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Julen, Nathalie. "Etude de l'expression des protéines de la voie alterne du complément (facteur H, C3 et facteur B) lors de l'inflammation". Rouen, 1990. http://www.theses.fr/1990ROUES043.
Testo completoAbstract (sommario):
La biosynthèse de trois protéines de la voie alterne du complément (facteur H, C3 et facteur B) a été étudiée au cours de l'inflammation, en utilisant plusieurs modèles expérimentaux. Dans un modèle in vivo, les analyses réalisées sur les foies de rats développant une inflammation (induite par l'injection sous-cutanée d'essence de térébenthine) ont indiqué une augmentation des niveaux hépatiques des ARNm spécifiques des trois protéines, révélant ainsi une régulation pré-traductionnelle de leur synthèse. Afin d'éclaircir le rôle du TNF-alpha au niveau de cette synthèse du complément, des rats ont reçu une injection sous-cutanée de cette interleukine. L'analyse des ARNm hépatiques des trois protéines et de leurs niveaux sériques, après cette administration de TNF-alpha, montre une augmentation au niveau pré-traductionnel de la biosynthèse du C3 et du facteur B, alors que la biosynthèse du facteur H n'est pas affectée. Les études menées in vitro sur des cultures primaires d'hépatocytes de rat indiquent que le TNF-alpha n'agit pas directement sur les hépatocytes pour augmenter la biosynthèse du C3, mais plutôt par l'intermédiaire d'autres interleukines (IL-1, IL-6). Dans un autre modèle in vitro, nous nous sommes intéressés à la sécrétion des trois protéines par les cellules endothéliales humaines en culture. Ces dernières synthétisent et sécrètent constitutivement les trois protéines étudiées. L'IL-1 stimule la sécrétion du C3 et du facteur B et inhibe celle du facteur H. La dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, module de façon opposée ces sécrétions: la biosynthèse du C3 et du facteur B est diminuée, contrairement à celle du facteur H qui est stimulée. Le rôle d'une telle régulation différentielle de la sécrétion des protéines d'activation ou de régulation de la cascade du complément par les cellules endothéliales est discuté
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JAHN, ISABELLE. "Polymorphisme du compose c2 et du facteur b du complement chez l'homme". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1994. http://www.theses.fr/1994STR13159.
Testo completoAbstract (sommario):
C2 et bf sont des proteines polymorphes appartenant au systeme du complement. L'etude du polymorphisme proteique de c2, sous sa forme native, activee et desialylee, nous a permis: de comparer toutes les variantes decrites jusqu'ici et de decouvrir trois nouveaux alleles, portant a neuf le nombre decrits. L'isoelectrofocalisation de la proteine native et de la proteine desialylee sont des techniques complementaires et indispensables pour l'etude de c2. Une nomenclature de c2 a ete elaboree. L'un des alleles les plus frequents de bf, bf*f, se subdivise en deux sous types bf*fa et bf*fb, qui different au niveau genique par une substitution dans le codon 7. Nous avons trouve a ce niveau un nouveau polymorphisme de restriction pour l'enzyme bsl i, dont le site est absent de bf*fb. Une methode de sous-typage de bf f est mise au point, basee sur une amplification par reaction de polymerisation en chaine de la partie 5' du gene, et sur une digestion de l'adn par bsl i. Une analyse du polymorphisme conformationnel de l'adn simple brin de la meme region permet de confirmer tous les resultats de sous-typage. Une comparaison de l'analyse adn avec deux techniques de sous-typage au niveau proteique montre une identite des resultats dans seulement un tiers des cas. Deux alleles bf*f1 presentent egalement des discordances entre le typage proteique et le typage genique. Ces resultats sont confirmes par un sequencage et evoquent l'existence de sous-types de bf*f1. Par ailleurs, l'allele rare bf*f055 porte une identite de sequence dans la region 5' avec l'allele bf*fa. Nos methodes au niveau adn permettent une caracterisation des sous-types de bf beaucoup plus fiable, et doivent etre utilisees dans la definition des haplotypes cmh associes aux maladies
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Naudeau, Loreleï. "Identification des mécanismes du facteur de transcription NFAT5 impliqués dans la migration des carcinomes mammaires". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077019.
Testo completoAbstract (sommario):
Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde. Cette mortalité est majoritairement due à la capacité des cellules tumorales du site primaire à disséminer et à envahir d'autres organes: c'est le processus métastatique. Il est nécessaire de comprendre les mécanismes de motilité cellulaire à la base du processus métastatique, pour bloquer cette progression fatale. La famille de facteurs de transcription NFAT, qui inclut le membre pro-migratoire NFAT5, régule la motilité des carcinomes mammaires. L'objectif de mon travail a été d'initier l'identification des mécanismes encore inconnus impliqués dans la migration NFAT5. J'ai identifié le rôle clé de NFAT5 dans la production de TGFb1 et de ROS, qui coopèrent pour moduler la migration cellulaire NFAT5-dépendante dans les carcinomes mammaires. Pour augmenter la production de ROS, NFATS potentialise l'expression de 2 gènes centraux de la réponse oxydante, NCF2 et ATF3, qui sont indispensables à la migration NFAT5-dépendante. De plus, j'ai révélé une coopération entre NFAT5 et la famille NF-kB, importante pour la régulation de la motilité cellulaire. J'ai validé l'existence d'une interaction protéique entre la sous-unité p65 et NFAT5 ainsi que le rôle de la voie NF-kB dans la migration des carcinomes mammaires induite par NFAT5. Ces résultats suggèrent que l'expression de TGFb1, NCF2 et ATF3 serait modulée par un complexe hétérodimérique NFAT5-NF-kB. La suite de mon projet va consister à étendre ces résultats majeurs in vivo dans un modèle murin et dans des tumeurs de patientes. Cette étude ouvre la voie à l'identification de possibles nouveaux marqueurs pronostiques et/ou diagnostiquesBreast cancer is a leading cause of cancer death in women worldwide. In most cases, lethality is caused by the ability of cancer cells originating from the primary tumor to colonize distant organs in a process called metastasis. Understanding the molecular mechanisms underlying the migration and invasion properties of cancer cells is crucial to block this fatal breast cancer progression. The NFAT family of transcription factors, in particular the pro-migratory factor NFAT5, is capable of regulating breast carcinoma motility. The aim of my research was to initiate the identification of previously unknown mechanisms involved in NFAT5 migration. In this way, I demonstrate that NFATS plays a key rote in both the production and the function of TGFb1 and ROS, which cooperate to modulate the NFAT5-dependent migration in triple negative breast carcinoma. To increase ROS production, I show that NFAT5 positively regulates target genes involved in the oxidative response, NCF2 and ATF3, which are central for NFAT5-dependent migration. Our study also reveals a partnership between NFAT5 and the NF-KB transcription factor family that is important in cancer cells motility. I demonstrate a physical interaction between NFAT5 and the p65 subunit, and the critical function of the NF-kB pathway in NFAT5 migration. Taken together, these data strongly suggest that NCF2, ATF3 and TGFb1 might be co-regulated by an NFAT5-NF-kB heterodimeric complex. Future studies will involve extending these significant findings in vivo using murine models and primary patient tumor samples. Our work paves the way for the identification of new potential prognostic and/or diagnostic biomarkers
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Sunami, Yoshiaki. "Molecular analysis of the non-canonical NF-kappaB pathway". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13177.
Testo completoAbstract (sommario):
On a montré ici que les voies canonique/non-canonique de NF-B ne sont pas indépendantes et qu’un rôle principal de la voie canonique est l’activation des acteurs de la voie non-canonique. La traduction est requise et la stimulation par LPS régule positivement un éventuel intermédiaire dans la signalisation par LPS/CD40 qui supporte l'activation de la voie non-canonique. De plus, la voie non-canonique est constitutivement activée dans les cellules de HL, impliquant la phosphorylation persistante de p100. L'activation transitoire et constitutive de la voie non-canonique implique l'incorporation de p100 et p52 dans un complexe « megadalton ». TAP a permis d’identifier des partenaires interagissant avec p100. EDD (une molécule identifiée) induit le processing de p100 par co-expression. La formation du complexe de TRAF3 (autre facteur identifié) avec p100 est médiée par NIK et requiert son activité kinase. L'expression de NIK favorise le recrutement de TRAF3/p100 au signalosome p100It is shown here that the canonical/non-canonical NF-B pathways are not independent and a master regulatory role of the canonical pathway is to upregulate activators of the non-canonical pathway. The data further implicate a translation requirement and that LPS stimulation upregulates a potential intermediate in LPS/CD40 signaling which supports activation of the non-canonical pathway. Further, the non-canonical pathway is constitutively activated in HL cells, involving persistent p100 phosphorylation. It was found that transient and constitutive activation of the non-canonical pathway involves incorporation of p100 and p52 into a megadalton complex. TAP was employed to identify novel p100 interacting partners. EDD (an identified molecule) induces processing of p100 upon co-expression. The complex formation of TRAF3 (another p100 interactor) with p100 is mediated by NIK and requires its kinase activity. The expression of NIK promotes recruitment of TRAF3/p100 to the p100 signalosome
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Bihoreau, Nicolas. "Purification et caracterisation du facteur viii plasmatique. Comparaison avec une nouvelle proteine recombinante deletee de sa region b : le facteur viii delta ii". Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA112174.
Testo completoAbstract (sommario):
Le facteur viii plasmatique correspond a differents complexes constitues d'une chaine legere de 80 kda associee par un ion divalent a une chaine lourde plus ou moins proteolysee dont le poids moleculaire varie de 210 a 90 kda. Ces differents complexes ont ete immunopurifies et caracterises par chromatographie d'echange d'ions. Cette methode a ete appliquee a la purification des chaines legeres libres afin d'effectuer pour la premiere fois une etude de structure secondaire. La chaine legere libre du facteur viii est structuree a 22% en helices alpha et a 36% en feuillets beta. La separation par chromatographie des differentes formes de facteur viii active nous a permis de decrire un nouveau modele d'activation par la thrombine en deux etapes. La premiere etape correspond a la proteolyse de la chaine legere de 80 kda qui engendre un polypeptide de 70 kda. Pendant la deuxieme etape, la chaine lourde de 90 kda est clivee en deux fragments de 50 a 45 kda pour former le complexe active final de 70-50-45 kda. Les differentes techniques utilisees pour le derive plasmatique, ont ete appliquees a un nouveau facteur viii recombinant (facteur viii delta ii), delete de la region b et constitue d'une chaine unique de 165 kda. Malgre ces differences structurales importantes, la proteolyse par la thrombine du facteur viii delta ii engendre les memes formes activees de 70-50-45 kda. D'autre part, quelle que soit l'origine du facteur viii, l'action prolongee de la thrombine se traduit par la dissociation du complexe en deux fragments inactifs de 70-50 et 45 kda. Ces similitudes structurales expliquent les activites coagulantes similaires in vitro
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Lefebvre, Julie. "Migration transendothéliale des neutrophiles : rôles du leucotriène B₄ et du facteur activateur des plaquettes". Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20990.
Testo completoAbstract (sommario):
La réaction inflammatoire est un processus complexe et essentiel à la défense de l'hôte contre l'infection et le dommage tissulaire. Le déclenchement de la réponse inflammatoire s'effectue entre autre suite à l'activation de récepteurs appelés récepteurs ± toll-like ¿ par des molécules d'origine microbienne ou provenant des tissus endommagés. Le premier leucocyte circulant à atteindre le site inflammatoire est le neutrophile. Le recrutement du neutrophile de la circulation sanguine jusqu'au tissu est un processus finement régulé qui nécessite l'interaction du neutrophile avec 1'endothelium vasculaire. Les médiateurs lipidiques de l'inflammation, les leucotriènes et le facteur activateur des plaquettes, peuvent être produits par les neutrophiles et les cellules endothéliales et régulent plusieurs aspects indispensables au recrutement des neutrophiles soit leur adhésion, transmigration et chimiotaxie. Les travaux présentés dans cette thèse ont mené au développement d'un modèle de migration transendothéliale des neutrophiles humains in vitro permettant l'étude du rôle des médiateurs lipidiques dans la migration des neutrophiles. Les résultats obtenus au cours de ces expériences montrent que la présence d'une matrice extracellulaire dans le modèle de migration transendothéliale augmente l'impact du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes dans la migration des neutrophiles. L'utilisation de ce modèle de migration transendothéliale in vitro a également permis de démontrer que la production de novo du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes a un rôle clé dans la migration des neutrophiles induite par différents ligands des récepteurs ± toll-like ¿. En effet, l'inhibition de la biosynthèse ou le blocage des récepteurs du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes dans ce modèle réduit significativement (jusqu'à 90%) la migration transendothéliale des neutrophiles induite par les ligands des récepteurs ± tolllike ¿. Ce rôle majeur du leucotriène B4 et du PAF dans le recrutement des neutrophiles a également été confirmé in vivo dans le modèle de la poche d'air dorsale chez la souris. Les travaux présentés dans cette thèse contribuent donc significativement à l'amélioration des connaissances concernant les mécanismes régulant le recrutement des neutrophiles lors de la réponse inflammatoire.
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Turpin, Pierre Yves. "Etude des mecanismes moleculaires et role du trafic nucleocytoplasmique d'i kappa b alpha, un inhibiteur du facteur de transcription nf-kappa b". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA112305.
