Letteratura scientifica selezionata sul tema "Carcinome cutané"

INTRODUCTION : La DCV de la peau est une pratique courante chez les femmes en Afrique Subsaharienne avec une prévalence de 25 à 71%. Les principaux produits utilisés étaient les dermocorticoïdes d’activité très forte, l'hydroquinone et le mercure. Le CSC est très rare chez les patients atteints de phototype VI de Fitzpatrick. Depuis 2000, le premier cas de carcinome épidermoïde associé à une DCV de la peau a été rapporté par Addo à Accra, au Ghana. Nos objectifs étaient de décrire les cas de CSC survenus chez des femmes noires africaines vivant en Afrique Subsaharienne et d'en déterminer les facteurs associés. MATERIELS ET METHODES : Nous avons mené une étude descriptive multicentrique d'Août 2005 à Octobre 2021 au Mali, en Guinée, en Côte d'Ivoire et au Sénégal. Nous avons inclus tous les patients consultant pour un carcinome épidermoïde cutané associé à un blanchiment de la peau. Les données sociodémographiques, cliniques, paracliniques et thérapeutiques ont été enregistrées. RESULTATS : Au total 37 patientes ont été incluses. L'âge variait de 37 à 77 ans. L'hydroquinone topique et les corticoïdes très puissants ont été les principaux produits utilisés sur l'ensemble du corps, pendant une durée moyenne de 20,3 ans. Aucune maladie cutanée pré-néoplasique n'a été retrouvée chez nos patients. Les aspects cliniques des tumeurs étaient les suivants : ulcéro-bourgeonnant, ulcéré et nodulaire. Le délai moyen de développement avant consultation était de 6,75 mois. Les carcinomes épidermoïdes cutanés étaient localisés le plus souvent sur des lésions lichénoïdes ou des lésions ochronotiques exogènes sur les zones photo-exposées : visage, cou ou haut du dos. Un patient présente deux carcinomes épidermoïdes. Les aspects anatomo-pathologiques du carcinome épidermoïde étaient : la forme infiltrante, la forme invasive et le carcinome in situ. De plus, il existait des stigmates d’infection à HPV a l’histopathologie. L’exposition aux UV, l'immunosuppression et l'inflammation chronique sont certainement les principaux facteurs associés. Le facteur supplémentaire serait le virus HPV qui est oncogène. L'évolution était favorable chez la majorité des patients après résection chirurgicale. Quatre décès sont survenus. CONCLUSION : De 2000 à 2021, 37 cas de carcinomes épidermoïdes cutanés associés à l'utilisation cosmétique de produits de blanchiment ont été rapportés dans quatre pays d'Afrique Subsaharienne. Le mécanisme n'a pas été complètement élucidé et d'autres études sont nécessaires. Ces observations fournissent un argument supplémentaire pour lutter contre cette pratique et inclure le blanchiment de la peau parmi les facteurs de risque connus du carcinome épidermoïde.

Context and objective. UV radiation is a known risk factor for photoinduced carcinoma in albinos in high sunlight environments. The present study assessed the extent of photoinduced carcinoma and investigated its main determinants in subjects with albino phototype in Kinshasa.Methods. In a cross-sectional study, subjects of albino phototype recruited consecutively, were examined from January1, 2020 to September 30, 2020 in the Dermatology Department of the Kinshasa University Hospital. The carcinoma frequency and determinants were estimated using logistic regression analysis.Results. One hundred albino phototype subjects were involved in the study. Almost 1 in 2 albinos (44 %) developed carcinoma. In multivariate analysis, age >30 years (OR : 2,68 ; IC95% :1,65-11,10 ; p=0,017), actinic keratosis presence (OR: 3.80; 95% CI: 1.43-7.23; p=0.023) a family history of non-cutaneous cancer (OR : 2,40 ; IC 95% : 1,47-12,35 ; p=0,29), a carcinoma family history (OR : 4,99 ; IC95% :3,0-9,29 ;p < 