Letteratura scientifica selezionata sul tema "Cancer – Environnement"

Le micro-environnement tumoral joue un rôle dans la croissance, l'invasion tumorale et la résistance aux traitements. Il est essentiel de comprendre les mécanismes qui régulent la communication entre les cellules tumorales et ce micro-environnement pour développer des thérapies efficaces. Dans ce contexte, les protéases extracellulaires de la famille des Adamalysines sont des acteurs importants dans la progression tumorale en agissant sur le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et la biodisponibilité des médiateurs de communication cellulaire tels que les cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance. Mes travaux ont mis en évidence une nouvelle interaction entre ADAM12, un marqueur mésenchymateux induit au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dépendante du TGF-β et ZO-1, une protéine d’échafaudage exprimée dans des jonctions serrées de cellules épithéliales. Ces deux protéines sont redistribuées, dans des structures de type invadopodes pour promouvoir la dégradation de la MEC. Nous avons par ailleurs réalisé un criblage in silico qui nous a permis d’identifier un cluster d’adamalysines dont les gènes sont co-exprimés chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire. Parmi ces adamalysines, nous avons mis en évidence la protéine ADAMTS12, qui joue un rôle clé dans le développement de la fibrose hépatique en lien avec une réponse inflammatoire aigüe ou chronique
Tumor microenvironment plays a major role in tumor growth, invasion and resistance to treatments. Understanding the mechanisms that regulate communication between tumor cells and their microenvironment is essential to develop effective therapies. In this context, Adamalysin extracellular proteases play major role in tumor progression, by modulating the extracellular matrix (ECM) remodeling and the bioavailability of cell communication mediators such as cytokines, chemokines and growth factors. My work revealed a new interaction between ADAM12, a mesenchymal marker induced during the epithelial-mesenchymal transition (EMT) dependent on TGF-β and ZO-1, a scaffolding protein expressed in tight junctions of epithelial cells. Both proteins are redistributed in invadopodia-like structures to promote ECM degradation. In a second study, we carried out an in silico screening that allowed us to identify a cluster of Adamalysin genes co-expressed in patients with hepatocellular carcinoma. Among these Adamalysins we have studied the protein ADAMTS12 in more details, and shown that this protein plays a key role in the development of liver fibrosis involving an acute or chronic inflammatory response

Le cancer de la prostate (CaP) est la pathologie tumorale la plus fréquente chez les hommes dans les pays occidentaux. L’âge avancé, les origines ethno-géographiques et la présence d’antécédents familiaux de CaP sont les principaux facteurs de risque clairement établis. Les expositions aux substances chimiques issues de l’activité humaine, en particuliers ceux présentant des propriétés hormonales (perturbateurs endocriniens), sont suspectées. L’objectif général cette thèse est d’étudier le rôle de certains polluants universels présentant des propriétés hormonales, tels que le DDE (principal métabolite du DDT) et les PCBs, ainsi que celui des polymorphismes de gènes codant pour des enzymes intervenant dans le métabolisme des xénobiotiques (GSTM1, GSTT1) et des œstrogènes (CYP17, CYP19, CYP1B1, COMT, UGT1A1) dans la survenue du CaP ou de sa récidive après traitement par prostatectomie radicale. Ce projet s’appuie sur les données obtenues lors de l’étude cas-témoins en population générale en Guadeloupe (KARUPROSTATE) et de la file active des cas traités par prostatectomie radicale
Prostate cancer (PCa) is the most frequent type of cancer in Western countries. Advanced age, ethno-geographic origin and the presence of a family history of CaP are the main clearly established risk factors. The effects of exposure to synthetic chemicals with hormonal properties, also called endocrine disruptors (EDCs), on PCa are also are suspected. The main objective of this thesis is to evaluate the relationships between plasma concentration of persistent organochlorine pollutants with hormonal properties, such as DDE (the main metabolite of DDT) and PCBs as well polymorphisms of selected genes involved in xenobiotic (GSTM1, GSTT1) and estrogens (CYP17, CYP19, CYP1B1, COMT, UGT1A1) metabolism, and the occurrence of PCa or its recurrence after treatment with radical prostatectomy. This project is based on data obtained from the population-based case-control study (KARUPROSTATE) in Guadeloupe and from cases treated by radical prostatectomy