Testo completoAbstract (sommario):
La regulation de l'expression de nombreux genes impliques dans les reponses inflammatoires et immunes, dans le controle de l'apoptose ainsi que dans la transcription de certains genomes viraux, repose sur l'activite du facteur de transcription nf-b. Les proteines ib controlent l'activite de nf-b en masquant sa sequence de localisation nucleaire (nls) et en le retenant dans le cytoplasme. De nombreux stimuli conduisent a la degradation des proteines ib et nf-b, est importe dans le noyau ou il exerce ses fonctions. Le gene codant pour ib fait partie des genes induits par nf-b et ib est neosynthetisee a la suite d'une stimulation. Ib neosynthetisee se localise dans le noyau et participe a la repression post-inductionnelle de la transcription dependante de nf-b en inhibant l'interaction entre nf-b et l'adn. Nous avons montre qu'ib est une proteine constitutivement localisee dans le noyau et le cytoplasme de cellules hela, capable de reguler l'activite de nf-b dans le noyau de cellules non stimulees (transcription basale) et a la suite d'une stimulation. Nous avons montre que les repetitions ankyrine d'ib lui permettent de se localiser dans le noyau lorsqu'elle n'interagit pas avec nf-b. In vitro, l'import nucleaire d'ib necessite la presence de la machinerie d'import nucleaire des proteines possedant une nls riche en lysines. L'interaction entre les repetitions ankyrine d'ib et cette machinerie se fait par l'intermediaire d'une ou des proteine(s) additionnelle(s). Nous avons identifie deux proteines candidates a cette fonction : ews (pour ewing sarcoma) et efp (pour estrogen responsive ring finger protein). L'interaction entre nf-b et ib dans le compartiment nucleaire de cellules stimulees est suivie par une decroissance rapide du contenu nucleaire en nf-b. Nous avons montre qu'un mecanisme d'export nucleaire rapide dependant d'une sequence d'export nucleaire (nes) riche en leucines dans la partie cooh-terminale d'ib, permet la relocalisation des complexes nf-b:ib dans le cytoplasme et l'arret de la transcription dependante de nf-b. Ainsi, le trafic nucleocytoplasmique d'ib permet de reguler de nf-b dans les compartiments nucleaire et cytoplasmique.
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Cholez, Eric. "Evidence d'une connexion entre STAT5A et les voies de signalisation de l'apoptose dans les précurseurs lymphocytaires B leucémiques humains". Amiens, 2009. http://www.theses.fr/2009AMIED001.
Testo completoAbstract (sommario):
De nombreux travaux suggèrent un rôle important du facteur de transcription STAT5 dans la survie, la prolifération, ainsi que le développement du lymphocyte B. Afin d'évaluer plus précisément son rôle dans la survie des précurseurs lymphocytaires B, nous avons transfecté des formes dominantes négatives (DN) de STAT5A dans la lignée pré-B leucémique humaine Nalm6. Cette approche nous a permis de confirmer l'existence d'une connexion entre la voie de signalisation de STAT5 et l'apoptose dans les cellules pré-B. En effet, l'introduction du DNSTAT5A dans la lignée pré-B Nalm6 est associée à une augmentation de la mortalité basale, elle-même exacerbée après engagement des voies extrinsèque et intrinsèque de l'apoptose. Dans le but de comprendre les mécanismes intracellulaires mis en jeu dans la sensibilité à l'apoptose des cellules exprimant le DNSTAT5A, nous avons analysé son effet sur l’expression des protéines des voies intégrées de la mort cellulaire programmée d'une part et sur le protéome des cellules Nalm6 d'autre part. Ces approches nous ont permis de caractériser des protéines différentiellement exprimées dans les cellules Nalm6∆5A, dont la majorité joue un rôle dans la régulation et la signalisation de l’apoptose. C'est le cas des protéines participant à la prévention du stress oxydant telles que la glutathion synthétase, DJ-1 ou encore les protéines de choc thermique Hsp27 et Hsp70, toutes sous-exprimées dans les cellules Nalm6Δ5A. Inversement, des protéines telles que la prohibitine, une protéine impliquée dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, ou les membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2, Puma, Bax et Bim, voient leur expression augmenter dans ces cellules. L'introduction du DNSTAT5A dans les cellules semble bien être à l’origine de ces modifications protéiques puisque l'expression transitoire d'une protéine recombinante TAT-DNSTAT5A dans les cellules contrôles Nalm6neo reproduit ces résultats. Bien que la contribution précise de STAT5 sur la régulation de ces protéines ne soit pas encore élucidée, l'ensemble de ces résultats constitue une avancée intéressante quant à la compréhension des mécanismes d'action de STAT5 dans la survie cellulaire et l'apoptose des précurseurs lymphocytaires B humains.
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Zheng, Xin-Min. "Etude d'un facteur général de transcription des gènes de classe B, interagissant avec l'ARN polymérase (II) : Le facteur BTF3 : Purification; clonage et expression de l'ADN complémentaire". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1990. http://www.theses.fr/1990STR13210.
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Lefort, Karine. "Réponse cellulaire spécifique du mélanocyte humain aux ultraviolets B : implication du facteur de transcription N-oct3". Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T115.
Testo completo
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Ade, Nadège. "Rôle du facteur NF-{kappa}B de l'apoptose dans la signalisation induite par les haptènes chimiques". Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA114833.
Testo completoAbstract (sommario):
Dans un contexte européen exigeant le développement de méthodes in vitro alternatives à l’expérimentation animale, l’étude des mécanismes cellulaires induits par les sensibilisants de contact (SC) a été menée dans les cellules dendritiques (DC) et dans les lignées myéloïdes. La question posée est la suivante : les SC miment-ils les signaux de danger (LPS, TNF-{alpha}) dans les DC ? Les résultats indiquent que les récepteurs Toll-Like (TLR) ne sont pas impliqués dans la reconnaissance des SC. De plus, l’implication du facteur de transcription NF-{kappa}B a été mise en évidence dans la maturation des DC induite par le Nickel mais pas par le DNCB, ce dernier inhibant la voie NF-{kappa}B induite par le TNF-{alpha}. Enfin, l’apoptose et l’expression de CD86 induits par les SC dans la lignée U937 sont deux phénomènes indépendants confirmant ainsi la robustesse du test pré-existant appelé « Test CD86 » et permettant d’élaborer un test complémentaire: le «Test Apoptose »In the european context which influences the development of new alternatives of animal testing, the present study has been focussed on cellular mecanisms induced by contact sensitizers (CS) on dendritic cells (DC) and myeloïd cell line. We hypothesis that CS could act as mimicking danger signals (LPS, TNF-{alpha}) in DC. The results show that Toll-Like receptors (TLR) are not implicated in the recognition of CS. Furthermore, the transcription factor NF-{kappa}B has been shown to be implicated in the maturation induced by Nickel but not by DNCB, which inhibited the TNF-{alpha}-induced NF-{kappa}B pathway. At least, apoptosis and CD86 expression induced by CS in U937 cell line are two independant phenomenons confirming the robustness of the pre-existing test so called “Test CD86” and allowing the elaboration of a new complementary test: the “Test apopotose” to predict the sensitizing potential in vitro
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Moraes, Cabe Carolina. "Rôle et fonction du facteur de transcription Ets-1 dans le développement précoce des lymphocytes B". Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC030.
Testo completoAbstract (sommario):
Le développement des cellules B est conduit par l'action combinée de facteurs de transcription, de facteurs solubles et d'interactions cellulaires, qui régulent leur engagement et différenciation. La signalisation par l'IL-7R et le pré-BCR régule la prolifération et la survie des cellules B précoces, en même temps qu'elle coordonne l'expression et le réarrangement des Ig. Un des facteurs de transcription impliqués dans le développement des cellules B est Etsl, un facteur fortement exprimé dans les lignées lymphoïdes, où il contrôle la différenciation des cellules B, T et NK. Son inactivation altère le développement des cellules B, en particulier dans la différenciation des cellules pro-B à pré-B. La dérégulation du processus de différenciation des cellules B est à l'origine des leucémies. La Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) est une prolifération clonale qui se développe à partir d'une cellule lymphoïde bloquée à un stade précoce de différenciation. Il existe plusieurs formes de LAL ayant des altérations génétiques diverses, parmi elles la translocation t(9,22), qui induit l'expression de la protéine oncogénique BCR-ABLI et est associée à un mauvais pronostic. BCR-ABL I active constitutivement STAT5, et contribue à leucémogenèse à travers la voie de signalisation JAK/STAT. L'objectif de cette thèse est d'étudier la fonction du facteur de transcription Etsl dans le développement des cellules B précoces. Nos résultats montrent une nouvelle fonction de Etsl dans la régulation de l'activité de STAT5 dans le développement des cellules B et dans le contrôle du programme de transcription en aval de BCR-ABLI pendant les étapes initiales de leucémogenèse dans les cellules pré-BB-cell development is driven through combined actions of transcription factors, soluble factors and cellular interactions, which regulate the commitment and differentiation of B tells. Signaling through IL-7R and pre-BCR regulates the transcription of genes involved in proliferation and survival of early B tells, while it coordinates the expression and rearrangement of Ig genes. One of the transcription factors involved on B tell development is Etsl, which is a member of the ETS family of transcription factors and it is highly expressed in the lymphoid lineages where it controls the differentiation of B, T and NK tells. Its inactivation impairs B tell development, particularly during the differentiation of pro-B into pre-B tells. Deregulation of the process of B tells development causes leukemia. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a clonai proliferation that develop from a lymphoid tell blocked at an early stage of differentiation. This can be due to diverse genetic alterations, among them the t(9,22) translocation induces the expression of an oncogenic fusion protein, called BCR-ABL1, which is associated with poor prognosis. BCR-ABL1 activates constitutively STAT5 and thus likely contributes to leukemogenesis by signaling via the JAK/STAT pathway. The aim of this thesis is to study the role and function of Ets I transcription factor in early B tell development. These findings demonstrate a nove] function for the Etsl transcription factor in the regulation of STAT5 activity during early B-tell development and in the control of the transcription program downstream BCR-ABL1 during the initial steps of leukemogenesis in pre-B tells
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GENOT, ELIZABETH. "Proprietes et mode d'action d'un facteur de croissance des cellules b humaines : le bcgf-1 (lmwbcgf)". Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066249.
Testo completo
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Chemin, Karine. "Etude du rôle du facteur de transcription Ets-1 dans la différenciation lymphoïde T et B". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077043.
Testo completoAbstract (sommario):
La différenciation lymphoïde est caractérisée par une succession d'étapes qui permet à une cellule souche de se différencier en un grand nombre de cellules T, NK et B immunocompétentes. L'expression des récepteurs pré-T, TCR, pré-B et BCR est indispensable aux processus de différenciation lymphoïde T et B. Les travaux de cette thèse ont été consacrés à l'étude du rôle du facteur de transcription Ets-1 dans la différenciation lymphoïde T et B grâce aux souris déficientes pour Ets-1. Nos travaux montrent que l'activité des Ets-1 est nécessaire aux étapes du développement T et B dépendantes de l'expression respective des récepteurs pré-T, pré-B et BCR. De plus, Ets-1 inhibe le développement des cellules T activées. Enfin, Ets-1 semble être impliqué dans le contrôle de la différenciation plasmocytaire ainsi que dans la commutation isotypique vers lgG2a. L'ensemble de ces données révèle le rôle joué par Ets-1 à plusieurs étapes de la différenciation lymphoïde T et BLymphocytes develop from multipotent stem cells through a regulated sequence of events that controls the production of functional T, B, and natural killer cells. Expression of the pre-TCR, the TCR, the pre-BCR and the BCR play critical roles in T and B-cell development. The aim of this thesis was to investigate the role of the Ets-1 transcription factor in T and B cell differentiation using an Ets-1 deficient mouse model. Inactivation of the Ets-1 transcription factor impairs multiple aspects of B cell development. Similarly, Ets-1 plays a critical role in the functions of the pre-TCR. Furthermore, our last results demonstrate an inhibitory role for Ets-1 in the development of activated T cells. At last, preliminary results suggest a function for Ets-1 in plasma cell differentiation and lgG2a class switch recombination. Altogether, our results clearly demonstrate an important function of the Ets-1 transcription factor at different stages of lymphopoiesis
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MEJIA, JOSE ENRIQUE. "Relation structure fonction et genetique moleculaire des composants c4 et facteur b du complement chez l'homme". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1995. http://www.theses.fr/1995STR13086.
Testo completoAbstract (sommario):
Cette these concerne deux proteines du systeme immunitaire humain, les composants c4 et facteur b du complement, qui sont codes par des genes situes dans le complexe majeur d'histocompatibilite. La premiere partie de ce travail, qui en comporte deux, est consacree a c4 et decrit l'etude par mutagenese dirigee du role fonctionnel de la sulfatation post-traductionnelle de trois residus tyrosine de cette proteine. Cette etude a montre que l'activite hemolytique in vitro de c4 recombinant, apres suppression de un ou de deux sites de sulfatation, est identique ou legerement augmentee par rapport a la proteine de structure normale. La suppression des trois sites de sulfatation n'entraine qu'une reduction modeste de 30% de cette activite. Ces resultats contrastent avec ceux d'une autre equipe de chercheurs, qui avaient decrit une reduction significative de l'activite de c4 synthetise en presence d'inhibiteurs de la sulfatation. Par ailleurs, l'absence de polymorphisme genetique affectant la region de sulfatation de c4 a ete verifiee. Le deuxieme volet de cette these decrit l'isolement et l'analyse de sequence de clones d'adnc couvrant toute la region codante de l'allele principal du facteur b, bf*s. A l'occasion de ce travail, l'ensemble des sequences nucleotidiques du facteur b disponibles ont ete passees en revue. D'autre part, l'hypothese d'une origine de deux alleles frequents du facteur b, bf*fa et bf*fb, liee au taux de mutation eleve des dinucleotides cpg methyles, a ete exploree dans cette partie du travail. La methylation complete du site polymorphe du gene du facteur b a ete verifiee de facon experimentale dans l'adn des cellules de la lignee germinale male
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Peltier, Julie. "Implication du TGF-BETA1 et des calpaïnes dans la glomérulopathie induite par les anticorps anti-membrane basale glomérulaire". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077129.
