Tesi: "Cancers du poumon non à petites cellules"

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Sève, Pascal. "Pharmacorésistance et cancer du poumon Non à petites cellules". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10008.

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Abstract (sommario):

Au cours de cette thèse, nous avons utilisé une approche immunohistochimique pour évaluer les valeurs pronostiques ou prédictives de protéines respectivement impliquées dans le métabolisme de la gemcitabine et des agents antitubuline dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé. Nos résultats montrent que: (1) des faibles niveaux d'expression de cN-II sont les seuls facteurs pronostiques associés à la survie globale chez les patients traités par une chimiothérapie à base de gemcitabine ; (2) un haut niveau d'expression de β-tubuline III est associé à une résistance à la vinorelbine et à un mauvais pronostic chez 93 patients recevant une chimiothérapie à base de vinorelbine ; (3) le niveau d'expression de β-tubuline III est prédictif de la réponse au traitement et du devenir des patients recevant une chimiothérapie par paclitaxel, mais pas un facteur pronostic pour l'ensemble de ces patients

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MAGNIN, JEAN-LUC. "Etude de la survie a deux ans des cancers du poumon non anaplasiques a petites cellules non resecables non metastases". Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20079.

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Saintigny, Pierre. "Contribution à l’étude de la diffusion métastatique dans les cancers bronchiques non à petites cellules". Paris 13, 2007. http://www.theses.fr/2007PA132022.

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Abstract (sommario):

Le but de ce travail a été d’étudier la diffusion métastatique à la fois lymphatique et hématogène, par la détection d’une dissémination tumorale occulte, et par l’étude du rôle d’EPO/EPO-R et de VEGF-C/VEGFR-3. L’utilisation d’un panel d’ARNm marqueurs pour la mise en évidence de cellules tumorales occultes en RT-PCR quantitative dans les ganglions médiastinaux a été validée. Avec le même outil, des cellules tumorales circulantes dans la veine pulmonaire de patients opérés ont été détectées dans 30% des cas, sans relation avec la survie ou la réponse à la chimiothérapie. La coexpression de VEGF-C/VEGFR-3 a été retrouvée dans 39% des cas, associée à la prolifération tumorale, à l’envahissement ganglionnaire et à un risque de rechute élevé. Dans les ganglions métastatiques, la coexpression VEGF-C/VEGFR-3 était de 71%. Enfin, l’expression d’EPO/EPO-R par les cellules tumorales était un facteur pronostique péjoratif indépendant chez les patients opérés
The purpose of this work was to study the lymphatic as well as hematogeneous metastatic diffusion, by detecting occult tumour cells, and by studying the role of EPO/EPOR and VEGF-C/VEGFR-3. The diagnosis of mediastinal lymph node occult tumor cells using real-time RT-PCR for the detection of a panel of mRNA markers has been validated. By using the same tool, circulating tumour cells have been detected in 30% patients who undergone curative surgery; we failed to find any correlation with survival and response to chemotherapy. VEGF-C/VEGFR-3 expression in tumor cells was investigated in both primitive tumor and metastatic lymp nodes; a coexpression of these factors was observed in 39% of the tumors, and was associated with a high proliferation rate, high risk of lymph node metastasis, and poor survival. VEGF-C/VEGFR-3 were coexpressed in 71% of metastatic tumour cells. Finally, EPO/EPO-R coexpression in tumour cell is an independent poor prognostic factor in patientsundergoing surgery

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Planque, Chris. "Expression de kallicreines tissulaires humaines dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules". Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4042.

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Abstract (sommario):

L’étude du transcriptome de la famille des kallicréines tissulaires (15 gènes) dans le cancer du poumon a révélé que le transcrit majoritaire produit par chacun des 8 gènes étudiés correspond à l’ARNm codant la kallicréine considérée, à l’exception du gène K8. Au total, 24 transcrits pulmonaires ont été identifiés dont 11 n’ont jamais été décrits. Leur expression a ensuite été quantifiée par RT-PCR quantitative dans des échantillons de tissu pulmonaire tumoraux et non tumoraux adjacents. Les résultats ont révélé que l’expression de K10 et K11 était peu altérée dans le poumon alors que K5 et K7 étaient différentiellement exprimés selon le type histologique de cancer et, K13 et K14 selon le degré d’envahissement ganglionnaire. Enfin, les forts niveaux d’expression de K6 et K8, fortement sur-exprimés dans les tissus tumoraux, constitueraient un facteur pronostique défavorable en terme de survie des patients, suggérant que hK6 et hK8 pourraient favoriser le développement tumoral
Evaluation of 8 human tissue kallikrein gene expression (15 genes) in lung cancer showed that, except for KLK8, all kallikrein gene transcription resulted in synthesis of a major mRNA encoding kallikrein protein. Altogether, we identified 24 KLK transcripts in lung tissue and 11 mRNA were never described yet. We also quantified using real-time RT-PCR those KLK gene expression in normal and tumoral lung tissues Our results revealed that KLK10 and KLK11 displayed similar expression in normal and tumor lung tissues, whereas KLK5 and KLK7 differential expression was correlated with tumor histotype. KLK13 and KLK14 expression was altered in patients with or without lymph nodes metastasis. The KLK6 and KLK8 genes were highly over-expressed in NSCLC compared to normal lung tissue. Moreover, increased expression of KLK6 and KLK8 genes correlated with negative patient prognosis suggesting that proteins encoded by those genes may be involved in neo-plastic progression

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BALDUIN, MARIE-THERESE. "Radiotherapie a visee curative des cancers broncho-pulmonaires non a petites cellules t1n0 et t2n0 : a propos de 53 observations". Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1M169.

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Pallier, Karine. "Associations d'altérations génétiques et liens de coopérations oncogénique dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules". Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T058.

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Abstract (sommario):

L'incidence globale et la mortalité dues au cancer du poumon fait de cette pathologie un problème majeur de santé publique. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) réprésentent 80 % des cancers bronchiques. Malgré les progrès observés au cours de vingt dernièrs années, le prognostic des patients atteints d'un CBNPC reste, tout stade confondu, médiocre avec 15 % de survie à 5 ans. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouvelles altérations moléculaires dans les CBNPC dans le but de mieux comprendre la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique. Un travail global de caractérisation des CBNPC réalisé par des études pangénomiques nous a permis de mettre en évidence des régions d'intérêt. Nous avons focalisé notre travail sur trois grandes régions d'altérations : les altérations des gènes du cycle cellulaire, les altérations de la région 3q27-29 contenant TP63 et les altérations de la région 7p21. 1 contenant TWIST1. L'ensemble de ces travaux a apporté des éléments de compréhension à la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique grâce à l'identification de nouveaux liens de coopérations oncogéniques. La mise en évidence de nouvelles altérations moléculaires dans CBNPC permet de caractériser des sous-groupes de patients et pourrait permettre d'établir à terme une thérapie adaptée au "portrait moléculaire" spécifique de leur tumeur.

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TAVERNIER, MAXIME. "Place du scanner thoracique dans le bilan pre-operatoire des cancers broncho-pulmonaires non a petites cellules : a propos de 50 cas". Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1M481.

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Derniame, Sophie. "Cancer du poumon / Réponse immunitaire locale - modulation tumeur dépendante". Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0097_DERNIAME.pdf.

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Abstract (sommario):

Le cancer bronchique représente le cancer le plus fréquent dans le monde. Le tabagisme en est la principale cause. Le développement des cellules tumorales provoque une réaction stromale tissulaire contenant des cellules inflammatoires dont la majorité sont des lymphocytes infiltrant la tumeur. Dans cette étude, quatre approches ont été utilisées afin d'étudier la modulation tumeur-dépendante du système immunitaire : l'immunophénotypage du répertoire Vβ du TCR par cytométrie de flux et l'électrophorèse en gel de gradient dénaturant (DGGE/TTGE) des segments VJγ du TCR, l'exploration phénotypique des tissus sains, tumoraux et ganglionnaires en immunofluorescence sur coupes à la congélation, et l'amplification par RT-PCR de l'ARN de diverses cytokines. Les résultats obtenus montrent qu'il existe une oligoclonalité des lymphocytes T dans les tissus sains, tumoraux et ganglionnaires. Un clone Vβ13. 1 et un clone gamma semblent spécifiques des carcinomes épidermoïdes alors que deux clones gamma semblent spécifiques des adénocarcinomes. De plus, l'expression de CD3/TCR est significativement diminuée dans les tumeurs. De même, les molécules β2 microglobuline, HLA-DR et -DQ sont fortement exprimées par les pneumocytes sains mais sont peu présentes sur les cellules tumorales. Diverses cytokines ayant des effets antagonistes sont produites dans les tumeurs en particulier le TGFβ et l'IL-10 favorisant la croissance tumorale et le TNFalpha et l'IFNγ potentialisant la réponse immune anti-tumorale. En conclusion, les clones détectés dans les tissus sains pourraient être spécifiques de lésions très précoces prétumorales liées au tabac. Il semble exister des clones spécifiques des tumeurs et des types tumoraux. Cependant, la surveillance immune a été mise en échec par un certain nombre de mécanismes et en particulier la diminution d'expression des molécules impliquées dans la synapse immunologique ainsi que la sécrétion de diverses cytokines ayant des effets antagonistes
Lung cancer is the most frequent type of cancer in the world. Smoking is clearly the major cause of this pathology. The proliferation of tumor cells induces an inflammatory stromal reaction comprising numerous tumor-infiltrating lymphocytes. In this study, four complementary approaches have been used to study the tumor-dependent modulation of the immune system : TCR Vβ repertoire usage in flow cytometry, TCRγ gene clonal rearrangements in denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE/TTGE), tumor and healthy lung tissue infiltration as well as lymph nodes characteristics in immunohistology and cytokine production by RNA RT-PCR. The results obtained have demonstrated the oligoclonality of T-cells in the three types of tissues tested. A Vβ13. 1 clone and a gamma clone appeared to be specifics of epidermoid carcinoma. Similarly, two TCRγ clones appeared to be restricted to adenocarcinoma. Moreover, the CD3/TCR complex was clearly down regulated in tumors compared to healthy tissue or lymph nodes. Similarly, HLA-DR, HLA-DQ and β2 microglobuline, strongly expressed on healthy pneumocytes were nearly absent from tumor cells. Several cytokines with antagonistic effects were detected within tumoral tissue, especially TGFβ and IL-10, which favour tumor growth and TNFalpha and IFNγ which potentialize the anti-tumoral immune response. In conclusion, the clones identified in healthy lung tissue could be specific of early pre-tumoral lesions induced by tobacco smoke, and some of the clones appear to be tumor-specific. However, the immune system has been defeated by several mechanisms, including a decrease of the expression of partners of the immunological synapse and the production of antagonistic cytokines

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Guilbaud, Emma. "Nouvelles altérations métaboliques des cancers bronchiques non à petites cellules : rôle de l’efflux du cholestérol et de la mitophagie". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2021. http://theses.univ-cotedazur.fr/2021COAZ6021.

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Abstract (sommario):

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), représentant jusqu'à 85% des cas de cancer de poumon, est la principale cause de décès par cancer dans le monde. La majorité des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de cancer et malgré les progrès thérapeutiques, le taux moyen de survie à 5 ans est d’environ 20%. De ce fait, une meilleure compréhension de la biologie des cellules cancéreuses et l'exploration des vulnérabilités des CBNPC devraient ouvrir de nouvelles voies pour le développement de stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, je me suis intéressée aux altérations métaboliques des CBNPC. Ma première étude s’est portée sur le rôle de l’efflux cellulaire du cholestérol durant le développement des CBNPC. Les lipoprotéines de haute densité (HDLs), principalement constituées de l’apolipoprotéine A-I (ApoA-I) sont impliquées dans le processus d’efflux cellulaire du cholestérol dans lequel les HDLs épurent le cholestérol en excès des cellules des tissus périphériques. Ce processus implique un transport actif du cholestérol médié par les transporteurs membranaires ABC de types A1 et G1 (ABCA1 et ABCG1). Grâce à l’utilisation d’un modèle murin de cancer du poumon (CCSPCRE-ERTM/+;KrasG12D/+), nous avons pu mettre en évidence que l’invalidation spécifique des transporteurs ABCA1 et ABCG1 dans les cellules cancéreuses augmente la taille des lésions tumorales pulmonaires, ainsi que l’infiltration immunitaire vers un profil permissif. A l’inverse, l’augmentation des taux des HDLs plasmatiques grâce à la surexpression de l’ApoA-I permet d’une part de limiter l’accumulation du cholestérol pulmonaire, mais également de diminuer le développement d’adénocarcinome induit par la mutation KRASG12D. En effet, l’efflux cellulaire du cholestérol réduit l’activation des voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses in vivo, diminuant ainsi l’expansion cellulaire. De plus, nous avons montré que l’élimination du cholestérol membranaire à l'aide de la méthyl-β-cyclodextrine induit la régression des adénocarcinomes pulmonaires établis. Les perturbations locales et systémiques des voies d'efflux du cholestérol ont été confirmé chez les patients atteints de CBNPC. Nos résultats positionnent la thérapie d’élimination du cholestérol comme une cible métabolique potentielle afin de réduire le développement des CBNPC. Ma seconde étude consista à élucider le rôle de la mitophagie durant le développement des CBNPC. L'élimination sélective des mitochondries endommagées par la machinerie de l’autophagie est cruciale afin de réguler l’activité des mitochondries, un processus appelé mitophagie. La voie de mitophagie la mieux caractérisée implique la kinase PINK1 (PTEN-induced kinase 1) et l’E3 ubiquitine ligase PARKIN. Nous avons alors exploré le rôle de la mitophagie médiée par PINK1 dans la lignée cellulaire de cancer du poumon LLC-1 et la lignée cellulaire dérivée d’adénocarcinome de souris KrasG12D/+;p53-/- (KP) in vitro et in vivo. Dans un premier temps, nous avons démontré in vitro la capacité des cellules LLC-1 et KP à éliminer les mitochondries endommagées par la mitophagie, nécessitant la formation des autophagosomes par la protéine ATG7 (autophagy related 7). Nous avons également pu mettre en évidence que les dommages mitochondriaux des cellules LLC-1 et KP stabilisent et activent PINK1, mais pas PARKIN, qui n’est pas exprimée dans ces cellules. Nous avons finalement observé que la perte de PINK1 dans les tumeurs implantées chez des souris immunocompétentes, tout comme de la perte d'ATG7, augmente la croissance des tumeurs LLC-1. D’un point de vue mécanistique, la production de cytokines inflammatoires est diminuée dans les tumeurs déficientes pour PINK1, ce qui entraîne une réduction de l'infiltration des neutrophiles. Ces résultats suggèrent que la mitophagie dépendante de PINK1 contribue au contrôle de la croissance des tumeurs pulmonaires, notamment en modulant la réponse immune anti-tumorale
Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide, with non-small cell lung cancer (NSCLC) accounting for up to 85% of all cases. Most of patients are diagnosed with late-stage lung cancer and despite recent advances in effective therapies such as targeted therapies and immunotherapies, the average 5-year survival rate is around 20%. Therefore, a better biological insights of cancer cells to exploit their vulnerabilities are essential to improve potential therapeutic targets and patient outcome. In this context, I got interested in metabolic alterations in NSCLC.First, I focused on the role of cholesterol efflux pathways during NSCLC development. High density lipoproteins (HDLs), mainly consisting of apolipoprotein A-I (ApoA-I), are involved in the process of cellular cholesterol efflux. HDLs remove cholesterol excess from peripheral tissue cells by active cholesterol transport, mediated by ABC transporters ABCA1 and ABCG1. Using a mouse model of lung-tumor bearing KRASG12D mutation (CCSPCRE-ERTM/+;KrasG12D/+), we identified that disruption of cholesterol efflux pathways by specific inactivation of Abca1 and Abcg1 in cancer cells promoted a pro-tolerogenic tumor microenvironment and tumor growth. Overexpression of the apolipoprotein A-I, to raise HDL levels, limited the cholesterol lung retention and protected these mice from tumor development and dire pathologic consequences. Cholesterol removal therapy with methyl-β-cyclodextrin inhalation also reduced tumor burden in progressing tumor by suppressing the proliferation and expansion of epithelial progenitor cells of tumor-origin. Local and systemic perturbations of cholesterol efflux pathways was confirmed in human lung adenocarcinoma. Our results position cholesterol removal therapy as a putative metabolic target in lung cancer progenitor cells.Next, I studied the role of mitophagy during NSCLC development. The selective elimination of damaged mitochondria by the machinery of autophagy is crucial to regulate mitochondrial activity, a process called mitophagy. The most-characterized mitophagy pathway relies on the PTEN-induced kinase 1 (PINK1) and the ubiquitin E3 ligase PARKIN. Hence, we explored the role of PINK1-mediated mitophagy in two murine lung cancer cell lines, LLC-1 and tumor-derived cell line from KrasG12D/+;p53-/- mouse (KP), in vitro and in vivo. First, we demonstrated in vitro the ability of two murine lung cancer cell lines, LLC-1 and KP cells, to remove damaged mitochondria by mitophagy following mitochondrial damages. This process requires the formation of autophagosomes by the ATG7 (autophagy related 7) protein. We also demonstrated that mitochondrial damages in LLC-1 and KP cells stabilize and activate PINK1, but not PARKIN, which is not expressed in those cells. Finally, using immunocompetent mice, we identified that disruption of PINK1-dependent mitophagy, similar to ATG7 loss as a complete autophagy/mitophagy inhibition, significantly increased LLC-1 tumor growth in vivo. PINK1-deficient tumors accumulated aberrant mitochondria and reduced inflammatory cytokines production, correlating with reduction of neutrophil infiltration. Those preliminary data suggest that PINK1-dependent PARKIN-independent mitophagy in lung cancer cells contributes to the control of lung tumor growth. We hypothesize that it may be based, at least in part, on the induction of an effective anti-cancer immune surveillance

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Liu, Peng. "Mort cellulaire immunogène induite par le crizotinib dans le cancer poumon non à petites cellules". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS148.