Les cancers du rein à cellules claires (ccRCC) représentent 80% des cancers du rein. Environ 80% des ccRCC présentent une inactivation/ mutation du gène de Von Hippel-Lindau (VHL), entraînant la stabilisation des facteurs inductibles d'hypoxie 1 et 2 alpha (HIF1 et 2α) et la surexpression de leurs gènes cibles tels que "le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF)", le principal facteur d'angiogenèse. Ainsi les ccRCC sont les cancers les plus vascularisés et représentent un paradigme pour les traitements anti-angiogéniques (AAT). Aujourd'hui, 15 différents AAT ont obtenu l'approbation de la FDA et de l'EMA. Ils sont divisés en trois familles :- les anticorps ciblant les VEGFs- les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKi), qui ciblent les récepteurs impliqués dans la néo-angiogenèse, tel que le sunitinib- les récepteurs « leurres » qui piègent le VEGFA et le PlGF tel que l’aflibercept.La surexpression du VEGF (impliqué dans l'angiogenèse), et des autres membres de la famille du VEGF, le VEGFC (impliqué dans la lymphangiogenèse) est un phénomène clé dans la tolérance immune. Ainsi, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti PD-1, anti PD-L1 et anti CTLA-4) ont aussi obtenu l'approbation des autorités de santé pour le traitement des ccRCC.En revanche, une rechute après quelques mois de traitement par les TKi est souvent observée et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire présentent une efficacité sur seulement 20% des patients. Ainsi, le ccRCC reste incurable chez une majorité de patients et de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois l'angiogenèse, la lymphangiogenèse et la tolérance immune sont nécessaires.Les Neuropilines (NRP1 et NRP2) sont des corécepteurs de VEGF et de VEGFC et sont exprimés sur les cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques, sur les cellules tumorales et sur les cellules du système immunitaire. Ainsi, les Neuropilines sont de nouvelles cibles pertinentes pour le traitement du ccRCC.Ma thèse décrit la pertinence du ciblage des voies de signalisation NRP1 et NRP2 dans les ccRCC par une approche génétique (invalidation des deux gènes par CRISPR/Cas9) et par une approche pharmacologique (développement d’un inhibiteur des NRPs). Les résultats précliniques générés représentent une première étape essentielle pour l’initiation d’essais cliniques de phase précoce pour les patients en échec thérapeutique
Clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) represent 80% of kidney cancers. Around 80% of ccRCC present an inactivation of the von Hippel-Lindau gene (VHL) gene, leading to the stabilization the Hypoxia Inducible Factors 1 and 2 alpha (HIF-1 and 2α) and to the overexpression of their targeted genes such as the « Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) », the principal angiogenic factor. Thus, ccRCC are one of the most vascularized cancers and represent a paradigm for anti-angiogenic treatments (AAT). Currently,15 different AAT have obtained FDA and EMA approval. They are divided in three different families:- antibodies targeting VEGF- tyrosine-kinase inhibitors (TKi) that target receptors involved in neo-angiogenesis such as the current reference therapy, sunitinib- decoy receptors that trap VEGFA and PlGF such as aflibercept.Overexpression of VEGF (involved in angiogenesis) and of the other member of the VEGF family, VEGFC (involved in lymphangiogenesis) is also a key phenomenon of immune tolerance. Therefore, immune-checkpoint inhibitors (anti PD-1, anti PD-L1 and anti CTLA-4) also obtained an approval for the treatment of ccRCC.However, relapse on TKi are frequently observed after a few months and immune-checkpoint inhibitors present a long-lasting effect only in 20% of patients. Hence, ccRCC is still an uncurable disease and new therapeutic strategies targeting concomitantly angiogenesis/lymphangiogenesis and immune tolerance are urgently needed. Neuropilins (NRP1 and NRP2) are co-receptors of VEGF and VEGFC and are expressed on vascular and lymphatic endothelial cells, on tumor cells and on immune cells. Hence, they may represent ideal targets to inhibit the drivers of ccRCC aggressiveness.My thesis describes the relevance of targeting the NRP1 and NRP2 signaling pathways in ccRCC by a genetic (invalidation of the two genes by CRISPR/Cas9) and by a pharmacological approach (development of a NRPs inhibitor). The preclinical results generated represent an essential first step for the initiation of early phase clinical trials for patients with treatment failure