Testo completoAbstract (sommario):
La réaction inflammatoire au cours des glomérulonéphrites est régulée par de nombreux médiateurs. Parmi eux, le transforming growth factor-beta1 (TGF-β1) peut jouer un rôle anti-inflammatoire, tandis que les calpaïnes, cystéines proteases activées par le calcium, favorisent la réaction inflammatoire. Nous montrons d'abord que le TGF-β1 augmente la synthèse du récepteur des glucocorticoïdes, par le biais des protéines Srnad 2/3 et AP-1. Et qu'il contribue à l'inhibition de la réaction macrophagique. Ensuite, nous montrons que l'activité calpaïne est augmentée dans le cortex rénal au cours des glomérulonéphrites aiguës, et que des calpaïnes actives apparaissent dans les urines. Ces calpaïnes, principalement d'oriqine plasmatique sont la conséquence de l'altération de la membrane basale glomérulaire mais proviennent aussi d'une sécrétion tubulaire. Les calpaïnes activées dans le cortex rénal favorisent le développement des lésions glomérulaires inflammatoires en activant NF-KB. Les calpaïnes urinaires contribuent à l'apparition de la protéinurie en clivant la néphrine, et majorent ainsi probablement l'inflammation péri-tubulaireInflammatory process in qlomerulonephritis is regulated by many mediators. Of them, transforming qrowth factor-beta1 (TGF-β1) may act as an anti-inflammatory agent. In contrary, calpain, a calcium-activated neutral cysteine protease, participates in the development of inflammation. We first demonstrate that TGF-β1 increase glucocorticoid receptor (GR) synthesis by macrophages after activation of Smad 2/3 and AP-1. And increase the ability of GR to deactivate macrophages. Second, we show that in glomerulonephritis, calpain activity is increased in the kidney cortex, and that in parallel. Active calpains appear in the urines. These calpains oriqinate mainly from abnormal transglomerular passage of plasma proteins and from tubular secretion. Active calpains in the renal cortex promote glomerular injury through activation of NF-KB. While urinary calpains are responsible for the shedding of nephrin from the surface of podocytes. Thereby worsening proteinura
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Guillet, Benoît. "Analyse des relations génotype-phénotype du facteur VIII : interactions avec le facteur IX, le facteur Willebrand et la LRP1". Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10319.
Testo completoAbstract (sommario):
Le facteur VIII (FVIII) est une glycoprotéine de la coagulation plasmatique, co-facteur du facteur IX activé (FIXa). Son métabolisme dépend de multiples facteurs limitant ou favorisant sa survie ou sa fonction. L’objectif de ce travail était d’analyser les différents paramètres pouvant influencer le taux de FVIII circulant et sa fonction pro-coagulante. Il a compris 4 volets : 1) Nous avons montré que la rétention intra-cellulaire connue du FVIII était en grande partie liée à son agrégation et sa dégradation par les 2 voies protéasomale et lysosomale. 2) Nous avons analysé les mutations du gène F8 responsables de l’hémophilie A dans une large cohorte de patients. Leur analyse bio-informatique a permis de démontrer leur caractère délétère pour le FVIII. L’influence de ces mutations sur la survenue d’allo-anticorps anti-FVIII a été étudiée et stratifiée, en association avec l’origine ethnique et la recherche d’antécédents familiaux d’nticorps. 3) La recherche des facteurs influençant les taux de FVIII chez les conductrices d’hémophilie A a mis en évidence des déterminants majeurs : l’existence d’une maladie génétique additionnelle responsable d’un déficit en FVIII, le taux de facteur Willebrand et l’inactivation non aléatoire du chromosome X ; et des déterminants secondaires : l’âge, la sévérité de l’hémophilie, le polymorphisme D1241E du gène F8 et 5 nouveaux polymorphismes de la LRP1 localisés dans ses sites de liaison pour le FVIII. 4) Nous avons analysé 8 FVIII recombinant mutés in vitro en alanine dans la région 1808-1818 du FVIII. Les études antérieures n’analysant que la chaîne légère, ont montré que cette région était la plus affine pour le FIXa. Nous démontrons ici que la région 1808-1818 ne paraît pas si essentielle à la fonction du FVIIIcar au sein de la molécule entière, son affinité diminue et ses mutations n’altèrent que très modérément l’activité du FVIIIThe factor VIII (FVIII) is a glucoprotein of the coagulation, being the cofactor of the activated factor IX (FIXa). Its metabolism depends on various limiting factors or enhancing its survey or function. The objective of this research’s work was to analyse different parameters that could influence the plasma FVIII level and its pro-coagulant function. It included 4 parts : 1) We showed that the known intra-cellular retention of FVIII was mainly due to its aggregation and degradation following both proteasomal and lysosomal pathways. 2) We analysed FVIII gene mutations responsible for hemophilia A in a large patients cohort. The bio-informatic analysis demonstrated its deleterious consequence. The influence of these mutations on the anti-FVIII antibodies occurrence was stratified, in association with ethnicity and familial antecedent of inhibitor. 3) The research of factors influencing FVIII levels in hemophilia A carriers showed : i) major determinants such as the presence of an additional genetic disease characterised by a FVIII deficiency, the factor Willebrad’s level and the non-random inactivation of the X chromosome; and ii) minor determinants : age, severity of hemophilia, the polymorphism D1241E of FVIII gene, and 5 new polymorphisms of LRP1 located in its binding site for FVIII.4) We analysed 8 recombinant FVIII with in vitro created mutations in its 1808-1818 region. Previous studies that analysed only the FVIII light chain, have shown that this region constituted the more affine binding site of FVIII for FIXa. We demonstrated here that the 1808-1818 region is not as essential as it was reported because within the entire molecule, its affinity decreases and mutations affecting it do alter mildly the FVIII activity
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Bourgarel-Rey, Véronique. "Microtubules et transduction du signal : étude des effets des agents anti-microtubules sur la régulation de l'oncogène c-myc". Aix-Marseille 2, 2000. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/PHA_2000_1538.pdf.
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Chéreau, Fanny. "ABIN-2, un nouvel activateur de NF-kappaB en réponse aux agents génotoxiques : implication de la poly-ubiquitination". Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077004.
Testo completoAbstract (sommario):
Les facteurs de transcription NF-kappaB sont régulés au travers de différentes voies de signalisation, qui convergent cependant toutes vers un complexe IKK composé de deux sous-unités kinases IKKalpha et IKKbeta ainsi que d'une sous-unité régulatrice NEMO. Bien que les fonctions de chacune des sous-unités aient été étudiées, le rôle spécifique de la kinase IKKalpha ainsi que les mécanismes impliqués dans sa régulation restent encore mal élucidés. En particulier, ses partenaires d'interaction sont peu connus. ABIN-2 a été identifié par l'équipe comme partenaire d'IKKalpha par une approche de protéomique et mon travail de thèse a consisté à caractériser le rôle d'ABIN-2 dans la régulation de NF-kappaB médiée par IKKalpha. J'ai montré qu'ABIN-2 est nécessaire à l'activation de NF-kappaB induite en réponse à des agents génotoxiques ainsi qu'en réponse à des inductions longues au TNFalpha, via l'activation de la kinase IKKalpha. J'ai aussi étudié deux domaines structuraux d'ABIN-2 appelés UBAN et ZF et montré par l'étude de mutations ponctuelles de ces domaines qu'ils sont essentiels pour l'activation de NF-kappaB médiée par IKKalpha. Par ailleurs, j'ai montré que ces domaines sont essentiels à la reconnaissance de chaînes poly-ubiquitinées en K63 et linéaires par ABIN-2 ainsi que pour la poly-ubiquitination non dégradative en K63 d'ABIN-2. A la lumière de nos résultats, nous proposons un modèle selon lequel à la fois la poly-ubiquitination d'ABIN-2 et sa capacité de reconnaissance de partenaires poly-ubiquitinés seraient nécessaires pour l'activation d'IKKalpha et de NF-kappaBNF-kappaB transcription factors are regulated through different pathways but they all converge at the level of thé IKK complex, which is composed of two catalytic subunits IKKalpha and IKKbeta and a regulatory subunit NEMO. Even though the function of each subunit has been studied, the specific role of IKKalpha and its regulation remain poorly elucidated. In particular, the IKKalpha -interacting proteins involved in the regulation of its activity are poorly characterized. In our group, ABIN-2 has been identified as an interacting partner of IKKalpha by a proteomic approach and my Ph. D. Research project aimed to characterize the specific role of ABIN-2 in the regulation of IKKalpha -mediated NF-kappaB activation. I demonstrated that ABIN-2 is required for NF-kappaB activation as a late response to TNFalpha and genotoxic stress stimulation, through the activation of IKKalpha. In addition, we studied two structural domains of ABIN-2, named UBAN and ZF and showed by mutational analysis that these domains are essential for optimal NF-kappaB activation mediated by IKKalpha. Moreover, I showed that these domains are necessary for ABIN-2 to recognize K63-linked and linear poly-ubiquitin chains as well as for nondegradative K63-linked poly-ubiquitination of ABIN-2 itself. These results suggest that ABIN-2 poly-ubiquitination altogether with ABIN-2 binding to poly-ubiquitinated partners are necessary to activate IKKalpha and subsequently NF-kappaB
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Cavallini, Bruno. "Mise en évidence, purification, et clonage du gène, d'un facteur général de transcription de l'ARN polymérase B". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1990. http://www.theses.fr/1990STR13159.
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La compréhension des mécanismes de régulation de l'expression des gènes codant pour les protéines chez les eucaryotes passe par l'identification et la caractérisation des séquences d'ADN promotrices et des diverses protéines qui s'y lient. On distingue les séquences modulatrices et celles constituant le promoteur minimal. Ces dernières sont responsables du positionnement précis du site d'initiation de la transcription et de l'établissement d'un niveau basal de transcription. On reconnait 2 éléments de séquence dans les promoteurs minimaux des gènes de classe B. Un élément initiateur, et la séquence 5'-TATAAA-3' encore appelée TATA-box. Cette séquence placée 30 paires de bases en amont des sites d'initiation interagit avec le facteur général de transcription BTF1 (TFIID). Cette interaction est la 1ère étape de l'assemblage du complexe d'initiation, qui comprend outre BTF1, l'ADN, l'ARN polymérase B, et au moins 4 autres facteurs généraux de transcription. BTF1 est le seul facteur général de transcription à interagir de manière spécifique avec l'ADN, il joue un rôle clé dans l'établissement de la transcription basale et dans les phénomènes de transactivation. Il s'est révélé impossible de purifier le facteur BTF1 à partir de cellules d'eucaryotes supérieurs. Utilisant un test de transcription in vitro, nous avons mis en évidence le facteur TATA-box de S. Cerevisiae, BTF1Y. Puis nous l'avons caractérisé et purifié par fractionnement chromatographique. C'est un polypeptide de 27 kDa semblable au facteur BTF1 humain dans ses caractéristiques de liaison aux séquences TATA-box et d'initiation de la transcription. Nous avons cloné le gène l'encodant. Ce gène situé sur le chromosome VIII de S. Cerevisiae est unique et essentiel. Il code pour un polypeptide de 240 résidus, à caractère fortement basique, et qui ne montre aucune homologie avec une quelconque protéine connue. Nous avons remarqué un domaine dupliqué en tandem dans la partie COOH terminale de la protéine. Entre ces 2 régions répétées, une zone est susceptible d'adopter une conformation en hélice α qui présenterait sur une face une majorité de résidus basiques (Lys, Arg). L'importance de ces éléments structuraux est encore incertaine. Le clonage du gène codant BTF1Y a ouvert la voie au clonage du gène humain homologue. La protéine BTF1Y surexprimée dans E. Coli est d'ores et déjà disponible pour l'analyse détaillée de ses propriétés biochimiques et de son rôle dans les mécanismes d'initiation de la transcription des gènes de classe B.
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Genot, Elisabeth. "Propriétés et mode d'action d'un facteur de croissance des cellules B humaines le BCGF-1 (LMW-BCGF) /". Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37613794d.
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Beauchef, Gallic. "Effets des facteurs transcriptionnels hc-Krox et NF-kappaB sur la régulation de l'expression du collagène de type I dans des fibroblastes dermiques humains sains et slcérodermiques". Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN2044.
Testo completoAbstract (sommario):
Dans cette étude, nous avons recherché les effets des facteurs trans hc-Krox (« human c-Krox »), Sp1 (« Specific Protein-1 »), Sp3 et NF-kappaB (« Nuclear Factor-kappaB ») sur l’expression du collagène I dans des fibroblastes dermiques humains normaux d’adultes (FNA) et sclérodermiques (FS). Ainsi, nous avons démontré que les facteurs Sp1/3 et hc-Krox, trois facteurs à doigts à zinc, activent l’expression du collagène I au niveau protéique et au niveau des taux d’ARNm COL1A1 et COL1A2, dans des FNA et des FS. De plus, ces facteurs augmentent l’activité transcriptionnelle du gène COL1A1 par l’intermédiaire de la région promotrice proximale de 112 pb dans les deux souches fibroblastiques, via des séquences cis caractérisées fonctionnellement. A l’inverse, la sous-unité p65 de NF-kappaB inhibe l’activité transcriptionnelle de COL1A1 chez les FNA et les FS, via la même région promotrice ne comportant pourtant pas de séquence consensus pour ce facteur. A cet égard, nous avons montré que pour exercer ses effets, le facteur NF-kappaB interagissait in vitro et in vivo avec Sp1, Sp3 et hc-Krox, et était de ce fait recruté sur le promoteur COL1A1. Des études complémentaires dans des FNA et des FS ont montré que l’expression du collagène I est corrélée avec l’activité de liaison de hc-Krox sur le promoteur COL1A1. Nous avons également réalisé des expériences préliminaires sur le vieillissement cutané d’individus de tranches d’âges différentes qui ont montré que les expressions du collagène I et du facteur activateur hc-Krox diminuaient avec l’âge ; à l’inverse, l’activité de liaison de NF-kappaB semble augmenter au cours du vieillissementIn this study, we have investigated the roles of transcription factors hc-Krox (human c-Krox), Sp1 (Specific Protein-1), Sp3 and NF-kappaB (Nuclear Factor-kappaB) on type I collagen expression by normal human (NHF) and scleroderma (SF) fibroblasts. Our results show that the three zinc-finger proteins hc-Krox, Sp1 and Sp3 are strong activators of type I collagen expression by increasing type I collagen protein synthesis and steady-state levels of COL1A1 and COL1A2 mRNA in NHF and SF. Moreover, they up-regulate COL1A1 gene transcriptional activity through a region localized in the 112 bp proximal promoter in which we have identified the functional cis-responsive elements. We also demonstrated that NF-kappaB down-regulates COL1A1 by a transcriptional control and through the same region by which the zinc-finger mediate their effects. Despite no existing consensus sequence for NF-kappaB in the COL1A1 proximal promoter, we find that all the trans factors, including NF-kappaB, bind to the COL1A1 promoter in chromatin immunoprecipitation assays. Furthermore, Sp1/3/hc-Krox are necessary to mediate the inhibitory effect of NF-kB on COL1A1 in NHF and SF since they are found to interact each others. Moreover, complementary experiments performed in NHF and SF demonstrated that type I collagen synthesis is correlated with the c-Krox DNA binding activity on the COL1A1 promoter. Besides, we realized preliminary experiments showing that type I collagen and c-Krox expression decrease during aging, although NF-kappaB binding activity seems to increase
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Dubanet, Lydie. "Neurotrophines, survie cellulaire et microenvironnement : cas du lymphome diffus à grandes cellules B". Limoges, 2013. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/50cc5bfc-fe44-48fb-adac-8e0f3d43b95c/blobholder:0/2013LIMO310J.pdf.