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Abstract (sommario):

De nombreuses données suggèrent que le succès thérapeutique de certaines chimiothérapies conventionnelles, radiothérapies, ainsi que des thérapies ciblées est dû à leur capacité a induire la mort cellulaire immunogène (ICD), ce qui stimule la libération ou l'exposition des motifs moléculaires associés à un dommage (DAMPs) conduisant à leur reconnaissance par le système immunitaire, rétablissant ainsi l'immunosurveillance. En utilisant un criblage non polarisé, le crizotinib a été identifié en tant qu'inhibiteur de tyrosine-kinase ayant la capacité de stimuler la libération de caractéristiques distinctives de l’ICD. Des expériences faites par la suite ont montréque le crizotinib induit l'exposition de la calreticulin, la sécrétion d'ATP et la libération d’HMGB1, ainsi que le stress du réticulum endoplasmique dans les lignées cellulaires cancéreuses murines et humaines, notamment en combinaison avec les agents non immunogènes tel que le cisplatine. L’ICD causée par la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie a aussi été observée dans les cellules du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), cellules ne possédant pas de mutations activatrices d’ALK ou ROS1 ; cela suggère un mode d'action hors-cible. Des études comparatives ont montré que seule la conformation utilisée en clinique, l’isoforme (R)-crizotinib, a la capacité de stimuler l’ICD ; le (S)-énantiomère ne possède pas ces caractéristiques. Combinées au cisplatine, les cellules fibrosarcome MCA205 et les cellules cancéreuses du poumon TC-1 traitées avec le crizotinib ont vacciné efficacement les souris immunocompétentes syngéniques contre la croissance des cellules vivantes de même type. Le crizotinib a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans trois modèles de cancer du poumon orthotopiques : transplantable, induit par des carcinogènes et induites par les oncogènes. De façon remarquable, l’effet du crizotinib est aboli si un des signaux de l’ICD est bloqué. L'efficacité anticancéreuse dans chaque modèle s’est révélé être lié à l'infiltration de lymphocytes T, montrant l’implication d’une réaction immunitaire. Cela a été confirmé par des expériences chez des souris immunodéficientes (nu/nu, déficientes en thymodépendantes lymphocytes T) et dans des souris immunocompétentes dans lesquelles l’interféron gamma a été neutralisé à l’aide d’un anticorps ; l’effet du crizotinib était aboli dans les deux modèles. La combinaison du crizotinib avec le cisplatine a entraîné un accroissement de l'expression de PD-1, PDL-1 et CTLA-4 dans la tumeur, s’accompagnant par conséquent d'une sensibilisation importante des NSCLC à l'immunothérapie avec des anticorps anti-PD-1 et CTLA-4. Ainsi, la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie conventionnelle et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent être actifs contre le NSCLC. Les données présentées dans cette thèse pourraient faciliter la conception d’essais cliniques afin d’établir de nouvelles stratégies combinatoires pour le traitement des NSCLC
Accumulating evidence suggests that certain conventional chemotherapies, radiotherapies, as well as targeted therapies mediate their long-term therapeutic success by inducing immunogenic cell death (ICD), which stimulate the release or exposure of danger-associated molecular patterns from or on cancer cells, causing their recognition by the immune system, thus reinstating immunosurveillance. An unbiased screen identified crizotinib as a tyrosine kinase inhibitor that is potent in provoking hallmarks of ICD. In subsequent low-throughput validation experiments, crizotinib promoted Calreticulin exposure, ATP secretion, HMGB1 release, as well as ER stress in both human and murine cancer cells, especially if it is combined with normally non-ICD inducing chemotherapeutics such as cisplatin. ICD induced by the combination of chemotherapy and crizotinib was also observed in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells lacking activating mutations of the crizotinib targets ALK and ROS1, suggesting an off-target-mediated mode of action. Comparative studies indicated that exclusively the clinically used (R) isoform of crizotinib was efficient in inducing cell death and stimulating ICD hallmarks whereas the (S) enantiomer lacked those characteristics. When combined with cisplatin, crizotinib-killed fibrosarcoma MCA205 cells as well as lung cancer TC-1 cells efficiently vaccinated syngeneic immunocompetent mice against a re-challenge with live cancer cells of the same types. Crizotinib improved the efficacy of chemotherapy with non-ICD inducers (such as cisplatin and mitomycin C) on three distinct (transplantable, carcinogen- or oncogene induced) orthotopic NSCLC models, none of which relied on the activation of ALK or ROS1. Of note these anticancer effects were completely lost if any of the ICD signals was blocked. These anticancer efficacies in different models were linked to an increased T lymphocyte infiltration as a sign of an immune response and were lost if such tumors grew on immunodeficient (nu/nu) mice that are athymic and hence lack thymus-dependent T lymphocytes, or on immunocompetent mice with a neutralization of interferon-. The combination of cisplatin and crizotinib led to an increase in the expression of CTLA-4, PD-1 and PD-L1 in tumors, coupled to a strong sensitization of NSCLC to immunotherapy with antibodies blocking CTLA-4 and PD-1. Hence, a combination of crizotinib, conventional chemotherapy and immune checkpoint blockade may be active against NSCLC, and these data might facilitate the design of clinical trials to evaluated novel combination regiments for the treatment of NSCLC

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Van, Huffel Serge. "Traitement des carcinomes bronchiques primitifs non à petites cellules : à propos d'une série hospitalière de 292 cas". Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23017.

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Gautier-Isola, Marine. "Caractérisation fonctionnelle de longs ARNs non codants induits par l’hypoxie et impliqués dans l’agressivité des cancers pulmonaires non à petites cellules". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6026.

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Abstract (sommario):

Les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules, et plus particulièrement les adénocarcinomes (ADC), constituent la première cause de mortalité due au cancer dans les pays développés. Malgré des prises en charge précoces, leur fort taux de récidive, nécessite l'identification de nouveaux marqueurs pronostics et de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous intéressons à l'hypoxie, un facteur d’agressivité tumoral, et à la famille émergente des longs ARNs non codants qui régulent l’expression génique par le biais de complexes ribonucléoprotéiques. Des analyses transcriptomiques de cohortes de patients d’ADC pulmonaires ont permis l’identification d'une quarantaine de longs ARNs non codants (lncARN) corrélés au statut hypoxique des tumeurs et/ou à un mauvais pronostic vital. Nous nous sommes focalisés sur deux candidats, NLUCAT1 et LINC01116, induits par l'hypoxie et associés à une diminution de la survie des patients. NLUCAT1 est un transcrit nucléaire de 9800 nt dont l’invalidation par le système CRISPR/Cas9 réduit les propriétés prolifératives et invasives des cellules et augmente la production de RLO et l'apoptose induite par le cisplatine ou un stress oxydatif. L’analyse comparative des transcriptomes de cellules invalidées ou non pour NLUCAT1 a révélé son implication dans la régulation du stress oxydatif via un rétrocontrôle positif sur des gènes de la réponse anti-oxydante. Par ailleurs, LINC01116 est cytosolique et exprimé conjointement dans les cellules cancéreuses et dans les cellules endothéliales du microenvironnement tumoral. J'ai montré que des siARNs réduisent l'adhésion et augmentent la perméabilité trans-endothéliale suggérant des défauts au niveau des contacts intercellulaires. J'ai ensuite entrepris l'étude du mode d'action de LINC01116 par l'identification de ses partenaires protéiques. Des expériences de "RNA pulldown" couplées à de la spectrométrie de masse ont permis d’identifier les protéines ILF3 et PABPC1. Ces interactions ont été validées par des expériences inverses d'immunoprécipitation d'ARN (RIP). L’implication de ces protéines dans le mode d’action de LINC01116 nécessite des études complémentaires.L’ensemble des résultats collectés durant ma thèse ont mis en évidence l’action pro-tumorale du transcrit NLUCAT1 dans les ADC et l'implication de LINC01116 dans la modification du microenvironnement vasculaire tumoral. Ces transcrits, associés à un mauvais pronostic des ADC, pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles pour la prise en charge des patients
Lung cancers, and notably Lung Adenocarcinomas (LUAD) are the leading cause of cancer death worldwide. Their high rate of recurrence despite early, requires new prognostic markers and new therapeutic targets. The combined study of local cohort (CHU of Nice) and large scale (TCGA) transcriptomes of LUAD allowed the identification of a shortlist of 28 long non-coding RNAs (lncRNA) correlated with hypoxia, a factor of tumor aggressiveness, and a poor prognosis. LncRNAs are transcripts that modulate gene expression through the recruitment of proteins and/or nucleic acids and represent an interesting source of new therapeutic targets. Two lncRNAs candidate were selected and molecular characterization was undertaken by sequencing, RT-PCR and smRNA FISH and concern the nuclear lncRNA NLUCAT1 of 9,8kb and the cytosolic lncRNA LINC01116 of 1,2kb. Experiments with loss of function via CRISPR/Cas9 systems, interference RNA and gain of function allowed to characterize the function of these transcripts. Invalidation of NLUCAT1 by CRISPR/Cas9 reduces proliferation, migration, invasion and increases cisplatin sensitivity and ROS production. Bioinformatic analysis of transcriptomes from cells invalidated or not for NLUCAT1 has demonstrated its involvement in the mechanisms of regulation of oxidative stress via a positive feedback from the NRF2 antioxidant pathway. On the other hand, lncRNA LINC01116 is mainly expressed in endothelial cells of the tumor microenvironment and its inhibition by interfering RNA reduces the adhesion capacities and increases the permeability of the endothelium. Mechanistic characterization was perform for LINC01116 via RNA pulldown-MS co-precipitation experiments and idenfied a list of potential partner proteins. The proteins of RNA metabolism and stability, ILF3 and PABPC1 were identified and their interactions with LINC01116 were validated by RNA immunoprecipitation (RIP). Overall, during my thesis, I determine the pro-tumoral action of the NLUCAT1 in LUAD and the involvement of LINC01116 in the modification of the tumor microenvironment. These two transcripts could represent potential therapeutic targets in the management of lung cancer

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Martin, Bernabe Alfonso. "Une approche protéomique pour comprendre les adaptations métaboliques du cancer du poumon non à petites cellules". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAS027.

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Abstract (sommario):

Les cancers du poumon sont généralement classés en deux groupes principaux: le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), qui représentent environ 83% de tous les cas de cancer du poumon avec un taux de survie global de 21%. Les thérapies conventionnelles dans le NSCLC, y compris la radiothérapie et la chimiothérapie à base de platine, manquent de spécificité et provoquent souvent de graves effets secondaires car elles affectent les cellules saines. Pour résoudre ce problème, des thérapies ciblées ont été utilisées avec succès en raison de leur spécificité pour les cellules cancéreuses. Des thérapies ciblées contre les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les réarrangements anaplasiques de la lymphome kinase (ALK) se sont révélées efficaces dans le CBNPC. Cependant, la réponse thérapeutique peut être limitée en raison de la résistance aux médicaments. C'est le cas des patients développant des tumeurs avec une mutation KRAS activatrice qui conduit à une activité constitutive de la signalisation RAS indépendante des signaux amont. Pour cette raison, une meilleure compréhension de la progression tumorale et de la résistance est nécessaire pour améliorer les traitements contre le cancer. À ce jour, les approches ciblant le KRAS oncogène ont échoué. Compte tenu de l'importance de la reprogrammation métabolique dans plusieurs cancers, y compris le cancer du poumon et le rôle régulateur de la signalisation KRAS. Nous avons exploré la reprogrammation métabolique des cellules NSCLC contrôlées par KRAS pour trouver des vulnérabilités dans le métabolisme modifié qui peuvent être exploitées comme cibles thérapeutiques.Pour cela, nous avons caractérisé le protéome de lignées cellulaires NSCLC (A549 et NCI-H460) hébergeant des mutations activatrices de l'oncogène KRAS avec un accent particulier sur les enzymes métaboliques. Nous avons trouvé non seulement une expression régulatrice des enzymes glycolytiques, fréquente dans le cancer dans le cadre de l'effet Warburg, mais aussi une régulation positive remarquable de la voie des pentoses phosphates (PPP) dans les branches oxydatives et non oxydatives. Sur la base de cette étude, nous avons évalué la faisabilité de l'utilisation de l'enzyme PPP (glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGD) et transcétolase (TKT)) comme cibles pour améliorer ou développer de nouvelles thérapies.Récemment, l'acétylation de la protéine lysine (KDAC) est apparue comme un mécanisme de coordination du métabolisme et des preuves croissantes ont montré que la régulation de l'acétylation des enzymes métaboliques joue un rôle majeur dans le cancer. Par conséquent, les inhibiteurs de la lysine désacétylases (KDACI) ont attiré l'attention non seulement comme des stratégies prometteuses pour l'intervention thérapeutique, mais aussi comme un outil pour étudier le rôle de l'acétylation de la lysine dans la reprogrammation métabolique NSCLC. En outre, la reprogrammation métabolique dépend également fortement du microenvironnement tumoral tel que le niveau d'oxygène. Par conséquent, nous avons également analysé l'inhibition de KDAC dans des conditions normoxiques et hypoxiques afin de mieux comprendre les stratégies adaptatives sous de telles perturbations. Nos résultats ont montré que les KDACI induisent une prolifération cellulaire faible, une différenciation, un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose accompagnés d'une modification du phénotype métabolique de la tumeur favorisée par l'hypoxie. Ensemble, ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment les KDACI contrôlent les voies métaboliques sous hypoxie dans le NSCLC
Lung cancers are broadly classified into two main groups: small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (NSCLC), which accounts for approximately 83% of all lung cancer cases with an overall 5-year survival rate of 21%. Conventional therapies in NSCLC including radiotherapy and platinum-based chemotherapy lack specificity and often cause severe side effects as they affect healthy cells. To address this problem, targeted therapies have been successfully used due to their specificity for cancer cells. Targeted therapies against epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements have been shown to be effective in NSCLC. However, therapeutic response may be limited due to drug resistance. This is the case of patients whose tumors harbor activating KRAS mutation that leads to constitutive activity of RAS signaling independent of upstream signals. For this reason, a better comprehension of tumor progression and resistance is needed to improve cancer treatments. To date, approaches targeting oncogenic KRAS have been unsuccessful. Given the importance of metabolic reprogramming in multiple cancers including lung cancer and the regulatory role of KRAS signaling. We explored the metabolic reprogramming of KRAS-driven NSCLC cells to find vulnerabilities in the altered metabolism that can be exploited as therapeutic targets.For this, we characterized the proteome of NSCLC cell lines (A549 and NCI-H460) harboring activating mutations of the oncogene KRAS with particular focus on metabolic enzymes. We found not only up-regulation expression of glycolytic enzymes, which is frequently found in cancer as part of the “Warburg effect”, but also a remarkable up-regulation of the pentose phosphate pathway (PPP) in both oxidative and non-oxidative branches. Based on this study, we evaluated the feasibility of use PPP enzyme (glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD) and transketolase (TKT)) as targets for improve or develop of new therapies.Recently, protein lysine acetylation (KDAC) has emerged as a metabolism-coordinating mechanism and mounting evidence has shown that acetylation regulation of metabolic enzymes plays a major role in cancer. Consequently, lysine deacetylases inhibitors (KDACIs) have drawn attention not only as promising strategies for therapeutic intervention but also as tool for studying the role of lysine acetylation in NSCLC metabolic reprogramming. Furthermore, metabolic reprogramming also depends strongly on the tumor microenvironment such as oxygen level. Therefore, we also analyzed the inhibition of KDAC under normoxic and hypoxic conditions in order to better understand the adaptive strategies under such perturbations. Our results showed that KDACIs induce low cell proliferation, differentiation, cell cycle arrest and apoptosis accompanied by a change in the tumor metabolic phenotype enhanced under hypoxia. Together, these results allow us to better understand how KDACIs control metabolic pathways under hypoxia in NSCLC

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Gratas-Rabbia-Ré, Catherine. "NSCLC N6 (carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules) : nouveau modèle expérimental d'origine humaine pour la détection et l'étude de produits potentiellement anticancereux". Nantes, 1989. http://www.theses.fr/1989NANT03VS.