La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacité
Reduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness

Les vaisseaux tumoraux sont immatures et leur fonctionnalité est altérée, limitant l’efficacité des traitements. La radiothérapie conventionnelle (2Gy/jour) permet d’améliorer leur structure, de réduire l’hypoxie et d’améliorer la biodisponibilité de traitements concomitants. Cependant, les traitements hypofractionnés, utilisant de plus fortes doses par séance, tendent à remplacer les schémas conventionnels. Leurs conséquences sur le microenvironnement tumoral sont mal connues. Notre objectif était de définir l’impact de différents schémas de fractionnement sur le microenvironnement vasculaire tumoral. Une échelle de fractionnement, allant de 2 à 12Gy par fraction, a été mise en oeuvre sur deux modèles de cancer (prostate et poumon). Les aspects phénotypiques et fonctionnels de la vascularisation et l’efficacité anti-tumorale ont été relevés. Nous avons pu observer une maturation vasculaire radio-induite, avec une augmentation de la couverture péricytaire et l’amélioration de la distribution de doxorubicine. Dans les deux modèles, la fonte tumorale était plus franche pour les schémas hypofractionnés. La pseudo-normalisation vasculaire était peu sensible au fractionnement, pourtant l’hypoxie était améliorée de façon dose-dépendante. L’ampleur et la durée de l’amélioration étaient plus importantes dans le modèle à croissance lente : l’hypoxie semblait dépendre autant de la cinétique de repopulation du modèle que de la qualité de l’apport vasculaire. Nos résultats mettent en évidence l’influence mutuelle des réponses de la tumeur et du microenvironnement vasculaire à l’irradiation. Ils seront utiles pour optimiser la délivrance des traitements anticancéreux
The tumour blood vessels are immature and dysfunctional, limiting the distribution and efficacy of anticancer drugs. Conventional radiotherapy (2Gy / day) improves their structure, reduces hypoxia and improves the biodistribution of concomitant treatments. However, hypofractionated radiotherapy, using higher doses per fraction, tends to replace conventional schedules. Their consequences on the tumour microenvironment are poorly understood. Our goal was to define the impact of different fractionation schedules on the tumour vascular microenvironment. A fractionation scale, ranging from 2 to 12Gy per fraction, was implemented on two cancer models (prostate and lung). Several phenotypical and functional aspects of the vasculature and anti-tumour efficacy were studied. A radiation-induced vascular maturation was observed, including an increased pericyte coverage and an improved distribution of doxorubicin. In both models, tumour control was better for hypofractionated schedules. Vascular pseudo-normalization was poorly sensitive to fractionation, but hypoxia was improved in a dose-dependent manner. The depth and duration of the improvement was greater in the slow-growing prostate cancer model: hypoxia seemed to depend as much on the kinetics of repopulation of the model as on the quality of the blood supply. Our results highlight the mutual influence of tumour and vascular responses to irradiation. They will be useful to optimize the future delivery schedule of anticancer treatments

Les carcinomes sont des cancers touchant plusieurs organes du corps humain, notamment les seins, le pancréas, les poumons, l'intestin… et sont issus de la transformation de cellules épithéliales en cellules tumorales. Au cours du développement d'une tumeur, les cellules cancéreuses, contrairement aux cellules normales, acquièrent la capacité de se déplacer dans le corps humain, jusqu'à coloniser des organes voisins. Ces colonies sont appelées métastases. Le processus métastatique est responsable de 90% des décès dans le cadre des carcinomes. Ce processus n'est pas dû à l'action isolée des cellules cancéreuses mais est aussi le résultat d'une coopération entre la tumeur et son voisinage – le microenvironnement tumoral – favorisant la survie et la migration des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont une population cellulaire du microenvironnement tumoral. Il a été démontré que les fibroblastes sont activés à proximité des cellules cancéreuses ; on les qualifie de fibroblastes associés au cancer ou CAFs. Dans des tissus de patients, les tumeurs les plus agressives corrèlent avec un enrichissement en fibroblastes et une matrice plus dense. Mon projet de thèse illustre un nouveau mécanisme de coopération entre CAFs et cellules cancéreuses. Cibler l’action des fibroblastes pourrait ralentir la progression tumorale, voire bloquer la formation de métastases