Testo completoAbstract (sommario):
Cette étude visait à évaluer la fonctionnalité des neurotrophines dans les DLBCL et leur possible implication dans l’hétérogénéité clinique des patients, notamment les phénomènes de résistance thérapeutique. Pour cela, des travaux ont été initiés in vitro à partir de lignées humaines issues des 2 principaux sous-types de DLBCL (GCB et ABC), et ex vivo par des analyses réalisées sur des biopsies issues d’une cohorte de 33 patients (17 GCB et 16 ABC). Les études réalisées sur les lignées ont révélé l’expression et la fonctionnalité des récepteurs de survie Trk des NTs pour les deux sous-types. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique des Trk permet d’induire l’apoptose de lignées ABC, résistantes au rituximab, et potentialise l’apoptose induite par le rituximab. De plus, ces effets cytotoxiques sont sensiblement augmentés dans des conditions d’hypoxie. La modulation de la signalisation des NTs (anticorps bloquants, NTs exogènes) nous a permis de mettre en évidence un axe BDNF/TrkB/p75NTR impliqué dans la survie, et plus particulièrement celle des cellules de type GCB. Par ailleurs, nos travaux démontrent pour la première fois dans ces cellules tumorales B un lien entre l’activation des récepteurs Trk et la sécrétion de VEGF dont la production est aussi modulée par le rituximab. Ces résultats sont confortés par des données très préliminaires obtenues après transfection des cellules SUDHL4 par des shRNA ciblant BDNF. Enfin, l’étude rétrospective menée sur les biopsies de patients révèle des différences d’expression des neurotrophines et de leurs récepteurs. De façon intéressante, la forte expression d’NGF et de TrkB a été corrélée au profil histologique (ABC) des patients. De même, une forte expression de p75NTR est associée significativement au stade clinique (IPI). Ces données, en concordance avec celles obtenues sur les lignées cellulaires, suggèrent fortement un rôle pro-survie des NTs impliqué dans l’agressivité des DLBCL. Finalement, des résultats très préliminaires obtenus à partir de xénogreffes d’une lignée GCB sur des souris SCID semblent conforter cette hypothèse et le potentiel thérapeutique d’un ciblage de ces facteurs de croissance dans ces pathologies.
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Sebban, Hélène. "Analyse moléculaire de mutations de NEMO causant des maladies génétiques humaines". Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077105.
Testo completoAbstract (sommario):
Le facteur de transcription NF-kB est activé par de nombreux stimuli, parmi lesquels des cytokines comme le TNF ou l'ILl, des produits bactériens comme le LPS, des protéines virales comme Tax ou différentes formes de stress. La phosphorylation d'IB par le complexe IKK induit son ubiquitination et sa dégradation par le protéasome. NF-kB peut alors être transloqué vers le noyau et réguler l'expression de gènes participant aux processus d'inflammation, de réponse immunitaire, d'adhésion cellulaire, de protection contre l'apoptose ou de contrôle du cycle cellulaire. IKK est constitué de deux sous-unités catalytiques IKK1 et IKK2, et d'une sous-unité régulatrice NEMO (NF-kB Essential MOduIator). Encore récemment, aucune maladie génétique n'était liée à un dysfonctionnement de la voie NF-kB. Deux maladies génétiques humaines liées à une mutation sur l'X du gène codant pour NEMO ont été identifiées : Incontinentia Pigmenti et la Dysplasie Ectodermique Anhidrotique avec Immunodéficience. Elles révèlent l'importance de la voie NF-kB dans l'homéostasie de l'épiderme, le développement cutané, l'immunité acquise et innée, confirmant le rôle clé de la protéine NEMO dans la régulation de la voie NF-kB. La relation structure-fonction de NEMO, et ses interactions avec les protéines impliquées dans les différentes voies conduisant à l'activation de NF-kB, restent mal connues. Utilisant comme outils des mutations de NEMO identifiées chez des patients IP et EDA-ID, essentiellement des mutations faux-sens et des délétions d'un ou plusieurs acides aminés, situées dans différents domaines de la molécule, nous essayons de comprendre le mode de fonctionnement de NEMO au sein d'IKKNF-kB is activated by several stimuli, among them cytokines like TNF or IL1, bacterian products like LPS, viral proteins like Tax and different kind of stress. Phosphorylation of IkBa by IKK complex induces its ubiquitination and degradation by the proteasome. NF-kB can be translocated into the nucleus and regulate genes expression involved in the inflammation process, immune response, cellular adhesion, protection against apoptosis and proliferation. IKK complex is constituted by two catalytic subunits IKK1 and IKK2, and a regulator subunit NEMO (NF-kB Essential MOduIator). Until recently, not any genetic disease was linked to the NF-kB pathway. Two genetic pathologies associated with an X-linked mutation into the gene encoding for NEMO have been identified. These two human pathologies (Incontinentia Pigmenti (IP) and Anhidrotic Ectodermal Dysplasia with Immunodeficiency (EDA-ID)) show the importance of the NF-kB pathway in epidermic homeostasia, cutaneous development, natural and acquired immunity, confirming the critical role of NEMO in the NF-kB pathway regulation. The relation structure-fonction of NEMO, and its interactions with proteins implicated in the different pathways driving to NF-kB activation, are still not well known. By using NEMO mutations identified in IP and EDA-ID patients, essentially missense mutations and short deletions, localized in different domains of NEMO, we are trying to understand how NEMO fonctions within IKK complex
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Jaffuel, Dany. "Corticotherapie et asthme (doctorat : pneumologie)". Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON1T028.
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Mouzannar, Karim. "Identification du récepteur nucléaire des acides biliaires FXR alpha comme facteur proviral pour le virus de l’hépatite B". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1098/document.
Testo completoAbstract (sommario):
L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est un problème de santé publique majeur avec plus de 257 millions de porteurs chroniques dans le monde ayant un risque important de développer une cirrhose et/ou un hépatocarcinome. L'histoire naturelle de l'infection est très différente selon l'âge auquel l'infection est contractée. Alors que chez l'adulte l'infection est spontanément résolutive dans la majorité des cas, la contamination materno-infantile ou en bas âge aboutit le plus souvent à une infection chronique. Le cccDNA est la forme de persistance du génome viral dans les hépatocytes infectés et la base de transcription de tous les ARN viraux. La protéine virale HBx joue un rôle crucial dans le recrutement des facteurs épigénétiques sur le cccDNA et favorise son activité transcriptionnelle. Les traitements actuels à base d'interféron et d'analogues nucléos(t)idiques ne permettent pas l'éradication du cccDNA et leur interruption est presque toujours suivie d'une réactivation de la réplication du virus. De nouvelles molécules thérapeutiques ciblant le cccDNA sont donc nécessaires pour espérer obtenir une cure fonctionnelle chez les patients chroniquement infectés. Il existe des liens étroits entre l'infection par le VHB et le métabolisme des acides biliaires (AB). Ainsi, notre équipe a précédemment montré que le récepteur nucléaire des acides biliaires, le farnesoid X receptor alpha (FXRalpha) se fixe sur deux éléments de réponse présents dans la région Enhancer II - promoteur de Core du génome viral et module son activité transcriptionnelle. De plus, le VHB et les AB entrent en compétition pour le même récepteur d'entrée hépatocytaire NTCP, modifiant la concentration cellulaire des AB avec des conséquences sur la fonction et l'expression de FXRalpha. Enfin, HBx interagit avec FXRalphaet modifie son activité. Au cours de cette thèse nous avons dans un premier temps identifié une régulation réciproque existante entre la réplication du VHB et FXRalpha. Puis nous avons montré in vitro, dans des cellules HepaRG différenciées et des hépatocytes primaires humains, que FXRalphaest un facteur proviral pour le VHB et que les agonistes de FXRalpha inhibent l'expression de l'ensemble des marqueurs viraux de manière dépendante ou indépendante de la protéine virale HBx. Enfin, dans un modèle in vivo de souris C3H/HeN transduites par un vecteur recombinant AAV2/8-VHB, nous avons obtenu l'effet inhibiteur des agonistes de FXRalphamais uniquement chez les souris adultes et pas chez les souris jeunes. Compte tenu de l'évolution de la flore intestinale avec l'âge et de son importance dans le métabolisme des AB, ces résultats suggèrent que le fort taux d'évolution chronique chez les jeunes enfants pourrait être lié à l'immaturité du métabolisme des AB. La mise en évidence d'un lien entre microbiote, métabolisme des AB et infection par le VHB contribuerait grandement à une meilleure compréhension de l'histoire naturelle de cette infection. De plus, l'identification de FXRalphacomme un facteur de l'hôte favorisant l'infection et l'existence de molécules capables de moduler l'activité de FXRalphasuggèrent que FXRalphapourrait constituer une cible thérapeutique intéressante ciblant le cccDNA et permettant d'améliorer le traitement des patients infectés par le VHBHepatitis B virus (HBV) infection is a major global health problem with more than 257 million chronic carriers worldwide that remain at significant risk for developing cirrhosis and/or hepatocellular carcinoma. The natural history of infection is very different depending on the age at which the infection is contracted. Whereas in adults most HBV infections spontaneously resolve, in infants and young children they usually result in chronic infection. cccDNA is the molecular form of viral persistence in infected hepatocytes and serves as a transcription template for all viral RNAs. The viral protein HBx plays a crucial role in the recruitment of epigenetic factors to the cccDNA and promotes its transcriptional activity. Currently, interferon and nucleot(s)ide analogues are the first-line agents in the treatment of chronic hepatitis B without allowing eradication of cccDNA and their interruption are almost always followed by a reactivation of the replication of the virus. New therapeutic molecules targeting cccDNA are therefore needed to hope for a functional cure in chronically infected patients. HBV infection and bile acid (BA) metabolism are tightly linked. Therefore, our team has previously shown that the bile acid nuclear receptor, the farnesoid X receptor alpha (FXRalpha) bind to two response elements present in the Enhancer II - Core promoter region of HBV genome and modulate its transcriptional activity. Moreover, HBV and BA compete for the same entry receptor of hepatocytes NTCP and modify BA cell concentration with consequences on the function and expression of FXRalpha. Finally, HBx interacts with FXRalpha and modify its activity. During my PhD. we have first identified a reciprocal regulation between HBV replication and FXRalpha. Second, we have showed in vitro, in HepaRG differentiated cells and in primary human hepatocytes, that FXRalpha is a proviral factor for HBV and that FXRalpha agonists inhibit the expression of all HBV markers in a dependent or independent manner of the viral protein HBx. Finally, in an in vivo model of C3H/HeN mice transduced with a recombinant AAV2/8-HBV vector, we obtained the inhibitory effect of FXRalpha agonists but only in adult and not in young mice. Considering the evolution of the gut flora with age and its importance in the metabolism of BA, these results suggest that the high rate of chronic progression in young children might be related to the immaturity of BA metabolism. The identification of a link between BA metabolism, gut microbiome composition and evolution of HBV infection will represent a big step toward the understanding of HBV natural history. Moreover, the identification of FXRalpha as a proviral factor for HBV and the capacity of FXRalpha ligands to modulate the transcriptional activity of cccDNA suggest that FXR ligands might represent a new class of molecules with the aim to obtain functional cure for HBV infected patients
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ENGLARO, WALTER. "Role des map kinases et du facteur de transcription nf-kappa b dans la regulation de la melanogenese". Nice, 1998. http://www.theses.fr/1998NICE5169.