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Girard, Philippe. "Traitement actuel du cancer bronchique non à petites cellules au stade IIIb : à propos d'une série de 44 patients". Saint-Etienne, 1995. http://www.theses.fr/1995STET6405.

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Moreau, Dimitri Roussakis Christos. "Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules pharmacomodulées par des substances originales naturelles et synthétiques". [S.l.] : [s.n.], 2006. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=27686.

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Giroux, Leprieur Etienne. "Facteurs de résistance à la chimiothérapie à base de sels de platine dans les cancers bronchiques non à petites cellules : Rôle de la voie Sonic Hedgehog dans la chimiorésistance". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066223/document.

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Abstract (sommario):

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est particulièrement chimiorésistant. Aucun marqueur robuste de chimiorésistance n'a été validé dans ce type de cancer. Nous avons cherché à décrire dans ce travail des marqueurs innovants de résistance à la chimiothérapie à base de platine dans les CBNPC. Après avoir étudié les caractéristiques cliniques et moléculaires habituelles des patients réfractaires à la chimiothérapie, nous avons étudié le rôle de la voie Sonic Hedgehog (Shh) dans le CBNPC et son impact en termes de chimiorésistance. Nous avons ainsi montré que cette voie de signalisation, connue comme liée aux cellules souches cancéreuses, est corrélée au caractère réfractaire à la chimiothérapie. L'expression de Gli2 est associée à la progression tumorale, à la survie sans progression et à la survie globale. Nous avons également démontré une corrélation entre l'activation de la voie Shh et la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est liée à l'agressivité tumorale, le pouvoir métastasiant et la chimiorésistance. Nous avons aussi validé le rôle de la voie Shh dans la prolifération tumorale et la chimiorésistance dans un autre modèle de cancer thoracique, le mésothéliome pleural malin. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'expression de hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), facteur suractivé dans les cellules souches cancéreuses et lié à l'activation de la voie Shh. Nous avons montré que l'expression de hPAF1C est associée à un mauvais pronostic et à la prolifération tumorale par interaction avec c-Myc. Ces résultats soulignent le rôle important de la voie Shh dans le CBNPC en termes de chimiorésistance et d'agressivité tumorale
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is known to be chemoresistant. Few robust markers of chemoresistance have been validated so far in this type of cancer. We have described in this work new innovative markers of resistance to cisplatin-based chemotherapy in NSCLC. After the study of usual clinical and molecular caracteristics of patients who were refractory to chemotherapy, we have then explored the role of the Sonic Hedgehog (Shh) pathway in NSCLC and its impact in term of chemoresistance. We have shown that Shh pathway, closely linked with cancer stem cells, was correlated with the refractory property to chemotherapy. Positive Gli2 immunohistochemistry score was associated with tumor progression et progression-free survival. We have also demonstrated a correlation between Shh activation and epithelial-mesenchymal transition, known to be linked with tumor aggressiveness, metastatic ability and chemoresistance. We have then validated the great role of Shh pathway in tumor proliferation and chemoresistance in another thoracic cancer, known to be chemoresistant, the malignant pleural mesothelioma. At last, the impact of ceancer stem cells on tumor aggressiveness and prognosis has been demonstrated through the study of the expression of hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), described as overactivated in cancer stem cells and linked to Shh pathway activation. We have shown that hPAF1C expression was associated with poor prognosis and with tumor proliferation through an interaction with c-Myc. These results underline the major role of Shh pathway and cancer stem cells in SNCLC in term of chemoresistance and tumor aggressiveness

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Renaud, Stéphane. "Impact de l’hypoxie sur la progression tumorale des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)". Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ117.

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Abstract (sommario):

L’hypoxie tumorale par l’intermédiaire d’une de ses cibles HIF-1α, est associée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans de nombreuses tumeurs solides. La TEM a été associée aux résistances à la chimiothérapie et aux métastases dans de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons montré que l’hypoxie tumorale définit un pronostic péjoratif après chirurgie d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Nous avons également montré sur des lignées cellulaires de CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR, que l’hypoxie via HIF-1α, induit la TEM, avec activation de différents facteurs de transcription dépendant du statut mutationnel des lignées : induction de SNAIL-1/SNAIL-2 dans la lignée H1650 ayant une deletion de l’exon 19 et induction de SNAIL-1/ZEB-1 dans la lignée H1975 ayant la mutation L858R de l’exon 21 et T790M de l’exon 20. En considérant l’ensemble de ces données, il apparaît que HIF-1α peut être une nouvelle cible thérapeutique
Tumoral hypoxia, and his target HIF-1α, are linked to the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in various solid tumors. EMT has been linked to chemotherapy resistance and metastases in many cancers. In this work, we have shown that tumoral hypoxia may help to define a worst prognosis in case of hypoxia after non-small cell lung cancer surgery (NSCLC). We have also shown that on NSCLC cell lines harboring activating EGFR mutations, hypoxia trough expression of HIF-1α, was able to induce EMT, with activation of different transcription factors according to cell mutational status: induction of SNAIL-1/SNAIL-2 in H1650 cell line harboring exon 19 deletion, induction of SNAIL-1/ZEB-1 in H1975 cell line harboring both exon 21 L858R and exon 20 T790M mutations. Considering all these data, it appears that HIF-1α may be considered a a new therapeutic target

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Chatterjee, Saradiya. "Role of TLR7 in non-small cell lung carcinona (NSCLC)". Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066063.

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Abstract (sommario):

Le cancer du poumon cause de plus d’un million de décès par an, et le progonstique est très somber, avec un taux de survie à 5 ans de l’ordre de 8 à 12%. La stimulation des TLRs par des ligands agonistes naturels comme les PAMPs et les DAMPs résulte en l’activation d’une cascade de signalisation conduisant à l’expression de molecules proinflammatoires. Nous avons montré que la stimulation de lignées cellulaires de tumeur pulmonaire par des agonistes de TLR7 induit une survie cellulaire et une résistance à la mort induite par chimiothérapie in vitro. Nous avons étudié in vivo les effets d’injections d’agonistes de TLR7 sur la croissance tumorale et la résistance à la chimiothérapie dans des souris NOD/SCID et C57BL/6. L’injection de loxoribine, ou de CL264 a un effet pro-tumoral sur la croissance des cellules A549 et CL264, respectivement, et induit une chimioresistance dans des souris NOD/SCID. Le blocage de TLR7 réverse l’effet pro-tumoral de l’agoniste. Par ailleurs, l’injection de faible dose de CL264 a un effet anti-tumoral sur les cellules LL/2, alors que l’injection d’une forte concentration de l’agonsite a un effet pro-tumoral. Nous avons également démontré qu’une forte expression de TLR7 par les cellules tumorales de patients NSCLC est de mauvais pronostique sur la survie globale des patients. Ces résultats démontrent le rôle pro- tumoral de TLR7 et son implication potentielle dans le phénomène de chimiorésistance. Ainsi l’utilisation d’agonistes de TLR7 comme adjuvant de vaccination antitumorale devrait prendre en compte le niveau d’expression de TLR7 sur les cellules tumorales des patients
Lung cancer accounts for over 1 million deaths per year with a 5-year survival of 8-12%. Stimulation of TLRs by the natural ligands like the PAMPs and DAMPs results in a proinflammatory signaling cascade. We have shown that stimulation of lung cancer cell lines with TLR7 agonist lead to tumor cell survival and chemoresistance in vitro. We studied the effect of TLR7 agonists on A549 and LL/2 cells injected in NOD/SCID and C57BL/6 mice either treated or not with cisplatin. Loxoribine has a pro-tumoral effect on A549 cells and induces chemoresistance in NOD/SCID mice. Blockade of TLR7 with IRS661 reversed the pro-tumoral effect of TLR7 agonist on A549 cells. CL264 was also found to have a pro-tumoral effect on LL/2 cells and induced chemoresistance in NOD/SCID mice. On the other hand CL264 at lower concentration induces an anti-tumoral effect on LL/2 cells while at a higher concentration demonstrated a pro-tumoral effect in C57BL/6 mice. We also demonstrated an overall bad prognostic value for higher expression of TLR7 by tumoral cells among NSCLC patients treated and not treated with neoadjuvant chemotherapy. These results suggest a pro- tumoral role and induction of chemoresistance by TLR7 in NSCLC patients. Use of TLR7 agonist as therapeutic option is recommended based on the TLR7 expression level for individual NSCLC patients. TLR7 antagonist holds promise for treatment of NSCLC in future

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Beffy, Céline. "Les cancers bronchopulmonaires : données fondamentales et prise en charge thérapeutique". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P200.

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Rollin, Jérôme. "Expression comparée de deux anti-protéases, TFPI-2 et RECK, et des métalloprotéases MMP-2 et MMP-9 dans le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules". Tours, 2006. http://www.theses.fr/2006TOUR3303.

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Abstract (sommario):

Le TFPI-2 et RECK sont des anti-protéases que régulent in vitro l’activation de plusieurs MMP impliquées dans la progression tumorale. Nous avons montré que l’expression de ces deux anti-protéases est diminuée dans, respectivement, 37% et 51% des tumeurs issues de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules. De plus, une hyperméthylation de la région promotrice du TFPI-2 est associée à une diminution d’expression du gène dans 50% des cas. Parallèlement, le pourcentage de formes actives de MMP-2 et de MMP-9 est plus élevé dans les tumeurs mais ne varie pas selon le niveau d’expression du TFPI-2 ou de RECK. Cette étude a également montré que la survie des patients portant le génotype MMP-2-735CC est significativement plus courte, bien que le niveau d’expression tumorale de la MMP-2 soit plus faible. En conclusion, ces résultats supportent que le TFPI-2 et RECK contribuent à inhiber la progression du cancer, mais les mécanismes impliqués in vivo restent à être identifiés
TFPI-2 and RECK are anti-proteases which regulate in vitro the activation of several MMP involve in cancer progression. We have demonstrated that gene expressions of these two inhibitors are decreased in 37% and 51% of non-small cell lung cancer tumours, respectively. In addition, hypermethylation of TFPI-2 gene promoter is associated with decreased expression of TFPI-2 gene in 50% of cases. On the other hand, the percentage of active forms of MMP-2 and MMP-9 was higher in tumours but did not significantly vary according to RECK or TFPI-2 gene expression. This study has also demonstrated that the survival time of patients with the MMP-2-735CC genotype was significantly shorter, despite tumour MMP-2 mRNA levels measured were significantly lower. In conclusion, these data support that TFPI-2 and RECK are likely contributing to inhibit tumour progression in NSCLC, but the exact mechanisms involved to regulate in vivo MMP remain to be identified

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Anouan, Koutoua Joseph. "Correction de l'effet de volume partiel en imagerie fonctionnelle par TEP au 18F-FDG pour le suivi thérapeutique de patients atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules". Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES028.

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Abstract (sommario):

En imagerie TEP, la fixation du 18FDG (i. E la concentration d’activité (CA) de la lesion) reflète la consummation de glucose par la tumeur maligne. L’effet de volume partiel (EVP), affecte la quantification des images et principalement celle des petites lésions, du fait de la résolution spatiale (RS) limitée de l’imageur. Nous avons proposé 3 méthodes de correction de l’EVP (coefficient de recouvrement: RC, inversion de la matrice de contamination croisée: GTM et correction pixel-à-pixel: PaP) que nous avons modifié pour les rendre utilisable en imagerie oncologique. Ces modifications ont porté sur l’utilisation d’images TEP, l’intégration du contraste local des lésions et la modélisation de la non stationnarité de la RS. Ces approches ont été évaluées sur données de fantômes et de patients atteints de cancer pulmonaire. Pour les données fantômes, les erreurs résiduelles sur la CA mesurée dans les sphères ont été calculées après correction d’EVP. Les résultats obtenus ont été comparés entre eux pour les 3 approches et à ceux de la littérature. La plus performante de ces 3 approches (RCVAAF) a généré une erreur résiduelle absolue moyenne de 8,8±9,3%. Pour les données patients, l’impact clinique de RCVAAF a été étudiée pour évaluer la réponse au traitement. Sur la base du critère PERCIST, 5 lésions sur les 24 ont vu leur classification changer. L’apport de la synchronisation respiratoire couplée à la correction de l’EVP a été évaluée pour RCVAAF. Les données ont été découpées en 1 (mode statique) 3, 5 et 8 fenêtres respiratoires. Une correction optimale de l’EVP est obtenue en considérant la phase expiratoire pour un découpage en 5 fenêtres.

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BARJAUD, PASCAL. "Etude d'un protocole d'utilisation dans la determination de la nse et du rapport nse/nne pour le suivi des cancers anaplasiques a petites cellules du poumon". Clermont-Ferrand 1, 1992. http://www.theses.fr/1992CLF13051.

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Raimbourg, Judith. "Effets du cisplatine sur la sensibilité des cancers bronchiques non à petites cellules EGFR sauvage aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti EGFR". Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1028/document.

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Abstract (sommario):

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti EGFR ont très nettement amélioré la survie des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR. En l’absence de mutation activatrice, le bénéfice de ces traitements est marginal et semble conditionné par l’utilisation préalable de la chimiothérapie. Dans cette étude, l’exposition préalable de cellules de CBNPC EGFR sauvage à des doses sub-léthales de cisplatine induit une augmentation de la phosphorylation d’EGFR augmentant la sensibilité de ces cellules à l’erlotinib, ITK anti-EGFR, in vitro et in vivo, contrairement à l’effet observé sur des cellules EGFR mutées. Cette activation d’EGFR est liée à la transactivation du récepteur par Src selon un mécanisme indépendant des ligands d’EGFR mais impliquant l’IL6. Cette activation d’EGFR ligand indépendante est corrélée à l’activation de la voie interféron de type 1 en particulier de TBK1, IRF3 et l’augmentation de l’expression de deux de leurs gènes cible IFIT1 et IFI27. L’augmentation de l’expression d’IFIT1 et d’IFI27 ainsi que de l’IL6 sont des marqueurs robustes de la sensibilisation aux ITK induite par le cisplatine in vitro et in vivo. Enfin les résultats de notre étude suggèrent un rôle important dans cette sensibilisation de la localisation mitochondriale d’EGFR possiblement induite par la phosphorylation de la tyrosine 845, cible privilégiée de Src. Cette sensibilisation pourrait être liée au rôle joué par l’EGFR mitochondrial dans la dynamique et la morphologie mitochondriale ainsi que dans le métabolisme cellulaire
Anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors (ITKs) have markedly improved the overall survival of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with an EGFR activating mutation. In the absence of activating mutation, the benefit of these treatments is marginal and seems conditioned by the prior use of chemotherapy. In this study, prior exposure of wild-type EGFR NSCLC cells to sub-lethal doses of cisplatin induces an increase in EGFR phosphorylation increasing the sensitivity of these cells to erlotinib, anti-EGFR TKI, in vitro and in vivo, contrary to the effect observed on mutated EGFR cells. This activation of EGFR is related to the transactivation of the receptor by Src according to an independent mechanism of the EGFR ligands but involving IL6. This independent ligand activation of EGFR is correlated with the activation of the type 1 interferon pathway, in particular TBK1, IRF3, and the increase in the expression of two of their targeted genes IFIT1 and IFI27. Increasing expression of IFIT1 and IFI27 as well as IL6 are robust markers of cisplatin-induced ITK sensitization in vitro and in vivo. Finally the results of our study suggest an important role in this sensitization of the mitochondrial localization of EGFR, possibly induced by the phosphorylation of tyrosine 845, tyrosine target of Src. This sensitization could be related to the role played by the mitochondrial EGFR in the dynamics and the mitochondrial morphology as well as in the cellular metabolism

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Beganton, Benoît. "Caractérisation des réseaux d’interactions protéiques associés aux mutations oncogéniques principales retrouvées dans le cancer du poumon non à petites cellules". Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT157/document.