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cells of the tumor stroma. Their capacity to contract the matrix and induce invasion of cancer cells has been well-documented. However, it is not clear if CAFs remodel the matrix by other means (degradation, matrix deposition or stiffening). This project demonstrates that CAFs induce cancer cell invasion through assembly of FN into the matrix. CAFs assembled fibronectin (FN) mainly via integrin α5 but integrin αvβ3 was necessary for initial mechanosensing and fibrillar adhesion formation. In the absence of FN, contractility of the matrix by CAFs is preserved. When degradation is impaired, CAFs retain the capacity to induce invasion in a FN-dependent manner. In all cases, the levels of expression of integrin β3 and the amount of assembled FN was directly proportional to the invasion induced by fibroblast populations. Our results highlight FN assembly and integrin β3 as new hallmarks of CAFs. We also noticed that cancer cells migrate towards CAFs suggesting a possible chemotactic response. Using Dunn’s chemotaxis chamber, we found that cancer cells migrate along a gradient of CAF-conditioned media and a gradient of fibronectin. Finally, orthotopic injections of cancer cells and CAFs in the colon wall of mice revealed that CAFs stimulate metastasis of cancer cells to the liver. In conclusion, our data show that CAFs promote cancer cell invasion by depositing fibronectin that can guide cancer cells favoring metastasis formation

Contexte : L’incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations géographiques et ethniques. L’un des plus forts taux d’incidence a été rapporté en Nouvelle-Calédonie et particulièrement dans la population mélanésienne. En dehors de l’exposition aux radiations ionisantes dans l’enfance et l’obésité, les facteurs de risque de CDT restent très mal connus. Bien qu’il ait été rapporté que ce cancer constitue une des localisations cancéreuses ayant la composante héréditaire la plus élevée, le rôle des facteurs génétiques a été jusqu’à présent peu étudié. Des études de cas familiaux et des études gène-candidat ont identifié des polymorphismes dans plusieurs gènes mais très peu de ces associations ont été répliquées. Des études d’association génomes entier (GWAS) ont également mis en évidence des régions de susceptibilité génétiques de CDT, les associations les plus robustes ont été rapportés sur les loci 9q22 et 14q13. Au final, l’ensemble des variants identifiés jusqu’à présent ne permettent d’expliquer qu’une faible part de l’héritabilité génétique dans l’étiologie des CDT, suggérant que d’autres facteurs de risque génétiques restent à découvrir.Objectifs : L’objectif général de ce travail était d’étudier les facteurs de risque génétique et leurs interactions avec les facteurs environnementaux. Plus spécifiquement, il s’agissait 1) d’étudier le rôle de gènes candidats ou de loci identifiés dans des études GWAS dans deux études cas-témoins menées en Nouvelle-Calédonie et en France métropolitaine 2) d’explorer plus en détail dans ces populations, les loci GWAS 9q22 et 14q13 pour l’identification des variants causaux ou d’autres variants candidats ; 3) d’identifier de nouveaux facteurs de risque génétiques dans les CDT chez les femmes en utilisant une approche dite par « pathway candidat » en combinant les données de deux études françaises et américaines.Matériels et méthodes : Les analyses portant sur les gènes candidats et les loci GWAS reposent sur deux populations d’études : une population européenne de 508 cas et 621 témoins issus des études cas-témoins conduites en France métropolitaine (étude CATHY) et en Nouvelle-Calédonie (NC) et une population mélanésienne de 156 cas et 114 témoins de l’étude de NC. Les approches pathway candidat ont porté dans un premier temps sur les femmes d’origine européenne de l’étude CATHY (365 cas/376 témoins) et d’une partie de l’étude cas-témoins Young-Thyr (83 cas/93 témoins) conduites en France métropolitaine. Dans un second temps, nous avons combiné ces sujets avec les femmes de l’étude cas-témoins USRT/UTMDACC (332 cas/443 témoins) conduite aux Etats-Unis.Résultats : Nous n’avons pas observé d’association entre les CDT et les polymorphismes des gènes identifiés précédemment par les études gène-candidat dans les populations européennes et mélanésiennes étudiées. Toutefois, nous avons montré que la délétion des gènes GSTM1 et GSTT1 pouvait moduler les associations rapportées entre l’obésité ou la consommation d’alcool et le risque de CDT. Nous avons répliqué chez les européens et chez les mélanésiens les associations avec des variants des loci GWAS 9q22, 14q13 et 2q35. Nous avons également mis en évidence, dans les régions GWAS 9q22 et 14q13 de nouveaux variants candidats à risque de CDT et rapporté des interactions entre ces variants et la parité ou la consommation de tabac. Les analyses par pathway portant sur une population de femmes d’origine européenne suggèrent des interactions entre la consommation d’alcool ou la consommation de tabac et les gènes impliqués dans le métabolisme de ces substances et des interactions entre l’âge aux premières règles, la prise de contraceptifs oraux et les gènes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme des hormones stéroïdiennes