Testo completoAbstract (sommario):
Les melanocytes sont des cellules epidermiques, derivees de la crete neurale, dont la fonction principale est la synthese de pigments, les melanines. La pigmentation est un caractere genetiquement defini. Neanmoins, en reponse a des stimuli physiologiques tels que le rayonnement ultraviolet de la lumiere solaire ou l'msh, la production de pigments par les melanocytes peut etre augmentee. Le travail presente dans cette these a porte sur l'etude de voies de signalisation intracellulaires impliquees dans la regulation de la synthese des melanines ou melanogenese. La melanogenese s'effectue dans des organites cellulaires specialises appelees melanosomes qui contiennent les enzymes catalysant les etapes importantes de cette synthese. Il s'agit de la tyrosinase, la trp-1 ( tyrosinase related protein-1 ) et la trp-2. Parmi celles-ci, la tyrosinase s'avere etre l'enzyme cle de la melanogenese puisqu'elle catalyse l'etape initiale et limitante de cette synthese, l'hydroxylation de la tyrosine en l-dopa. Dans un premier temps, nous avons etudie l'implication de la voie de signalisation des map kinases erk1 et 2 dans la regulation de la melanogenese. Nous avons montre que cette voie est activee en reponse aux agents melanogeniques qui augmentent les taux intracellulaires d'ampc (msh, forskoline, ibmx). Cependant, l'activation de ces kinases n'est pas necessaire a la stimulation de la melanogenese. En effet, l'inhibition de cette voie n'empeche pas les effets melanogeniques de l'msh et de la forskoline et induit la differenciation melanocytaire caracterisee par l'apparition de dendrites et l'augmentation d'expression de la tyrosinase. La voie des mapk erk1 et 2 jouerait donc un role moderateur dans la synthese de melanines. Ensuite, nous avons analyse l'effet inhibiteur du tnf sur la melanogenese. Cette cytokine, produite par les keratinocytes apres exposition aux uv, induit une inhibition d'expression de la tyrosinase au niveau transcriptionnel. Cette inhibition ne reflete pas un effet apoptotique du tnf sur les cellules de melanomes b16. Nous avons demontre que son action est dependante de l'activation du facteur de transcription nfb. Enfin, une etude realisee sur des keratinocytes humains normaux nous a permis de montrer une activation des mapk erk1 et 2, jnk et p38 ainsi que des facteurs de transcription tcf/elk1 et ap-1 en reponse aux uv-a et b. Ces resultats mettent en evidence l'activation de mecanismes transcriptionnels par lesquels les uv pourraient stimuler l'expression et la secretion, par les keratinocytes, de certains facteurs qui sont des regulateurs importants de la melanogenese (msh, cytokines, facteurs de croissance). L'ensemble de ces donnees met donc en avant l'importance des voies de signalisation des mapk et du facteur de transcription nfb dans la regulation de la melanogenese photo-induite.
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BENKHELIFA, SOFIA MALIKA. "Isolement et etude fonctionnelle de mafa, un nouveau facteur de transcription a b-zip de la famille maf". Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA112053.
Testo completoAbstract (sommario):
Nous nous interessons aux programmes genetiques regulant la differenciation d'un tissu specialise modele : la neuroretine (nr) d'oiseau. Nous avons montre que l'expression du gene qr1, marqueur de la differenciation de la nr, est regulee par des proteines de la famille de facteurs de transcription maf. Nous avons entrepris l'identification et la caracterisation des proprietes biologiques des membres de la famille maf exprimes dans la nr de caille. Au cours de cette etude nous avons isole mafa, un nouveau membre de cette famille et montre qu'il active la transcription du promoteur de qr1. L'expression de mafa dans la nr coincide avec la differenciation de ces cellules (benkhelifa et al. Oncogene, 1998. 17, 247-254). Nous nous sommes interesses ensuite, aux signaux qui regulent la fonction transactivatrice des proteines maf dans la nr. Nous avons mis en evidence pour la premiere fois l'existence dans les lysats de nr d'une ou plusieurs activites kinase phosphorylant mafa in vitro. De plus nous avons montre que mafa est phosphorylee in vitro par les mapk erk2 et p38 mais pas par la kinase jnk1. De meme, mafa est phosphorylee ex vivo dans des cellules en culture, en partie par la mapk erk. Nous avons enfin montre que la mutation des sites de phosphorylation in vitro par erk affecte fortement l'activite transactivatrice de mafa. Nos resultats montrent pour la premiere fois qu'une proteine maf est phosphorylee et que sa fonction est regulee par phosphorylation, probablement en reponse a differentes voies de signalisation, dont la voie erk.
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Moynier, Marinette. "Etude du répertoire auto-anticorps des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes". Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20233.
Testo completoAbstract (sommario):
Afin de savoir si l'apparition d'autoanticorps dans les serums de patients atteints de maladie autoimmune peut etre attribuee a une augmentation des cellules b capables de les synthetiser, nous avons etudie les frequences de cellules productrices dans le compartiment sanguin par analyse en dilution limite apres immortalisation par l'ebv. Les frequences de cellules b precurseurs produisant des igm contre divers autoantigenes sont similaires chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoide (pr) et chez les controles. L'apparition de facteurs rhumatoides (frs) seriques n'est donc pas due a une augmentation des cellules b precurseurs specifiques. Par contre, ces precurseurs sont attires de maniere specifique dans le site synovial des patients seropositifs. Dans la maladie de basedow, les frequences de precurseurs produisant des igm dirigees contre la peroxydase thyroidiennes (tpo) ou contre la thyroglobuline (tg), sont egalement similaires chez les patients et controles. Par contre, les frequences de precurseurs produisant des igg anti-tpo (anti-tg) sont augmentees chez les patients possedant des lymphocytes sanguins secretant spontanement in vitro des igg anti-tpo (anti-tg) egalement retrouves dans le serum, comparativement aux patients n'en possedant pas et aux controles. L'augmentation du nombre de precurseurs de type igg semble donc plutot refleter un etat d'activation qu'une anomalie intrinseque des lymphocytes b. Nous avons produit des frs monoclonaux a partir des cellules b du sang de pr et de controles, et montre que des frs monoreactifs et polyreactifs sont obtenus dans les deux groupes. La distribution d'idiotypes publics (g8 et d12, respectivement associe a vhi et vhiii, et idrq) ne permet pas de differencier les frs provenant de pr de ceux des controles. Nous avons produit des anticorps monoclonaux anti-tpo et anti-tg a partir de patients atteints de la maladie de basedow et de controles et montre, comme dans la pr, que des autoanticorps monoreactifs sont obtenus dans les deux groupes. L'etude de leur specificite montre que l'ebv peut stimuler un repertoire de cellules b peu ou pas exprime in vivo
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Najjar, Imen. "Etude du mécanisme d'activation de STAT1 et analyse des rôles spécifiques de ses isoformes alpha et beta dans les lymphocytes B transformés par l'EBV". Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077136.
Testo completoAbstract (sommario):
STATl est un facteur de transcription essentiel dans l'immunité contre les agents pathogènes, en particulier les virus, et dans la suppression de tumeur. Paradoxalement, le virus d'Epstein-Barr (EBV) qui est associé à différentes tumeurs, est responsable de l'activation constitutive de STATl. Nous avons montré que l'EBV est directement responsable, par l'intermédiaire de l'activation du facteur NFKB, de l'activation constitutive de STAT1 par l'induction de la sécrétion d'interférons. Nous avons poursuivi les travaux avec l'étude des rôles distincts de STAT1 α et STAT1β dans ces systèmes cellulaires. Ceci nous a permis de montrer que l'isoforme a a une fonction de promoteur de l'apoptose et de l'arrêt du cycle cellulaire. En revanche, le rôle de l'isoforme (5 est différent selon qu'elle est exprimée en présence ou en absence de l'isoforme α. Surexprimée en présence de STAT1 α, l'isoforme β a un rôle de 'dominant négatif, alors que si elle est exprimée séparément dans des cellules déficientes en STAT1, elle assure des réponses biologiques similaires à celles de STAT1 a bien que les mécanismes d'action des deux isoformes semblent différents. Enfin, au cours de ces études nous avons identifié une fonction nouvelle de STAT1 en observant qu'il est indispensable au transport des IgG du réticulum endoplasmique à la membrane plasmique des cellules B. Cette observation met en évidence un niveau d'implication de STAT1 dans l'immunité jusque là insoupçonné. Les recherches futures devront préciser les rôles respectifs des isoformes de STAT1 dans la suppression de tumeur, l'apoptose et la veille immunitaire, et déterminer quelles cibles spécifiques sont induites par ces facteursSTAT1 is a transcription factor that is essential to immunity against pathogens including viruses and to tumour suppression. However, paradoxically, the Epstein-Barr virus (EBV) which is associated with several types of tumours, is responsible for the constitutive activation of STAT1. One of the aims of our work was to elucidate the molecular mechanism of this activation in B cell Unes. We found that the EBV, through the activation of the NFKB pathway, is responsible for the constitutive activation of STAT1 by inducing the secretion of interferons. We further studied the specific roles of the a and the p isoforms of STAT1 in these cells. This allowed us to demonstrate that the a isoform is involved in apoptosis induction and cell cycle arrest in B cells. Interestingly the biologic action of the β isoform was found to differ according to the expression of the α isoform: when overexpressed, STAT1ß was a 'dominant negative' of STAT1α, but when expressed separately, it exhibited properties analogous to those of STAT1α. Both isoforms appeared to have different mechanisms of action, as, following treatment with a cytotoxic agent such as fludarabine, the a isoform induced the phosphorylation and nuclear translocation of p53, while the ß isoform was much less efficient in inducing the phosphorylation of p53 and prevented its nuclear translocation. Finally, in the course of these studies, we identified a novel function of STAT1 i. E. Its involvement in the intracellular trafficking of IgG, pointing to a so far unsuspected function of STAT1 in immunity. Further research in this area will be devoted to the understanding of the individual function of the two isoforms of STAT1 in tumour suppression, apoptosis and immune surveillance, the cell Systems at hand will also allow to determine whether these isoforms have different targets and to identify them
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Kirstetter, Peggy. "Etude du rôle du facteur de transcription Ikaros au cours du développement et de la fonction des lymphocytes B". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2001STR13009.
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Pichon, Bruno. "Contrôle de l'expression génique par l'AMPc dans la thyroïde :étude du rôle possible du facteur de transcription NGFI-B". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1998. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212050.
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Nguyen, Hai Vu. "Etude de la fonction du facteur de transcription ETS-1 dans la différenciation des lymphocytes B chez la souris". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077096.
Testo completoAbstract (sommario):
Le développement des lymphocytes B repose sur l'activité d'un ensemble de récepteurs qui contrôlent la prolifération, la survie ou la différenciation cellulaire. Ainsi, chez la souris, l'engagement du récepteur à l’interleukine 7 (IL-7) induit l'activation du facteur StatS et l'expression d'un programme génétique, qui assure la survie des cellules B précoces, leur prolifération et la recombinaison des gènes des immunoglobulines (Ig). De même, en périphérie, la stimulation antigénique des cellules B et l'action de facteurs solubles comme l'interféron-y (IFNy), induit l'expression du facteur de transcription T-bet qui promeut la commutation de classe sur le gène IgG2a. Malgré l'importance de ces processus pour la mise en place et l'efficacité du système immunitaire, les mécanismes moléculaires, qui les régulent, restent encore mal connus. Dans la première partie de mon travail, j'ai montré que le facteur de transcription Ets-1 est nécessaire à la prolifération des cellules B précoces en réponse à l'activation de la voie IL-7/Stat5 par la régulation de l'expression de c-myc et de cycline D2. En outre, Ets-1 favorise le recrutement de StatS sur l'enhancer intronique du gène IgK dont il inhibe l'expression et les réarrangements dans les cellules pro-B. Ces résultats démontrent un rôle nouveau d'Ets-1 dans le contrôle de la fonction de StatS au cours de la prolifération et de la différenciation des cellules pro-B en réponse à l'IL-7. Dans une seconde partie, je me suis intéressé aux mécanismes moléculaires qui régulent la sécrétion des IgG2a. J'ai pu établir que l'inactivation d'Ets-1 (Ets-l") inhibe la production d'IgG2a in vivo et in vitro. La transcription germinale du gène y2a, qui est initiée à partir du promoteur Iy2a, et qui cible cette région à la commutation de classe, est inhibée dans les splénocytes Ets-l"A. En réponse aux stimulations par l'IFNy ou IL-27, Ets-1 coopère avec le facteur Stat1 pour activer l'enhancer du locus T-bet, induire l'expression de ce gène et permettre la commutation sur l'isotype IgG2a. Ces résultats révèlent une fonction majeure du facteur de transcription Ets-1 dans la régulation de l'immunité humorale chez la souris L'ensemble de mon travail révèle un rôle nouveau du facteur de transcription Ets-1 dans la régulation de la fonction de plusieurs membres de la famille des facteurs STAT au cours du développement des cellules B chez la sourisThe development of B lymphocytes is regulated by several receptors that control the proliferation, the survival and the differentiation of precursor cells. In mice, engagement of the interleukin-7 receptor (IL-7R) induces activation of the Stat-5 transcription factor and the expression of genetic program that insures survival and proliferation of early cells B and the proper regulation of immunoglobulin (Ig) gene recombination. Once in the periphery, stimulation of antigen activated B cells with soluble factors such as interferon-y (IFN-y) or interleukine-27 (IL-27) induces expression of the T-bet transcription factor which promotes the class switch recombination to IgG2a. Despite of the importance of these processes for the development and function of the immune System, the molecular mechanisms which regulate them remain still unknown. In the first part of my work, I demonstrated that the Ets-1 factor transcription is necessary for the proliferation of pro-B cells in response to IL-7 stimulation. In response to IL-7, Ets-1 déficient (Ets-1-/-) pro-B cells inefficiently up-regulated expression of c-myc and cyclin D2. Furtheremore, Ets-1 triggered the recruitment of Stat-5 to the intronic enhancer of the Ig kappa locus. The cooperation between Ets-1 and Stat-5 inhibited expression and rearrangement of Igk in pro-B cells. These results demonstrate a new role of Ets-1 in the control of Stat-5 function during the proliferation and the differentiation of pro-B cells in response to IL-7. The second part of my work focused on the molecular mechanisms that regulate secretion of IgG2a. I showed that inactivation of Ets-1 (Ets-1-/ -) inhibits the production of IgG2a in vivo and in vitro. Germline expression of the y2a locus, which is initiated from the Iy2a promoter and targets this region for class switch recombination (CSR), is inhibited in Ets-1-/- splenocytes. In response to stimulation by IFN-y or IL-27, Ets-1 cooperates with the Stat1 transcription factor to bind and activate the enhancer of the T-bet locus. In turn, expression of T-bet contributes to induce CSR to the IgG2a isotype. These results identify an essential function of the Ets-1 transcription factor in the regulation of humoral response in mice. Altogether, my work reveals a new role of the transcription factor Ets-1 in regulating the function of several members of the family of STAT factors in the development of B cells in mice
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COHEN, LUCHINO. "Influence d'immunoadjuvants, les muramyl dipeptides, sur la stimulation des lymphocytes b murins. Role du facteur de transcription nf-kappab". Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA112104.