0,0001) and a polytransfusion personal history (OR :2,30 ; IC95% :1,26-6,20 ;p=0,045) were identified as the main photo-induced carcinoma determinants.Conclusion. Almost 1 in 2 albinos has photoinduced carcinoma. This justifies the intensification of behavioral and preventive measures against the development of skin cancers, particularly targeting albinos under the age of 30, with actinic keratosis and those with a family history of cancers (carcinoma and others). Contexte et objectif. Les rayonnements ultra-violets constituent un facteur connu de risque de carcinome photo-induit chez l’albinos en milieu à fort ensoleillement. La présente étude a évalué l’ampleur du carcinome photo-induit et a recherché les principaux déterminants chez les sujets de phototype albinos à Kinshasa.Méthodes. Dans une étude transversale, des sujets de phototype albinos recrutés de manière consécutive, ont été examinés du 1er janvier 2020 au 30 septembre 2020 au Service de dermatologie des Cliniques Universitaires de Kinshasa. La fréquence du carcinome a été estimée et ses déterminants recherchés à l’aide d’une analyse de régression logistique.Résultats. Au total 100 albinos ont été inclus. Près d’un albinos sur deux (44 %) a développé un carcinome. En analyse multivariée, l’âge > 0 ans (OR : 2,68 ; IC 95% :1,65-11,10 ; p=0,017), la présence des kératoses actiniques (OR: 3.80; IC 95%: 1.43-7.23; p=0.023), un antécédent familial de cancer non cutané (OR : 2,40 ; IC95% : 1,47-12,35 ; p=0,29), un antécédent familial de carcinome (OR : 4,99 ; IC95% :3,0-9,29 ;p=0,000) et un antécédent personnel de polytransfusion (OR :2,30 ; IC 95% :1,26-6,20 ;p=0,045) ont été identifiés comme les principaux déterminants du carcinome photo-induit.Conclusion. Près d’un albinos sur deux présente un carcinome photo-induit. Ceci justifie l’intensification des mesures comportementales et préventives contre le développement des cancers cutanés ciblant particulièrement les albinos âgés de moins de 30 ans, présentant des kératoses actiniques et ceux avec antécédents familiaux de cancer (carcinome et autres).

L'objectif de ce travail de recherche est d'évaluer la capacité des spectroscopies optiques d'autofluorescence et de réflectance diffuse à caractériser les différents stades de la transformation néoplasique de la peau et ainsi d'aider au diagnostic des deux lésions de peau les plus létales : le mélanome malin et le carcinome épidermoïde. Dans l'étude portant sur le mélanome, un objet-test (« fantôme ») a été développé pour modéliser différentes épaisseurs de mélanome (indice de Breslow). La spectroscopie de réflectance diffuse résolue spatialement (grâce à l'utilisation de cinq fibres optiques réceptrices situées à cinq distances différentes de la fibre optique excitatrice) a montré sa capacité à discriminer (p<0,05) des indices de Breslow simulés grâce à des fantômes d'épaisseur variant par pas d'1 mm. D'autre part, des mesures de spectroscopie bimodale (combinant autofluorescence en multi-excitation et réflectance diffuse) ont été réalisées sur peau murine tout au long des sept mois de photocarcinogenèse. Des prélèvements cutanés ont permis d'établir trois classes histologiques (en plus de la classe saine du groupe contrôle) : hyperplasie compensatoire, hyperplasie atypique et dysplasie. Puis la précision diagnostique a été évaluée par analyse statistique multivariée. Nos principaux résultats montrent que la bimodalité associant autofluorescence (excitation à 410 nm) et réflectance diffuse permet une amélioration de la spécificité de 9 points de pourcentage comparées aux performances de chacune des modalités utilisée seule lors de la discrimination des trois types d'hyperplasie. Des études cliniques doivent maintenant confirmer l'intérêt de ces résultats.