Context : Differentiated thyroid cancer (DTC) incidence is characterized by considerable geographic and ethnic variations. Particularly high incidence rates were observed in Melanesian women of New Caledonia. Except for the exposure to ionizing radiation in childhood and obesity, the role of other DTC risk factors is not clearly established. Genetic factors have been suggested to play an important role in DTC risk since epidemiological studies have shown that DTC has a higher familial relative risk than any other cancers. Linkage studies in multiple-case DTC families and candidate gene studies have identified polymorphisms in several genes but very few have been replicated so far. Genome-wide association studies (GWAS) also identified several DTC susceptibility loci with the most robust associations reported on the loci 9q22 and 14q13. Only few susceptibility loci were highlighted by GWAS and the identified variants were shown to account less than 10% of the DTC familial risk, emphasizing that much remains to be discoveredObjectives: The main objective of this work was to study the role of genetic risk factors and their interaction with environmental factors in DTC risk. More specifically, we aimed to: 1) replicate the association between DTC risk and polymorphisms reported in candidate gene and GWAS studies in 2 case-control studies conducted in Metropolitan France and New Caledonia; 2) identify potential causal variants of DTC risk in GWAS loci 9q22 and 14q13 using fine-mapping approach; 3) identify new genetic risk factors for DTC in women using pathway approach by pooling data from 2 case-control studies conducted in France and USA..Materials and methods: The analysis of the candidate genes and of the GWAS loci were based on a European population of 508 cases and 621 controls from 2 case-control studies conducted in metropolitan France (CATHY study) and in New Caledonia (NC study) and, a Melanesian population of 156 cases and 114 controls from the NC study. The pathway analysis was conducted in a first step on European women from the CATHY study (365 cases/376 controls) and from the Young-Thyr study (83 cases /93 controls) both conducted in metropolitan France. In a second step, we pooled the data from CATHY/Young-Thyr study and USRT/UTMDACC study (332 cases/443 controls) conducted in the United States.Results: In Europeans and Melanesians, we found no association with polymorphisms reported previously by candidate genes studies. However, we observed that among these genes, GSTM1 and GSTT1 may modulate the associations between DTC risk and obesity or alcohol consumption. Some polymorphisms identified in GWAS studies at loci 9q22, 14q13 and 2q35 were replicated in Europeans and in Melanesians. In the GWAS loci 9q22 and 14q13, we identify new variants that can be functionally related to DTC pathogenesis in Europeans and Melanesians. We also reported interactions between some of these variants and parity or tobacco smoking. The analysis of candidate pathways in European women showed interactions between alcohol consumption or tobacco smoking and genes involved in the metabolism of these compounds and, between age at first menarche or oral contraception and genes involved in biosynthesis and metabolism of sex steroid hormones

L’aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation des métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l’équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l’obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée.Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l’expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaire. Finalement, l’extinction de l’expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l’adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus.L’ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l’obésité
The aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women.During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process.All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity