et productrice de facteurs trophiques que sur une transdifférenciation nerveuse
Mesenchymal Stem Cells (MSCs) differentiate in cells from mesodermic and neuro-ectodermic lineages. MSCs as source of cells for restaurative cells therapy seems appropriate. On one hand, we characterized in vitro and studied MSCs transdifferentiation into nerve cells. On the other hand, MSCs were transplanted into the striatum of a 3NP-rat model of Huntington’s disease. This disease induces striatal GABAergic neuronal loss. Once MSCs transdifferentiated into GABAergic neurons they could, re-instate the lost function. The inflammatory response to Human or Rat MSC transplants was also investigated. In vitro, MSC transdifferentiation into neurons is difficult and depends on the culture conditions. After transplantation, no MSC transdifferentiation was observed but beneficial effects of the transplant were noticed. This recovery of function is certainly induced by the striatal release of trophic factors and/or extra-cellular matrix components by the MSCs. The inflammatory investigation performed after allo- or xeno-transplantation showed the absence of rejection after 90 days. Therefore an immuno-suppresive treatment would not be necessary for xenogeneic MSC transplantation. To conclude, MSCs could be a promissing cellular source as a treatment in neurodegenerative diseases. Rather than their transdifferentiative properties, their hypoimmunogenic capacity as well as their ability to produce trophic factors are of great interest

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Cisbani, Giulia. "Cell replacement therapy for Huntington's disease : what we have learned from post-mortem analyses of grafted patients and mice models". Doctoral thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25302.

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Abstract (sommario):

La maladie d’Huntington (HD) est un désordre neurodégénératif autosomal dominant qui se manifeste suite à une mutation du gène huntingtin. La maladie est caractérisée par une panoplie de signes cliniques qui incluent des problèmes psychiatriques, cognitifs ainsi que des incapacités motrices, en grande partie des mouvements choréiformes. D’un point vue neuropathologique, les cerveaux des patients touchés par la maladie présentent une atrophie majeure du cortex et du striatum où des pertes cellulaires massives sont observées. Il n’existe aucune cure ni traitements efficaces pour cette maladie, et pour ces raisons, plusieurs efforts sont actuellement déployés afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques telle, entre autre, la transplantation cellulaire. Ma thèse de Doctorat a donc porté, en grande partie, sur l’analyse de cerveaux de patients huntingtoniens recrutés pour l’essai clinique de l’University of South Florida. Ces patients, décédés entre 9 et 12 ans post-transplantation, ont reçus des greffes de tissu dérivé de l’éminence ganglionic latérale de fœtus humains âgés entre 8 et 9 semaines post-conception. Des travaux antérieurs menés dans le laboratoire du Dre Ciccheti ont montré que la survie des greffes est compromise à long terme chez ces patients. L’objectif de mon projet était de mieux comprendre les mécanismes responsables de la survie suboptimale des greffes. Nous avons donc formulé l’hypothèse que 1) la faible vascularisation des greffes, 2) la méthode de transplantation (des morceaux de tissu entier vs. des cellules mécaniquement dissociées) ainsi que 3) la présence de la protéine huntingtin mutée (mHtt) au sein du tissu greffé pouvaient contribuer à la dégénérescence des greffes. En effet, nous avons observé que les éléments de l’unité neurovasculaire étaient largement absents au sein des greffes. Les greffes présentaient une plus faible densité de capillaires et l’absence de larges vaisseaux sanguins, comparativement au cerveau hôte. Nous avons de plus observé un nombre réduit d’astrocytes au sein des greffes et une interaction limitée de ces cellules avec les vaisseaux sanguins, suggérant une défaillance des éléments de la barrière hémato-encéphalique. L’absence d’astrocytes était accompagnée par une carence de la sous-unité connexin 43 des gap junctions, importante pour les interactions greffe-hôte. Nous avons ensuite démontré que lorsque des cellules dissociées étaient transplantées dans le striatum de souris YAC128, un modèle murin de la maladie d’Huntington, la survie de la greffe était excellente et ni la vascularisation ou ni l’interaction entre les astrocytes et les vaisseaux était altérée. Finalement, nous avons fait l’extraordinaire découverte d’agrégats de la mHtt au sein du tissu greffé. Nous avons observé ces agrégats exclusivement dans la matrice extracellulaire de la greffe dans les tissus humains tandis qu’ils étaient présents au sein des neurones, de leurs dendrites, de la lame basale des vaisseaux sanguins et de la matrice extracellulaire dans le cerveau du patient. Dans son ensemble, cette thèse met en lumière de nouveaux mécanismes pouvant contribuer à la faible survie des greffes chez les patients souffrant de HD à long-terme. Ces résultats seront fort utiles afin d’améliorer cette approche thérapeutique et aideront à une meilleure compréhension des processus pathologiques de la maladie d’Huntington.
Huntington’s disease (HD) is a devastating autosomal dominant neurodegenerative disorder which manifests because of a mutation in the huntingtin gene. It is characterized by a variety of clinical signs which include psychiatric and cognitive problems as well as motor disabilities, in large part choreiform movements. Neuropathologically, the brains of patients afflicted with this disease present with a major atrophy of the cortex and striatum where massive cell losses are observed. To this day, cures remain unavailable and for this reason, an enormous amount of energy has been put into the development of experimental approaches, and for example into embryonic neuronal cell transplantation, which aims to replace lost cells. A few clinical trials have thus been initiated to evaluate whether such methodologies would be beneficial to patients. My PhD thesis focused, in large part, on the analysis of a number of brains from patients recruited for the University of South Florida trial and who eventually came to autopsy. These patients (4 analyzed post-mortem) received solid pieces of fetal striatal tissue and died between 9 and 12 years post-transplantation. Previous work carried out in Dr. Cicchetti’s laboratory has shown that graft survival is compromised in these patients long-term. The aim of my project was to further understand the mechanisms underlying this suboptimal graft survival. We hypothesized that 1) poor vascularization of the graft, 2) the method of transplantation (solid tissue vs. suspension cells) and 3) the potential presence of mutant huntingtin (mHtt) within the grafted tissue may all contribute to graft demise. Indeed, elements of the neurovascular unit were largely absent within the solid grafts. Grafts presented a lower density of capillaries and absence of large blood vessels compared to the host brain. Moreover, we observed a reduced number of astrocytes within the grafts and a limited interaction of these cells with blood vessels, suggesting impairment in blood brain barrier elements. The absence of astrocytes was accompanied by the lack of the gap junction subunit connexin 43, important for graft-host integration. Interestingly, when dissociated cells were transplanted in the striatum of YAC128 mice, a murine model of HD graft survival was excellent and neither the graft vascularization nor the interaction between astrocytes and vessels was altered. Finally, we describe for the first time the presence of mHtt inclusions within the grafted tissue. In the HD transplanted cases, aggregates were detected only in the extracellular matrix of the graft while in the host brain they co-localized with neurons or other cellular elements, such as the basal lamina of blood vessels. Taken together, this thesis sheds new light onto potential mechanisms contributing to poor long-term graft survival in HD patients. These results will help improve such therapies as well as to better understand disease process in HD.

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Lauruol, Florian. "Étude des propriétés prioniques de la huntingtine mutée dans des modèles in vitro et in vivo". Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35845.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par la mutation du gène codant la protéine huntingtine (HTT). Cette protéine, exprimée par toutes les cellules de l'organisme, peut adopter une forme mutée qui lui confère un aspect toxique. Dans les cellules, la mHTT va s'agréger et former di érentes structures dont des agrégats, marqueurs distinctifs de la maladie, ou des brilles. Dans le cerveau, la présence de la mHTT va causer une mort neuronale dramatique entraînant, à l'échelle de l'individu, une panoplie de troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Depuis plusieurs années des études tendent à démontrent que la mHTT peut se propager de cellules à cellules et corrompre la HTT non mutée tel un prion. Pour mon projet de recherche, j'ai ainsi investigué les propriétés prioniques de la mHTT sous sa forme fibrillaire particulièrement toxique. Des fibrilles synthétiques contenant la mutation pathologique ont été utilisées pour infecter des cellules en culture et des souris. De cette manière, nous avons démontré la capacité des fibrilles à se propager et à provoquer des dommages divers dans 3 types de cellules humaines. La présence des fibrilles a également induit l'agrégation de la forme non mutée de la HTT endogène, normalement présente dans les cellules. Chez la souris, ces résultats ont été confirmés suite à l'injection des fibrilles dans le cerveau des animaux. La présence des fibrilles dans le système nerveux central des souris sauvages a provoqué la manifestation de signes caractéristiques de la MH (troubles cognitifs et moteurs). De plus, une apparition de déficits moteurs et cognitifs qui s'apparentent à la maladie a été observée chez des souris R6/2, modèle transgénique de la MH, suite à l'injection des fibrilles. Les résultats de mon projet de recherche renforcent ainsi l'hypothèse prionique de la mHTT et appuient l'hypothèse que ces propriétés pourraient être impliquées dans la physiopathologie de la MH.

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Boussicault, Lydie. "Déficits métaboliques dans la maladie de Huntington : rôle clef des interactions entre les neurones et les astrocytes". Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066056.