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Abstract (sommario):

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer en France et dans le monde. Il s’agit d’un cancer de mauvais pronostique, diagnostiqué généralement aux stades tardifs III ou IV et avec une survie à 5 ans faible, respectivement de 6 et 1%. Ce cancer comprend différents types histologiques, parmi lesquels les adénocarcinomes sont les plus fréquents et comptent pour 40% des diagnostics. L’analyse génétique par séquençage des tumeurs des patients en stade IV permet de mettre en évidence des mutations récurrentes, et généralement mutuellement exclusives, au niveau des gènes KRAS, EGFR, BRAF et ALK. L’identification de ces mutations permet dans le cadre de tests compagnons de décider de l’éligibilité du patient aux thérapies ciblées lorsqu’elles sont disponibles.Bien que ces thérapies ciblées représentent une véritable révolution dans la prise en charge des patients, une majorité de patients ne peuvent bénéficier de ces traitements car ils ne présentent pas au niveau tumoral de mutation activatrices actionnables (absence de mutation EGFR, BRAF et ALK, présence d’une mutation KRAS…). De plus, dans l’éventualité où ils peuvent être traités par une molécule orale, le bénéfice observé reste malheureusement de courte durée et tous finiront à terme par échapper au traitement, c’est le cas par exemple lors de mutations de l’EGFR.Ainsi, afin de mieux comprendre quels sont les mécanismes moléculaires associés aux phénomènes de résistances thérapeutiques observés en clinique, et dans l’objectif de proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients non éligibles aux thérapies ciblées, j’ai étudié, au niveau protéique, l’impact des mutations sur les réseaux d’interactions protéiques en utilisant la technique du BioID (proximity-dependent biotinylation identification). Plus particulièrement, je me suis intéressé aux mutations activatrices de l’EGFR, KRAS, BRAF et ALK. Les protéines de la famille RAS (HRAS, NRAS, KRAS) étant mutées dans plus de 30% des cancers, je me suis également intéressé aux réseaux d’interactions protéiques portés par ces trois isoformes afin de mettre en évidence des interactions protéiques spécifiques à l’isoforme KRAS.Au cours de ma thèse, j’ai montré que les réseaux d’interaction caractérisés par le BioID sont bien plus denses que ceux obtenus par la technique plus conventionnelle de purification par affinité, et qu’ils permettent de mettre en évidence des interacteurs spécifiquement dérégulés par l’apparition de mutations activatrices. Par ailleurs les modèles cellulaires HEK293 (cellules humaines embryonnaires de rein) et BEAS2B (cellules pulmonaires d’origine non-cancéreuses) ont montré un fort recouvrement des interacteurs identifiés, ce qui suggère que la stratégie employée est pertinente pour identifier des interacteurs spécifiques de mutations. Ce travail de thèse a permis d’identifier une série de plusieurs interacteurs spécifiques des formes mutante de KRAS, d’EGFR, de BRAF, de NRAS et de la fusion EML4-ALK. Treize interacteurs spécifiques de la forme mutée de KRAS ont été validés fonctionnellement dans des modèles cellulaires de cancers du poumon. Enfin, en utilisant les données de BioID, un modèle préliminaire de résistance de l’EGFR aux thérapies ciblées a pu être élaboré, lequel fait apparaitre les protéines CBL et IGF2R comme des protéines potentiellement impliquées dans l’acquisition des résistances aux thérapies ciblées.Ce travail de thèse propose ainsi de nouvelles perspectives quant à la détermination des mécanismes de résistance spécifiques aux thérapies ciblées et à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients présentent des mutations activatrices
Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in France and in the world. It is a cancer of poor prognosis, diagnosed at the late stage III or IV, with a 5-years survival of 6% and 1%, respectively. This cancer encompass several histological types, and among them adenocarcinoma account for 40% of the diagnosis. Genetic sequencing of stage IV tumors highlights redundant mutations, and generally exclusives from each other’s, of KRAS, EGFR, BRAF and ALK genes. The identification of these mutations enable, within companion test, to make eligible patients for targeted therapies when molecules are available.Even though these targeted therapies represent a true revolution in patient’s care, the majority of them cannot benefit from these treatments because their tumors do not harbor activating mutations that are targetable (e.g. absence of EGFR, BRAF and ALK mutation, presence of KRAS mutation). Additionally, when they can be treated using an oral molecule, the benefit observed is unfortunately poor in terms of period of time, and all the patients will escape from the treatment. This is for example the case with EGFR mutations.To better understand the molecular mechanisms associated with the resistance events observed in the clinic, and to propose new therapeutics for patient not-eligible for targeted therapies, I studied at the proteome level, the impact these mutations on protein networks, using the BioID technology (proximity-dependent biotinylation identification). More particularly, I have been interested in the activating mutation of EGFR, KRAS, BRAF and ALK. Considering that proteins from the RAS family (HRAS, NRAS and KRAS) are mutated in around 30% of cancers, I have been also interested in the protein network of these proteins to highlight interaction specific to the KRAS isoform.During my thesis, I showed that the protein networks characterized using BioID are much more dense compared to those identified with the more conventional technic of AP-MS (Affinity-purification and mass spectrometry), and that they enable to identify interactors specifically deregulated upon activating mutation. Additionally, the HEK293 cell model (Human Embryonic Kidney) and BEAS2B cell model (non-cancerous lung cell line) showed a high overlapping degree of the interactors identified, suggesting that the strategy used is relevant to identify interactors specific to mutations. This thesis enabled to identify several interactors specific to the mutant KRAS, EGFR, BRAF, NRAS and EML4-ALk fusion. Thirteen interactors specific to the mutated-KRAS have been functionally validated in lung-cancer cell lines models. Finally, using BioID data I have been able to propose a model of EGFR resistance to targeted therapies. This model shows that CBL and IGH2R might be the EGFR partners responsible for therapeutic escape.Altogether, this thesis propose new perspective to determine resistance mechanisms and to identify new therapeutic targets for KRAS-mutated patients

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Tacelli, Nunzia. "Perfusion tumorale en TDM thoracique dynamique : application à l’évaluation de la néoangiogénèse des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules". Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S017.

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Abstract (sommario):

Les avancées récentes dans la connaissance de la biologie moléculaire du cancer ont permis le développement des thérapeutiques ciblées, parmi lesquelles les traitements antiangiogéniques (AA), qui enrichissent les stratégies de prise en charge du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC). Induisant plus souvent un effet cytostatique que cytotoxique, les AA mettent en défaut les critères morphologiques d’évaluation de la réponse tumorale tels que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).Ce travail s’est attaché à explorer la perfusion tumorale en tomodensitométrie (TDM) dynamique. La première étude a validé le substratum anatomopathologique des informations quantitatives sur le volume sanguin (VS) et la perméabilité capillaire (PC) intratumoraux sur 15 CBNPC traités chirurgicalement. La maîtrise des techniques d’acquisition et de post-traitement a permis de les appliquer à l’évaluation de la néoangiogénèse tumorale de CBNPC sous chimiothérapie. Il a été possible de démontrer une réduction significative du VS et de la PC sous chimiothérapie standard associée à un agent AA (bevacizumab) (Groupe 1; n=17), non observés sous chimiothérapie standard seule (Groupe 2; n=23). Dès la première cure d’AA, la réduction du VS était significativement plus marquée chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs (p=0.0128), la réponse n’étant établie qu’après 3 cures de chimiothérapie. Objectivant des modifications précoces de la vascularisation avant toute modification de la taille tumorale, la TDM de perfusion permet de prédire la réponse du CBNPC au traitement AA
Recent advances in molecular biology have dramatically accelerated our understanding of tumoral lesions and triggered development of novel targeted therapies. Among them, antiangiogenic drugs represent a promising strategy for non-small cell lung carcinomas (NSCLC). These agents are more cytostatic rather than cytotoxic, explaining the limitations of tumor response assessment based on morphological criteria, such as the RECIST criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). The purpose of this thesis was to investigate tumoral perfusion using dynamic contrast-enhanced (DCE) CT, a novel technology enabling whole-tumor analysis with 64 slices per rotation. Our first study validated the pathological substratum of quantitative CT information on tumoral blood volume (BV) and capillary permeability (CP) in 15 NSCLC treated by surgery. Confident interpretation of CT data sets then allowed us to investigate changes in tumoral neovascularisation of NSCLC under chemotherapy. DEC-CT showed significant reduction in BV and CP of tumors treated by standard chemotherapy combined with antiangiogenic drugs (bevacizumab) (Group 1; n=17), not observed in tumors treated by standard chemotherapy alone (Group 2; n=23). In Group 1, the reduction in BV after one cycle of chemotherapy was significantly higher in responders than in non-responders (p=0.0128), response to treatment being only defined after 3 cycles of chemotherapy. DCE-CT can depict early changes in lung cancer vascularity, before tumour shrinkage, that may help predict response to antiangiogenic drugs

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Durand, Cécile Milleron Bernard. "Valeur pronostique de la tomographie par émission de positons au FDG-(18F) lors du bilan initial des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I et II". Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2006. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:80/theses/th0238692.pdf.

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Duhalde, Philippe. "Place de la tomodensitométrie cérébrale dans le bilan préthérapeutique et la surveillance du cancer bronchique non à petites cellules". Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M173.

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Ilie, Marius Ionut. "Apport de la pathologie intégrative dans l'identification de biomarqueurs dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules : pathologie intégrative et cancer du poumon". Phd thesis, Université Nice Sophia Antipolis, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00874504.

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Abstract (sommario):

Le cancer pulmonaire non à petites cellules (CNPC) est la première cause de décès par cancer dans le monde. Ce cancer est souvent découvert tardivement, il est agressif, et il est chimio-résistant. La découverte de biomarqueurs pourraient représenter une percée majeure pour la prise en charge de ces patients, en facilitant le diagnostic, le pronostic et orienter vers le choix du traitement le plus approprié. Nous avons exploré plusieurs aspects liés à la progression tumorale dans le but d'identifier de nouveaux biomarqueurs dans les CNPC. Nous avons démontré un impact antagoniste sur l'évolution des CNPC des anhydrases carboniques IX et XII, induites par l'hypoxie tumorale. Une forte expression tissulaire et plasmatique de CAIX est un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients présentant un CNPC, tandis que l'expression tissulaire de CAXII serait prédictive d'une évolution favorable. De plus, nous avons montré que la réoxygénation dynamique des tumeurs serait à l'origine de cet antagonisme. Deuxièmement, la composante cellulaire du microenvironnement tumoral a été étudiée et plus particulièrement nous avons démontré qu'un recrutement par les cellules tumorales des neutrophiles exprimant un marqueur spécifique CD66b pourrait avoir un signal positif au cours de la progression tumorale des CNPC. Troisièmement, le compartiment sanguin a été évalué en relation avec l'évolution des tumeurs et plus particulièrement nous avons démontré la valeur majeure diagnostique et pronostique des cellules tumorales circulantes (CTC) chez les patients atteints d'un CNPC. Enfin, les CTC semblent représenter également le support idéal pour la mise en évidence de biomarqueurs théranostiques dans les CNPC. En conclusion, ces travaux explorent les possibilités et les limites de l'identification de biomarqueurs, en soulignant l'importance de la qualité des échantillons et de l'exactitude et l'exhaustivité des données cliniques afin d'obtenir des résultats reproductibles.

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Keller, Maureen. "Dissection de l'interactome RASSF1A/Voie de signalisation Hippo : étude dans les cellules de lignées épithéliales bronchiques humaines". Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN3165.

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Abstract (sommario):

La perte d’expression de RASSF1A dans les cancers bronchiques non à petites cellules est un évènement fréquent puisqu’il concerne 25 à 30 % des patients. Nous avons mimé in vitro la perte d’expression de RASSF1A au moyen de siARN dans des cellules épithéliales bronchiques humaines. Nous avons démontré que cette inactivation induit i) une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) en provoquant la translocation nucléaire du cofacteur transcriptionel YAP sous sa forme active ; ii) l’acquisition de capacités pro-migratoires et invasives (c’est à dire d’un phénotype métastatique) en inhibant la GTPase anti-migratoire RhoB et sa GEF, GEFH1. Cet effet sur RhoB participe à la perturbation de la dynamique des microtubules et filaments d’actines par dérégulation de la voie de signalisation LIMK/Cofiline, et aux nombreuses anomalies de la cytocinèse observées après invalidation de RASSF1A. Nous avons établi que l’activité inappropriée de la kinase NDR2, membre de la voie de signalisation Hippo, rend compte, en grande partie, des effets induits par l’absence de RASSF1A, notamment parce qu'en absence de RASSF1A, cette kinase se lie et pourrait phosphoryler/inactiver GEFH1, or GEFH1 est impliquée dans les différents processus perturbés par l'absence de RASSF1A. Nous avons également pu démontrer que YAP mais pas son paralogue TAZ, participe au phénotype induit par la perte d’expression de RASSF1A. Nous avons enfin rapporté qu’une expression tumorale élevée de YAP tend à prédire la moins bonne survie sous chimiothérapie des patients atteints de CBNPC, probablement parce que YAP, en plus de provoquer la TEM des cellules n’exprimant plus RASSF1A, induit l’expression d’un gène codant pour un inhibiteur d’apoptose, c-IAP2. Ce travail nous a ainsi permis d’identifier dans l’interactome de la voie de signalisation RASSF1A/Hippo, un acteur central participant à la transformation oncogénique des cellules épithéliales bronchiques humaines n’exprimant plus RASSF1A, à savoir la kinase NDR2, ce qui en fait une potentielle cible thérapeutique
RASSF1A loss in non-small cell lung cancer is a frequent event observed in 25 to 30% of patients. We mimicked in vitro RASSF1A loss by siRNA transfection in human bronchial epithelial cells. We demonstrated this inactivation induced i) an epithelial-mesenchymal transition (EMT) by causing nuclear translocation of the active transcriptional co-factor YAP, ii) the acquisition of promigration and invasive capacity (i. E. A metastatic phenotype) by inhibiting the anti-migratory GTPase RhoB and its GEF, GEFH1. This effect on RhoB also participates in the cytoskeleton remodeling dynamics by deregulating the LIMK/Cofilin signaling pathway, and in the cytokinesis abnormalities observed after RASSF1A depletion. We determined that the kinase NDR2, a Hippo pathway member, could account for many of the effects observed after RASSF1A cell invalidation since possibly phosphorylating and inactivating GEFH1, involved in the various processes disrupted by the absence of RASSF1A. We also demonstrated that YAP but not TAZ, participates in the phenotype induced by RASSF1A loss of expression. We further reported that a high YAP tumor expression tends to predict a poorer survival in NSCLC patients receiving chemotherapy probably since YAP, in addition to inducing EMT in RASSF1A depleted cells, also increases the c-IAP2 gene expression, encoding for an apoptosis inhibitor. This work thus allowed us to identify in the interactome of RASSF1A/Hippo signaling pathway, a central actor involved in the oncogenic transformation of human bronchial epithelial cells lacking RASSF1A, namely NDR2 kinase, making this kinase, a potential therapeutic target

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Moreau, Dimitri. "Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules pharmacomodulées par des substances originales naturelles et synthétiques". Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=52c9b0c1-a1f2-4714-b939-382030d9a17c.