Dans le contexte du carcinome cutané, la biopsie optique offre une alternative in-vivo non destructive à la biopsie conventionnelle pour informer le praticien dermatologue de l'état de santé du tissu en profondeur lors de la résection du cancer. Ce dernier est en effet à l'origine de modifications morphologiques et physiologiques de la peau, ce qui explique que les mesures optiques resultantes des interactions lumière/tissus y soient sensibles. Les travaux présentés dans ce manuscrit exploitent les données obtenues l'aide du dispositif de biopsie optique SpectroLive sur une centaine de patients juste avant la résection du cancer par le clinicien. Au contact de la peau, ce dispositif spectroscopique acquiert des signaux de réflectance diffuse (excitation large bande blanche) et d'autofluorescence (émission monochromatique pour exciter les fluorophores endogènes de la peau) résolus spatialement, i.e., pour plusieurs distances de séparation entre la fibre émettrice de lumière est les fibres collectrices en périphérie. Cette résolution spatiale est particulièrement d'intérêt pour la peau, puisque les différentes distances introduites permettent de collecter des photons parcourant les différentes couches en profondeur (épiderme, derme et hypoderme) de l'organe. L'essentiel des travaux présentés ici concerne l'estimation des propriétés optiques de la peau grâce à la résolution du problème inverse à partir de ces acquisitions cliniques. Cela consiste d'abord à établir une simulation de transport de photons fidèle aux caractéristiques (géométriques et spectrales) du dispositif réel avant de construire un modèle multicouche de la peau dans lequel les paramètres optiques (e.g. coefficients d'absorption et de diffusion, le facteur d'anisotropie) et géométriques (e.g. épaisseur des couches) peuvent être estimées par un processus d'optimisation visant à minimiser les différences entre les spectres générés par la simulation et les spectres "cibles" obtenus en clinique. Dans ce but, les contributions principales développées dans ce manuscrit sont d'abord le développement et l'exploitation totale de la simulation, avec notamment une étude visant à caractériser la pénétration des photons détectés aux différentes séparation source/détecteur, et ceci pour différents modèles de peau afin de représenter les différences inter- et intra-individu. Les connaissances acquises avec cette étude de profondeurs sondées sont ensuite utilisées dans la seconde contribution majeure, visant à adapter le processus d'estimations des propriétés optiques à partir des spectres cliniques (problème inverse) à la peau. Enfin, la dernière contribution, plus métrologique, est l'élaboration d'un banc optique à double sphères intégrantes permettant d'obtenir ces mêmes propriétés optiques pour un échantillon ex-vivo, et ainsi permettre la comparaison des estimations issues des deux modalités
In the context of cutaneous carcinoma, optical biopsy offers a in-vivo non-destructive alternative to conventional biopsy to inform the dermatologist of the state of health of the deep tissue during cancer resection. The latter is indeed at the origin of morphological and physiological modifications of the skin, which explains why the optical measurements resulting from the light/tissue interactions are sensitive to it. The work presented in this manuscript exploits the data obtained with the optical biopsy device extit{SpectroLive} on about a hundred patients just before cancer resection by the clinician. In contact with the skin, this spectroscopic device acquires diffuse reflectance (white broadband excitation) and autofluorescence (monochromatic emission to excite endogenous fluorophores in the skin) spatially resolved signals, extit{i.e.}, for several separation distances between the light emitting fiber and the collecting fibers at the periphery. This spatial resolution is of particular interest for the skin, since the different distances introduced allow the collection of photons traveling through the different layers in depth (epidermis, dermis and hypodermis) of the organ. The main part of the work presented here concerns the estimation of the optical properties of the skin by solving the inverse problem from these clinical acquisitions. This consists first in establishing a photon transport simulation faithful to the characteristics (geometrical and spectral) of the real device before building a multilayer model of the skin in which the optical parameters (e.g. absorption and scattering coefficients, the anisotropy factor) and geometrical parameters e.g. layer thickness) can be estimated by an optimization process aiming at minimizing the differences between the spectra generated by the simulation and the ``target'' spectra obtained in clinic. The main contributions developed in this manuscript are first the development and the full exploitation of the simulation, with in particular a study whose purpose is to characterize the penetration of the photons detected at the various source/detector separations, and this for various skin models in order to represent the inter- and intra-individual differences. The knowledge acquired with this study of probed depths is then used in the second major contribution, aiming at adapting the process of estimating optical properties from clinical spectra (inverse problem) to the skin. Finally, the last contribution, more metrological, is the development of an optical bench with double integrating spheres allowing to obtain these same optical properties for a sample ex-vivo, and thus to allow the comparison of the estimates resulting from the two modalities