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Abstract (sommario):

Déficits énergétiques dans la Maladie de Huntington : rôle clef des interactions entre les neurones et les astrocytes. La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire incurable causée par une mutation dans le gène codant pour la huntingtine (Htt). La MH se caractérise par des déficits moteurs et cognitifs et par des altérations du métabolisme énergétique cérébral qui se manifestent avant même l’apparition des premiers symptômes. Notre étude avait pour objectifs (1) d’obtenir une cartographie du métabolisme cérébral chez une souris transgénique modèle de la MH (BACHD) et (2) de caractériser le rôle respectif des neurones et des astrocytes dans ces déficits métaboliques. Notre étude in vivo a montré que la souris BACHD, qui développe une MH très progressive, présente des altérations métaboliques localisées de façon similaire à celles observées chez les patients pré-symptomatiques. L’étude in vitro a montré que l’expression de la Htt mutée dans les astrocytes est nécessaire au développement des troubles métaboliques neuronaux. La Htt mutée affecte le métabolisme neuronal via un mécanisme indirect impliquant une augmentation du stress oxydatif
Impaired brain energy metabolism in Huntington’s Disease: critical role of astrocyte-neuron interactions Huntington’s disease (HD) is a dominant inherited neurodegenerative disorder caused by a mutation within the gene encoding for Huntingtin protein (Htt). HD is characterized by motor and cognitive deficits and by cerebral energy metabolic alterations occurring even before symptoms onset. The purpose of our study was (1) to obtain a brain energy metabolic map of a transgenic mouse model of HD (BACHD mice) and (2) to characterize the respective roles of astrocytes and neurons in those metabolic deficits. Our study shows that BACHD mice, which develop a progressive HD, present localized metabolic alterations reminiscent of those observed in pre-symptomatic patients. In vitro experiments suggest that mHtt expression into astrocytes is necessary for the development of neuronal metabolic impairment. MHtt affects neuronal metabolism via a non cell-autonomous mechanism involving an increased oxidative stress

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Ben-Haïem, Léa. "Etude de la protéolyse et de l'agrégation de la huntingtine,protéine mutée dans la maladie de Huntington". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/BEN-HAIEM_Lea_2005.pdf.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (HD) est causée par l'expansion instable d'une répétition CAG codante pour une expansion polyglutamine (polyQ) dans le gène de la huntingtine (htt). L'un des mécanismes pathogéniques proposés pour HD serait que l'accumulation anormale de produits de clivage de la htt mène à une dysfonction et la mort neuronale. Les fragments de htt, plus toxiques que la protéine entière forment des inclusions intraneuronales. Savoir comment les fragments de htt sont générés est essentiel pour la compréhension de la pathogenèse HD et au développement de nouvelles thérapies. Des études antérieures ont montré l'implication des caspases et calpaines dans la protéolyse de la htt. J'ai participé à l'identification de 2 fragments de la htt, qui composent les inclusions dans le cerveau de patients HD, dans nos modèles rat et cellulaire. J'ai ensuite tenté de déterminer les sites de clivage conduisant à la production de ces fragments. Nous avons défini une région de clivage puis, 2 approches ont été utilisées pour identifier le site de clivage exact. La région d'intérêt a été limitée aux acides aminés 110 à 117 de la htt. J'ai montré in vitro l'implication des protéases aspartiques dans le clivage de la htt. J'ai pu procéder à une étude de protéases candidates et monter que la cathepsine D génère les fragments in vitro, cependant il semble qu'une autre protéase soit impliquée in vivo. J'ai mis en évidence l'existence de structures cytoplasmiques agrégées de htt formées précocement, qui se distinguent des inclusions. D'autre part, j'ai participé à l'étude de la composition des fragments de clivage putatifs d'ataxine-3 mutée, protéine impliquée dans SCA3 en précisant l'épitope de l'anticorps anti-ataxine 3 1H9, il a été possible de réduire la région de clivage de l'ataxine 3. Enfin, j'ai participé aux travaux de Rousseau et collaborateurs (2004) montrant que l'agrégation de la htt serait spécifique au compartiment nucléo-cytoplasmique
Huntington's disease (HD) is caused by the instable expansion of CAG triplet repeat in the huntingtin (htt) gene encoding for a polyglutamine (polyQ) expansion. One of the pathogenic mechanisms that are proposed for HD is the abnormal accumulation of htt cleavage products leading to dysfunction and neuronal cell death. Htt fragments are more toxic than htt full length and form intraneuronal inclusions. To determine how htt fragments are generated is essential to understand HD pathogenesis and to develop new therapies. Some studies have shown the involvement of caspases and calpains in htt proteolysis. I have participated to the idendification of 2 main htt cleavage products that build up differentially inclusions in HD brains, our cellular and rat model for HD. Then, I have tried to determine the cleavage sites leading to the production of theses fragments. We have defined one cleavage region and 2 approaches have been used to identify precisely the cleavage site. The interest region was limited to htt amino acids 110 to 117. I have shown in vitro that aspartyl proteases are involved in htt proteolysis. I have tested some candidate proteases and have shown that cathepsin D cleaves htt and produces the htt fragments in vitro. However, at least one other aspartyl protease cleaves htt in vivo. I have shown in our cellular model new htt aggregated cytoplasmic strtuctures that are different and seen earlier than cytoplasmic inclusions. I have also participated to the study of mutated ataxin-3 cleavage fragments. Mutated ataxin-3 is involved in SCA3. I have precised the epitope of the 1H9 antibody directed against ataxin-3. I have reduced the ataxin-3 cleavage region. Finally I have contributed to Rousseau et al's study showing that htt aggregation is specific to the nucleo-cytoplasmic compartment

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Poreau, Brice. "Rôle de la huntingtine dans le muscle". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV077/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (HD) est une pathologie génétique multisystémique neurodégénérative rare caractérisée par des atteintes motrices, cognitives et psychiatriques. Elle est due à une augmentation de la répétition de triplet CAG dans l'exon 1 du gène HTT, dont la taille normale est de 6 à 35 répétitions. Cette expansion de triplets conduit à la présence d'une répétition de glutamine de taille anormale dans l'extrémité N-terminale de la protéine huntingtine (HTT). Les conséquences de la mutation sont d’une part la diminution de l’expression de la protéine non mutée et d’autre part l’expression d’une protéine mutée. L’une des fonctions de la HTT est le transport intracellulaire de vésicules le long des microtubules dans les neurones. Par ailleurs, une phénocopie : Huntington disease like 2 maladie ayant un phénotype similaire, est due à une perte de fonction de la junctophilin-3 ayant pour rôle l’établissement de points de contact entre la membrane plasmique et le reticulum endoplasmique au niveau neuronal. Les présents travaux visent à découvrir les mécanismes au sein desquels la HTT est impliquée dans un modèle différent de la cellule neuronale : la cellule musculaire. En effet, les points de contact nommées triades sont le cœur du couplage excitation-contraction. Les travaux ont permis de montrer, après avoir créé des modèles cellulaires et in vivo avec baisse d’expression de la protéine, un défaut de la fonction musculaire au niveau cellulaire comme au niveau physiologique. Les relâchements calciques sont altérés. La force est diminuée. De plus, ces altérations de fonctionnement sont corrélées à une baisse d’expression des principaux récepteurs de la triade. Enfin, une fraction exogène de la partie N-terminale de la protéine non mutée restaure les défauts calciques observés. La huntingtine a donc un rôle prépondérant dans la fonction princeps du muscle : la contraction
Huntington Disease (HD) is a rare multisystemic neurodegenerative genetic disorder, which combines psychiatric, cognitive and motor alterations. It is caused by an increase in CAG repeats in the huntingtin gene, resulting in an expansion of polyglutamine stretch in the protein. This induced a loss of the huntingtin protein (HTT) normal function associated with production of a mutant protein. HTT is an ubiquitous microtubules associated protein, with numerous functions among which vesicles and organelles traffic along microtubules. Along this line, one of its functions could be the traffic of reticulum vesicles to form contact point with the plasma membrane in neurons. Moreover, a phenocopy named Huntington’s disease like 2 is due to junctophilin-3 loss of function. Junctophilin 3 is involved in contact points between endoplasmic reticulum and plasma membrane in neurons. These studies are dedicated to the validation of the hypothesis of the role of HTT in contact points between endoplasmic reticulum and plasma membrane in another model, in which contacts between reticulum and plasma membrane are of major importance: the skeletal muscle cell. Indeed, the contact points between sarcoplasmic reticulum and plasma membrane (T-Tubule), called the triads, are the basis of excitation-contraction coupling in muscle. In these studies, we develop cellular and animals models with a loss of expression of HTT in skeletal muscle specifically. Theses studies show that calcium release is altered at the cellular level and muscle force is altered at animal model level. Theses alterations are correlated with loss of expression of the main receptors of the triad. Finally, fragment of the normal protein can restore calcium defects. Theses studies put forward the role of huntingtine in skeletal muscle

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Ouary, Stéphane. "Évaluation du potentiel de la thérapie génique in vivo dans un modèle phénotypique de la maladie de Huntington chez le rongeur". Paris 12, 2001. http://www.theses.fr/2001PA120060.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une affection héréditaire à transmission autosomale dominante atteignant le système nerveux central et préférentiellement le striatum. Les symptômes cliniques (mouvements anormaux, altérations cognitives et manifestations psychiatriques) apparaissent chez l'adulte et évoluent inexorablement jusqu'à la mort. Un modèle phénotypique de la MH a été développé chez le rat Sprague-Dawley par une intoxication continue au 3NP, un inhibiteur de la succinate deshydrogénase, mais cette espèce présente une variabilité interindividuelle majeure. Nous avons alors montré que la souche Lewis était beaucoup plus homogène tant sur le plan comportemental qu'histologique avec une atrophie bilatérale systématique du striatum. Comme aucun traitement n'existe actuellement pour la MH, nous avons testé ladministration intracérébrale de virus génétiquement modifiés pour exprimer le gène du CNTF, un facteur de survie particulièrement actif in vitro et in vivo. Nos résultats ont montré que les performances motrices de rats avec une injection d'AdénoCNTF dans le striatum puis intoxiqués au 3NP étaient comparables à celles d'animaux témoins et nous avons observé une neuroprotection dans le striatum et des structures qui lui sont liées comme le pallidum et le cortex prémoteur. Nous avons également testé un vecteur lentiviral capable d'intégrer le gène du CNTF au sein du génome de la cellule pour induire une expression à long terme. Nos résultats ont montré que les performances motrices d'animaux injectés avec du LentiCNTF dans le striatum puis intoxiqués au 3NP sont maintenues au niveau d'animaux témoins et que le LentiCNTF est tout à fait remarquable pour favoriser une neuroprotection non seulement dans le striatum mais également dans le pallidum. Nous avons ainsi montré que le CNTF synthétisé in situ par un vecteur viral constituait un axe thérapeutique majeur pour ralentir les mécanismes dégénératifs dans la MH
Huntington disease (HD) is a dominant transmission genetic and hereditary pathology whose target is central nervous system and mainly striatum. Onset of clinical symptoms (abnormal movements, cognitive alterations and psychiatric troubles) is about thirty and aiways Ieads to death. A phenotypic model has been developed in Sprague Dawley (SD) rats with 3NP intoxication, a succinate deshydrogenase inhibitor, but this strain was highly heterogeneous. In our experiments, Lewis rats were much more homogenous than SD rats with measurable motor deficits and related striatum systematic bilateral degeneration. As no treatment exists for HD, we have tested cerebral administration of genetica!Iy recombinant virus able to induce CNTF expression, a factor with a great survival potential in vitro and in vivo. Our resuits showed that motor performances cf 3NP intoxicated rats injected with AdenoCNTF were as good as sham ones and we noted a subsequent neuroprotection not only in striatum but equally in structures known to be connected to striatum such as premotor cortex or globus pallidus. As the same, we wanted to test lentiviral vector which is able to integrate CNTF gene in cellular DNA and induce long term expression. Ours resuits showed that motor performances cf 3NP intoxicated rats injected with LentiCNTF were as good as sham ones. Moreover, with striatal LentiCNTF injection, neuroprotection is observed not only in the striatum but in anatcmically linked structures such as globus pallidus. As a conclusion, either mediated adenoviral or lentiviral vector CNTF synthesis appears as a powerful mean to reduce neuronal degeneration and correlated abnormal movements in HD

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Brisard, Luc. "Association d'une chorée et d'une acanthocytose : à propos d'une observation, revue de la littérature et discussion". Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M210.