Testo completoAbstract (sommario):
Le muramyl dipeptide (mdp), un produit adjuvant stimulant surtout les monocytes/macrophages, augmente aussi l'activation des lymphocytes b de souris. Nous avons montre que le mdp induit la differenciation des cellules de la lignee pre-b murine 70z/3, contrairement a deux de ses derives adjuvants, le murametide et le murabutide. Il augmente aussi cette reponse stimulee par le lps, l'il-1 ou l'ifn-gamma. Cette capacite necessite l'activation du facteur de transcription nf-kappab. En effet, seul le mdp augmente l'activite nf-kappab induite par le lps ou l'il-1, ce qui suggere un parallele entre les effets du mdp sur les deux reponses. Il ne stimule pas le variant 1. 3e2 de la lignee, chez lequel l'activation de nf-kappab est defectueuse et n'augmente pas sa differenciation induite par l'ifn-gamma, dont l'action est independante du facteur nf-kappab. Nous avons compare l'effet des trois derives sur l'activation des lymphocytes b normaux de souris. L'effet synergique du mdp sur la proliferation des lymphocytes b induite par le lps est partage par le murametide et le murabutide. D'autre part, les trois derives augmentent l'expression des molecules i-a du cmh de classe ii et de la proteine cd40 sur les lymphocytes b purifies. Ils agissent aussi en co-facteur avec le lps, l'ifn-gamma ou avec l'il-4. Ils ne stimulent pas l'expression de ces deux proteines sur les cellules 70z/3, mais augmentent l'expression de i-a induite par l'ifn-gamma et l'effet du lps sur l'expression du cd40 par les cellules 70z/3. L'ifn-gamma et le mdp agissent en synergie sur cette derniere reponse. L'ensemble de ces resultats met en evidence la diversite des effets des muramyl dipeptides adjuvants sur les lymphocytes b. Ils suggerent que ces produits peuvent augmenter l'efficacite de la presentation de l'antigene aux lymphocytes t et par ce moyen, la reponse humorale aux antigenes t-dependants
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Hallez, Camille. "Impact des facteurs de restriction sur la réplication du virus de l'hépatite B". Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066390.
Testo completoAbstract (sommario):
Le Virus de l'Hépatite B (VHB) infecte 350 millions d'individus à l'échelle mondiale. Il est responsable d'hépatites aigües pouvant évoluer vers la chronicité puis le carcinome hépatocellulaire. Le génome du VHB est constitué d'un ADN partiellement bicaténaire. De par sa nature, il pourrait être sensible à l'action de certaines nucléases cellulaires qui hydrolysent l'ADN double brin. Nous avons ainsi mis en évidence la capacité de la Désoxyribonuclase I (DNase I) à être incorporée dans les virions du VHB, ce qui permet la dégradation du génome viral et la diminution de son infectivité. La DNAse I est particulièrement surexprimée en hypoxie et pourrait contribuer à l'élimination du virus chez les individus cirrhotiques. Par ailleurs, nous avons montré que la cytidine désaminase APOBEC3DE appartenant à une famille de facteurs de restriction viraux possède un rôle proviral. En effet, son association avec APOBEC3F et APOBEC3G mène à une diminution de l'activité de ces dernières et ceci favorise la réplication du VHB. La formation d'hétérodimères APOBEC3DE/APOBEC3F et APOBEC3DE/APOBEC3G semble génèrer un encombrement stérique ne permettant pas l'encaspidation d'APOBEC3F et APOBEC3G, raison pour laquelle le génome du VHB est moins muté lorsqu'APOBEC3DE est expriméeHepatitis B Virus (HBV) infects 350 millions people worldwilde. It triggers accute hepatitis that can turn into cirrhosis then hepatocellular carcinoma. HBV genome is composed of a partially double-stranded DNA.Thus, it could be targeted by some cellular nucleases that hydrolyze double-stranded DNA. We have highlighted that Deoxyribunuclease I (DNase I) can be incorporated into HBV virions and degrade its genome, leading to a loss of viral infectivity. Moreover, DNase I is upregulated under hypoxia which is a caracteristic of liver cirrhosis. DNase I could be involved in HBV elimination in cirrhotic patients. In an other study, we found that APOBECDE, a cytidine deaminase of the same family than some restriction factors, has a proviral activity. Indeed, association of APOBEC3DE with APOBEC3F or APOBEC3G leads to a loss of cytidine deaminase activity and a better viral replication. When APOBEC3DE is associated with those two proteins, APOBEC3F and APOBEC3G cannot be incorporated into HBV virions. This is the reason why HBV is more infectious when APOBEC3DE is expressed
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Hallez, Camille. "Impact des facteurs de restriction sur la réplication du virus de l'hépatite B". Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066390.
Testo completoAbstract (sommario):
Le Virus de l'Hépatite B (VHB) infecte 350 millions d'individus à l'échelle mondiale. Il est responsable d'hépatites aigües pouvant évoluer vers la chronicité puis le carcinome hépatocellulaire. Le génome du VHB est constitué d'un ADN partiellement bicaténaire. De par sa nature, il pourrait être sensible à l'action de certaines nucléases cellulaires qui hydrolysent l'ADN double brin. Nous avons ainsi mis en évidence la capacité de la Désoxyribonuclase I (DNase I) à être incorporée dans les virions du VHB, ce qui permet la dégradation du génome viral et la diminution de son infectivité. La DNAse I est particulièrement surexprimée en hypoxie et pourrait contribuer à l'élimination du virus chez les individus cirrhotiques. Par ailleurs, nous avons montré que la cytidine désaminase APOBEC3DE appartenant à une famille de facteurs de restriction viraux possède un rôle proviral. En effet, son association avec APOBEC3F et APOBEC3G mène à une diminution de l'activité de ces dernières et ceci favorise la réplication du VHB. La formation d'hétérodimères APOBEC3DE/APOBEC3F et APOBEC3DE/APOBEC3G semble génèrer un encombrement stérique ne permettant pas l'encaspidation d'APOBEC3F et APOBEC3G, raison pour laquelle le génome du VHB est moins muté lorsqu'APOBEC3DE est expriméeHepatitis B Virus (HBV) infects 350 millions people worldwilde. It triggers accute hepatitis that can turn into cirrhosis then hepatocellular carcinoma. HBV genome is composed of a partially double-stranded DNA.Thus, it could be targeted by some cellular nucleases that hydrolyze double-stranded DNA. We have highlighted that Deoxyribunuclease I (DNase I) can be incorporated into HBV virions and degrade its genome, leading to a loss of viral infectivity. Moreover, DNase I is upregulated under hypoxia which is a caracteristic of liver cirrhosis. DNase I could be involved in HBV elimination in cirrhotic patients. In an other study, we found that APOBECDE, a cytidine deaminase of the same family than some restriction factors, has a proviral activity. Indeed, association of APOBEC3DE with APOBEC3F or APOBEC3G leads to a loss of cytidine deaminase activity and a better viral replication. When APOBEC3DE is associated with those two proteins, APOBEC3F and APOBEC3G cannot be incorporated into HBV virions. This is the reason why HBV is more infectious when APOBEC3DE is expressed
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Mechiche, Houria Nadia. "Contribution à l'étude de l'expression de facteur tissulaire par les cellules présentatrices d'antigènes : identification d'une expression de facteur tissulaire par une sous population lymphocytaire B et au cours de syndromes lymphoprolifératifs". Reims, 2002. http://www.theses.fr/2002REIMM208.
Testo completoAbstract (sommario):
Le facteur tissulaire (FT) est un récepteur des cytokines de type II exprimé par de nombreuses cellules. Initiateur de la coagulation sanguine avec son ligand principal le facteur VII(a), le FT est un véritable récepteur, impliqué dans de nombreux processus tels que l'adhésion et la migration cellulaire, l'embryogénèse, l'angiogénèse, la transduction de signal. Nos résultats montrent qu'une sous-population de lymphocytes B CD19+ CD40+CD38+ CD23- CD5- est capable d'exprimer le FT en réponse au PMA. Le FT est fonctionnel puisqu'il possède une activité procoagulante. Dans la seconde partie du travail, nous avons recherché une expression de FT au niveau de lignées cellulaires et au cours de syndromes lymphoprolifératifs chroniques. La lignée Jurkat (T) exprime le FT, ce qui conforte les données de la littérature. Une lignée lymphocytaire B transformée par l'EBV (B-EBV) n'exprime pas le FT. Au cours de la LLC, on observe une expression de FT par les lymphocytes monoclonaux bien que leur phénotype soit différent de celui de la sous-population lymphocytaire B normale, exprimant le FT en réponse au PMAIdentification of tissue factor expression by subpopulation of B lymphocytes and during lymphoproliferative disorders. Tissue factor is cytokine type II receptor expressed by many cells. TF is thecrucial trigger of coagulation via its ligation to Factor VII(a). TF is to be considered as a true receptor involved in many processes such as cell migration , embryogenesis, signal transduction. Ours results show that a subpopulation of lymphocytes CD19+CD40+CD38+CD23-CD5- can express TF in response to PMA. TF is functional as shown by its procoagulante activity. In the second part of this work, we have identified a TF expression in cell lines and proliferative disorders. T cell line Jurkat can express TF as suggested by previous publications. On contrary EBV-immortalized B cell line cannot express TF. In chronic lymphocytic leukaemia (CLL), monoclonal lymphocytes do express TF
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Simand, Célestine. "Fonction d’Ikaros dans la transformation des progéniteurs des cellules B1". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ097.
Testo completoAbstract (sommario):
Le développement lymphocytaire B murin comprend 2 lignages, B1 et B2, différentiables par leurs progéniteurs, leurs fonctions et leurs localisations. Le facteur de transcription Ikaros, codé par le gène Ikzf1, a un rôle essentiel dans le développement lymphocytaire B2. Cependant, son rôle dans le développement lymphocytaire B1 reste à déterminer. Les altérations génétiques d’IKZF1 sont souvent associées aux leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) de haut risque. Considérant que la lymphopoïèse s’établit par une vague fœtale, majoritairement de type B1, puis une vague adulte, majoritairement de type B2, les progéniteurs B1 pourraient-être à l’origine de certaines LAL-B pédiatriques.En utilisant un modèle murin avec une délétion conditionnelle du gène Ikzf1 dans les progéniteurs B (Ikzf1f/f Mb1-Cre), nous avons montré qu’Ikaros est nécessaire à la différenciation lymphocytaire B1 de manière équivalente à la différenciation B2. En utilisant l’oncogène BCR-ABL, nous avons également montré que les progéniteurs B1 peuvent être à l’origine de LAL-B chez les murins et qu’Ikaros a un rôle suppresseur de tumeur dans ces cellules.La poursuite de ce travail consistera à déterminer si des LAL-B de type B1 existent chez l’HommeMurine B cell development comprises 2 main B cell lineages, B1 and B2, with distinct progenitors, functions and localization. The transcription factor Ikaros, encoded by the Ikzf1 gene, is a major regulator of lymphopoiesis and plays a crucial role in B2 cell differentiation. However, the role of Ikaros in B1 cell differentiation is unclear. Genetic alterations of IKZF1 are a hallmark of high-risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL). Considering that lymphopoiesis takes place in distinct fetal and adult waves, with B1 cell lymphopoiesis predominating in fetuses and neonates and B2 cell progenitors predominating in adults, some pediatric BCP-ALL cases may originate from B1 cell progenitors. Using a mouse model with a conditional deletion of Ikzf1 in B cell progenitors (Ikzf1f/f Mb1-Cre), we show that Ikaros is critical for normal B1 cell differentiation, similarly to B2 cell differentiation. Using the BCR-ABL oncogene, we show that B1 progenitor can induce BCP-ALL in the murine model and that Ikaros has a tumor suppressor function in these cells. Further studies are required to determine if B1 cell progenitors can contribute to B1-like BCP-ALL in human
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Marget, Pierre. "Caractérisation de deux neuropeptides : le BDNF et la neurotensine dans les lymphocytes B". Limoges, 2012. http://www.theses.fr/2012LIMO310F.
Testo completoAbstract (sommario):
Le "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF, est un facteur de croissance impliqué dans le maintien de l'intégrité et de la plasticité des cellules neuronales et astrocytaires qui exerce aussi un rôle important dans l'homéostasie lymphocytaire B via sa liaison à son récepteur de haute affinité TrkB "Tropomyosin receptor kinase". La neurotensine, au autre neuropeptide, régule la réponse inflammatoire digestive et agit comme neurotransmetteur dans le système nerveux central via sa liaison à ses récepturs spécifiques NTSR1, NTSR2 et NTSR3. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, l'expression de la neurotensine et de ses récepteurs dans les lignées lymphocytaires B ainsi que dans des lymphocytes B humains normaux ou de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome diffus à grandes cellules. Nous avons montré l'effet positif de la neurotensine sur la survie et la prolifération de lignées lymphocytaires B soumises à un stress pro-apoptotique. Nous avons également comparé les mécanismes de signalisation intracellulaire mis en jeu par le BDNF et la neurotensine en situation de stress pro-apoptotique dans deux lignées plasmocytaires et étudié les interactions potentielles entre ces voies et entre les récepteurs TrkB, NTSR1 et NTSR2. L'ensemble de ces travaux a permis de souligner un rôle important de la neurotensine dans l'homéostasie lymphocytaire B et de montrer un mode d'action différent de la neurotensine et du BDNF dans la survie de lignées plasmocytaires soumis à un stress pro-apoptotiqueThe "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF is a growth factor wich regulates plasticity of both neuronal cells and astrocytes and plays an impportant function in B-cell homeostasis via its interaction with its high-affinity receptors, TrkB "Tropomyosin receptor kinase". Neurotensin, another neuropeptide, regulates inflammation in the digestive system and plays a role of neurotransmitter in central nervous system through its binding to its specific receptors NTSR1, NTSR2 and NTSR3. We described, for the first time, the expression of neurotensin and its receptors in B cell ines reproducing all different stages of B cell differentiation, as well as in B lymphocytes from healthy donors and patients with chronic lymphocytic leukaemia and diffuse large B-cell lymphoma. We showed positive effect of neurotensin on survival and proliferation of b cell lines in pro-apoptotic culture conditions. We also compared BDNF and neurotensin intracellular signalling pathways in two plasmacytic cell lines and their potential interactions and we analyzed potential interactions between TrkB, NTSR1 et NTSR2. These results underline an important role of neurotensin in B-cell homeostasis as wemm as different regulatory effects of BDNF and neurotensin on two plasmacytic cell lines under pro-apoptotic culture conditions
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Bonet, Caroline. "Contrôle de la sénescence des cellules de mélanome : implication de la kinase Aurora B et du facteur de transcription MITF". Nice, 2012. http://www.theses.fr/2012NICE4100.