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Abstract (sommario):

Maladie encore rare au début du 20ème siècle, le cancer du poumon est à l’origine de plus de 6 % des décès en France actuellement. Il occupe le premier rang des décès par cancer alors que la France est considérée comme un pays à risque moyen parmi les pays occidentaux. La découverte de nouveaux traitements anticancéreux toujours plus efficaces et spécifiques, est donc aujourd’hui primordiale. La validation de la capacité d’une molécule à pouvoir inhiber la prolifération cancéreuse, passe par plusieurs étapes de tests commençant par la mise en évidence d’une activité au niveau cellulaire. Une des stratégies utilisées pour la découverte de nouveaux composés antiprolifératifs, passe par une investigation du potentiel bioactif d’un grand nombre de composés chimiques (le screening) sur lignées cellulaires cancéreuses, ici NSCLC-N6 et A549. Ces composés peuvent avoir des origines diverses allant du milieu naturel à la chimie de synthèse. Nous avons étudiés ici différentes molécules : Des extraits d’origine naturelle produits par des microalgues. 10 espèces différentes issues de 7 classes phylogénétiques ont été étudiées. Les résultats des premiers tests d’activité ont permis de sélectionner plusieurs extraits pour mener une étude chimique approfondie visant à isoler et identifier les principes actifs (Moreau et al. , 2006). Une triazine brevetée par le laboratoire issue de la chimie de synthèse (A190). Comme nous l’avons dit la spécificité des nouveaux traitements est prioritaire, c’est pourquoi les recherches menées ici visent à décrire les mécanismes génomiques impliqués dans l’arrêt de la prolifération des cellules cancéreuses. La mise en évidence de l’action d’une molécule au niveau génomique passe par l’étude du transcriptome et/ou du protéome. C’est ainsi qu’au cours de différents travaux au sein du laboratoire deux cibles particulières ont pu être identifiées par RF-Differential display : le gène HEF1 et l’ARN non traduit B2 codé par une région intronique d’HEF1. Au cours de cette thèse nous avons suivi l’implication de la molécule A190 dans la modulation de ces gènes et nous avons tenter de comprendre leurs implications au niveau du cycle cellulaire (Moreau et al. , 2006 (soumis)). Le potentiel antitumorale de la molécule A190 a enfin été étudié au cours d’une expérimentation sur modèle animal et s’est révélé très probant
Still rare disease at the beginning of the 20th century, the lung cancer is at the origin of more than 6 % of the deaths in France currently. It occupies there the first rank of the deaths by cancer whereas France is regarded as a country at the average risk among the Western countries. The discovery of new anti-cancer treatments increasingly more effective and specific, is thus today of primary importance. The validation of the capacity of a molecule to being able to inhibit the cancerous proliferation, passes by several stages of tests starting with the description of an activity at the cellular level. One of the strategies used for the discovery of new compounds antiproliferativs, passes by an investigation of the bioactiv potential of a great number of chemical compounds (the screening) on cancerous cellular lines, here NSCLC-N6 and A549. These compounds can have various origins from the natural environment to the chemistry of synthesis. The studied molecules are here: Extracts of origin marinates produced by microalgues. 10 different species resulting from 7 phylogenetic classes were studied. The results of the first tests of activity made it possible to select several extracts to undertake a thorough chemical study aiming to isolate and identify the active ingredients (Moreau et al. , 2006). A triazine under protection resulting from the chemistry of synthesis (A190). As we said the specificity of the new treatments is a priority, this is why research undertaken here aims at describing the genomic mechanisms implied in the stop of the proliferation of the cancerous cells. The description of the action of a molecule on the genomic level implies the study of the transcriptome and/or the proteome. Thus during various laboratory works two particular targets have been identified by RF-Differential display: gene HEF1 and the ARN not translated B2 coded by an intronic area of HEF1. During this thesis we followed the implication of the A190 molecule in the modulation of these genes and we have tried to understand their implications in the cellular cycle (Moreau et al. , 2006 (submitted)). The potential antitumor of the A190 molecule finally was studied during an in vivo experimentation and appeared very convincing

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Sapay, Nicolas. "Les peptides d'ancrage à l'interface membranaire : analyses structurales par RMN et dynamique moléculaire et développement d'une méthode de prédiction bioinformatique". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10003.

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Abstract (sommario):

Les protéines membranaires représentent environ 25% des séquences codantes dans les génomes. On distingue deux catégories de protéines membranaires : les protéines polytopiques, traversant une ou plusieurs fois la membrane, et les protéines monotopiques, interagissant avec un seul côté de la membrane. Dans ce cas, l'ancrage membranaire peut être constitué d'une ou plusieurs hélices amphipathiques localisées à l'interface de la membrane, parallèlement au plan de la bicouche phospholipidique. Ce mode d'ancrage membranaire, aussi appelé ancrage "IPM" pour "in-plane membrane anchor", est mal compris et aucune méthode de prédiction n'est disponible. Dans ce contexte, ce travail de thèse a eu deux objectifs : (1) l'étude de l'ancrage membranaire de la protéine NS5A présente chez le virus de l'hépatite C, les GB virus et les pestivirus et (2) le développement d'une méthode bioinformatique de prédiction des ancrages IPM. Le premier objectif a abouti à la caractérisation structurale du domaine membranaire de NS5A chez le virus de la diarrhée bovine, un pestivirus, par RMN en milieux mimétiques de membranes (détergent, solvant organique). Son étude par dynamique moléculaire à l'interface eau-dodecane et en bicouche de phospholipides a permis de comprendre la façon dont il s'adapte à une interface hydrophobe-hydrophile. Le second objectif a abouti à l'élaboration de la méthode AmphipaSeeK, permettant de prédire les ancrages IPM dans les séquences protéiques. Cette méthode est basée sur un lot de 21 protéines membranaires monotopiques possédant un ancrage IPM caractérisé expérimentalement. Elle utilise une machine à vecteurs-supports comme système de classificiation, et s'est montrée très spécifique. AmphipaSeek a été implémentée sur NPS@, le serveur Web d'analyse de séquence du laboratoire (http://npsa-pbil. Ibcp. Fr). L'ensemble de ces travaux a permis de mieux caractériser les propriétés structurales des ancrages IPM des protéines NS5A

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Malleter, Marine. "HEF1 et B2, deux cibles moléculaires potentielles dans le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules et leur mécanisme de régulation impliquant les miRNA". Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=925cf436-e879-412d-89dd-3327b04167e2.

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Abstract (sommario):

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité au niveau mondiale, ainsi qu’en France. Aujourd’hui, les cibles moléculaires utilisées agissent sur des cellules qui prolifèrent rapidement ; ce qui explique leur inefficacité sur le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) qui se développent lentement. Il est donc important de découvrir de nouvelles cibles moléculaires induites par de nouvelles molécules anticancéreuses qui puissent agir sur ce type de cellules. Précédemment, l'équipe a identifié deux cibles moléculaires HEF1 et B2 exprimées dans le CBNPC. - HEF1 est impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires comme l’apoptose, la prolifération cellulaire et la motilité. - Le gène B2 découvert et identifié par l’équipe superpose une partie de l'ADN génomique de HEF1. Cet ARN non codant de 54 Kb est exprimé dans différents tissus et plus spécifiquement dans le tissu pulmonaire comme le gène HEF1. Au vu des caractéristiques de l’ARN B2 et de son homologie de séquence avec HEF1, nous avons émis l'hypothèse d'une relation de régulation de HEF1 par l'ARN B2. Cette régulation induite par l'ARN B2 s’effectuerait par le mécanisme des miRNA. En effet, cet ARN non codant de grande taille serait un précurseur de miRNA capable de réguler HEF1 tel que le miR-HSA-146b. Ce miRNA surexprimé dans les cellules NSCLC-N6 pourrait réguler HEF1 au niveau de l'exon 4. Ainsi ces gènes préparent une nouvelle approche de thérapie génique dont l'expression serait modulée par des molécules cytostatiques telle que la molécule A190 brevetée par le laboratoire
The lung cancer is at the first place of the death at the world level and in France to. Today, the used molecular targets act on cells which has a speed proliferation, so the fact could explain their ineffectiveness on the non small cells lung cancer (NSCLC) which presents the particularities to have cells which have a slowly proliferation. So, it is very important to discover new molecular targets induced by new anti-cancer molecules which can act on these cells with the slowly proliferation. Previously the laboratory has identified two molecular targets HEF1 and B2 expressed in NSCLC. HEF1 is involved in numerous cellular functions such as apoptosis, cell proliferation, motility. B2 discovered and identified by the laboratory overlapped a part of the HEF1 genomic DNA. This 54 Kb non coding RNA is expressed in different tissues and specifically expressed in lung tissue as the HEF1 gene. Having regard the B2 RNA characteristics and the homology of sequence with HEF1, we put in evidence the existence of a regulation of the HEF1 gene by the B2 RNA. This regulation induced by B2 would be made by the miRNA mechanism. In fact, this large non-coding RNA would be a precursor of miRNA which could for some of them being directed against the HEF1 gene such as hsa-mir-146B. This miRNA overexpressed in NSCLC-N6 cells, has a high homology with the B2 gene and could regulate HEF1 gene on the exon 4. So these genes could be an approach of a new gene therapy whose the expression is modulated by cytostatic molecules such as the molecule A190 patented by the lab

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Pain, Lucile. "Activité cytotoxique in vitro et in vivo d'un extrait enrichi d'Helleborus caucasicus et mode d'action sur des cellules du cancer du poumon non-à-petites cellules". Thèse, Université Laval, 2014. http://constellation.uqac.ca/3961/1/Pain_uqac_0862N_10201.pdf.

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Abstract (sommario):

Le cancer du poumon occupe la première position en termes de fréquence de décès imputables au cancer. La majorité des cas de cancer du poumon diagnostiqués sont des cas de cancers du poumon dits « non-à-petites cellules » (CPNPC). Il n’existe actuellement aucun traitement capable d’éradiquer complètement le CPNPC ce qui lui confère le statut de maladie incurable. Ce projet avait pour objectif principal d’évaluer le potentiel anticancéreux d’un extrait enrichi d’une plante endémique de la Géorgie, Helleborus caucasicus, pour traiter le CPNPC. L’activité anti-tumorale de cet extrait a été évaluée in vitro au niveau cellulaire et moléculaire dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire humain A549 et in vivo chez des souris C57BL/6 NCrl porteuses de tumeur du carcinome pulmonaire de Lewis. Les résultats ont montré que l’extrait étudié possédait une activité anticancéreuse pertinente in vitro et in vivo et ainsi, qu’il constituait une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement du CPNPC.

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Busser, Benoît. "Identification et caractérisation d'un nouveau mécanisme de résistance au gefitinib dans le cancer du poumon non-à petites cellules : rôle de l'amphiréguline". Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10230.

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Abstract (sommario):

Le cancer bronchique non-à petites cellules (CBNPC) représente 80% des cancers du poumon et possède un pronostic extrêmement médiocre, avec une survie à 5 ans inférieure à 15%. Le gefitinib, une molécule appartenant à la famille des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) a montré de puissants effets anti-prolifératifs dans les CBNPC, mais la grande variabilité des réponses a incité la recherche de marqueurs capables de prédire une résistance ou une sensibilité à ce traitement. Les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinib ont des taux d'amphiréguline (AREG) sérique élevés, suggérant l’implication de l’AREG dans la résistance au gefitinib. Nous avons d'abord cherché à démontrer le rôle de l'AREG dans la résistance au gefitinib des cellules de CBNPC avant d'en décrire le mécanisme moléculaire. Notre travail montre que l'AREG permet de résister à l'apoptose induite par le gefitinib in vitro et in vivo en inactivant la protéine proapoptotique Bax. L'AREG induit une diminution du niveau d'expression de Bax et augmente son interaction avec la protéine Ku70, par un mécanisme dépendant de l'acétylation de Ku70. Nous décrivons ainsi un mécanisme original de résistance au gefitinib, dépendant de l'acétylation et contrôlé par un facteur de croissance, l'AREG. Dans un contexte où le cancer pulmonaire est un problème majeur de santé publique et où la résistance aux traitements reste une des principales préoccupations des professionnels de santé, nos travaux suggèrent des applications potentielles pour la prise en charge clinique des patients porteurs de CBNPC. Ces applications concernent à la fois les domaines diagnostique et thérapeutique. En effet, nous démontrons le rôle central de l'AREG dans la résistance au gefitinib et proposons son utilisation comme biomarqueur prédictif d’une résistance à ce traitement. De plus, nous proposons d'associer les EGFR-TKI à une thérapie anti-AREG ou aux inhibiteurs d'histone-déacétylases, notamment chez les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinib
Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80% of lung cancers and is associated with a very poor prognosis, with a 5-year survival rate remaining below 15%. Gefitinib is a molecule that belongs to Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase inhibitors (EGFR-TKI) family and has shown potent antiproliferative effects in NSCLC. A high variability in clinical responses to this treatment lead to investigate new predictive markers to discriminate gefitinib-responders from non-responders. Patients that are resistant to gefitinib have high seric amphiregulin (AREG) levels, suggesting a role of this growth factor in gefitinib resistance. We investigated whether AREG was involved in gefitinib resistance and we characterized the molecular pathway initiated by AREG. This work shows that AREG allows resistance to gefitinib-induced apoptosis in vitro and in vivo, through the inactivation of Bax proapoptotic protein. AREG induces the decrease of Bax expression level as well as an increased interaction between Bax and Ku70, through an acetylation-dependant mechanism. Therefore we describe an original pathway of gefitinib resistance, dependant of acetylation, and controlled by the growth factor AREG. Lung cancer is a major health problem and NSCLC resistance to treatments represents a worrying phenomenon for clinicians. This work suggests both diagnostic and therapeutic solutions to improve NSCLC care. Effectively, we demonstrated the major role of AREG in NSCLC resistance to gefitinib, and validated its use as a predictive biomarker of non responsiveness to this treatment. Moreover, we suggest the association of EGFR-TKI with histone deacetylase inhibitors, especially for NSCLC patients that are resistant to EGFR-TKI

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Heeke, Simon. "Développement et implémentation de nouveaux biomarqueurs prédictifs dans le cancer du poumon non à petites cellules - du tissu à la biopsie liquide". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR6015.