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Gargiulo, Marcela. "Psychopathologie de la temporalite : medecine predictive, psychologie de l'anticipation : etude sur la qualite de vie d'une population a risque pour la maladie de huntington". Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA070059.

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Abstract (sommario):

Ce travail a pour objectif d'etudier l'impact des nouvelles pratiques en medecine predictive sur la qualite de vie des personnes concernees par des maladies genetiques. L'etude s'effectue sur une population a risque pour la maladie de huntington, demandeuse d'un test predictif dans une consultation de neurogenetique a l'hopital de la salpetriere. Nous postulons la valeur preventive d'une <> pour pallier aux effets potentiellement nefastes de toute annonce diagnostique. Cette psychologie de l'anticipation est possible grace a la presence d'un cadre multidiciplinaire et d'une temporalite dans l'annonce de tout diagnostic symptomatique ou presymptomatique.

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Ferreri, Florian. "Marqueurs diagnostiques et pronostiques dans la schizophrénie : intérêt des signes neurologiques mineurs et des marqueurs lipidiques membranaires". Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066328.

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Abstract (sommario):

Ce travail de thèse s’inscrit dans le courant de recherches en psychiatrie pour le développement d’une médecine personnalisée dans laquelle la recherche de marqueurs cliniques, neuropsychologiques, biologiques, électrophysiologique est un enjeu majeur. Elle permet d’espérer une identification de marqueurs du risque d’apparition de la maladie, une évolution des outils diagnostiques, la découverte d’indicateurs pronostiques, d’indicateurs de réponse ou de tolérance aux traitements. Dans le champ de la schizophrénie, ces recherches questionnent la notion de prodromes et de vulnérabilité à la psychose. Nous verrons les principaux marqueurs identifiés dans la schizophrénie et détaillerons ensuite 3 recherches conduites par notre équipe sur cette thématique. Les premiers travaux concernent un marqueur cognitif attentionnel dans la maladie de Huntington notamment chez des personnes pré-symptomatique ayant un risque certain de développer la maladie (diagnostic génétique). Nos résultats montrent l’absence de différence significative entre les patients pré-Huntington et les patients atteints de maladie d’Huntington lors de la réalisation d’une tache attentionnelle. Cette atteinte, peut être conceptualisée comme un véritable marqueur de vulnérabilité à la maladie puisqu’il préexiste à la maladie, est mis en évidence précocement, est stable d'un examen à l'autre et s’articule à un modèle psychopathologique ainsi qu’avec des anomalies génétiques particulières. Les deux autres recherches présentées concernent la schizophrénie avec la recherche d’un marqueur biologique (le taux de phosphatidyléthanolamine et d’un marqueur clinique neurologique (les signes neurologique mineurs)

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Godin, Juliette. "Maladie de Huntington : Dynamiques intracellulaires et voies de dégradation comme cibles thérapeutiques". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T025.

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Sousa, Cristovao. "Huntington disease and breast cancer". Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA114823/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomale dominante causée par une expansion anormale de CAG dans le gène codant la huntingtine (HTT) qui se traduit dans la protéine HTT par une répétition de polyglutamine, entrainant la mort neuronale. Néanmoins, la MH entraine aussi le développement de symptômes périphériques comme la HTT est une protéine exprimée de façon ubiquitaire. Notamment, la MH a été associé à une plus faible incidence des cancers, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas décrits. Nous avons étudié le rôle de HTT mutée et sauvage dans le cancer du sein, où la protéine est fortement exprimée. Des modèles murins de cancer du sein (MMTV-PyVT et MMTV-ErbB2) exprimant la HTT mutée (souris knock-in transportant 111 GAC) développent des tumeurs mammaires agressives par rapport aux souris exprimant la HTT sauvage. La transition épithéliale-mésenchymateuse est accélérée avec une augmentation de la motilité cellulaire ainsi que de la formation de métastases. Ces tumeurs accumulent le récepteur tyrosine-kinase HER2 à la membrane, en raison d'un défaut d'endocytose dynamine-dépendante en présence de la HTT mutée. La signalisation accrue de HER2 est responsable de l'agressivité des tumeurs exprimant la HTT mutée, comme en témoigne le traitement trastuzumab, un anticorps dirigé contre HER2 qui restaure la motilité et l'invasion des cellules tumorales porteuses de la mutation responsable de la MH. La HTT sauvage a elle-même un rôle protecteur dans le cancer, retardant l’apparition des métastases en raison d'un potentiel rôle dans l’adhésion intercellulaire. Ainsi, notre travail met en évidence des rôles clés de la HTT mutée et sauvage au cours de la progression du cancer du sein
Huntington disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an abnormal CAG expansion in the huntingtin (HTT) gene. The corresponding polyglutamine expansion in the HTT protein causes specific neuronal death, but the consequences of HTT mutation in other tissues are less well understood. Nevertheless, HD mutation causes peripheral symptoms as HTT is an ubiquitous protein. HD was associated to lower cancer incidence, however, the mechanisms behind this effect were not described. Here we have studied the role of wild-type and mutant HTT in breast cancer, where we found the protein to be highly expressed. We demonstrate that mouse breast cancer models (MMTV-PyVT and MMTV-ErbB2) expressing mutant HTT (knock-in mice carrying 111 CAGs) develop aggressive mammary tumors as compared to control mice. Epithelial-to-mesenchymal transition is enhanced with subsequent increased cell motility and metastasis. These tumors accumulate tyrosine-kinase receptor HER2 at the membrane, due to a dynamin-dependent endocytosis defect in the presence of mutant HTT. HER2 enhanced signaling is responsible for the aggressiveness of the mutant HTT expressing tumors, as demonstrated by Trastuzumab treatment, an antibody against HER2 that restores motility and invasion in tumor cells carrying HD mutation. The wild-type HTT has itself a protective role in cancer, inhibiting metastasis due to a possible role in cellular junction maintenance. Thus, our work unravels a key role of HTT in breast cancer progression, with the mutant HTT triggering the development of aggressive and metastatic tumors

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Aubry, Laetitia. "Exploration du potentiel thérapeutique des cellules souches embryonnaires humaines pour la thérapie cellulaire de la maladie de Huntington". Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2008. http://www.theses.fr/2008EVRY0027/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative rare, qui affecte les neurones GABAergiques moyens épineux (MSN) du striatum. Actuellement aucun traitement ne permet de guérir cette pathologie. Un essai clinique pilote, fondé sur la greffe intracérébrale de tissus fœtaux humains, a permis de remplacer les cellules lésées et de corriger certains symptômes. Néanmoins, la logistique nécessaire pour accéder à ces cellules limite cette forme de thérapie cellulaire à un nombre de patients restreint. Il est nécessaire d’identifier une source alternative de cellules capables de remplacer efficacement les tissus fœtaux. Les cellules souches embryonnaires humaines (hES) possèdent deux propriétés essentielles, l’autorenouvellement et la pluripotence, qui en font des candidats intéressants. L’objectif de notre étude a été d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces cellules pour la thérapie cellulaire de la MH. Nous avons élaboré un protocole permettant la production, in vitro, de progéniteurs striataux capables de se différencier en MSN, à partir de cellules hES. Une fois greffés dans un striatum lésé de rat, ces progéniteurs peuvent survivre et se différencier en neurones MSN. Ces expériences de xénogreffes ont d’autres parts révélés la présence de cellules neurales prolifératives persistantes. L’ensemble de nos résultats démontre que les cellules hES constituent une source cellulaire alternative pertinente pour la thérapie cellulaire de la MH. Cependant, ils soulignent la nécessité de mettre en place des mesures spécifiques pour contrôler la prolifération in vivo des greffons issus de cellules hES, avant d’envisager toute application clinique
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative monogenic disorder resulting primarily in loss of GABAergic medium spiny striatal neurons (MSN). There is no known treatment to cure this pathology. Recent clinical trials consisting in transplanting human fetal tissue into the striatum of HD patients resulted in the substitution of lost cells and lead to functional benefits. However, application of this treatment to a large number of patients is restricted because the source and the processing of fetal cells are limiting factors. Thus, it is necessary to identify an alternative source of cells suitable to replace efficiently fetal tissue. Human embryonic stem (hES) cells, because they are self-renewable and pluripotent, are prime candidates. The aim of our work was to evaluate the therapeutic potential of hES cells for cell therapy of HD. We have designed a protocol to direct the differentiation of hES cells toward a striatal neuronal fate. This protocol allows the production from hES cells of striatal progenitors that are able to differentiate in MSN in vitro. Once transplanted into the lesioned striatum of rats these progenitors can survive and differentiate in MSN. On the other hand this xenografting experiments revealed that grafted cells have an extensive proliferation capacity. All the in vitro and in vivo data demonstrate that hES cells differentiation can be efficiently direct to a cell population relevant for cell therapy of HD. However these results underlines specific precautionary action on the path to the clinic, allowing for blocking cells proliferation if need be

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Marelli, Cecilia. "Amélioration d'un composé actif contre la maladie de Huntington". Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTT007.