Les carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) sont des cancers invasifs du kératinocyte qui se développent suite à la subversion du système immunitaire. Une reprogrammation de l’immunité antitumorale par stimulation locale des cellules dendritiques (DC) et des macrophages pourrait être bénéfique. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de comprendre l’hétérogénéité ontogénique, phénotypique et fonctionnelle de ces cellules immunitaires au cours de la carcinogenèse cutanée afin de développer des approches thérapeutiques les stimulant. Nous avons, d’abord, caractérisé les macrophages de la peau de souris et infiltrant les CEC chez l’homme. Nous avons identifié par cytométrie en flux spectrale une population de macrophages matures, autofluorescents et résidents de la peau de souris. Ces macrophages résidents présentent une polarisation fonctionnelle d’homéostasie et de réparation tissulaire. Dans les CEC humains, les macrophages autofluorescents semblent avoir les mêmes caractéristiques que leurs équivalents dans la peau de souris. Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que les DC associées aux tumeurs sont dysfonctionnelles. Une immunothérapie locale composée d’un agoniste de TLR9 et d’un anticorps bloquant la signalisation sous le récepteur à l’IL-10 induit la régression de tumeurs cutanées. Cette approche permet la reprogrammation fonctionnelle des DC et la génération de lymphocytes T CD8+ producteurs d’IFNγ, de TNFα et d’IL-17. Ces résultats mettent en évidence l’hétérogénéité fonctionnelle des cellules myéloïdes dans la peau et les CEC. Leur reprogrammation fonctionnelle permettrait le développement de nouvelles thérapeutiques contre les CEC chez l’homme
Skin Squamous cell carcinoma (sSCC) are invasive keratinocyte tumor that develop after immune system subversion. The reprogrammation of anti-tumoral immunity using local stimulation of dendritic cells (DC) and macrophages could be useful. In this line, the aim of my thesis was to understand ontogenic, phenotypic and functional heterogeneity of these cell subsets along skin carcinogenesis to develop new immunotherapies. First, we characterized skin macrophage subsets in mouse and those infiltrating sSCC in human. Using spectral flow cytometry, we identified matured autofluorescent tissue-resident macrophages. These macrophages are anti-inflammatory polarized. In human sSCC, autofluorescent macrophages seem to have same properties that their mouse counterparts. In second study, we identified tumor-infiltrating DC with altered functions. We used a local immunotherapy composed by a TLR9 agonist and blocking antibody against α-chain of IL-10 receptor. This combination induced tumor regression through DC reprogrammation and IFNγ+, TNFα+ IL17A+ T CD8+ lymphocyte generation. These results highlight functional myeloid heterogeneity in skin and sSCC. Their reprogrammation could promote the development of immunotherapies against sSCC in human

Le carcinome épidermoïde cutané (CEC) représente un enjeu important par sa fréquence et sa gravité potentielle.L’agressivité de ce cancer est liée à l’invasion péri-nerveuse (IPN), mode d’envahissement tumoral reconnu comme un facteur de mauvais pronostic.L’objectif de ce travail est de s’intéresser aux mécanismes favorisant l’IPN, en comparant 2 groupes appariés de CEC humains, avec et sans IPN.Pour cela nous avons réalisé une étude de facteurs et récepteurs neurotrophiques, de marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), et de la molécule NCAM1, par analyse immunohistochimique à partir de pièces chirurgicales de CEC et par analyse moléculaire en droplet digital PCR sur des cellules tumorales microdisséquées.L’analyse immunohistochimique a trouvé une forte expression de BDNF, TrkB, p75NGFR, Snail 1 et NCMA1 dans les cellules tumorales péri-nerveuses, contrastant avec une faible expression de ces marqueurs dans les cellules tumorales à distance du nerf. L’E-cadhérine était diminuée dans les cellules tumorales péri-nerveuses.L’analyse moléculaire en ddPCR montrait une diminution d’expression de l’E-cadhérine et une surexpression de BDNF, TrkB, p75NGFR, Snail1, Slug, Zeb2, Twist1 et NCAM1 dans les cellules tumorales péri-nerveuses par rapport aux cellules tumorales distantes du nerf.Nous avons démontré dans ce travail que l’invasion péri-nerveuse dans les CEC humains est liée aux neurotrophines, à la TEM et implique NCAM1
Cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) is an important issue because of its frequency and potential severity.The aggressiveness of this cancer is related to perineural invasion (PNI), a mode of tumor dissemination recognized as a poor prognosis factor.The aim of this work is to study the mechanisms of PNI, comparing 2 matched- groups of human SCC with and without PNI.For this, we studied neurotrophins, epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers, and the NCAM1 molecule, by immunohistochemistry analysis on surgical pieces of SCC and by molecular analysis with digital-droplet PCR on laser-microdissected tumor cells.Immunohistochemistry analysis found strong expression of BDNF, TrkB, p75NGFR, Snail 1 and NCMA1 in perineural tumor cells, contrasting with weak expression of these markers in tumor cells distant from the nerves. E-cadherin was decreased in perineural tumor cells.Molecular analysis in ddPCR showed decreased expression for E-cadherin and overexpression of BDNF, TrkB, p75NGFR, Snail1, Slug, Zeb2, Twist1 and NCAM1 in perineural tumor cells compared to tumor cells distant from the nerves.We have demonstrated in this work that PNI in human SCC is linked to neurotrophins and EMT, and involves NCAM1

Cette thèse présente les résultats de recherches dans le cadre de l'amélioration de l'analyse des propriétés optiques de la peau à l'aide de différentes techniques optiques, telles que la spectroscopie tissulaire multimodale et l'imagerie par tomographie par cohérence optique (OCT). Depuis de nombreuses années, les techniques optiques de caractérisation de la peau sont une alternative efficace aux méthodes de diagnostic invasives traditionnelles car elles permettent d'obtenir des informations sur la composition structurelle et biochimique de la peau in vivo en temps réel, ce qui a conduit à leur mise en œuvre extensive dans la pratique clinique de l'analyse des lésions cutanées. Même si la principale limitation à l'utilisation des méthodes optiques dans le diagnostic de la peau est la forte absorption et diffusion de cette dernière, les propriétés optiques de la peau peuvent être modifiées en utilisant la méthode de Clarification Optique tissulaire (OC). La combinaison des agents de clarification optique (OCA) avec divers activateurs chimiques et physiques de la perméabilité cutanée peut améliorer considérablement le potentiel des approches optiques multimodales avec une résolution spatiale. L'objectif de la première étude expérimentale dans le cadre de cette thèse était (i) d'étudier l'effet du processus OC appliqué à des échantillons de peau humaine ex vivo sur les spectres de réflectance diffuse (DR) et d'autofluorescence (AF) résolus spatialement (SR) en utilisant deux combinaisons d'OCA et de Chemical Permeation Enhancers (CPE), et (ii) pour quantifier l'effet de clarification du séchage et de la pression de la sonde spectroscopique sur la peau. Un dispositif spectroscopique multimodal à résolution spatiale a été utilisé sur un modèle « hybride » à deux couches composé de peau ex vivo et de gel fluorescent. La cinétique temporelle des spectres de fluorescence et de réflectance diffuse a démontré une augmentation de l'intensité rétroréfléchie de la fluorescence du gel après clarification optique. De plus, des résultats expérimentaux complémentaires ont montré une augmentation de la transmission de la lumière à travers la peau et ont confirmé que l'amélioration de la sensibilité en profondeur de l'approche spectroscopique multimodale était liée non seulement à la déshydratation et à la correspondance des indices de réfraction due à la clarification optique, mais aussi à la compression mécanique de tissus causés par l'application de la sonde spectroscopique. Étant donné que lors de la traduction de ces méthodes en utilisation clinique, il est nécessaire de se conformer aux réglementations établies, les concentrations d'OCA utilisées peuvent devoir être réduites. Ainsi, l'objectif principal de l'étude expérimentale ultérieure était d'évaluer expérimentalement pour la première fois, à l'aide d'une technique d'imagerie Line-field Confocal OCT (LC-OCT), l'efficacité de l'OC de la peau humaine in vivo avec l'OCA biocompatible combiné à des activateurs de perméabilité chimiques et physiques. Pour répondre aux exigences de concentration biocompatibles, les OCA ont été développés selon la base de données des ingrédients inactifs de la FDA. En analysant simultanément l'intensité moyenne et le contraste des images obtenues par la technique LC-OCT, nous avons déterminé l'efficacité en profondeur de l'OC biocompatible in vivo de la peau. Les résultats ont montré que la meilleure augmentation de l'intensité et du contraste de l'image après 10 minutes de clarification assistée par ultrasons a été obtenue en utilisant un mélange de PEG/OA/PG. Les résultats de l'ajustement des données expérimentales avec le modèle d'association exponentielle biphasique hypothétique sont en bon accord avec les résultats expérimentaux. Ainsi, l'efficacité de l'OC avec des concentrations biocompatibles d'OCA a été démontrée
This thesis presents the results of research in the context of improved analysis of the skin optical properties using various optical techniques, such as multimodal tissular spectroscopy and optical coherence tomography (OCT) imaging. Since many years optical techniques of skin characterization are an effective alternative to traditional invasive diagnostic methods as they allow to get information about the structural and biochemical skin composition in vivo in real time, which led to their extensive implementation in the clinical practice of skin lesions analysis. In the last decades it was demonstrated that combined use of several optical techniques allows to increase the diagnostic accuracy by increasing the variety of data acquired in one measurement. Spatial resolution may also increase the diagnostic potential by providing depth discrimination (resolution) between assessed layers. Even though the main limitation for the use of the optical methods in skin diagnostics is the strong absorption and scattering of the latter, skin optical properties can be changed using the method of skin optical clearing (OC). The combination of optical clearing agents (OCA) with various chemical and physical enhancers of skin permeability may significantly improve the potential of multimodal optical approaches with spatial resolution. The aim of the first experimental study within this thesis framework was (i) to investigate the effect of the OC process applied to ex vivo human skin samples on spatially resolved (SR) diffuse reflectance (DR) and autofluorescence (AF) spectra using two combinations of OCA and chemical permeation enhancers (CPE), and (ii) to quantify the clearing- like effect of drying and of spectroscopic probe pressure on skin. A spatially resolved multimodal spectroscopic device was used on a two- layered “hybrid” model made of ex vivo skin and fluorescent gel. Time kinetics of fluorescence and diffuse reflectance spectra demonstrate d an increase in the gel fluorescence back reflected intensity after optical clearing. In addition, complementary experimental results showed increased light transmittance through the skin and confirmed that the improvement in the depth sensitivity of the multimodal spectroscopic approach was related not only to the dehydration and refractive indices matching due to optical clearing, but also to the mechanical compression of tissues caused by the application of the spectroscopic probe. Since when translating these methods into clinical use there is a need to comply with established regulations, including the use of chemicals on healthy and pathologically changed skin of patients, the concentrations of the OCA used may need to be reduced in order to pass the threshold of clinical utility and biocompatibility. Thus, the main goal of the consecutive experimental study was to experimentally evaluate, by using for the first time a Line-field Confocal OCT (LC-OCT) imaging technique, the e fficacy of OC of human skin in vivo with biocompatible OCA combined with chemical and physical permeability enhancers. To satisfy the biocompatible concentration requirements, the mixtures of OCA and CPE were developed according to the FDA inactive ingredients database. To enhance the clearing effect, physical permeation methods were also used. By analyzing simultaneously the average intensity and contrast of the images obtained by LC-OCT technique, we determined the in-depth effectiveness of skin in vivo biocompatible OC. The results showed that the best increase in image intensity and contrast after 10 minutes of ultrasound-assisted clearing was achieved using a mixture of PEG/OA/PG. The results of the experimental data fitting with the hypothesized biphasic exponential association model are in a good agreement with experimental results. Thus, the effectiveness of OC with biocompatible concentrations of OCA was demonstrated

Les carcinomes spinocellulaires cutanés (cSCCs) sont le deuxième type de cancer par ordre de fréquence et sont responsables de 25% des décès dus aux cancers de la peau. Il est donc essentiel de caractériser les mécanismes responsables de la cancérisation de l'épiderme afin de développer de nouveaux traitements. Dans ce contexte, les miRNAs apparaissent comme des cibles de choix pour le développement de futures thérapies anti-tumorales. Toutefois, leur implication dans la physiopathologie des cSCCs est encore peu documentée. Au cours de cette étude, j’ai identifié, par séquençage à haut débit, 112 miRNAs dont l’expression est altérée au cours du développement tumoral dans un modèle murin de carcinogénèse chimique cutanée. J’ai ensuite focalisé mon attention sur le cluster miR-193b/365a et sur miR-708 dont les niveaux diminuent au cours de la progression tumorale, suggérant des fonctions de suppresseurs de tumeur. En accord avec cette hypothèse, l’expression ectopique de ces miRNAs inhibe la prolifération, la survie et la migration de cellules tumorales, alors que le blocage de leur action par des anti-sens stimule ces fonctions cellulaires dans des kératinocytes normaux. L’association d’approches in silico et d’analyses du transcriptome de cellules de cSCC sur-exprimant ces miRNAs m’a permis d’identifier leurs gènes cibles potentiels. J’ai validé KRAS et MAX comme cibles communes de miR-193b et miR-365a, et montré par l’utilisation de siRNAs que la répression de ces cibles mime les effets de ces miRNAs. Ces résultats suggérent que le ciblage de ces gènes pourrait médier en partie les effets suppresseurs de tumeur de miR-193b et de miR-365a dans les cSCCs