Testo completoAbstract (sommario):
Le mélanome est une tumeur hautement agressive, dont l’incidence est en forte augmentation depuis ces dernières décennies, ce qui en fait un important problème de santé publique. Le fort potentiel métastatique du mélanome implique une éradication chirurgicale précoce afin d’éviter la dissémination des cellules tumorales qui deviennent alors hautement résistantes à tous types de traitements. Grâce à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de pathogénie, des nouveaux traitements de thérapie ciblée ont pour la première fois permis d’augmenter la survie des patients atteints de mélanome métastatique. Cependant, malgré l’espoir énorme que suscitent ces traitements, il y a encore de nombreux patients qui ne répondent pas et la guérison parfois incomplète est souvent suivie de rechutes fatales. Dans une première partie de ma thèse, j’ai montré que la kinase Aurora B est contrôlée par la voie MAPK/ERK, dérégulée dans 80% des cas de mélanomes, et que son inhibition par un nouvel inhibiteur plus spécifique de cette kinase conduit à la mise en place d’un programme de sénescence et à la mort des cellules de mélanome par de la catastrophe mitotique. Le Vémurafénib qui inhibe la forme oncogénique BRAFV600E, mutée dans 50% des cas de mélanomes, augmente la survie des individus atteints de mélanomes métastatiques mais ce traitement est suivi de rechutes très rapides. L’enjeu actuel est donc de trouver de nouvelles cibles afin d’éviter les résistances et de prolonger les effets du Vémurafénib. J’ai montré que les mélanomes résistants au Vémurafénib sont sensibles à la mort cellulaire induite par l’inhibiteur d’Aurora B. Ainsi, la kinase Aurora B semble être une cible prometteuse dans le traitement du mélanome et également chez les patients développant des résistances au Vémurafénib. Dans une deuxième partie de la ma thèse je me suis intéressée au facteur de transcription MITF. MITF, dont l’isoforme M est restreinte au lignage mélanocytaire est un facteur de transcription qui joue un rôle important dans la tumorigenèse. Nous avons montré au laboratoire que l’invalidation de MITF par la technique de l’interférence à l’ARN engage une voie de réponse de dommage de l’ADN et la mise en place d’un programme de sénescence cellulaire qui peut être considéré comme une barrière anti-tumorale. Cette étude a révélé comment MITF contrôle la prolifération et supprime la sénescence des cellules mélanocytaires. De plus, le laboratoire a identifié une mutation de MITF qui change le glutamate en position 318 en lysine (E318K). Cette mutation affecte un site de sumoylation et prédispose au mélanome et au cancer du rein. Ce mutant de MITF contrôle un répertoire de gènes différent de la forme sauvage. L’objectif de mon travail a été de mieux comprendre comment le mutant exerce ces activités pro-tumorales en focalisant mes recherches sur le contrôle du programme de sénescence. Dans ce contexte, j’ai montré que ce mutant de MITF induit un dépassemen de la sénescence induite par des agents chimiothérapeutiques (AZD1152, Hydroxyurée, Fotémustine) mais également par l’oncogène BRAF. La sénescence induite dans les cellules contrôle a été caractérisée par l’augmentation de l’activité de la β-galactosidase, des dommages de l’ADN et une augmentation des marqueurs de la sénescence, phénomènes absents dans les cellules exprimant la mutation. De plus, j’ai montré que les cellules exprimant la forme mutée de MITF surexpriment le facteur de transcription FOXM1 et que l’inhibition de FOXM1 restaure la sénescence induite par l’AZD1152. Ces résultats confirment le rôle de MITF dans le contrôle de la sénescence dans les cellules mélanocytaires et montrent que la forme mutée E318K de MITF entraîne un dépassement du programme de sénescence et favorise le développement du mélanomeMetastatic melanoma is an aggressive tumor with almost no effective treatment options. Therefore, a better understanding of the molecular mechanisms underlying melanoma disease will be essential for new advances in melanoma therapy. I showed that the kinase Aurora B is regulated by the MAPK/ERK signaling pathway, deregulated in 80% of melanoma. I showed that Aurora B inhibition triggers senescence entry, characterized by a growth arrest and the death of melanoma cells. Vemurafenib, an inhibitor of BRAF mutated melanoma which occurs in approximately 50% of cases, increases the overall survival of individuals but this treatment induces resistance. In this context, I showed that melanoma cells resistant to Vemurafenib’s effect are sensitive to the Aurora B inhibitor. Collectively, my results indicate that the inhibition of the kinase Aurora B might be a promising strategy for the treatment of metastatic melanoma. On the other hand, my project aims to investigate the role of the transcription factor MITF. We have shown that the invalidation of MITF triggers senescence. In addition, we have identified a mutation in MITF that affects a sumoylation site and predisposes to melanoma. The objective was to understand the molecular mechanisms by which this mutant of MITF exerts its pro-tumoral activity. I showed that MITF prevents senescence entry of melanoma cells mediated by different pro-oncogenic drugs and oncogenes and in several melanoma cell lines. My results confirm the role of MITF in controlling senescence in melanocyte ells, and indicate how MITF, that overrides the senescence, could favor melanoma development
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Garnier, Gérard. "Le facteur B du complément humain : bases structurales et biosynthétiques de sa microhétérogénéité, mises en évidence par les techniques électrophorétiques". Rouen, 1988. http://www.theses.fr/1988ROUES026.
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Eller, Carla. "Un criblage gain-de-fonction identifie CDKN2C comme facteur d'hôte impliqué dans le cycle viral du virus de l'hépatite B". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ103.
Testo completoAbstract (sommario):
L’hépatite B est causée par le virus de l’hépatite B (VHB) qui est une cause majeure du carcinome hépatocellulaire, deuxième cancer le plus meurtrier au monde. Le VHB infecte des hépatocytes humains, et, dû à la petite taille de son génome, dépend de nombreux facteurs de l’hôte, qui contribuent au tropisme d’espèce et à sa spécificité tissulaire. Cependant, au niveau moléculaire les interactions virus-hôtes nécessaires au cycle viral restent mal connues, à cause de l’absence de modèles cellulaires robustes pour l’étude de l’infection par le VHB. Un criblage innovant de génomique fonctionnel a révélé le rôle de CDKN2C comme facteur d’hôte proviral promouvant la réplication du VHB lors d’une étape du cycle viral postérieure à la formation de l’ADN super-enroulé, ceci, par sa fonction de régulateur du cycle cellulaire. Les travaux réalisés offrent une meilleure compréhension des interactions virus-hôte et des limites des systèmes de culture cellulaire actuellement disponibles, et contribuera au développement de systèmes modèles infectieux plus performantes et à l’élaboration de stratégies thérapeutiques novatrices pour lutter contre l’hépatite B chroniqueHepatitis B is caused by the hepatitis B virus (HBV) and is a major cause of progressive liver disease including cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), the second leading cause of cancer death worldwide. HBV infects human hepatocytes, and, because of the tiny size of its genome, depends on multiple host functions, contributing to species and tissue tropism. However, fundamental virus-host interactions remain obscure, owing to the lack of robust infectious models for HBV research. An innovative functional genomics screen revealed the role of CDKN2C as proviral host factor promoting HBV replication in a step of the life cycle after the formation of covalently closed circular (ccc) DNA via its function as cell cycle regulator. This provides a better understanding of virus-host interactions and limitations of currently available cell culture systems, and will contribute to the development of physiological infectious model systems and novel therapeutic strategies for viral cure
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Garnier, Gérard. "Le Facteur B du complément humain bases structurales et biosynthétiques de sa microhétérogénéité : mises en évidence par les techniques électrophorétiques /". Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb376138177.
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Park, Sophie. "Activation des voies PI3K/AKT et mTOR dans les LAM : thérapeutiques ciblées et Implication des facteurs de transcription FOXO dans la leucémogenèse". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077107.
Testo completoAbstract (sommario):
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies clonales qui atteignent des progéniteurs de la lignée myéloïde. Des activations anormales des voies de signalisation, en particulier des voies PI3K/AKT et mTORd, ont été mises en évidence dans ces hémopathies. La première partie de mon travail montre dans les blastes primaires, les effets biochimiques et fonctionnels anti-leucémiques d'un inhibiteur chimique, le Pl-103, inhibiteur à la fois des PI3K de classe la et de mTORCI. II inhibe la prolifération des blastes leucémiques et leur potentiel clonogénique et induit une apoptose mitochondriale dans le compartiment des cellules leucémiques immatures contenant les cellules souches leucémiques. La deuxième partie de mon travail consiste à déterminer le rôle des facteurs de transcription de la famille FOXO dans la biologie des LAM. J'ai montré dans les blastes primaires et dans une lignée leucémique humaine avec I'IC87114, inhibiteur spécifique de l'isoforme p110δ de PI3K, que l'inhibition de la voie PI3K seule ne permet pas de relocaliser les FOXO dans le noyau et que d'autres voies de signalisation sont impliquées dans ce contrôle. J'ai montré dans une 2e partie qu'une inhibition spécifique de l'activité IKK dans les blastes grâce à un inhibiteur de MEMO pourrait jouer un rôle anti-leucémique en inhibant l'activité NF-KB et en activant la fonctionnalité des facteurs de transcription de la famille FOXO en les relocalisant,dans le noyau. Ces résultats suggèrent que la compréhension des mécanismes d'activation des voies de signalisation dans les blastes primaires et de leur connexion, permettront de définir des stratégies d'inhibition ciblées, dans le traitement des LAMThe PI3K/AKT and mTORCI signaling pathways are frequently activated in AML. MTORd inhibition with RAD001 induces PI3K/AKT activation and both pathways are activated independently, providing a rationale for dual inhibition of both pathways. Pl-103 is a new potent PI3K/AKT and mTOR inhibitor. In blast cells, Pl-103 inhibits leukemic proliferation, the clonogenicity of leukemic progenitors and induces mitochondrial apoptosis, especially in the compartment containing the leukemic stem cells (LSC). Pl-103 has additive pro-apoptotic effects with etoposide in blast cells and in immature leukemic cells. Interestingly, Pl-103 does not induce apoptosis in normal CD34+ cells and has moderate effects on their clonogenic and proliferative properties. FOXO transcription factors have a key role in the control of cell survival. Intracellular localization of FOXO is regulated in part by phosphorylation by différent kinases, especially AKT. I have shown that the specific inhibition of PI3K activity in AML with IC87114, an inhibitor of the p110δ isoform, does not induce apoptosis, does not relocalize FOXOSa in the nucleus and does not induce FasL and Bim target genes expression. Moreover, my data supports the fact that the IKK complex is frequently activated in AML and probably represents the main kinase that controls the localization of FOXOSa in AML, even in AML samples with constitutive PI3K activation. Finally, these results do suggest that the specific targeting of the IKK activity in AML may induce apoptosis by inhibiting NF-KB translocation and by inducing FOXOSa localization in the nucleus
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Diribarne, Gaëlle. "Etude de la régulation du facteur de transcription P-TEFb par la protéine HEXIM1 et l'ARN non codant 7SK". Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077143.
Testo completoAbstract (sommario):
Le P-TEFb est un facteur positif de Mongation de la transcription par TARN polymérase IL C'est à ce jour le seul complexe cycline-CDK (Cycline T-CDK9) régulé par un ARN non codant. Le P-TEFb existe sous deux formes en équilibre dans la cellule : une petite forme active et une grande forme inactive, qui comprend en plus du P-TEFb, la protéine HEXIM et TARN non codant 7SK. Le 7SK modifierait la conformation de HEXIM et démasquerait son domaine d'interaction avec la Cycline T. Différents stimuli, comme une inhibition de la transcription, conduisent à la dissociation du grand complexe P-TEFb. Nous avons mis en évidence une nouvelle zone de contact direct entre HEXIM et la Cycline T par mutagenèse. L'interaction entre HEXIM et le P-TEFb existe bien dans les cellules. Elle est en effet détectable par des expériences de FRET et de couplage covalent. Ces expériences indiquent surtout l'existence d'un complexe, non décrit précédemment, entre HEXIM et le P-TEFb, qui se maintient lors d'un arrêt de la transcription. Par ailleurs, nous avons montré le recrutement des partenaires inhibiteurs du P-TEFb, HEXIM et 7SK, sur des sites de transcription, par des techniques de microscopie et des immunoprécipitations de la chromatine. HEXIM et 7SK pourraient ainsi contrôler l'activation spatiotemporelle du P-TEFb sur les sites de transcriptionP-TEFb is a positive elongation factor for RNA polymerase II transcription. It is a unique example of a CDK-cyclin complex (CDK9-Cyclin T) regulated by a non-coding RNA. P-TEFb exists under two forms in equilibrium in the cell: a small active one, and a large inactive one, also containing the HEXIM protein and the 7SK non coding RNA. 7SK would change HEXIM conformation and unmask its domain of interaction with the cyclin subunit of P-TEFb. Many stimuli, as transcription inhibition, result in the dissociation of the large inactive P-TEFb complex. We characterized a new domain of HEXIM implicated in its direct contact with Cyclin T by mutagenesis. HEXIM and P-TEFb interact in the cell, as confirmed by FRET and crosslinking experiments. These experiments mainly showed a new HEXIM/P-TEFb complex, which resists to transcriptional arrest. We also demonstrate the recruitment of P-TEFb inhibitory partners, HEXIM and 7SK, on transcription sites, by microscopy and chromatin immunoprecipitation experiments. HEXIM and 7SK would thus control the spatio-temporal activation of P-TEFb on transcription sites
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Drévillon, Loïc. "Contribution à l’étude du rôle de COMMD1 dans la physiopathologie de la mucoviscidose". Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0005.