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Abstract (sommario):

Le sujet de cette thèse est la poursuite de la caractérisation et du développement à fins thérapeutiques du peptide P42 dans la maladie d’Huntington (MH). Ce peptide a été précédemment identifié dans l’équipe dirigée par Florence Maschat et est capable de réduire la présence d’agrégats dans différents modèles cellulaires, mais aussi de Drosophile et murins de maladie d’Huntington. P42 est aussi capable de prévenir la dégénérescence neuronale et les altérations du transport axonal dans des tests effectués chez la drosophile (Arribat et al. 2013). Enfin les anomalies motrices, la perte de poids, et l’atrophie cérébrale sont restituées in vivo dans des souris R6/2 traitées par P42. Dans ce cas, P42 a été conjugué au peptide de transduction TAT, dérivé de VIH, et a été inséré dans des microémulsions, permettant des administrations répétées du peptide par voie intra-muqueuse, protégeant le peptide jusqu’à son arrivée au cerveau et facilitant sa diffusion au travers des membranes et la barrière hémato-encéphalique (Arribat et al., 2014). L’efficacité de ce peptide a ainsi été montrée après administration dans une phase pré-symptomatique ; toutefois, des résultats non publiés suggèrent également une efficacité partielle au niveau post-symptomatique. Ainsi ce peptide agirait à travers l’inhibition de l’agrégation en interagissant avec la protéine Htt dans sa partie N-terminale, et notamment au niveau de la partie N17. Des résultats préliminaires suggèrent également que, en tant que partie physiologiquement présente dans la protéine Htt, P42 pourrait avoir un rôle bénéfique et physiologique, notamment au niveau du transport axonal, sur le niveau d’expression du Brain nerve factor (BDNF) et sur l’activité neuronale. Mon travail de thèse se compose d’une part d’un travail de laboratoire, et d’autre part d’un travail de documentation. Le travail de laboratoire a été conduit sur le modèle Drosophile. Dans une première partie j’ai essayé de mieux caractériser l’efficacité de P42TAT par rapport à P42 dans l’inhibition des agrégats dans les glandes salivaires et dans la protection de la dégénérescence de l’œil. Notamment, j’ai testé l’efficacité de l’administration orale de P42TAT sur la réduction des agrégats dans les glandes salivaires. Dans une deuxième partie j’ai contribué à évaluer l’efficacité d’un fragment plus court de P42, P42B ; ce fragment de 14 aa initialement identifié par des études de dégradation de P42TAT dans des extraits de cerveau par la technique MALDI est retrouvé après 3 h et pourrait donc être une partie active, suffisante pour l’efficacité du peptide. Dans une troisième partie j’ai contribué à des études visant à étudier le rôle physiologique de P42 dans le transport axonal. Le travail de documentation a été finalisé par la soumission d’un dossier à l’agence européenne pour la médecine (EMEA), qui a permis d’obtenir la reconnaissance de P42 en tant que médicament orphelin pour la MH. Ce résultat est particulièrement important et pourrait être un premier pas vers le développement clinique de ce peptide. En effet aucun traitement curatif n’existe à ce jour pour la MH et la possibilité de réaliser des tests pré-symptomatiques permet de disposer d’une fenêtre unique pour une intervention thérapeutique précoce. De plus, au cours de ces dernières années, des études cliniques de suivi de sujets pré-symptomatiques et symptomatiques ont été menées, (études PREDICT-HD et TRACK-HD), qui ont conduit à l’identification de bio-marqueurs, notamment d’imagerie, capables de suivre l’évolution de la maladie, dès un stade pré-symptomatique, utilisables pour évaluer de façon objective l’efficacité d’un traitement, si disponible. Enfin, l’ensemble de ce travail m’a permis d’acquérir une expertise et de mener une réflexion au sein du laboratoire sur l’utilisation des peptides à des fins thérapeutiques dans la maladie d’Huntington, avec la production d’un papier de revue sur le sujet, soumis dans une revue internationale
The subject of this thesis is the further characterization and development in therapeutic purpose of P42 peptide in Huntington's disease. This peptide was previously identified in the team led by Florence Maschat and it showed be able to reduce the presence of aggregates in different cell models, but also Drosophila and murine (mouse R6 / 2) of Huntington's disease. P42 is also able to prevent neuronal degeneration and alteration of axonal transport in the tests performed in Drosophila (Arribat et al. 2013). Finally the motor abnormalities, weight loss and brain atrophy are ameliorated in vivo in R6 / 2 mice treated with P42. In the latter case, P42 was conjugated to TAT transducing peptide, derived from HIV, and was inserted into microemulsions, with the purpose of enabling repeated administrations of the peptide by intra-mucosal route, protect the peptide until his arrival to the brain and facilitate its diffusion through the membranes and the blood-brain barrier (Arribat et al. 2014). The efficacy of this peptide has been shown following administration in a pre-symptomatic stage; however, unpublished results also suggest a partial efficacy in post-symptomatic level. Thus this peptide would be through the inhibition of aggregation by interacting with Htt in its N-terminal part, and in particular at the N17 part. Preliminary results also suggest that, as part physiologically present in the Htt protein, P42 and could have a beneficial physiological role, particularly in terms of axonal transport, level of expression of Brain nerve factor (BDNF), and neuronal activity.My thesis consists of a hand on a laboratory work, and secondly on a work documentation. The laboratory work was conducted using the Drosophila model. In the first part I tried to better characterize the effectiveness of P42TAT and compare it to that of P42 in inhibiting aggregates in the salivary glands and in the protection of the degeneration of the eye. In particular, I tested the efficacy of oral administration of the peptide P42TAT on reducing aggregates in the salivary glands. In the second part I helped evaluate the effectiveness of a shorter fragment of P42, P42B; this peptide was first identified through studies on the degradation of P42TAT in extracts of brain by MALDI; this fragment of 14 aa was found after 3 h and therefore could be an active portion, sufficient for the effectiveness of the peptide. In the third part I contributed to studies to study the physiological role of P42 in axonal transport.The documentation work was finalized at the submission of a dossier to the European Agency for medicine (EMEA), in order to obtain for P42 the label of orphan drug for Huntington's disease. This result is particularly important and could be a first step in the clinical development of this peptide. Indeed no curative treatment exists to date for Huntington's disease and the ability to perform pre-symptomatic tests can provide a single window for early therapeutic intervention. Moreover, in recent years, clinical studies monitoring symptomatic and pre-symptomatic patients were conducted (PREDICT-HD studies and TRACK-HD), which led to the identification of biomarkers, in particular of imaging, able to follow the evolution of the disease, already at a pre-symptomatic stage, be used to objectively evaluate the effectiveness of treatment if available. Finally, all of this work has allowed me to gain expertise and to reflect on the use of peptides for therapeutic purposes in Huntington's disease, with the production of paper review on the subject submitted to an international journal

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Boyer, Cécile. "Utilisation de rats transgéniques pour l'étude des pathologies neurodégénératives : maladies de Parkinson et de Huntington". Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2097.

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Abstract (sommario):

Les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson (MP) et de Huntington (MH) n'ont aucun traitement curatif. La recherche sur les modèles animaux est indispensable afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies. Les modèles transgéniques sont plus progressifs et donc plus proches des pathologies humaines que les modèles toxiques. Nous avons développé un nouveau modèle de la MP. Il s'agit d'un rat transgénique exprimant l' α-synucléine humaine doublement muté (A30P et A53T) sous le contrôle du promoteur de la tyrosine hydroxylase de rat. La caractérisation de ce modèle a montré une forte expression de transgène dans les bulbes olfactifs corrélée avec des troubles de l'olfaction apparaissant à 6 mois. Nous observons une expression de l' α-syn dans la substance noire ainsi que des troubles neurologiques et moteurs à 16 mois. Dans une seconde étude, nous avons comparé les effets de la greffe de cellules souches mésenchymateuses (MSC) avec ceux de la greffe de neuroblastes foetaux de l'éminence ganglionnaire dans un modèle transgénique de la MH, le rat HD 51-CAG. Nous avons montré que seuls les rats homozygotes présentent des troubles dans des tests neurologiques et moteurs. Quand des symptômes sont observés, seule la transplantation de MSC permet de restaurer les fonctions altérées des rats homozygotes. En conclusion, les rats transgéniques permettent d'étudier le caractère progressif des maladies neurodégénératives ce qui peut permettre le développement de thérapies efficaces. Les MSC semblent être une thérapie restauratrice prometteuse pour les maladies neurodégénératives
Neurodegenerative disorders such as Parkinson's (PD) and Huntington's diseases (HD) have in common to present no available curative treatment. Research on animal models is therefore essential to develop new therapeutic strategies and better understand the pathophysiological mechanisms of these diseases. Transgenic animals are more progressive models and are closer to human diseases than toxic models. Thus, we decided to develop a new model to study PD. Our transgenic rat expresses the gene for human α-synuclein double mutation (A30P and A53T) under the control of the promoter of the rat tyrosine hydroxylase. The characterization of this model showed a strong expression of the human α-syn in the olfactory bulbs correlated with olfactory deficits which appears as early as 6 months. We also note an expression of the α- syn in the substantia nigra and the locus coeruleus inducing some neurological and motor alterations from 16 months of age. In a second study, we wanted to compare the effect of transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) with those of fetal ganglionic eminence neuroblasts in a transgenic model of HD, the HD 51 – CAG rat. We have shown that only homozygous transgenic rats exhibited disturbances in motor and neurological tests. When symptoms were observed, only MSC transplantation was able to restore impaired functions. In conclusion, transgenic rats allow the studying of the progressive nature of neurodegenerative diseases which, in turn, permits the development of suitable therapies. The MSC transplantation seems to be a promising restorative therapy in neurodegenerative disorders

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Eschbach, Judith. "Caractérisation de la fonction in vivo de la dynéine cytoplasmique par l'utilisation de souris mutantes". Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6137.

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Abstract (sommario):

La dynéine cytoplasmique est un moteur moléculaire dont la principale fonction est de transporter des mitochondries, des vésicules ou des protéines, le long des microtubules de la périphérie vers le centre de la cellule. Dans les neurones, la dynéine est responsable du transport axonal rétrograde, un processus essentiel pour la survie des neurones qui permet la communication entre les différents compartiments cellulaires. Des altérations dans le transport axonal, en particulier dans le transport axonal rétrograde, ont été retrouvées dans la plupart des maladies neurodégénératives, et pourraient être liées à un mauvais fonctionnement de la dynéine. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence qu’une altération du transport axonal rétrograde ne conduit pas à la perte des motoneurones (Dupuis, 2009), principale caractéristique de la SLA. Cependant nous avons montré que le striatum, région impliquée dans la motricité fine des mouvements est affectée par un dysfonctionnement de la dynéine (Braunstein, 2011). Nous nous sommes intéressés aux conséquences de la perte de fonction de la dynéine au niveau périphérique, notamment dans le métabolisme lipidique (Eschbach, 2011) et dans le maintien de la fonction mitochondriale (manuscrit en cours). Enfin, nous avons étudié les mécanismes responsables de l’amélioration de la survie de modèles de SLA par la mutation dynéine (Fergani, 2011). Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence qu’une altération du transport axonal rétrograde n’est pas suffisante pour conduire à la perte neuronale mais qu’elle s’accompagne néanmoins d’une atrophie du striatum
Cytoplasmic dynein is a molecular motor that drives cargoes, including whole organelles such as mitochondria, from the periphery of the cell to the perinuclear region by using microtubules as railroad tracks. In Neurons, Dynein is involved in retrograde axonal transport, which is a process required for neurons survival. Alterations in axonal transport, in both anterograde and retrograde axonal transport, were found in neurodegenerative diseases. This thesis work aims at showing that an axonal transport alteration is not sufficient to induce motor neuron disease (Dupuis, 2009), but sufficient to provoke a striatal dysfunction (Braunstein, 2010). Besides this neuronal aspect, dynein seems to be involved in lipids metabolism since dynein mutant mice present also a metabolic phenotype. Indeed, they showed an increase of fat mass in correlation with age due to a defective lipolysis associated with an increase oxidative stress (Eschbach, 2011). In parallel, we observed that dynein is required for the mitochondrial functions (manuscript ongoing). Finally, we determined the mechanisms of protective effect of dynein mutation in ALS mice (Fergani, 2011). In conclusion, this thesis work aims at showing that an axonal transport alteration is not sufficient to induce motor neuron disease, but sufficient to provoke a striatal dysfunction. Concerning the white adipose tissue, dynein seems to be involved in the lipolysis process. In addition, our results suggest that dynein is required for the mitochondrial function. Our current hypothesis is that this mitochondrial dysfunction could provoke the observed phenotype in both striatum and adipose tissue

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Turgeon, Andréanne. "Caractérisation biochimique et immunohistochimique de la protéine Tau dans diverses tauopathies". Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/31451.

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Abstract (sommario):

Plus de 25 millions de personnes à travers le monde sont atteintes de différentes formes de démences, la plus répandue étant la maladie d’Alzheimer (MA). Cette maladie neurodégénérative est caractérisée par la présence de plaques de peptides amyloïde-β et d’enchevêtrements neurofibrillaires formés d’agrégats toxiques de la protéine Tau. Ces agrégats sont dus à l’hyperphosphorylation de cette protéine associée aux microtubules, déstabilisant son interaction avec ceux-ci et participant à la dégénérescence neuronale. Pour étudier la protéine Tau, certains laboratoires utilisent des modèles animaux, et les méthodes de préparation des échantillons biologiques prélevés varient d’un laboratoire à l’autre, affectant potentiellement son observation. La MA est la plus connue des Tauopathies, qui est un groupe de maladies exprimant une forme pathologique de la protéine Tau. Il existe aussi des Tauopathies dites secondaires, où la pathologie Tau apparaît dans les stades tardifs de la maladie, comme la maladie de Huntington (MH) où il existe une pathologie Tau qui est cependant mal caractérisée chez l’humain. Dans ce contexte, nos hypothèses sont qu’une meilleure caractérisation immunohistochimique et biochimique de la protéine Tau est nécessaire puisque les méthodes présentement utilisées pour sa caractérisation ne sont pas optimales et que la MH est effectivement une Tauopathie secondaire chez l’humain due à l’hyperphosphorylation de Tau et une déficience de l’épissage alternatif aux stades avancés de la maladie. Nos objectifs étaient d’optimiser les méthodes de préparation pour l’étude de Tau par immunohistochimie dans des modèles murins et d’analyser les niveaux de phosphorylation et l’épissage alternatif de Tau dans les cerveaux post-mortem d’individus atteints de la MH. Les résultats obtenus suggèrent qu’une fixation au Bouin, sans perfusion et à 4°C semble être la meilleure méthode pour l’observation de Tau par immunohistochimie. L’hyperphosphorylation et les défauts d’épissage de Tau observés dans la MH permettent de définir cette pathologie comme une Tauopathie secondaire.
More than 25 million people worldwide are affected by different forms of dementia, the most known being Alzheimer’s disease (AD). This neurodegenerative disorder is characterized by the presence of β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles formed by toxic aggregates of Tau protein. These aggregates are due to the hyperphosphorylation of this microtubule-associated protein, which destabilize its interaction with them and could participate to neuronal deterioration. To study Tau protein, many laboratories use animal models, and preparation methods of biological samples vary between each laboratory, which could potentially have effects on its observation. AD is the most common Tauopathy, a group of diseases expressing a pathological form of Tau protein. There are also secondary Tauopathies, where Tau pathology appears in late stages of the disease, such as Huntington’s disease (HD), with a Tau pathology that is not well characterized in humans. In this context, our hypotheses are that a better immunohistochemical and biochemical characterization of Tau protein is needed since methods currently used for its characterization are not optimal and that HD is indeed a secondary Tauopathy in human due to hyperphosphorylation of Tau and deficiency of splicing in advanced stage of the disease. Our objectives were to compare different preparation and fixation methods for the study of Tau protein by immunohistochemistry in mice models, and also to analyze phosphorylation and splicing levels of Tau protein in post-mortem brains of individuals with HD. Our results suggest that a fixation with Bouin, without perfusion and at 4°C would be the best method for the observation of Tau protein by immunohistochemistry, and that hyperphosphorylation and splicing impairments observed in individuals with HD allow to define this pathology as a secondary Tauopathy in humans.

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Maxan, Alexander. "Mutant protein spread in Huntington's disease and its implications for other neurodegenerative disorders of the CNS". Doctoral thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/66695.

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Arribat, Yoan. "Caractérisation de P42, région cruciale pour la fonction de la Huntingtine et peptide capable d’inhiber la toxicité associée à la Chorée de Huntington". Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20140.

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Abstract (sommario):

La Maladie de Huntington (MH) reste à ce jour une pathologie neurodégénérative dévastatrice pour laquelle aucun traitement n'est disponible. L'agrégation de la Huntingtine Mutante (Htt PolyQ) joue un rôle majeur dans les processus pathologiques. Dans ce contexte, des études récentes ont démontré que la partie N-terminale de la Huntingtine Humaine (Htt wt) ou de son Homologue drosophile (dHtt) sont toutes deux capables de réduire l'agrégation et la toxicité de Htt PolyQ. En se basant sur cette observation, le travail de thèse décrit dans ce manuscrit a mis au point un découpage du fragment N-terminal de Htt wt de manière à isoler en son sein, une courte séquence de 23 acides aminés (nommée P42), capable d'inhiber spécifiquement l'agrégation de Htt PolyQ en modèle cellulaire. L'effet protecteur de ce peptide a été confirmé in vivo, sur un modèle drosophile de la MH. Le potentiel thérapeutique que représente P42 a servi de point de départ à une étude menée sur le modèle murin R6/2 de la MH. L'effet de P42 a été potentialisé par l'ajout du peptide de transduction TAT de manière à faciliter son entrée dans les cellules cibles. Puis, la protéine fusion P42-TAT a été vectorisée sous forme de microémulsion de manière à assurer à la fois une administration simple de la molécule, et un accès au système nerveux central. Ce protocole original a permis d'observer des bénéfices sans précédent sur les phénotypes comportementaux, histologiques et moléculaires que présentent les souris R6/2.Au-delà de son aspect thérapeutique, P42 est avant tout une séquence méconnue située dans une région cruciale de la Huntingtine. L'étude du rôle physiologique de ce site, a mené à une meilleure compréhension de la fonction sauvage de la protéine toute entière. En outre, une analyse biochimique a montré la capacité du fragment N-terminal de Htt wt à se lier aux microtubules. Cette interaction avec le cytosquelette dépend de plusieurs processus (clivages, dimérisation) et semble affilier la Huntingtine à la grande famille des MAP.L'identification de P42 ouvre donc une voie nouvelle vers la compréhension du rôle physiologique de la Huntingtine, mais représente surtout un espoir thérapeutique captivant
Huntington's disease (HD) is a devastating and incurable neurodegenerative disorder. Aggregation processes of mutant Huntingtin (Htt PolyQ) play a central part in the pathology onset. In this context, recent studies pointed out the capacities of wild-type Huntingtin N-terminus to reduce both aggregation and toxicity associated with Htt PolyQ. The drosophila Homologue shares the sames properties. Basing on these observations, the present work realised a cut of human Huntingtin N-terminus in order to identify the region responsible for therapeutic benefits. This screen highlighted a 23 amino-acid sequence (noted P42), that inhibits Htt PolyQ aggregation in a HeLa cells model. Then, the protective effect of this peptide was confirmed in vivo, in a HD drosophila model.P42 therapeutic potential was explored in the R6/2 HD mouse model. The entry of the peptide into cells, was potentialised by grafting to P42, the transduction sequence of TAT. Then, the fusion protein P42-TAT was vectorised in microemulsion, in order to enhance the delivery of the peptide to the brain by resorting to a non-invasive administration way. This original protocol exhibited highly-significant rescues on behavioural, histological and molecular R6/2 phenotypes..Over the therapeutic aspect, P42 also represents an important region of Huntingtin. The study of this site led to a better understanding of Huntingtin physiological function. Biochemestrial experiments underlined the binding of Htt N-terminus on microtubules networks. This interaction depends on a range of complex processes (dimerization, cleavage) and suggests that the Huntingtin belongs to the family of Structual MAPs.In summary, the identification of P42 enhances the knowledge about Huntingtin function, and opens a new promising therapeutical avenue for HD

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Teichmann, Marc. "Le rôle du striatum dans le traitement du langage". Paris 12, 2007. http://www.theses.fr/2007PA120055.