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Abstract (sommario):

Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, tant chez les hommes que chez les femmes. Cependant, le traitement du cancer du poumon a radicalement changé au cours de ces dernières années avec la mise en place de chimiothérapies plus efficaces, mais surtout le développement de traitements ciblés qui permettent une approche thérapeutique personnalisée et avec l'introduction de l'immunothérapie qui a considérablement prolongé la survie de certains patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Bien que ces nouvelles approches thérapeutiques aient permis d'obtenir des réponses parfois spectaculaires, un nombre assez important de patients sont réfractaires à ces traitements. Dans ce contexte, le développement de nouveaux biomarqueurs permettant de sélectionner le meilleur traitement pour le bon patient et au bon moment est crucial pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de CPNPC. Tous les biomarqueurs actuellement à l’étude ne sont pas en mesure d'améliorer cette prédiction, en particulier, la mise en place de certains biomarqueurs en routine clinique est souvent difficile, alors que les résultats préliminaires obtenus in vitro ou même dans les essais cliniques initiaux étaient prometteurs. L'objectif de la thèse a été d’évaluer et d’implémenter de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie et aux thérapies ciblées pour la sélection thérapeutique des patients atteints de CPNPC. Dans la première partie de la thèse, est abordé l’importance des biobanques et de la maitrise des ressources biologiques comme pierre angulaire du développement de ces nouveaux biomarqueurs. Nous avons mis en place un mode de fonctionnement qui permet d'entreposer en toute sécurité des collections biologiques d'intérêt et de les utiliser pour les études de recherche de biomarqueurs. Nous décrivons comment une biobanque dédiée à une seule pathologie peut être instaurée et utilisée à des fins de recherche.Au cours de cette thèse est abordée l'évaluation génomique de l'ADN libre plasmatique (cell-free DNA : cfDNA) pour la détection des mutations spécifiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal growth Factor Receptor : EGFR) est étudiée et évaluée. Nous avons analysé rétrospectivement 324 patients sur une période de trois ans à partir de trois tests biologiques utilisés en routine clinique et nous avons pu démontrer que ces tests sont très « robustes » mais doivent être étroitement contrôlés afin d’éviter de faux résultats positifs ou négatifs. Nous avons ensuite évalué le séquençage à haut débit de l’ADN plasmatique chez ces patients à l'aide d'un test interne développé au laboratoire et d'un test externe et nous avons pu démontrer que ces deux tests étaient fiables pour la détection des altérations génomiques du plasma en routine clinique. Dans la dernière partie de la thèse, je décris comment l'évaluation de grands panels de séquençage ciblés capables d'évaluer la charge tumorale mutationnelle peut être utilisée pour sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une immunothérapie anti-tumorale et quels pièges doivent être évités afin d’utiliser ce biomarqueur en routine clinique.En résumé, cette thèse montre la place croissante des nouveaux biomarqueurs permettant la stratification des patients atteints CPNPC pour adapter rapidement leur traitement et décrit les différentes étapes de l’implémentation de ces biomarqueurs tissulaires et circulants dans les soins cliniques courants
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide for both men and women. However, the treatment of lung cancer has changed radically in recent years with the introduction of more effective chemotherapies, but above all the development of targeted treatments that allow a personalized therapeutic approach and the introduction of immunotherapy that has considerably prolonged the survival of some patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Although these new therapeutic approaches have made it possible to obtain sometimes spectacular responses, a fairly large number of patients are resistant to these treatments. In this context, the development of new biomarkers to select the best treatment for the right patient at the right time is crucial to improving clinical outcomes for NSCLC patients. Nevertheless, not all biomarkers currently under study are able to improve this prediction, in particular, the implementation of some biomarkers in clinical routine is often difficult, whereas preliminary results obtained in vitro or even in initial clinical trials were promising.The objective of the thesis was to evaluate and implement new biomarkers that predict the response to immunotherapy and targeted therapies for the therapeutic selection of NSCLC patients. The first part of the thesis discusses the importance of biobanks and the control of biological resources as a cornerstone for the development of these new biomarkers. We have implemented an operating procedure that allows us to safely store biological collections of interest and use them for biomarker research studies. We describe how a biobank dedicated to a single pathology can be established and used for research purposes.Additionally, the genomic evaluation of cell-free DNA (cfDNA) for the detection of specific mutations of the Epidermal growth Factor Receptor receptor (EGFR) is studied and evaluated. We retrospectively analyzed 324 patients over a three-year period from three biological tests used in routine clinical practice and were able to demonstrate that these tests are very robust but must be closely controlled to avoid false positive or negative results. We then evaluated the next-generation sequencing (NGS) of plasma DNA using an internal test developed in the laboratory and an external test and were able to demonstrate that both tests were reliable for the detection of genomic alterations in plasma in clinical routine. In the last part of the thesis, I describe how the evaluation of large targeted sequencing panels capable of assessing mutation tumor load can be used to select patients for anti-tumor immunotherapy and what pitfalls should be avoided in order to use this biomarker in clinical routine.In summary, this thesis demonstrates the importance of novel biomarkers for the stratification ofpatients undergoing therapy in NSCLC and contributed to the implementation of tissue and liquidbiopsy-based biomarkers in routine clinical care

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Ilie, Marius Ionut. "Apport de la pathologie intégrative dans l'identification de biomarqueurs dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules : pathologie intégrative et cancer du poumon". Electronic Thesis or Diss., Nice, 2013. http://www.theses.fr/2013NICE4042.

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Abstract (sommario):

Le cancer pulmonaire non à petites cellules (CNPC) est la première cause de décès par cancer dans le monde. Ce cancer est souvent découvert tardivement, il est agressif, et il est chimio-résistant. La découverte de biomarqueurs pourraient représenter une percée majeure pour la prise en charge de ces patients, en facilitant le diagnostic, le pronostic et orienter vers le choix du traitement le plus approprié. Nous avons exploré plusieurs aspects liés à la progression tumorale dans le but d’identifier de nouveaux biomarqueurs dans les CNPC. Nous avons démontré un impact antagoniste sur l’évolution des CNPC des anhydrases carboniques IX et XII, induites par l’hypoxie tumorale. Une forte expression tissulaire et plasmatique de CAIX est un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients présentant un CNPC, tandis que l’expression tissulaire de CAXII serait prédictive d’une évolution favorable. De plus, nous avons montré que la réoxygénation dynamique des tumeurs serait à l’origine de cet antagonisme. Deuxièmement, la composante cellulaire du microenvironnement tumoral a été étudiée et plus particulièrement nous avons démontré qu’un recrutement par les cellules tumorales des neutrophiles exprimant un marqueur spécifique CD66b pourrait avoir un signal positif au cours de la progression tumorale des CNPC. Troisièmement, le compartiment sanguin a été évalué en relation avec l’évolution des tumeurs et plus particulièrement nous avons démontré la valeur majeure diagnostique et pronostique des cellules tumorales circulantes (CTC) chez les patients atteints d’un CNPC. Enfin, les CTC semblent représenter également le support idéal pour la mise en évidence de biomarqueurs théranostiques dans les CNPC. En conclusion, ces travaux explorent les possibilités et les limites de l’identification de biomarqueurs, en soulignant l'importance de la qualité des échantillons et de l'exactitude et l'exhaustivité des données cliniques afin d'obtenir des résultats reproductibles
The non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of cancer deaths in the world. Reliable and validated biomarkers could represent a possible breakthrough in the management of this tumour type, by facilitating diagnosis, refining prognosis and providing guidance towards the choice of the most appropriate therapy. In this thesis we approach the field of NSCLC biomarkers by exploring several aspects related to carcinogenesis and tumour progression. First, we have demonstrated a dual impact of two proteins activated by hypoxia, carbonic anhydrases IX and XII, on the outcome of NSCLC patients. We have demonstrated that high tissue and plasma CAIX expression may be a biomarker of poor prognosis and early relapse in NSCLC patients, whereas the CAXII tissue expression would be predictive of a favourable evolution. In addition, we have shown that dynamic reoxygenation of tumours would be at the origin of this antagonism. Furthermore, the cellular component of the tumour microenvironment has been studied and more particularly we have demonstrated that recruitment by the tumour cells of a subpopulation of neutrophils expressing a specific marker CD66b could have a positive signal during tumour progression of NSCLC. Thirdly, the blood compartment has been evaluated in relationship with the evolution of tumours and in particular we have demonstrated the major diagnostic and prognostic value of circulating tumour cells (CTCs) in patients with NSCLC. Finally, the CTC seem to represent the ideal tool for the detection of biomarkers theranostic in the NCPC. In conclusions, the works presented in this thesis explore possibilities and limitations of biomarker research in NSCLC, highlighting the importance of the quality of the samples and of the accuracy and completeness of clinical data in order to obtain reproducible results

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Eberst, Guillaume Nicolas. "Seconds cancers après traitement curatif d'un cancer broncho-pulmonaire". Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2023. http://www.theses.fr/2023UBFCE029.

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Abstract (sommario):

Le premier des objectifs du plan cancer 2014-2019 était de guérir plus de malades en favorisant les diagnostics plus précoces. Cet objectif laisse espérer davantage de diagnostic à des stades précoces accessibles à une résection chirurgicale. A l’heure actuelle, la chirurgie exérèse d’un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) est le traitement offrant le plus d’espoir de guérison. Ce travail de thèse s’intéresse tout particulièrement au devenir des patients opérés.Malgré une intention curatrice, les patients opérés d’un CBNPC sont à risque de récidive du cancer opéré mais ont également un risque de second cancer, et en particulier de second cancer broncho-pulmonaire primitif (SCBP), supérieur à celui de la population générale, de l’ordre de 20% d’incidence cumulée à 10 ans. Lorsque survient une lésion pulmonaire de même diagnostic histologique que le cancer opéré, le diagnostic différentiel entre récidive du cancer opéré ou SCBP est difficile. Plusieurs définitions existent. En se basant sur l’hypothèse que les récidives sont le témoin d’une agressivité de la maladie cancéreuse, et donc le plus souvent de plus mauvais pronostic que les deuxièmes cancers, nous avons conduit dans un premier temps une revue systématique Cochrane de l’ensemble des définitions utilisées dans la littérature afin d’identifier celle qui offre la meilleure distinction pronostique, sur laquelle se baser pour le diagnostic différentiel entre récidive du cancer opéré et SCBP.Il y a quelques années, l'immunothérapie s'est imposée dans l'arsenal thérapeutique du cancer broncho-pulmonaire. D'abord utilisée en situation métastatique, l'immunothérapie est maintenant testée en situation péri-opératoire dans de nombreux essais. Cependant, en raison de la diversité des combinaisons et des stratégies thérapeutiques, qui n'ont pas toutes été comparées entre elles, une incertitude demeure quant à la meilleure thérapie péri-opératoire pour les patients opérés d'un CBNPC de stade précoce. Nous avons initié une revue systématique d’essais interventionnels avec méta-analyse en réseau selon la méthode Cochrane portant sur l'efficacité de ces traitements péri-opératoires chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules.L’étude IFCT-0302 est la seule large étude randomisée de surveillance des opérés d’un CBNPC. Elle a inclus 1775 patients. Son objectif était de comparer la survie globale de deux stratégies de surveillance : par clinique et radiographies thoraciques dans le groupe contrôle, et par clinique, radiographies thoraciques et scanners thoraco-abdominaux dans le groupe expérimental. La qualité de vie décrite par le patient (QdV) est une mesure de trois domaines de la santé perçue : physique, social et émotionnel. La QdV est impactée par une condition médicale ou son traitement. L'évidence suggère que la chirurgie du cancer du poumon a un impact significatif sur la QdV. L’objectif de notre travail a été d’évaluer l’influence du type de surveillance sur la QdV dans la population de l’étude IFCT-0302.Lorsqu’une image pulmonaire anormale est détectée, son diagnostic histologique s’obtient fréquemment par ponction transthoracique guidée par le scanner. La principale complication du geste est le pneumothorax. Les contraintes hospitalières ne permettent pas d’hospitaliser tous les patients après une ponction transthoracique. Nous avons dans ce troisième axe, travaillé à la validation d’un score prédictif de survenue d’un pneumothorax retardé après une ponction-biopsie transpariétale pulmonaire scannoguidée, afin de sélectionner les patients qui doivent être surveillés en hospitalisation conventionnelle. Ce travail a été réalisé sur une cohorte de patients du CHU de Besançon, une partie de la cohorte ayant permis d’élaborer le score, l’autre de le valider. Enfin un travail de validation externe sur une cohorte de patients de l’Hôpital Bichat – Claude Bernard a été réalisé
The first objective of the 2014-2019 cancer plan was to cure more patients by promoting earlier diagnosis. This objective gives hope for more diagnosis at early stages accessible to surgical resection. Currently, excisional surgery for non-small cell bronchopulmonary cancer (NSCLC) is the treatment offering the most hope for a cure. This thesis work is particularly interested in the future of operated patients.Despite a curative intention, patients operated on for NSCLC are at risk of recurrence of the operated cancer but also have a higher risk of second cancer, and in particular second primary lung cancer (SPLC), higher than that of the general population. , of the order of 20% cumulative incidence at 10 years.When a lung lesion with the same histological diagnosis as the operated cancer occurs, the differential diagnosis between recurrence of the operated cancer or SPLC is difficult. Several definitions exist. Based on the hypothesis that recurrences indicate an aggressiveness of the cancerous disease, and therefore most often have a worse prognosis than second cancers, we first conducted a Cochrane systematic review of the set of definitions used in the literature in order to identify the one which offers the best prognostic distinction, on which to base the differential diagnosis between recurrence of operated cancer and SCBP.A few years ago, immunotherapy established itself in the therapeutic arsenal for bronchopulmonary cancer. First used in the metastatic situation, immunotherapy is now tested in the perioperative situation in numerous trials. However, due to the diversity of combinations and therapeutic strategies, not all of which have been compared with each other, uncertainty remains regarding the best perioperative therapy for patients undergoing surgery for early-stage NSCLC. We initiated a systematic review of interventional trials with network meta-analysis according to the Cochrane method on the effectiveness of these perioperative treatments in patients with non-small cell lung cancer.The IFCT-0302 study is the only large randomized surveillance study of NSCLC patients. It included 1775 patients. Its objective was to compare the overall survival of two monitoring strategies: by clinic and chest x-rays in the control group, and by clinic, chest x-rays and thoraco-abdominal scans in the experimental group. Patient-described quality of life (HRQoL) is a measure of three domains of perceived health: physical, social, and emotional. QoL is impacted by a medical condition or its treatment. Evidence suggests that lung cancer surgery has a significant impact on QoL. The objective of our work was to evaluate the influence of the type of surveillance on HRQoL in the population of the IFCT-0302 study.When an abnormal lung image is detected, its histological diagnosis is frequently obtained by transthoracic puncture guided by the scanner. The main complication of the procedure is pneumothorax. Hospital constraints do not allow all patients to be hospitalized after a transthoracic puncture. In this third axis, we worked on the validation of a predictive score for the occurrence of delayed pneumothorax after a CT-guided transparietal lung biopsy, in order to select patients who must be monitored in conventional hospitalization. This work was carried out on a cohort of patients from Besançon University Hospital, one part of the cohort having made it possible to develop the score, the other to validate it. Finally, external validation work on a cohort of patients from the Bichat – Claude Bernard Hospital was carried out

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Pailler, Emma. "Identification de biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans les cellules tumorales circulantes de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules - Cas des remaniements ALK et ROS1". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS410/document.