Testo completoAbstract (sommario):
La mucoviscidose (CF, Cystic Fibrosis) est la maladie génétique la plus fréquente dans les populations d’origine caucasienne. Les malades présentent une symptomatologie variée, dominée par une bronchopneumopathie chronique obstructive due à des sécrétions de mucus abondantes et anormalement épaisses et une réponse inflammatoire chronique excessive. La mucoviscidose résulte de mutations dans le gène codant la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), dont la plus fréquente est la délétion d’une phénylalanine en position 508 (F508del) qui est à l’origine d’un adressage défectueux et d’une fonction altérée de la protéine. Afin d’identifier différents partenaires moléculaires de CFTR qui participent à son processus de maturation, à son trafic à la membrane plasmique ou à sa fonction, un criblage double hybride de levure a été effectué en utilisant la troisième boucle intra-cytoplasmique de CFTR (ICL3) comme appât. A l’issue de ce criblage, 14 clones indépendants ont pu être identifiés dont la protéine COMMD1 qui a initialement été décrite comme un régulateur de l’homéostasie du cuivre, de l’absorption sodique et de la voie de signalisation NF-?B. L’objectif principal de ce travail a été de déterminer quel pouvait être l’impact de la protéine COMMD1 sur la maturation et le trafic intracellulaire de CFTR afin de déterminer le rôle de cette protéine dans la physiopathologie de la mucoviscidose. Nous avons montré que la protéine COMMD1 est un nouveau partenaire cytoplasmique du canal CFTR, qui régule le trafic intracellulaire de ce canal par inhibition de l’ubiquitinylation probablement au niveau des endosomes d’endocytose et de recyclage. Notre étude permet de proposer une nouvelle voie de trafic de CFTR via un modèle d’ubiquitinylation régulé par COMMD1. Au cours de cette étude, nous avons également identifié le récepteur 1 de la transferrine (TFR1) comme un nouveau partenaire de COMMD1 dont le mécanisme de régulation semble similaire à celui proposé pour CFTR. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux propriétés inhibitrices de COMMD1 dans la réaction inflammatoire. COMMD1 a été décrit comme le prototype d’une nouvelle famille de protéines jouant un rôle dans l’inhibition de la voie de signalisation NF-kB. Nous avons observé que la distribution subcellulaire de COMMD1 est différente dans les cellules CF et non-CF. Nous avons mis en évidence que la surexpression de COMMD1 dans les cellules épithéliales bronchiques CF, qui présentent une inflammation excessive, pouvait restaurer un niveau d’inflammation comparable aux cellules non-CF. COMMD1 est impliquée dans plusieurs processus cellulaires altérés dans la physiopathologie de la mucoviscidose, affectant le trafic du canal CFTR, l’absorption de sodium et la réponse inflammatoire. Comprendre comment moduler d’une part le processus d’absorption/sécrétion des ions par le trafic de canaux ioniques et d’autre part, l’inflammation des cellules CF par rapport aux non-CF, devrait permettre d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques. Ces traitements permettraient à la fois de réduire la réaction inflammatoire exacerbée, sans nuire à l’activité essentielle de défense contre les pathogènes, et d’améliorer la sécrétion de fluide chez les patients atteints de mucoviscidoseCystic fibrosis is mainly caused by mutations interfering with the biosynthetic folding of the CFTR protein. The aim of this study was to find proteins able to interact with CFTR and modify its processing. We have identified COMMD1 as a new CFTR partner. COMMD1 is a regulator of copper homeostasis and sodium uptake through interaction with ENaC, as well as the prototype of a new protein family that plays a role in inhibiting NF-?B signalling Co-immunoprecipitation experiments showed that COMMD1 associates with endogenous CFTR in HT29 cells and with F508del-CFTR in heterologously expressing epithelial cells. COMMD1 sub-cellular distribution is both nuclear and cytoplasmic, and more precisely in vesicular cytoplasmic compartments, as assessed by immunocytochemical microscopy. Further studies showed COMMD1 partial codistribution with an early endosomal compartments (TfR). COMMD1 is not involved in CFTR processing (C band) but wt-CFTR cell surface expression was halfreduced when COMMD1 expression was silenced. Unlike F508del-CFTR in temperature rescue, COMMD1 over-expression increased 15% wt-CFTR cell surface expression. Assessment of CFTR ubiquitination showed that COMMD1 over-expression strongly decreased CFTR ubiquitination therefore increasing CFTR cell surface expression. Finally, these data indicate that COMMD1 vesicular compartment is involved in CFTR trafficking through inhibition of CFTR ubiquitination. Understanding how COMMD1 modulation modifies transepithelial transport and inflammation in CF versus non CF cells should give new therapeutic clues to reduce exacerbated inflammation and improve fluid secretion in CF patients
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Ettou, Sandrine. "Régulation épigénétique de l'expression de FAS au cours de l'évolution des syndromes Myélodysplasiques en Leucémie aigue myéloblastique : implication de NF -kB". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077138.
Testo completoAbstract (sommario):
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique. Ils évoluent du stade de SMD de faible risque (SMD-FR) caractérisé par une apoptose excessive liée à une expression anormalement élevée du récepteur à domaine de mort Pas, vers le stade de SMD de haut risque (SMD-HR) ou de leucémie aiguë secondaire (LAMII) caractérisé par une expression diminuée de Pas. Ce travail de thèse a permis de montrer une régulation épigénétique de l'expression du gène PAS au cours de l'évolution des SMD en LAMII et l'implication du facteur de transcription NF-KB. Nous avons montré que la surexpression de Pas dans les SMD est corrélée à une déméthylation de l'ADN. Au stade leucémique, l'ADN est méthylé comme dans les cellules normales et la chromatine se trouve dans un état condensé avec un enrichissement des marques de répression transcriptionnelle. Le traitement par la 5-azacytidine, un agent déméthylant, permet une réexpression de Pas, associée à une déméthylation de l'ADN et un enrichissement des marques d'activation transcriptionnelle. Cette réexpression est corrélée avec la réponse clinique au traitement. Nous avons observé une sensibilité des blastes à l'apoptose dépendante de Pas induite par une stimulation des cellules par un anticorps agoniste de Pas, le CH11. De plus, l'absence de Pas à la surface des blastes au diagnostic est un facteur prédictif favorable de la réponse au traitement. Enfin, nous avons également mis en évidence, dans les cellules myéloïdes, une régulation transcriptionnelle de PAS par NF-KB, dont le recrutement semble être dépendant de l'accessibilité de la chromatineMyelodysplasic syndromes are heterogeneous diseases of hematopoietic stem cell. Low-risk MDS (LR-MDS) characterized by an excessive apoptosis and high Pas expression, evolve to high-risk MDS (HR-MDS) and acute myeloid leukemia (AML) characterized by a low Pas expression. This study shows an epigenetic regulation of PAS during disease evolution and the implication of NF-KB. We demonstrated that Pas overexpression is correlated with a DNA demethylation. As controls, PAS promoter in AML is methylated and enriched in repressive chromatin marks. Treatment with azacitidine induces Pas reactivation associated with DNA demethylation and open chromatin state. Increased Pas expression is correlated with the response to treatment. We observed also a sensitivity of blasts to Fas-dependent apoptosis after stimulation with CHU, an agonist to Fas. Moreover, low fas expression on progenitor cells at diagnostic, is associated with a berter response to azacitidine. In myeloid cells, Fas is transcriptionally regulated by NF-KB, which recruitment depends on chromatin accessibility
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Zagar, Yvrick. "Action non classique des androgenes : pTHrP et cancer de la prostate". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066340.
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Lemarie, Catherine. "Activation mécanosensible de NF-kappaB et rôle dans le remodelage de la paroi vasculaire". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077128.
Testo completoAbstract (sommario):
Les vaisseaux sont soumis à des contraintes mécaniques que sont la pression et le flux. Toute variation de l'environnement hémodynamique se traduit par un remodelage de la paroi vasculaire. Les facteurs mécaniques induisent le remodelage vasculaire en activant des cascades de signalisation intracellulaires, parmi lesquelles la voie de NF-KB semble particulièrement intéressante puisque NF-KB régule la transcription de gènes impliqués dans l'inflammation, la survie cellulaire et le remodelage vasculaire. A l'aide d'un modèle de carotides de souris maintenues en culture organotypique pendant 24 h, nous avons montré que l'hyperpression intraluminale (150 mmHg) active NF-KB et que NF-KB est important pour la survie des cellules vasculaires. Nous avons également étudié la voie de signalisation menant à l'activation de NF-KB. Nous avons établit que l'hyperpression intraluminali stimule la production de radicaux libres oxygénés permettant le clivage du TGF-a. Ce dernier se fixe alors sur son récepteur EGFR, conduisant à l'activation de NF-KB. In vivo, nous avons montré que l'activation mécanosensible de NF-KB, via le TGF-a, est responsable, au moins en partie, du remodelage de la paroi vasculaire associé à l'hypertension. Enfin, dans le modèle de culture organotypique, nous avons montré que l'hyperpression intraluminale augmente l'activité des métalloprotéinases MMP-2 et MMP-9 et s'accompagne d'une augmentation de la distensibilité vasculaire. La connaissance du rôle de la voie de signalisation de NF-KB, dans le cadre de l'hypertension artérielle, permet de comprendre les mécanismes conduisant au remodelage des vaisseaux exposés de manière chronique à un étirement exagéréBlood vessels are permanently under physiological strain because of shear stress and circumferential strain. These stresses are major determinants of vessel morphology and composition ; prolonged or chronic changes in mechanical forces lead to adaptative restructuring of the vessel wall. Mechanical factors induce vascular remodelling by stimulating intracellular signalling pathways. In this regard, the NF-KB pathway is particularly interesting since it drives the expression of several factors involved in inflammation, cell survival and vascular remodelling. Using an organ culture model of mouse carotid arteries, we found that high intraluminal pressure (150 mmHg) maintained during 24h activates NF-KB and that activation of this pathway is important for cell survival. We also studied the signalling pathway involved in the activation of NF-KB. We showed that high intraluminal pressure induces the production of reactive oxygen species leading to the cleavage of TGF-a and its binding to the EGFR. The activation of the EGFR subsequently leads to the stimulation of NF-KB. Using an in vivo model of hypertension, we confirmed that changes in the mechanical environment car be transduced through the release of TGF-a, leading to NF-KB activation and vascular remodelling. Finally, in the organ culture model, we found that high intraluminal pressure induced the activation of MMP-2 and MMP-9 and is associated with an increase in vascular distensibility. Hence, our data pinpoints how the NF-KB pathway may lead to structural and functional modifications in vessels submitted to a chronic strain in the context of hypertension
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Hamelet, Julien. "Etude des mécanismes impliqués dans l'inflammation chronique et la stéatose observées dans le foie en cas d'hyperhomocystéinémie". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077195.
Testo completoAbstract (sommario):
L'homocystéine est un acide aminé soufré produit par le métabolisme de la méthionine. L'hyperhomocystéinémie, caractérisée par une augmentation du taux plasmatique d'homocystéine, est associée à un accroissement du risque de développer une maladie vasculaire. Les premières études sur des souris déficientes en cystathionine bêta synthase (CBS), un modèle d'hyperhomocystéinémie, ont révélé une stéatohépatite et une fibrose, accompagnées d'un stress oxydant. La première partie de ce travail a consisté à étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'apparition de la stéatohépatite et du stress oxydant chez les souris déficientes en CBS. Nous avons ainsi montré que l'inflammation chronique est due à une activation de la voie NF-kappaB par un mécanisme impliquant les calpaïnes. De plus, le stress oxydant est dû à une augmentation de l'activité de la NADPH oxydase. L'activation de la catalase permet d'en limiter les effets. D'autre part, nous avons montré que la déficience en CBS entraîne une dérégulation de l'homéostasie hépatique du cholestérol. Ces résultats permettent d'expliquer la stéatose et démontrent l'implication de la pathologie hépatique dans les atteintes vasculaires causées par l'homocystéine. Une deuxième partie du travail a consisté à tester l'utilisation de la catéchine, un polyphénol, comme traitement contre l'hyperhomocystéinémie. Nous avons soumis des souris hyperhomocystéinémiques à un régime riche en catéchine. Nous avons ainsi pu montrer que la catéchine entraîne une diminution de la concentration plasmatique en homocystéine. De plus, elle permet d'augmenter l'activité et l'expression hépatiques de la paraoxonase 1, une enzyme antiathérogéniqueHomocysteine is a thiol-containing amino acid produced during methionine metabolism. Hyperhomocysteinemia, characterized by elevated plasma homocysteine level, is Associated with an increased risk of coronary artery and cerebrovascular diseases. Then, it is important to improve our Knowledge of homocysteine toxicity. First studies on cystathionine beta synthase (CBS)-deficient mice, a murine model of hyperhomocysteinemia, revealed steatohepatitis and fibrosis, concomitant with oxidative stress. The first part of this work consisted in studying molecular mechanisms implied in development of steatohepatitis and oxidative stress in CBS-deficient mice. We have demonstrated that chronic inflammation is due to calpains-dependent activation of the NF-kappaB pathway. Also, oxidative stress arises from increased NADPH oxidase activity, albeit catalase activation protects the liver from more severe damages. Finally, we have shown that CBS deficiency induces deregulation of genes involved in hepatic cholesterol homeostasis which can explain the steatosis. Furthermore, these results establish a role for homocysteine hepatic toxicity in vascular outcomes linked to hyperhomocysteinemia. The second part of this work consisted in evaluating the use of catechin, a polyphénol, as a treatment for hyperhomocysteinemia. In this sensé, hyperhomocysteinemic mice were fed a catechin-rich diet. Thus, we have observed that catechin induces a decrease of homocysteine plasma level. Furthermore, it increases hepatic activity and expression of paraoxonase 1, an enzyme with anti-atherogenic properties