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Abstract (sommario):

Le rôle des structures sous-corticales et plus particulièrement du striatum dans le langage est toujours débattu. A partir des modèles psycholinguistiques proposant que le langage comprend à la fois des processus lexicaux et l'application de règles combinatoires , cette thèse a tenté d'étayer le rôle linguistique du striatum en testant l'hypothèse qu'il est spécifiquement impliqué dans la deuxième composante. Dans plusieurs études j'ai contrasté "règles" et "lexique" afin d'évaluer les différents niveaux linguistiques (morphologie, syntaxe, phonologie) ainsi que les processus arithmétiques. Mes recherches ont porté à la fois sur des sujets sains et des patients striato-lésés incluant notamment des patients atteints de la maladie de Huntington. Elles sont fondées sur deux approches expérimentales comprenant des explorations comportementales et des études de corrélations anatomo-fonctionnelles à partir de l'imagerie cérébrale. L'ensemble des études a montré que le striatum implémente l'application de règles en morphologie et en syntaxe, et que ce rôle s'étend au domaine de l'arithmétique. Elles ont précisé que cette fonction est liée a des portions ventrales du striatum tout en suggérant qu'il existe au sein du striatum des contingents sous-tendant des processus lexicaux. Enfin, elles ont suggéré que le striatum s'intègre dans un système fonctionnel distribué, sous-tendant l'application de règles, et le reliant à la région de Broca. A paritr de ces résultats je propose un modèle fonctionnel stipulant que le striatum se situe à l'interface règles/lexique intégrant à la fois des représentations lexicales et celles des règles afin d'appliquer des processus combinatoires
While the linguistic role of cortical areas is well established, the role of subcortical structures, such as the striatum is still controversial. Based on linguistic claims that language processing implies both recovery of lexical information and the application of combinatorial rules, this thesis attempted to substantiate that the striatum is involved in linguistic operations pertaining to the latter component. In several studies with striatal-damaged patients, including more particulary Huntington's disease, we contrasted lexical abilities and rule application at different language levels (morphology, syntax, phonology) as well as in a non-linguistic domain, namely arithmetic. Two methodological approaches were used, comprising behavioural studies on the one hand, and brain-function correlations based on morphological and functional imagery on the other. My research showed that the striatum is involved in rule application at the morphological and syntactic level, and that this function extends to the domain of arithmetic. Furthermore, it suggested that the role in linguistic rule application is tied to ventral portions of the caudate and the putamen, while more dorsal portions of the striatum are involved in lexical operations. Finally, my findings showed that the striatum is part of a distributed cortical-sub-cortical network, subserving rule processing, and linking the caudate with portions of Broca's area. Based on these results I propose a functional model situating the striatum at the interface between rule and lexical representations that are thought to be integrated at the striatal level, which allows for the application of combinatorial language operations

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Imbert, Marine. "Evaluation de différentes stratégies thérapeutiques antisens pour le traitement de la maladie de Huntington". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLV044/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est causée par une expansion de répétitions CAG sur l’exon 1 du gène huntingtine (htt), codant pour une protéine mutée. Il a été montré que la diminution d’expression de cette protéine est une piste thérapeutique très prometteuse. Dans ce projet, nous avons étudié et comparé trois approches dites «antisens» : une stratégie allèle non-spécifique, visant à diminuer de manière générale l’expression de htt ; une stratégie allèle spécifique ciblant les répétitions CAG afin d’impacter préférentiellement l’allèle muté ; et enfin une stratégie de saut d’exon permettant d’enlever des sites de clivage à l’origine d’une forme raccourcie et toxique de la protéine htt. Nous avons évalué ces approches grâce à deux outils différents : les tricyclo-DNA (TcDNA), qui sont une nouvelle classe d’oligonucléotides antisens (AON) plus performante que les chimies précédentes, et le système U7snRNA vectorisé, permettant d’induire une expression stable des séquences antisens. Dans un premier temps, ces différentes molécules ont été évaluées in vitro dans des lignées de fibroblastes de patients en quantifiant le niveau d’ARNm et de protéines htt par RTqPCR et Western blot respectivement. Par la suite, les séquences les plus efficaces in vitro ont été sélectionnées et les AON et AAV-U7snRNA correspondants ont été injectés en intracérébroventriculaire (ICV) dans un modèle murin de la MH (souris YAC128). Les résultats les plus encourageants ont été obtenus avec le TcDNA-NS (pour allèle Non Spécifique), permettant une diminution significative de l’expression de htt dans le cortex, l’hippocampe et le striatum 2 et 6 semaines après une injection ICV. Ces résultats prometteurs suggèrent le potentiel des TcDNA comme nouvel outil thérapeutique pour la MH
Huntington’s disease (HD) is caused by a CAG repeat expansion in the exon 1 of huntingtin gene (htt), encoding for a mutant protein. It has been shown that the silencing/down regulation of huntingtin protein is a promising therapeutic lead. In this project, I have explored and compared three strategies using the antisense approach: a non-allele specific strategy, aiming to silence the global expression of htt; an allele specific strategy targeting CAG repeats to silence preferentially the mutant allele; and an exon-skipping strategy in order to remove cleavage sites which originally cause a shorter and toxic form of the htt protein. These strategies have been evaluated using two different tools: tricyclo-DNA (TcDNA), a new class of antisense oligonucleotides (AON) more efficient than the previous chemistries, and a vectorized approach using U7snRNA system allowing a stable expression of antisense sequences. Firstly, these different molecules have been assessed in vitro in HD fibroblasts quantifying mRNA and htt protein levels with RTqPCR and Western blot respectively. Subsequently, the most efficient sequences have been selected and intracerebroventricular (ICV) injections have been performed with corresponding AON and AAV-U7snRNA in a HD mouse model (YAC128). The most encouraging results have been obtained with the TcDNA-NS (for Non Specific allele), allowing a significant decrease of htt expression in cortex, hippocampus and striatum 2 and 6 weeks after ICV injection. These promising results suggest the potential of TcDNA as a new therapeutic tool for HD

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El-Daher, Marie-Thérèse. "Huntingtin proteolysis and toxicity". Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T029/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire autosomique dominante. Elle est due à l’expansion anormale de polyglutamine dans la partie N-terminal de la protéine huntingtine (HTT). Une des étapes clés de la pathologie est le clivage de la HTT pleine longueur en fragments N-terminaux plus petits, contenant l’expansion de polyglutamine, et qui sont toxiques pour les neurones. En effet, les clivages de la HTT mutée génère des fragments N-terminaux (N-ter) de tailles comprises entre les acides aminés 1-105 et 1-586 observés dans des extraits de cerveaux de patients MH post-mortem et dont l’implication dans la mort neuronal est bien caractérisée. Mes travaux de thèse ont visé à modéliser le clivage de la HTT et à évaluer les conséquences sur la survie neuronale.Au cours de ma thèse, j’ai développé un outil permettant de contrôler le clivage de la HTT dans le temps et à des sites spécifiques. J’ai étudié le clivage de la HTT à deux sites stratégiques : les positions clivées par la caspase-6 et par la bléomycine hydrolase/cathepsine Z. A l’aide de cet outil, j’ai montré que le clivage de la HTT confère une toxicité cellulaire qui dépend du profil du clivage. Plus précisément, J’ai décrit une interaction intramoléculaire au sein des domaines de la HTT. Mes résultats indiquent que cette interaction protège les cellules de la toxicité induite par le clivage de la HTT mutée. En effet, les clivages successifs de la HTT annulent cette interaction, ce qui induit la libération des fragments N-ter mutants et provoque la mort cellulaire à l’issue de leur translocation nucléaire. Pour conclure, au cours de ma thèse, j’ai montré que la protéolyse successive de la HTT induit des processus cytotoxiques différents
Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant inherited neurodegenerative disorder caused by an abnormal polyglutamine (polyQ) expansion in the N-terminus of the protein huntingtin (HTT). A crucial step in HD pathogenesis is the cleavage of full-length HTT into smaller N-terminal (N-ter) fragments that contain the polyQ stretch and that are toxic to neurons. HTT cleavage generates short N-ter fragments whose amino-acid positions range from 1-105 to 1-586. These fragments are observed in HD post mortem brain samples and their participation in neuronal death in HD is well characterized. During my PhD research, I investigated the consequences of full-length mutant HTT proteolysis by developing a time and site-specific controlled system for HTT proteolysis. I have assessed HTT cleavage on two sites caspase-6 and cathepsin Z. My results show that HTT cleavage induces neurotoxicity in vitro as well as in vivo, toxicity which depends on HTT proteolysis pattern. Briefly, we described an intramolecular interaction within the HTT domains which is impaired upon successive proteolysis of HTT. We found that HTT intramolecular interaction buffer mutant N-ter HTT-induced toxicity. Moreover, specific cleavages of the mutant HTT generated toxic N-ter fragments as they translocate into the nucleus. To conclude, my PhD work has shown that additional cleavage of mutant HTT induces cytotoxicity by different mechanisms

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Fink, Kyle D. "Potentiel thérapeutique des cellules souches adultes pour le traitement de la maladie de Huntington". Nantes, 2013. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=dbc226c8-39fb-4920-b760-7f21b56c5e01.