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Abstract (sommario):

Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent un large champ de recherche susceptible de fournir des informations tant cliniques que fondamentales. Les CTC proviennent de tumeurs primitives ou métastatiques et représentent une population hétérogène de cellules très rares dans le flux sanguin. Leur caractérisation moléculaire est un défi technologique qui requiert des méthodes très sensibles et spécifiques. Dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les CTC ont un véritable intérêt car les biopsies tumorales ne permettent pas toujours de réaliser les analyses moléculaires nécessaires au choix du traitement. De plus, elles ne sont probablement pas représentatives de l’hétérogénéité tumorale.L’objectif de ma thèse a été de rechercher dans les CTC de patients atteints de CBNPC porteurs du remaniement de gène ALK, des anomalies génomiques connues pour être des biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux thérapies ciblant cet oncogéne, ainsi qu’à caractériser les CTC porteuses de ces anomalies. La première partie du projet a consisté au développement d’une méthode d’hybridation in situ de l’ADN (fluorescent in situ hybridization, FISH) adaptée à un système d’enrichissement des CTC par filtration, la FA-FISH (filter adapted FISH) (brevet PCT/FR2011/052688). Nous avons ensuite développé une approche de microscopie semi-automatisée permettant la digitalisation et l’analyse de ces CTC enrichies par filtration (Pailler, BMC Cancer, 2016). Dans la seconde partie du projet, nous avons mis en œuvre cette méthode et montré pour la première fois qu’il est possible d’identifier le remaniement de gène ALK dans les CTC de patients porteurs de ce réarrangement dans la tumeur (Pailler, J Clin Oncol, 2013). Les CTC remaniées présentent un unique réarrangement de type break-apart, y compris chez des patients présentant exclusivement une autre forme de réarrangement dans la tumeur, et un phénotype mésenchymateux. Cette observation nous a amené à émettre l’hypothèse que ces CTC ont acquis des propriétés migratoires et d’invasivité, et pourraient résulter d’une forte sélection clonale. Nous avons ensuite étendu cette observation aux patients porteurs du remaniement ROS1 et rapporté pour la première fois la détection de ce remaniement dans des CTC (Pailler, Ann Oncol, 2015). Dans la troisième partie du projet, nous avons émis l’hypothèse que certaines sous-populations de CTC anormales pour le gène ALK, mesurées avant et à deux mois de traitement par le crizotinib, pourraient prédire l’évolution clinique des patients traités. Dans une cohorte élargie de patients, nous avons montré que l’évolution sous crizotinib du nombre de CTC présentant exclusivement des gains de copies natives du gène ALK est un biomarqueur « surrogate » d’efficacité du traitement pouvant permettre d’identifier les patients qui ont un risque élevé de progresser rapidement (Pailler, soumis). Finalement, dans la quatrième partie du projet, nous avons recherché dans des CTC des mutations de résistance aux inhibiteurs de ALK. Nous avons mis au point des technologies permettant de caractériser phénotypiquement, isoler et analyser moléculairement (séquençages ciblés et d’exomes) des CTC à l’échelle de cellule unique. Les expériences sur lignées cellulaires ont permis de valider les approches et les analyses d’échantillons de patients sont en cours.Dans ce travail, nous montrons qu’il est possible de caractériser des anomalies génomiques dans les CTC de patients porteurs du remaniement ALK à différentes étapes de leur maladie, et ainsi d’identifier des biomarqueurs de sensibilité et d’efficacité à une thérapie ciblée. Ce travail ouvre des perspectives sur la personnalisation des traitements qui pourraient reposer sur l’analyse génomique non invasive des CTC. Il apporte en outre des éléments nouveaux sur les caractéristiques biologiques des CTC chez ces patients, certaines étapes du processus métastatique et la diversité génomique de ces cancers
Circulating tumor cells (CTCs) are a broad field of research which may provide both clinical and basic information. CTCs migrate from primitive or metastatic tumors and represent a heterogeneous population of very rare cells in the blood stream. The molecular characterization of CTCs is a technical challenge requiring highly sensitive and specific methods. Because tumor biopsies are invasive and in some cases associated with risk in non-small-cell lung cancer (NSCLC), CTCs may offer an attractive option to analyze tumor genomic alterations and detect molecular biomarkers. CTCs could provide a more comprehensive picture of the tumor content than single tumor biopsies.The aim of my thesis was to characterize genomic abnormalities in CTCs from ALK-rearranged NSCLC patients and identified biomarkers of sensitivity and resistance to targeted therapies. The first part of the project consisted in the development of a fluorescent in situ hybridization (FISH) method adapted to CTCs enriched by filtration, the FA-FISH (filter-adapted-FISH) (patent PCT/FR2011/052688). Then, we developed a method for the semi-automated microscopy of filtration enriched CTCs (Pailler, BMC Cancer, 2016). In the second part of my project, using this method, we provided the first proof-of-concept that ALK-rearrangement can be detected in CTCs of patients with ALK-rearranged NSCLC (Pailler, J Clin Oncol, 2013). We showed that CTCs from these patients harbor a unique ALK break-apart rearrangement, including patients presenting another form of rearrangement in the biopsy, and a mesenchymal phenotype. This suggests that these CTCs may arise from a clonal selection of tumor cells that have acquired invasive and migratory properties and possibly the potential to drive metastatic progression. Then, we characterized CTCs from patients with ROS1-rearranged NSCLC and reported for the first time the detection of ROS1-rearrangement in CTCs (Pailler, Ann Oncol, 2015). In the third part of the project, we evaluated whether CTCs with abnormal ALK-FISH patterns monitored under crizotinib (baseline and early sampling at 2 months) may inform on treatment benefit in a cohort of ALK-rearranged patients treated by crizotinib. In an extended cohort of patients, the dynamic change in the numbers of CTCs with a gain of ALK-native copies was associated with the progression-free survival and thus may be a surrogate biomarker for crizotinib efficacy (Pailler, submitted). These results show that the molecular analysis of CTCs performed under treatment could help to stratify patients at risk of early resistance to crizotinib. Finally, in the last part of my project, we sought to evaluate whether CTCs could be used for identifying resistance mutations to ALK inhibitors. We developed technologies to characterize, isolate and molecularly (targeted sequencing and exome sequencing) analyze CTCs at the single cell level. Experiments on cell lines allowed to validate these technical processes; Experiments on patient samples are ongoing.In this work, we characterize genomic abnormalities present in CTCs from ALK-rearranged patients at different stages of the disease and identify biomarkers of sensitivity and efficacy to targeted therapies. Our results provide new perspectives on the potential of CTCs for personalizing treatments in NSCLC patients. Furthermore, our findings may offer new insights on the biological characteristics of CTCs in ALK-rearranged patients, their overall role in the metastatic progression and the genomic diversity of these cancers

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Galluzzi, Lorenzo. ""TripleC" : une étude de biologie des systèmes sur l'apoptose". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T093.

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Asgarova, Afag. "La transition épithélio-mésenchymateuse régule l'expression de PD-L1 dans le cancer du poumon, non à petites cellules : un role pour IKK Ɛ". Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3007/document.

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Abstract (sommario):

Les cellules du système immunitaire sont programmées pour reconnaître et éliminer les cancéreuses, pourtant les cellules tumorales ont la capacité de mettre en œuvre les divers moyen pour échapper à la mort induite par les effecteurs du système immunitaire. Au cours de cette thèse, nous avons étudié plus particulièrement PD-L1, qui est impliqué dans la protection des cellules tumorales contre une attaque du système immunitaire et induit au cours de la TEM
EMT foster cancer progression by acting on mechanisms allowing tumors to exide immune surveillance. Recent clinical advances immunotherapy demonstrated that some cancer with established lymphocyte infiltrates, express immune checkpoint inhibitory molecules, such as PD-L1, to allow their progression. During this thesis, another link between EMT and immune escape, through the regulation of PD-L1 in non-smal cell lung caricinoma was established. A new role of IKKƐ in the regulation of PD-L1 during EMT was also been shown

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Younes, Mohamad. "Etude des relations entre les mutations EGFR/KRAS et les altérations de la voie p53/p14arf et caractérisation d'une nouvelle cible thérapeutique, le complexe neurotensine et son récepteur1, dans les cancers bronchiques non à petites cellules". Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00839459.

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Abstract (sommario):

Nous avons étudié, le statut de la voie p53/p14arf dans l'adénocarcinome bronchique muté pour EGFR ou KRAS ainsi que l'impact du complexe NTS/NTSR1 sur la progression tumorale et la survie du cancer bronchique non à petites cellules. Dans une série de 96 patients, les mutations de TP53, KRAS et EGFR ont été détectées dans respectivement 45.2%, 15.8% et 34.4% des cas. La diminution de l'expression de p14arf a été observée dans 57.1% des cas. Le déficit de la voie p53/p14arf a été observé dans 83,3% et 76.9% des tumeurs mutées pour EGFR et KRAS respectivement, ce qui suggère que les altérations de la voie p53/p14arf sont des événements communs dans ces tumeurs mais pas systématiques. L'expression du NTSR1 a été mise en évidence par immunohistochimie dans 60.4% des adénocarcinomes de stades I (n= 139); 47% de stade II (n = 74) et 50% de stade III (n = 133). A l'analyse univariée et multivariée, l'expression du NTSR1, était associée significativement à un mauvais pronostic en termes de survie globale (p = 0,0081 pour les stade I, p = 0.0087 pour les stade II-III). Par contre, l'expression de NTSR1 n'était pas associée avec une différence significative en terme de survie globale pour le carcinome épidermoïde ou le carcinome à grandes cellules. Les études, in vivo et in vitro, ont montré que le complexe NTS/NTSR1 favorise la progression tumorale en augmentant l'expression HER2 et HER3 et la transactivation d' EGFR, HER2 et HER3 par l'activation de MMP1 et la libération de HB-EGF et de NRG1. Ces résultats suggèrent que le complexe NTS/NTSR1 contribue activement à l'agressivité et à la progression tumorale bronchique

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Abbar, Baptiste. "Cancers associés au VIH : immunogénomique, immunogénicité et immunothérapie". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUS441.pdf.

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Abstract (sommario):

Les cancers, notamment les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), sont particulièrement fréquents chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Cependant, malgré cette association, les profils moléculaires et immunologiques des CBNPC chez les PVVIH restent encore mal connus. L'avènement des immunothérapies antitumorales, en particulier des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), a révolutionné la prise en charge de nombreux cancers, dont certains touchent fréquemment les PVVIH. Cependant, les PVVIH ont été systématiquement exclus des essais cliniques évaluant l'utilisation des ICI en oncologie. Par conséquent, les données disponibles sur le profil de toxicité de ces traitements et leur impact immunovirologique sur l'infection par le VIH restent limitées. Dans la première partie de ce travail, nous avons comparé prospectivement les caractéristiques immunogénomiques de 27 CBNPC provenant de 15 PVVIH et de 12 patients immunocompétents (IC). Les charges mutationnelles tumorales, les profils moléculaires, le nombre de néoépitopes prédits, ainsi que leur restriction prédite par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I/II étaient similaires dans les deux groupes. Cependant, les réponses T aux néoépitopes, détectées chez 4/11 PVVIH et 5/11 IC, étaient exclusivement dirigées contre des néoépitopes restreints au CMH de classe II chez les PVVIH, tandis que chez les patients IC, la moitié des réponses ciblaient des néoépitopes restreints au CMH de classe I. De plus, un faible nadir de CD4 était associé à l'absence de réponses spécifiques aux néoépitopes chez les PVVIH. Enfin, les microenvironnements tumoraux des CBNPC chez les PVVIH présentaient des proportions plus faibles de neutrophiles et une diminution des marqueurs de la fonction des cellules T. Ainsi, malgré des profils moléculaires similaires, l'infection par le VIH altère gravement les réponses immunitaires antitumorales chez les patients atteints de CBNPC, en particulier celles dirigées contre les néoépitopes restreints au CMH de classe I, ce qui plaide en faveur de l'utilisation d'immunothérapies basées sur les néoépitopes restreints au CMH de classe I dans cette population. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié, à travers une revue systématique de la littérature, et des études dédiées, le profil de toxicité, l'impact immunovirologique (charge virale et taux de CD4), ainsi que l'effet des ICI sur le réservoir et l'immunité anti-VIH chez les PVVIH, dans le cadre d'une stratégie de « shock and kill » visant à éradiquer le VIH. Nos recherches ont montré que le profil de toxicité des ICI chez les PVVIH est comparable à celui observé dans la population générale. De plus, nous avons démontré que les ICI n'ont pas d'effet négatif sur les marqueurs de l'infection par le VIH, comme la charge virale et le taux de CD4. Enfin, notre étude portant sur 32 PVVIH traités par anti-PD1 en monothérapie, a révélé une diminution précoce, modérée et transitoire du réservoir VIH, sans augmentation significative de l'immunité anti-VIH. L'augmentation précoce sous ICI d'autres points de contrôle immunitaires, tels que CTLA4 et TIM3, pourrait expliquer cet impact limité in vivo sur le réservoir VIH et l'immunité antivirale des anti-PD1. Ainsi, l'utilisation des anti-PD1 en monothérapie ne semble pas constituer une stratégie prometteuse de « shock and kill » pour éradiquer le VIH. Au total, nous avons démontré que le VIH altère fortement la réponse immunitaire antitumorale chez les patients atteints de CBNPC, malgré des profils tumoraux moléculaires similaires. Toutefois, l'utilisation des ICI chez les PVVIH n'est pas associée à un risque accru de toxicité et montre une efficacité comparable à celle des patients immunocompétents. Nos résultats soutiennent le développement de vaccins personnalisés ciblant les néoépitopes restreints au CMH de classe I, en combinaison avec les ICI, pour les PVVIH atteints de CBNPC
Cancers, particularly non-small cell lung cancers (NSCLC), are notably more frequent among people living with HIV (PLWHIV). However, despite this association, the molecular and immunological profiles of NSCLC in PLWHIV remain poorly explored. Characterizing these immunogenomics features in malignant tumors has become critical for understanding the mechanisms of oncogenesis and developing more effective antitumor therapies. The advent of immunotherapies, especially immune checkpoint inhibitors (ICIs), has revolutionized cancer treatment, including cancers that frequently affect PLWHIV. However, PLWHIV have been systematically excluded from clinical trials evaluating ICIs in oncology. As a result, data on the safety profile of these treatments and their immunovirological impact on HIV infection remain limited.In the first part of this work, we prospectively compared the immunogenomics features of 27 NSCLC from 15 PLWHIV and 12 immunocompetent patients (IC). Tumor mutational burdens, molecular profiles, number of predicted neoepitopes, and their MHC-class I/II predicted restriction were similar in both groups. However, monofunctional T cell responses to neoepitopes, detectable in 4/11 PLWHIV and 5/11 IC, were exclusively directed against MHC-class-II-restricted neoepitopes in PLWHIV while half were directed against MHC-class-I-restricted in IC. A low CD4 nadir was associated with the lack of neoepitope-specific responses in PLWHIV. Furthermore, PLWHIV tumor microenvironments displayed lower neutrophils proportions and decreased T cell function markers. Thus, despite similar molecular profiles, HIV-infection severely impairs antitumor immune responses in patients with NSCLC, particularly to MHC-class-I-restricted neoepitopes, supporting the use of MHC-class-I-restricted neoepitope-based immunotherapy in this population. In the second part of this work, we conducted a systematic review of the literature, dedicated clinical studies, and biological sub-studies to assess the toxicity profile, immunovirological impact (viral load and CD4 count), as well as the effects of ICIs on the HIV reservoir and anti-HIV immunity in PLWHIV, as part of a “shock and kill” strategy for an HIV cure. Our research demonstrated that the toxicity profile of ICIs in PLWHIV is similar to that observed in the general population. We also identified specific risk factors in this population associated with the occurrence of severe immune-related adverse events, such as long-term HIV infection, low CD4 count, positive cytomegalovirus serology, and a history of oncological surgery. Additionally, we showed that ICIs do not have a negative impact on HIV infection markers, such as viral load and CD4 count. Finally, our study of 32 PLWHIV treated with anti-PD1 monotherapy, with monitoring of plasma viral load, anti-HIV immunity, and the viral reservoir, revealed an early, moderate, and transient reduction in the HIV reservoir, without a significant increase in anti-HIV immunity. The early upregulation of other immune checkpoints, such as CTLA4 and TIM3, under ICI treatment may explain the limited in vivo effect on the HIV reservoir and antiviral immunity of anti-PD1 therapy. Thus, the use of anti-PD1 monotherapy does not appear to be a promising “shock and kill” strategy for eradicating HIV. Overall, we demonstrated that HIV significantly impairs the antitumor immune response in patients with NSCLC, despite similar molecular tumor profiles. However, the use of ICI in PLWHIV is not associated with an increased risk of toxicity and shows efficacy comparable to that observed in IC patients. Our results support the approach of personalized vaccines targeting MHC class I-restricted neoepitopes, combined with ICIs, for PLWHIV with NSCLC

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Akoum, Rania El. "La phosphorylation de CARM1 empêche l'interaction entre PRMT1 et CARM1, deux « Protein Arginine MethylTransférases » impliquées dans la prolifération dans le cancer du poumon". Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0128/document.

