Letteratura scientifica selezionata sul tema "Chimio-Immunothérapie"

L'IL-1b est connue pour avoir un rôle ambivalent dans le microenvironnement tumoral. Le cancer du poumon et le cancer colorectal figurent parmi les cancers les plus meurtriers, et l'incidence de l'adénocarcinome canalaire pancréatique a considérablement augmenté au cours des 30 dernières années. Ce projet vise à étudier le rôle de l'IL-1b dans les cancers du poumon, du côlon et du pancréas en condition de traitement par chimio-immunothérapie et démontrer comment cette interleukine agit dans le microenvironnement tumoral afin d’identifier des pistes d’amélioration thérapeutique.Dans le cancer du poumon non à petites cellules, l'IL-1b a un rôle antitumoral en présence de chimio-immunothérapie, en participant au recrutement des cellules T CD8+ via la production de CXCL10 par les cellules cancéreuses. En revanche, dans les cancers digestifs tels que ceux du pancréas et du côlon, l'IL-1b joue un rôle pro-tumoral en favorisant l’immunosuppression dans le microenvironnement tumoral, augmentant ainsi la résistance aux traitements.Ainsi, la compréhension du rôle et des interactions spécifiques de l'IL-1b dans différents microenvironnements tumoraux pourrait offrir des perspectives pour développer des stratégies thérapeutiques ciblées et plus efficaces
IL-1β is known to have an ambivalent role in the tumor microenvironment. Lung cancer and colorectal cancer are among the deadliest cancers, and the incidence of pancreatic ductal adenocarcinoma has significantly increased over the past 30 years. This project aim to study the role of IL-1β in lung, colon, and pancreatic cancers in a context of chemo-immunotherapy, and investigate how this interleukin functions within the tumor microenvironment, to identify potential therapeutic improvements.In non-small cell lung cancer, IL-1β exhibits an antitumor role in the presence of chemoimmunotherapy by contributing to the recruitment of CD8+ T cells through the production of CXCL10 by cancer cells. Conversely, in digestive cancers such as pancreatic and colon cancers, IL-1β plays a pro-tumoral role by promoting immunosuppression within the tumor microenvironment, thereby increasing resistance to treatments.Thus, understanding the specific roles and interactions of IL-1β in different tumor microenvironments could offer insights for developing more targeted and efficient therapeutic strategies

Le bénéfice clinique de la chimio-immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif métastatique (CSTNm) reste limité. Seules les patientes avec des tumeurs PD-L1 positives, dites « chaudes », en tirent un avantage thérapeutique significatif. À l'inverse, les tumeurs PD-L1 négatives, ou « froides », ne répondent pas à cette approche. Dans ce contexte, il est crucial d'identifier des stratégies thérapeutiques capables de stimuler la réponse immunitaire et d'induire l'expression de PD-L1, afin de rendre ces tumeurs « froides » sensibles au blocage de la voie PD-(L)1. La compréhension des mécanismes de résistance et l'optimisation des combinaisons de chimio-immunothérapies actuelles sont donc essentielles. Pour cela, cette thèse a exploré trois projets majeurs et a permis de mettre en évidence que : i) La faible immunogénicité des taxanes, combinés aux corticoïdes, limite leur efficacité immunologique en association avec les anti-PD-1 pour traiter les tumeurs « froides ». ii) Le second projet a caractérisé les effets immunologiques et thérapeutiques de la combinaison cisplatine/éribuline avec l'anti-PD-L1, révélant un potentiel immunogène amplifié par le blocage du TGF-β induit par la chimiothérapie. iii) Enfin, un criblage de thérapies ciblées a identifié l'inhibiteur d’HDAC : le quisinostat comme un candidat prometteur pour induire l'expression de CXCL10, essentielle au recrutement des CTL dans les tumeurs, lorsqu'il est associé au carboplatine. Cette combinaison réactive la voie cGAS et l'expression des IFNs de type I, nécessaires à la sécrétion de CXCL10. Globalement, ces travaux ont permis de caractériser l'immunogénicité de certaines chimiothérapies utilisées dans le CSTNm (taxanes, sels de platine, éribuline), et de proposer de nouvelles combinaisons de chimio-immunothérapie plus rationnelles
The clinical benefit of chemoimmunotherapy in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) remains limited. Only patients with PD-L1-positive tumors, known as “hot” tumors, benefit significantly. Conversely, PD-L1-negative or “cold” tumors do not respond to this approach. In this context, it is crucial to identify therapeutic strategies capable of stimulating the immune response and inducing PD-L1 expression, in order to make these “cold” tumors sensitive to blockade of the PD-(L)1 pathway. Understanding resistance mechanisms and optimizing current chemoimmunotherapy combinations are therefore essential. To this end, this thesis explored three major projects and highlighted that: i) The low immunogenicity of taxanes, combined with corticoids, limits their immunological efficacy in combination with anti-PD-1 to treat “cold” tumors. ii) The second project characterized the immunological and therapeutic effects of the cisplatin/eribulin combination with anti-PD-L1, revealing an immunogenic potential amplified by chemotherapy-induced TGF-β blockade. iii) Finally, a screening of targeted therapies identified the HDAC inhibitor quisinostat as a promising candidate to induce CXCL10 expression, essential for CTL recruitment in tumors, when combined with carboplatin. This combination reactivates the cGAS pathway and the expression of type I IFNs, required for CXCL10 secretion. Overall, this work has made it possible to characterize the immunogenicity of certain chemotherapies used in mTNSCC (taxanes, platinum salts, eribulin), and to propose new, more rational chemoimmunotherapy combinations

L'immunothérapie en agissant au niveau de la tumeur primitive et en empêchant le développement des métastases constitue une des stratégies du traitement des patients atteints de cancer. Afin d'améliorer l'efficacité de celle-ci, il est nécessaire de comprendre comment est induit la mort des cellules tumorales. Dans le laboratoire, il a été observé la guérison de rats BDIX porteurs de tumeurs PROb par un triacyl lipide A. Il a été montré que cet effet impliquait le système immunitaire en mettant en jeu des interactions avec les TLR présents sur de nombreuses cellules tumorales et de l'immunité innée comme les neutrophiles.Dans ce travail, nous avons étudié l'implication éventuelle des neutrophiles dans l'activité anti tumorale du triacyl lipide A chez l'homme.Dans une étude de phase 1 chez des patients porteurs de tumeurs solides réfractaires, nous avons montré que le triacyl lipide A était bien toléré et qu'il induisait la sécrétion de cytokines impliquées dans la réponse immunitaire et notamment dans le recrutement des neutrophiles. Nous avons ensuite, dans un second temps démontré l'implication éventuelle des neutrophiles dans cette réponse immunitaire en vérifiant leur présence dans des tumeurs coliques humaines et en analysant leur proximité avec les cellules tumorales, ces deux facteurs déterminant leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules tumorales. Nous avons ensuite fait une analyse comparative par rapport au tissu sain pour rechercher si ces neutrophiles étaient activés et comparer l'expression de chimio attractants.

S’appuyer sur le métabolisme pour lutter contre la prolifération tumorale est une démarche qui commence à montrer de nombreux résultats. Notamment, il a été montré que la privation en nutriments ou jeûne permettait de ralentir l’incidence et la croissance de plusieurs modèles tumoraux en préclinique, effet d’autant plus important quand il est combiné aux agents chimiothérapeutiques. Notre laboratoire a identifié des agents capables de mimer certains effets biochimiques du jeûne. Ces composés, nommés Caloric Restriction Mimetics, permettent également d’améliorer l’effet antitumoral de plusieurs chimiothérapies. De façon importante, le système immunitaire était nécessaire à l’efficacité de ces différentes combinaisons thérapeutiques. Mon projet de thèse avait donc pour objectifs de comprendre en quoi ces traitements impactaient les populations immunitaires infiltrées dans la tumeur et si ces modulations métaboliques pouvaient être mises à profit en combinaison d’autres thérapies anticancéreuses
Taking advantage of metabolism to fight against tumor proliferation begin to show several results. Indeed, it has been demonstrated that fasting had the potential to reduce the incidence and the proliferation of differents preclinical tumor models. This effect could be further enhanced when combined with chemotherapeutics agents. Thus, our laboratory has pinpointed compounds that have the ability to mimic some of the biochemical properties of nutrient deprivation. Those compounds, named Caloric Restriction Mimetics, can also improve the antitumor effect of several chemotherapies. Importantly, immune system is necessary to the efficiency of those therapeutics combinations. Accordingly, my thesis project was to understand in which manner tumor immune infiltrated populations were impacted by those treatments, and if those metabolic modulators could benefit to others anticancer therapies