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Abstract (sommario):

L'objectif de ce travail de thèse dans le domaine de la Médecine Régénératrice a été d'étudier les effets d'une transplantation de 2 types de cellules souches adultes dans des deux modèles rongeurs de la maladie de Huntington. Pour se faire, des techniques de culture cellulaire et de biologie cellulaire et moléculaire ainsi que différents test comportementaux ont été mis en oeuvre. Les résultats ont révélé que les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) obtenues à partir de moelle osseuse, ou de cordon ombilical (mais dans une moindre mesure), ont permis d'améliorer les déficits comportementaux et neuropathologiques observés chez des souris transgéniques modèle de la maladie de Huntington par rapport aux animaux non traités. Cependant, les effets bénéfiques des MSCs semblent plutôt être attribués à leur sécrétion de facteurs neurotrophiques dans l'environnement lésé qu'à leur trans-différenciation neuronale. Parallèlement, l'utilisation des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dans le cadre d'une intervention thérapeutique dans un modèle de lésion toxique de la maladie de Huntington (3-NP) a également été étudiée chez le rat. Ainsi, après transplantation d'iPSCs, les animaux ont présenté une amélioration comportementale et neuropathologique significative. Le mécanisme de récupération de ces animaux après transplantation d'iPSC a été, cette fois-ci, attribué à la différenciation neuronale des cellules implantées, et non à leur production de facteurs neurotrophiques. Les résultats de ces deux études suggèrent de manière encourageante que les cellules souches adultes pourraient être utilisées comme traitement de la maladie de Huntington dans le futur
The goal of this doctoral dissertation was to compare the potential therapeutic effects of transplanting various types of adult stem cells into the striata of R6/2 transgenic mice or rats given 3-nitropropionic acid (3-NP), which are commonly-used rodent models of Huntington's disease (HD). It was observed that transplants of mesenchymal stem cells (MSCs), isolated from bonemarrow and, to a more limited extent, umbilical cord blood, reduced behavioral and neuropathological deficits in R6/2 mice. Lt was hypothesized that these stem cell transplants exerted their beneficial effects through the release of neurotrophic factors and/or anti-inflammatory cytokines, rather than via cell replacement. In addition, it was found that intrastriatal transplants of induced pluripotent stem cells (iPSCs) reduced behavioral and neuropathological deficits in 3-Nptreated rats. In this latter study, it was observed that the iPSCs were able to differentiate into cells with region-specific neuronal phenotypes. It was hypothesized that mechanisms, other than primarily providing trophic support, may underlie the recovery observed in this second study. Taken together, the results from these two studies suggest that adult stem cells hold significant therapeutic potential for reducing behavioral deficits in HD

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Brochier, Camille. "Analyse des transcriptomes du cerveau de souris : Mise en évidence de patrons régionaux d’expression conservés chez l’homme et altérés dans des modèles de maladies neurodégénératives". Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA112123.

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Abstract (sommario):

L’analyse à grande échelle de l’expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d’identifier des gènes candidats pour l’analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d’expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l’aire tegmentale ventrale. Plus d’un million d’étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n’a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l’hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l’HIS et l’immunohistochimie afin d’étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d’étendre à l’homme les analyses d’expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d’expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson
In order to get a better understanding of brain complexity at a molecular level, we explored the mouse brain transcriptome using the Serial Analysis of Gene Expression method. SAGE libraries were generated from 11 mouse brain territories, including six cortical regions, striatum, accumbens nucleus, thalamus, substantia nigra and ventral tegmental area. The entire project delivered 1. 2 million SAGE tags, allowing the detection of rare mRNAs. Comparison of all transcriptomes revealed 308 transcripts differentially expressed, a number of which have no documented function. We further analyzed the expression profiles by real-time RT-PCR or in situ hybridization (ISH). Since the brain is a heterogeneous organ, it was important to determine the cell types that are expressing the novel markers. A combination of in situ hybridization with immunohistochemistry showed the expression of 3 midbrain-enriched mRNAs in dopaminergic neurons. We tested whether mouse markers could be human markers. There was a good overall conservation of expression patterns in both species. To evaluate the assumption that genes predominantly expressed in a given brain structure may indeed be relevant to its function, we chose pathophysiological conditions that target specific neuron populations. Using quantitative RT-PCR, we so far measured the abundance of striatum- or cortex-enriched transcripts in the mouse R6/2 genetic model of Huntington’s disease. Likewise, we showed the regulation of transcripts enriched in the striatum or substantia nigra in pharmacological rodent models of Parkinson’s disease, in which the nigro-striatal dopaminergic pathway has been lesioned

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Pouchot-Lermans, Catherine. "Un modèle de chorée de Huntington : étude électrophysiologique de la Pars reticulata de la substance noire et du noyau entopédonculaire chez le rat". Bordeaux 2, 1986. http://www.theses.fr/1986BOR22031.

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Delval, Arnaud. "Approche physiopathologique des troubles de locomotion dans la maladie de Huntington". Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S021.

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Abstract (sommario):

L'akinésie est définie dans les pathologies des ganglions de la base par un retard de l'initiation du mouvement, ou des difficultés voire une impossibilité à initier le mouvement. Une étude de l'initiation de la marche était réalisée dans les formes peu évoluées de la maladie de Huntington (MH) pour préciser le rôle de l'akinésie dans les difficultés de locomotion de la MH. Deux conditions étaient utilisées : déclenchée par un signal sonore et auto-commandée. Une de nos hypothèses était la possible amélioration des différents paramètres d'initiation de la marche (préparation et exécution) lorsque l'initiation était déclenchée par un signal sonore dans la MH. Chez des sujets normaux, on observait une différence entre les 2 conditions. La vitesse du premier pas était plus rapide en condition auto-commandée. On retrouvait également une augmentation de la durée des ajustements posturaux anticipateurs (APA) en condition auto-commandée. Cette augmentation de la durée de préparation du mouvement expliquait cette exécution plus rapide du premier pas. Chez des patients présentant une MH, une akinésie était observée dans les 2 conditions. La différence dans la mise en place temporelle des APA entre les 2 conditions n'était plus observée avec une dégradation des APA (notamment de la trajectoire du centre de pressions) en condition auto-commandée. Ces APA se dégradaient au cours du temps chez les patients MH, et ce dans les 2 conditions, aboutissant à une réduction de la vitesse du premier pas et à une augmentation de sa durée. Nous souhaitions également évaluer les rôles respectifs de l'hypokinésie (diminution de l'amplitude du mouvement) et de la bradykinésie (lenteur du mouvement) dans les troubles de la marche constatés dans la MH. On observait une diminution de la vitesse de marche liée prioritairement à une augmentation de la durée de cycle (correspondant à une bradykinésie) avec une grande variabilité intra-individuelle. Il n'y avait pas, dans ces formes peu évoluées de MH, de diminution de la longueur de cycle (caractéristique hypokinétique). L'analyse angulaire montrait la coexistence d'hyper et d'hypokinésie. Ces données s'opposaient à celles de sujets parkinsoniens qui présentaient une hypokinésie prédominante (diminution de la longueur de cycle et des débattements articulaires). Au cours du temps, la marche des patients s'aggravait avec une diminution de la vitesse et augmentation de la durée de cycle, témoignant d'une bradykinésie, mais avec aussi l'acquisition de caractéristiques hypokinétiques (diminution de la longueur de cycle). L'impact d'une tâche interférente sur la marche de patients présentant des troubles attentionnels importants ceux présentant une MH a été étudiée. Les patients MH présentaient plus de difficulté à marcher lorsqu'ils réalisaient une double tâche de nature cognitive en comparaison à une double tâche motrice. La diminution de la vitesse de marche était liée à la fois à une diminution de la cadence de marche (bradykinésie), mais aussi à une diminution de la longueur de cycle (hypokinésie). La présence d'une tâche interférente cognitive requérait donc une attention soutenue chez ces patients, ce qui altérait leur marche. Le rôle positif d'un indiçage externe du mouvement dans la MH a souvent été évoqué. Concernant l'impact d'un métronome sur la marche stabilisée des patients, nous n'avons pas observé d'augmentation significative de la cadence de marche. Nous n'avons pas d'effet du métronome chez les patients MH lors de la réalisation d'une double tâche motrice et cognitive, contrairement aux témoins. Ceci témoignait d'un déficit de la synchronisation du pas au métronome dans la MH

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Lepron, Evelyne. "Bases cérébrales de la communication inter-personnelle, empathie et émotion : applications à la maladie de Huntington". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/618/.

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Abstract (sommario):

Dans un monde où la relation à l'autre est cruciale, le cerveau nous permet de ressentir ce que l'autre ressent par des mécanismes de résonnance neuronale et de lui attribuer des pensées et des émotions par des mécanismes de métacognition et de régulation. Une altération de ces processus pourrait être à l'origine de la communication inter-personnelle appauvrie dans la maladie de Huntington (MH). Ce travail a été motivé par les questions suivantes. Quels processus cérébraux sont mis en jeu lorsqu'une personne réagit de manière inappropriée ? Comment expliquer le déficit de reconnaissance des expressions faciales dans la MH ? Comment ces patients gèrent-ils l'association entre un contexte social et une émotion ? Les capacités d'empathie sont-elles également détériorées chez les personnes de leur entourage ? Les résultats expérimentaux montrent que faire face à une personne qui exprime une émotion inappropriée module l'ensemble des processus en lien avec l'empathie et en particulier recrute un réseau qui supporte la métacognition et l'agentivité. Les structures de préparation à l'action sont inhibées lorsque le contexte et l'émotion sont incongruents, démontrant l'inhabilité à réagir dans de telles situations sociales. Chez les patients MH, les troubles de reconnaissance des visages ne peuvent pas être attribués à la difficulté de la tâche, mais, tout comme pour les troubles de production lexicale, ceux-ci pourraient être reliés à un déficit de sélection en lien avec un dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur. Cette structure n'est pas inhibée comme il devrait, ni chez les patients, ni chez leurs conjoints, face à la réaction inappropriée d'une autre personne. Nous proposons un modèle de l'évaluation du contexte en situation d'empathie, qui inclue la réponse comportementale, but ultime des interactions sociales. L'implication de ces résultats est discutée dans la perspective de recherches à venir
In a world where social interactions are crucial, the brain allows us to feel what another person feels through neuronal resonance mechanisms, and to attribute thoughts and emotions to another person through regulation and metacognition mechanisms. Interpersonal communication deficits in Huntington's disease (HD) may originate from the alteration of these processes. We tried to answer the following questions. Which brain processes are involved when an individual responds inappropriately? How to explain the deficit of facial expressions recognition in HD? How do these patients process the association between social context and emotion? Are patients' spouses' empathy abilities also impaired? The experimental results showed that deal with a person who expresses an inappropriate facial affect modulates empathy processing at several levels. In particular, it recruits a network that supports metacognition and agentivity. Moreover, behavioral preparation related structures are inhibited when context and emotion are incongruent, which give evidence for the inability to react in such social situations. In MH, disorders of facial expression recognition cannot be attributed to the task difficulty. Rather, as for the lexical production impairment, it could be linked to a deficit in selection associated with a dysfunction of the anterior cingulate cortex. Besides, contrarily to controls, this structure is not inhibited, neither in patients nor their spouses, when faced the inadequate response of another person. We propose a model of context evaluation in empathy that includes the behavioral response, which is the ultimate goal of social interaction. The implications of these results are discussed in the framework of future research

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Bédard, Catherine. "Innervation dopaminergique et sérotoninergique du striatum dans les maladies de Parkinson et d'Huntington". Master's thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21625.