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Abstract (sommario):

CARM1 et PRMT1 sont 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) impliquées dans la prolifération et dérégulées dans le cancer. La dimérisation est une caractéristique commune aux PRMTs. PRMT1 et CARM1 coopèrent dans la régulation des gènes mais il n'existe pas de données concernant un hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que PRMT1 et CARM1 sont surexprimées dans le cancer du poumon non à petites cellules et dans 2 lignées d'adénocarcinomes pulmonaires, A549 et H1299. Les siPRMT1 réduisent la prolifération cellulaire et facilitent la différentiation. Les siCARM1 produisent un effet similaire mais, comme ceci a déjà été décrit, suppriment l'expression de PRMT1 en plus de celle de CARM1. Ainsi, CARM1 peut-elle réduire la prolifération par un effet direct ou en inhibant PRMT1. Ce résultant souligne l'intérêt d'étudier la formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que dans les cellules A549, CARM1 n'est pas phosphorylée sur la sérine 228, interagit avec PRMT1, méthyle les promoteurs de 2 gènes cibles (Sox2 et Nanog) et est localisée dans le noyau. Dans les cellules H1299, CARM1 est phosphorylée sur la sérine 228, n'interagit pas avec PRMT1, ne méthyle pas les promoteurs de Sox2 et Nanog et est localisée dans le cytoplasme. L'inhibition de la kinase MAP2K3 empêche la phosphorylation de CARM1 sur la sérine 228 et restaure l'interaction CARM1/PRMT1 dans les cellules H1299. En conclusion, l'invalidation de PRMT1 réduit la prolifération dans les cancers du poumon. L'invalidation de CARM1 réduit aussi la prolifération probablement par l'intermédiaire de la suppression de PRMT1. Nous suggérons que MAP2K3 est la kinase qui phosphoryle CARM1 sur la sérine 228 et que cette phosphorylation inhibe l'interaction CARM1/PRMT1. La formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1 pourrait constituer un moyen pour réguler l'activité de ces 2 enzymes
PRMT1 and CARM1 are 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) implicated in cell proliferation and deregulated in cancer. Dimerisation is a conserved feature in the PRMT family. PRMT1 and CARM1 cooperate in gene regulation but CARM1/PRMT1 heterodimer is not yet characterised. We report that, PRMT1 and CARM1 are overexpressed in non-small cell lung cancer samples and in 2 lung adenocarcinoma cell lines, A549 and H1299. siPRMT1 reduce proliferation and promote differentiation. siCARM1 yield similar consequences but, as this was previously described, suppress PRMT1 expression in addition to CARM1 expression. Thus CARM1 might reduce proliferation by a direct effect or alternatively through PRMT1 suppression. This result reinforces the interest of investigating the CARM1/PRMT1 heterodimer formation. We found that in A549 cells, CARM1 is not phosphorylated at serine 228, interacts with PRMT1, methylates the promoter of 2 target genes (Sox2 and Nanog) and is localized in the nucleus. In H1299 cells, CARM1 is phosphorylated at serine 228, does not interact with PRMT1, does not methylate Sox2 and Nanog promoters and is localized in the cytoplasm. Inhibition of the kinase MAP2K3 prevents the phosphorylation of CARM1 at serine 228 and restores CARM1/PRMT1 interaction in H1299 cells. In conclusion, we propose that PRMT1 knock-down reduces proliferation in lung cancer. CARM1 knock-down reduces proliferation probably through the suppression of PRMT1. We suggest that MAP2K3 is the candidate kinase that phosphorylates CARM1 at serine 228 and that phosphorylation inhibits CARM1/PRMT1 interaction. CARM1/PRMT1 heterodimer formation might be a way of regulating the activities of these enzymes

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Alzahouri, Kazem. "Pratiques diagnostiques pour les nodules pulmonaires isolés et le cancer du poumon non à petites cellules : caractérisation, déterminants et évaluations médico-économiques de l'introduction de la tomographie par émission de positon". Nancy 1, 2006. http://www.theses.fr/2006NAN11301.

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Abstract (sommario):

Nous avons étudié les pratiques diagnostiques en oncologie, broncho-pulmonaire, et les conséquences médico-économiques: de l'introduction de la Tomographie par Emission de positon (TEP) lors du diagnostic du nodule pulmonaire isolé NPI et du bilan d'extension médiastinale du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Dans le premier axe de recherche, une revue de la littérature jnternationale a permis de constat l'absence d'études dans lesquelles les auteurs auraient analysé les variations des pratiques diagnostiques et de bilan d'extension du CPNPC. Nous avons analysé les pratiques diagnostiques pour la prise en chargé du NPI en nous appuyant sur des donnnées issues de la phase Avant du Programme d'évaluation médico-économique de l'implantation des caméras TEP en cancérologie dans l'Inter-région Nord-Est. Nous avons identifié huit chemins cliniques selon lesquels les tests diagnostiques sont prescrits et nous avons montré que les pratiques diagnostiques du NPI sont longues, complexes et très hétérogènes. Dans un deuxième axe de recherche, nous avons utilisé la technique de l'analyse décisionnelle pour modéliser les pratiques diagnostiques en oncologie broncho-pulmonaire après l'introduction de la TEP. Les résultats ont montré que dans le cas du diagnostic du NPI et du bilan d'extension médiastinale du CPNPC, les stratégies diagnostiques utilisant la TEP sont coût-efficaces par rapport à des stratégies conventionnelles. Les résultats des modèles restent robustes après l'analyse de sensibilité sur plusieurs paramètres clés des modèles. Nous proposons un cadre dans lequel les informations produites par ces modèles peuvent aider pour la formulation de recommandations de "bonne pratique" en oncologie broncho-pulmonaire et favoriser la coordination des différents prestataires qui participent à la prise en charge de cette pathologie.

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Rousseau, Bénédicte. "TP53 facteur de transcription pour le gène NEDD9/HEF1/Cas-L : nouvelles cibles potentielles du traitement du Cancer du Poumon « Non à Petites Cellules »". Nantes, 2014. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=4e053358-f82e-4721-9e91-dc245a9d01ca.

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Abstract (sommario):

De par le taux élevé à la fois de son incidence et de sa mortalité le cancer du poumon reste un problème de santé publique majeure. Les traitements classiques proposés restent très peu efficaces à l'exception de la chirurgie dans les stades les moins avancés. En effet, la chimiothérapie classique, basée sur des molécules dirigées contre les acteurs de la prolifération cellulaire n'est pas adaptée au cas des cancers du poumon non à petites cellules, représentant 70% des cas, qui présentent des cellules à temps de doublement très lent. Aussi, la recherche s'oriente depuis plusieurs années vers des traitements plus ciblés et dirigés contre des acteurs autres que ceux de la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le screening in vitro de nouvelles molécules a été réalisé au laboratoire et a conduit à la sélection de la triazine A190. Cette molécule cytostatique et pro-apoptotique a permis d'identifier une nouvelle cible moléculaire : le gène NEDD9/HEF1/Cas-L qui est impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires prolifération, différenciation, motilité et apoptose). Les travaux présentés dans cette thèse montrent que la surexpression observée du gène HEF1 lors d'un traitement par A190 de la lignée NSCLC-N6-L16 issu d'un carcinome épidermoïde est sous le contrôle du facteur de transcription TP53 lui-même surexprimé et préalablement restauré par la molécule A190. Par conséquent, cette cible moléculaire (NEDD9/HEF1/Cas-L) pourrait potentiellement devenir une cible thérapeutique dans le traitement de carcinomes épidermoïdes ayant cette voie de signalisation affectée. Ceci s'ancrerait dans la tendance actuelle de proposer un traitement personnalisé
Due to the high rate to both its incidence and its mortality lung cancer remains a major public health problem. The proposed classical treatments remain far from effective except for the surgery in the least advanced stages. Indeed, the classical chemotherapy, based on molecules directed against the actors of the cellular proliferation, is not adapted to the case of the Non Small Cell Lung Cancer, accounting for 70% of the cases, which present cells with a very slow doubling time. That is why research has been directed for several years towards treatments more targeted and directed against actors other than those of the cellular proliferation. In this context, an in vitro screening of new molecules was carried out at the laboratory and led to the selection of the A190 triazine. This cytostatic and pro-apoptotique molecule allowed to identify a new molecular target: the NEDD9/HEF1/Cas-L gene which is involved in many cellular functions (proliferation, differentiation, motility and apoptosis). The studies presented in this thesis show that the over expression of gene HEF1, observed during a treatment by A190 of the cell line NSCLC-N6-L16 outcome from an epidermoid cell carcinoma, is under the control of the transcription factor TP53 itself over expressed and beforehand restored by the A190 molecule. Consequently, this molecular target (NEDD9/HEF1/Cas-L) could potentially become a therapeutic target in the treatment of epidermoid cell carcinoma having this affected signalization pathway. This would be anchored in the current trend to propose a personalized treatment

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Creoff, Estelle. "CD9P-1 et angiogénèse tumorale : étude des propriétés anti-angiogéniques de peptides dérivés du CD9P-1". Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES018.

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Abstract (sommario):

La croissance tumorale nécessite une néovascularisation par angiogenèse. Les molécules anti-angiogéniques couramment utilisées en oncologie ciblent principalement la voie du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Elles ont cependant une efficacité limitée, n’améliorent que de quelques mois le temps de survie sans progression de la maladie et le gain de survie globale est faible. Des effets indésirables et des mécanismes d’échappement au traitement ont été constatés. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques anti-angiogéniques apparait donc indispensable. Le CD9P-1, une protéine transmembranaire, est impliqué dans l’angiogenèse. Il s’associe aux tétraspanines qui forment des réseaux moléculaires à la surface cellulaire. Nous avons dessinés 4 peptides (P1 à P4) correspondant à la partie extracellulaire du CD9P-1 susceptible d’interagir avec d’autres molécules. Parmi eux, les P3 et P4 inhibent l’angiogenèse in vitro et in vivo. De plus, seul le P3 présente in vivo une activité anti-tumorale importante suggérant que l’unique activité anti-angiogénique du P4 est insuffisante pour inhiber la croissance tumorale. En outre, l’expression de CD9P-1 par les cellules cancéreuses apparaît indispensable à l’action anti-tumorale du P3. Il n’a aucun effet ni sur la prolifération in vitro ni sur la croissance in vivo des cellules cancéreuses déficientes en CD9P-1. Les P3 et P4 induisent une dégradation du CD151 et le P3 provoque la dissociation du complexe CD9-CD9P-1. Le P3 entrerait en compétition avec le CD9P-1 et les modifications du réseau des tétraspanines pourraient expliquer son activité anti-angiogénique. De plus, le P3 déstabilise le cytosquelette d’actine, ce qui peut expliquer la diminution de mobilité cellulaire. Enfin, nous avons montré une corrélation entre l’induction de la sécrétion d’endostatine, un anti-angiogénique puissant et la diminution du CD151. Seul le P3 est responsable de la sécrétion d’endostatine in vitro et in vivo.

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Abou, Daya Hiba. "Rôle du canal calcique Orai3 dans la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du poumon : implication des cellules souches cancéreuses". Electronic Thesis or Diss., Amiens, 2020. http://www.theses.fr/2020AMIE0061.

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Abstract (sommario):

Depuis son approbation par la FDA (Food and Drug Administration) en 1978, la thérapie par les sels de platine reste le traitement chimiothérapeutique standard actuel pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cependant, la résistance aux sels de platine évolue rapidement chez les patients atteints de CPNPC et l'une des principales raisons de cette résistance est leur capacité à enrichir la population des cellules souches cancéreuses (CSC). Les canaux calciques de type SOC (Store Operated Channel) représentent la voie d'entrée majeure du calcium dans les cellules non excitables et sont impliqués dans différents processus cancéreux notamment la survie. Parmi ces canaux, le canal calcique Orai3 a été récemment identifié comme un élément important dans la résistance à la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses du sein. De plus, ce canal est surexprimé dans les cancers CPNPC, est corrélé au grade tumoral élevé et constitue un marqueur prédictif de métastases et de mauvais pronostic chez les patients atteints de tumeurs CPNPC résécables. In-vitro, Orai3 régule la prolifération des cellules CPNPC d'une façon calcium-dépendante, via la voie Akt. À partir de ces données, mes travaux de thèse ont porté sur l'étude de l'effet potentiel du canal Orai3 dans la résistance au Cisplatine ainsi que les voies de signalisation associées dans le cancer du poumon. Nos résultats, sur lignées cellulaires et sur tissus cancéreux, montrent très clairement que le traitement chimiothérapeutique augmente l'expression d'Orai3. Cliniquement, l'augmentation de l'expression d'Orai3, après un traitement chimiotérapeutique, est associée à la non régression ou à une régression partielle de la tumeur. Dans les lignées cellulaires CPNPC, un traitement au Cisplatine augmente l'expression d'Orai3 d'une façon temps-dépendante. Cet effet s'accompagne par l'augmentation de la population des cellules souches cancéreuses (marquage avec CD133) et aussi des marqueurs des CSC notamment Nanog, SOX2 et Slug. L'invalidation de l'expression d'Orai3 ou la réduction de la concentration du calcium extracellulaire sensibilise les cellules au Cisplatine, et réduit totalement l'expression de Nanog et SOX2 et partiellement l'expression de Slug. Par ailleurs, la surexpression d'Orai3 induit la surexpression de Nanog et SOX2. D'une façon intéressante, nous avons constaté un changement de la fonction d'Orai3 en fonction du traitement au Cisplatine. En effet, Orai3 devient SOC après traitement au Cisplatine, ou dans les cellules surexprimant Orai3, alors qu'il régule l'entrée calcique basal avant le traitement ou dans les cellules transfectées avec le vecteur vide. Cette fonction SOC d'Orai3 est retrouvée aussi dans les cellules souches cancéreuses. Finalement, nous avons montré qu'en inhibant la voie Akt, aucune augmentation des marqueurs de CSC n'a été observée et la réponse au Cisplatine a été favorisée. En conclusion, l'augmentation de l'expression d'Orai3 permet à ce canal de devenir SOC favorisant ainsi l'entrée du calcium. Ce dernier, via la voie Akt, permet l'enrichissement de la population des CSC (augmentation des marqueurs des CSC) insensibles au Cisplatine. L'ensemble de nos résultats montre, pour la première fois, le rôle du canal Orai3 dans la résistance à la chimiothérapie due à l'augmentation de la population des cellules souches. Par conséquent, Orai3 pourrait constituer un biomarqueur prédictif du choix des médicaments chimiothérapeutiques
Since approved by the FDA (Food and Drug Administration) in 1978, platinum doublet therapy remains the current gold standard chemotherapeutic treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, resistance to platinum salts evolves rapidly in patients with NSCLC and one of the major reasons behind this resistance is their proved ability to enrich CSC (cancer stem cell) population. Calcium is recognized as an activator of critical signaling pathways, including the ones responsible for resistance to apoptosis. Herein, the calcium channel Orai3 has been recently identified as an important element in the resistance to chemotherapy in breast cancer cells. Furthermore, Orai3 channel is overexpressed in NSCLC tissues, is correlated to a high tumor grade and constitutes a predictive marker of metastasis and survival in resectable NSCLC tumors. In-vitro, Orai3 channel controls cell proliferation in NSCLC cell lines in a calcium dependent manner, via the Akt pathway. In the present work, we investigated the role of Orai3 channel in resistance to Cisplatin in NSCLC and the signaling pathways associated. We found that Orai3 channel becomes overexpressed after treatment with Cisplatin in NSCLC tissues and cell lines. Clinically, Orai3 overexpression after chemotherapy was associated with partial or no tumor regression. In cell lines, Cisplatin treatment increased Orai3 expression in a time-dependent manner and this overexpression was accompanied by an enrichment of CSCs population demonstrated by CD133 staining and an overexpression of the CSCs markers Nanog, SOX-2 and Slug. Moreover, Orai3 silencing or the reduction of extracellular calcium concentration sensitized the cells to Cisplatin and leads to a drastic reduction in the expression of Nanog and SOX-2 and a partial reduction of Slug expression. Furthermore, Orai3 overexpression induced the overexpression of both markers Nanog and SOX-2. Interestingly, we remarked a change in the function of Orai3 upon the treatment with Cisplatin. In basal conditions, Orai3 was found to regulate basal calcium entry in control cells or cells transfected with an empty vector while upon the treatment with Cisplatin or when Orai3 is overexpressed via Orai3 vector transfection, it becomes involved in SOC entry. We also noticed that Orai3 functions as SOC channel in CSCs. Finally, we found that upon the inhibition of the signaling pathway Akt, the expression of the stemness markers didn’t increase and Cisplatin’s efficiency was enhanced. In a conclusion, Orai3 overexpression enables the channel to become a SOC channel and favors the calcium entry. Also, Orai3 channel, via the Akt pathway, promotes the enrichment of CSCs which are insensitive to Cisplatin. Taken together, our results show for the first time that Orai3 channel is able to induce chemoresistance in NSCLC cells by increasing the CSCs population. Our findings provide a new context in the understanding of NSCLC resistance to chemotherapy and present Orai3 as a promising biomarker which could help in the choice of chemotherapeutic drugs for patients with NSCLC

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Picard, Evelyne. "Caractérisation de l'expression des récepteurs de l'acide rétinoïque et de rétinoïdes X dans le cancer bronchique". Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19916.

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Merle, Patrick. "Etude de ligands de l'ADN G-quadruplexe télomérique dans le traitement du glioblastome et cancer bronchique : approches combinatoires". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF1MM14.

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Tesi sul tema "Cancers du poumon non à petites cellules"

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