Cutaneous squamous cell carcinomas (cSCCs) are the second most common cancer and are responsible for up to 25% of all skin cancer deaths. It is therefore essential to characterize the mechanisms responsible for epidermis carcinogenesis to develop new treatments. In this context, miRNAs appear to be prime targets for the development of future anti-tumor therapies. However, their involvement in the pathophysiology of cSCCs is still poorly documented. In this study, I identified using Small RNA sequencing, 112 miRNAs whose expression is altered during tumor development in a mouse model of cutaneous two-stage chemical carcinogenesis. Then, I focused my attention on the miR-193b/365a cluster and on miR-708, that are down-regulated during tumorigenesis, suggesting tumor suppressor functions. Consistent with this hypothesis, the ectopic expression of these miRNAs inhibit the proliferation, survival and migration of tumor cells, while blocking their action with antisense oligonucleotides stimulates these cellular functions in normal keratinocytes. Combining in silico target-prediction approaches and transcriptome analyzes of cSCC cells over-expressing these miRNAs, I identified their potential target genes. I validated KRAS and MAX as direct targets of miR-193b and miR-365a, and I showed that repression of these genes using siRNAs mimics the effects of these miRNAs. These results suggest that targeting these genes might mediate, at least in part, the tumor suppressor action of miR-193b and miR-365a in cSCCs

La reconstruction palpébrale fonctionnelle et esthétique implique une réhabilitation de tous les plans palpébraux. Elle se base sur la distinction de deux entités fonctionnelles: la lamelle postérieure qui comporte le tarse, la conjonctive et les rétracteurs qui assurent l’abaissement de la paupière dans le regard vers le bas; la lamelle antérieure cutanéo- musculaire qui assure l’occlusion palpébrale. Toute technique doit impérativement restaurer les deux lamelles fonctionnelles. La réhabilitation du plan postérieur tarsoconjonctival peut utiliser différents greffons autologues: identiques (greffes et lambeaux tarsoconjonctival), soit analogues (greffes cartilagineuses, chondro muqueuses ou fibro muqueuses). Le recouvrement cutané dépend lui de la situation de la perte de substance et de la paupière concernée. L’utilisation de la fibromuqueuse palatine en chirurgie palpébrale fut décrite pour la première fois par Siegel en 1985. Histologiquement, le greffon palatin comporte trois couches de la superficie à la profondeur : la couche muqueuse, épithélium malpighien kératinisé, la couche glandulaire sous-muqueuse et le périoste. Cette technique à trouvée son application au centre hospitalier de Pau, dans la reconstruction de la paupière inférieure d’une patiente, après exérèse carcinologique d’un carcinome basocellulaire du bord libre. Egalement dans la reconstruction d’un plan tarso conjonctival chez un patient enophtalme pour permettre un soutien de la prothèse oculaire. Ces chirurgies sont réalisées en doubles équipes afin de mutualiser les compétences. La fibromuqueuse palatine trouve une indication de choix dans la reconstruction de tout ou partie de la lamelle postérieure de la paupière inférieure. Elle est indiquée en seconde intention pour la paupière supérieure car le taux de complications semble y être plus élevé (Leibovitch 2006). Il est nécessaire de prélever un greffon 10% plus large que la taille du défect muqueux car la greffe palatine se rétracte légèrement à moyen terme (Hatoko 1999). La fibromuqueuse palatine offre de nombreux avantages : une incurvation adéquate « moulant » le globe oculaire, une rigidité satisfaisante, une excellente survie en association à un lambeau et une morbidité acceptable au niveau du site donneur. Cohen et Shorr ont également montré que la muqueuse palatine subit une métaplasie en épithélium non kératinisé limitant ainsi à terme les risques d’irritation cornéenne et de kératite. Par opposition aux greffes tarso conjonctivales, l’intérêt majeur est la préservation de la paupière antagoniste. Les inconvénients sont surtout liés aux complications possibles: un saignement palatin souvent précoce dans les 48h postopératoires (10% des cas) (Wearne 2001); un retard de cicatrisation; une infection palpébrale à Candida; une sécrétion salivaire palpébrale due à la persistance de glandes salivaires dans le greffon et qui peut être tarie par cryothérapie.