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Abstract (sommario):

Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.

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Péran, Patrice. "Traitement des verbes : Etude neuropsychologique dans les pathologies sous-corticales : étude de neuroimagerie fonctionnelle et pharmacologique chez des sujets sains". Toulouse 2, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU20043.

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Abstract (sommario):

L'objectif de cette thèse est double : 1) faire le lien entre la physiopathologie striato-frontale de la maladie de Maladie de Parkinson (MP) et la Chorée de Huntington (CH), et les relations entre verbes et lobe frontal, en comparant les performances de génération de noms et de verbes de patients non déments atteints de MP, de patients non déments et de patients déments atteints de CH avec les performances de sujets contrôles. 2) d'analyser l'impact d'un traitement d'un mois de paroxetine sur l'activité cérébrale impliquée dans la sémantique de l'action chez les sujets sains. 1) Les patients parkinsoniens ont montré un déficit spécifique pour les épreuves de production de verbes, tandis qu'un déficit plus global est retrouvé pour les patients atteints de CH. 2) Les résultats ont montré que la paroxetine induit une augmentation de l'activité corticale pour l'épreuve de répétition, tandis qu'elle induit une diminution de l'activité cérébrale pour la génération de verbes, et la simulation mentale
The aim of this thesis is two-fold : 1) to characterize verb processing in relation to the fronto-striatal pathophysiology comparing noun- and verb- generation tasks in 34 non demented Parkinson's Disease (PD) patients, non demented and demented Huntington's Disease (HD) with matched control subjects 2) to assess, using fMRI, the effects of paroxetine on brain activity during language tasks related to action processing in healthy subjects after one-month treatment. 1) Our study evidences a clear language deficit in non-demented PD patients in tasks designed to explore verb processing. The profile of HD results is different since non demented and demented HD patients have showed a deficit whatever the task in comparison with control groups. 2) Our fMRI results show that paroxetine induces a relative enhancement of cortical activity for a low-level automatized language task, and a relative decrease of cortical activity for the two demanding tasks

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Couly, Simon. "Analyse d'un peptide P42 protecteur de la maladie de Huntington". Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT022/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine codée par le gène HTT. Les conséquences et les mécanismes de cette mutation sont maintenant bien décrits et ont permis d’identifier une interaction importante entre la Htt et la voie de signalisation du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique qui joue des rôles importants, à travers l’activation de son récepteur TrkB, dans le développement et le maintien des neurones et également dans la plasticité des réseaux synaptiques. La Htt mutante (mHtt) diminue l’expression et le transport du BDNF et de TrkB dans les neurones.P42, une partie de 23 acides aminés de la Htt, est capable de sauver de nombreux phénotypes pathologiques induits dans la MH.L’objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42, dans le but d’optimiser son potentiel thérapeutique. Pour cela, j’ai développé plusieurs expériences sur plusieurs modèles. Dans un article, publié dans HMG, je montre les effets d’un traitement avec P42 sur la voie de signalisation BDNF/TrkB dans un modèle de MH : les souris R6/2. Pour cela, j’ai analysé plusieurs phénotypes pathologiques, comportements et mécanismes cellulaires développés par les souris R6/2 et connus pour être dépendants de la voie BDNF/TrkB. J’ai également mesuré les taux d’ARNm et de protéine, du BDNF et de TrkB, dans le cortex et le striatum. Ce que j’ai trouvé est que P42 agit sur la voie BNDF/TrkB principalement en augmentant l’expression de TrkB dans le striatum.Afin d’observer l’effet de P42 sur le transport vésiculaire, j’ai également utilisé la drosophile comme modèle. Grâce à ce modèle, j’ai pu observer in vivo le transport vésiculaire dans différentes conditions avec ou sans mHtt ou P42.Egalement, dans le but de mieux suivre l’évolution des différents phénotypes pathologiques induits par la MH et l’effet du traitement par P42, j’ai expérimenté le Hamlet test®, un test innovant multi-comportemental.Enfin, j’ai observé sur les souris R6/2, l’effet d’une bithérapie P42 avec P3, un peptide ciblant les effets toxiques induits par les ARN codants pour un PolyQ.Tous ces résultats permettent ou vont permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42
Huntington’s disease (HD) is a rare genetic neurodegenerative disorder. Curative treatments are still actively sought. HD is induced by a mutation in the HTT gene inducing an abnormal expansion of the polyQ domain contained in the Huntingtin protein (Htt). Mechanisms and consequences of this mutation are now well described and allowed to identify an interaction of the Htt with the brain derived neurotrophic factor (BDNF) signaling pathway. BDNF is a neurotrophic factor, which plays important roles, through TrkB, one of its receptor, in neuronal development and plasticity. Mutant Htt (mHtt) down-regulates BDNF and TrkB transcription and transport along the axons.P42, a part of the Htt protein, is a 23aa peptide able to rescue HD pathological phenotypes, such as aggregation, axonal transport and neuronal viability.The aim of my PhD was to better understand the mechanisms of action of P42, in a purpose to optimize its therapeutic potential. To this end I developed different studies using different models.In a paper now accepted for publication in HMG, I first used a P42-based treatment on R6/2 HD mice, to analyze the effect of P42 on the BDNF/TrkB signaling pathway. To this end I analyzed pathologic phenotypes: behaviors or cell mechanisms developing in R6/2 mice and are related to the BDNF/TrkB pathway. I also measured BDNF and TrkB, mRNA or protein levels in both striatum and cortex. What I found is that P42 is acting on BDNF/TrkB pathway mainly by increasing the protein level of TrkB in the striatum.To observe the effect of P42 on vesicular transport, I rather used a Drosophila model, to perform live imaging based studies, in different transgenic conditions: with or without mHTT or P42.Also, in a way to better follow the progression of different pathological phenotypes and the effect of treatments on R6/2 mice, I benefited from a very recent and innovative tool, the HAMLET, which allows a multi-behavioral test.Finally, a bitherapy was used on R6/2 mice combining P42 and P3, a peptide raised against PolyQ mRNA that are also toxic.All those results contribute or will contribute to a better understanding of P42 mechanisms of action

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Pépin, Jérémy. "Développement de l’imagerie métabolique par IRM-CEST : application à la maladie de Huntington". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS032/document.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui affecte le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des signes cliniques tels que la dépression, la démence ainsi que des troubles moteurs s’aggravant au fil du temps. Ces déficiences sont dues à une augmentation anormale de la taille des répétitions CAG dans le gène codant la protéine huntingtine. Celle-ci s’accumule dans les cellules cérébrales et entraine leur mort. Des études antérieures ont démontré que le profil métabolique mesuré en spectroscopie RMN ¹H pouvait être altéré chez les patients atteints de cette maladie ainsi que des atrophies majeures de certaines structures du cerveau. Des hypothèses impliquant des défauts du métabolisme énergétique ont été avancées pour expliquer en partie la physiopathologie de la maladie. Les acteurs du métabolisme pourraient ainsi constituer des biomarqueurs d’intérêt. A l'aide d'une modalité d'IRM prometteuse appelée CEST (Chemical Exchange Saturation Transfer : Transfert de Saturation par Echange Chimique) il est possible de détecter des protons labiles faiblement concentrés qui sont classiquement indétectables en IRM. Il devient ainsi possible de cartographier in vivo la distribution de métabolites comme le glutamate (qui est un neurotransmetteur) ou le glucose (qui est le carburant des cellules) qui sont potentiellement impliqués dans les maladies neurodégénératives. Les développements méthodologiques effectués lors de cette thèse ont ensuite été appliqués à des modèles de rongeurs de la maladie de Huntington (souris KI140, souris R6/1, rats BACHD) afin d'identifier les biomarqueurs potentiels de la pathologie et d'évaluer la pertinence de ces méthodes IRM innovantes. L’ensemble de ces résultats et des méthodes mises en place durant cette thèse montrent le potentiel de l’imagerie CEST pour l’étude des maladies neurodégénératives
Huntington's disease (HD) is a inherited neurodegenerative disease affecting the brain. This disease is characterized by clinical symptoms such as psychiatric, cognitive and motor disorders worsening over time. These deficiencies are due to an abnormal increase in the size of the CAG repeats in the gene encoding the huntingtin protein. Thisaccumulates in the brain cells and causes their death. Previous studies have shown that the metabolic profile measured in ¹H NMR spectroscopy can be altered in patients with this disease as well as major atrophy of certain structures of the brain. Hypotheses involving defects in energy metabolism have been advanced to explain partially the pathophysiology of the disease. The metabolic actors could thus be biomarkers of interest. Using a promising MRI modality called Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST), it is possible to detect low-concentrated labile protons that are classically undetectable in MRI. It thus becomes possible to map in vivo the distribution of metabolites such as glutamate (which is a neurotransmitter) or glucose (which is the fuel of cells) which are potentially involved in neurodegenerative diseases. The methodological developments carried out during this thesis were then applied to rodent models of Huntington's disease (KI140 mice, R6/1 mice, BACHD rats) in order to identify potential biomarkers of the pathology and to evaluate the relevance of these innovative MRI methods. All of these results and methods implemented during this thesis show the potential of CEST imaging for the study of neurodegenerative diseases

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Tesi sul tema "Chorée de Huntington – Génétique"

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