Letteratura scientifica selezionata sul tema "Aminoacides fluorés"

Les oligomères d’acide α aminoisobutyrique (Aib) sont connus pour se structurer en hélices 310 stables. Ces oligomères présentent un ratio 1:1 d’hélice gauche et droite résultant du caractère achiral de l’Aib. Par introduction d’un résidu chiral nommé contrôleur au sein de la chaîne peptidique, un sens d’hélicité préférentiel gauche ou droit est induit. Le sens d’hélicité est alors attribué par dichroïsme circulaire et peut être quantifié par l’intermédiaire d’un reporteur RMN présent dans la chaîne peptidique. Ces systèmes ont fait l’objet de nombreuses études pour rendre compte de la capacité des résidus chiraux étudiés à stabiliser la structure secondaire des foldamères et induire le meilleur excès d’hélicité possible. La nature du contrôleurs (tertiaire ou quaternaire), leur stéréochimie, leur localisation dans la chaîne peptidique ou encore leur nombre font partie des paramètres qui ont été particulièrement étudiés. La capacité des reporteurs RMN (1H, 13C ou 19F) à rendre compte du sens préférentiel d’hélicité a également été étudié. En parallèle, l'atome de fluor s’est imposé comme un élément clé en chimie organique ces dernières années, dès lors incontournable dans l'industrie pharmaceutique. L'introduction d'atomes de fluor permet de moduler les propriétés biophysiques et chimiques des biomolécules. Par ailleurs, les groupements fluorés peuvent induire des contraintes conformationnelles mais aussi être utilisés comme sonde RMN du fluor 19F pour l’étude de systèmes dynamiques.L'objectif de cette thèse est d’étudier l’impact du fluor dans de nouvelles architectures moléculaires incorporant chaque énantiomère de l’α trifluorométhylalanine (α TfmAla) afin de contrôler leur structure secondaire et également de quantifier l’impact conformationnel du résidu fluoré chiral par RMN du fluor 19F. En s'appuyant sur l'expertise du groupe dans la synthèse d'acides aminés fluorés et leur incorporation dans des peptides, trois séries d’oligomères d’Aib fluorés ont été rationnellement conçues. La première série a été conçue pour étudier le caractère bimodal du groupement fluoré. L’incorporation d’une seule α TfmAla à différentes positions au sein d’un tétramère d’Aib a permis de rendre compte du contrôle exercé par ce résidu fluoré mais aussi, de quantifier par utilisation de la RMN du fluor 19F la force/magnitude de ce contrôle. La seconde série avait pour objectif d’évaluer le caractère coopératif (match) ou non-coopératif (mismatch) d’une paire de résidus α TfmAla chiraux lorsque ces derniers sont incorporés à chaque extrémité d’un chaîne oligomérique d’Aib. Enfin, la troisième série correspond à des architectures dites « super hélice 310 » capables d’induire une face fluorée. Pour ce faire, les résidus α TfmAla chirales ont été introduits tous les trois résidus d’un heptapeptide afin de respecter la symétrie axiale des hélices 310 qui comportent 3 résidus par tour. Les études conformationnelles ont été menées par des expériences de RMN, de dichroïsme circulaire et par résolution cristallographique aux rayons X. Les résultats ont permis de mettre en lumière la versatilité et le caractère bimodale de l’α TfmAla comme inducteur et reporteur d’hélicité dans des oligomères d’Aib<br>Α-Aminoisobutyric acid (Aib) oligomers are known to adopt stable 310 helices. These oligomers exhibit a 1:1 ratio of left- and right-handed helices due to the achiral nature of Aib. By introducing a chiral residue known as controller into the peptide chain, a preferential screw-sense either left- or right-handed is induced. The helical screw-sense is then determined by circular dichroism and can be quantified using an NMR reporter incorporated in the peptide chain. These systems have been extensively studied to assess the ability of chiral residues to stabilize the secondary structure of foldamers and induce the highest helical excess. The nature of the controllers (tertiary or quaternary), their stereochemistry, their position in the peptide chain, and their number are among the parameters that have been particularly investigated. The ability of NMR reporters (1H, 13C or 19F) to assess the preferential screw-sense has also been studied. Meanwhile, fluorine has become a key element in organic chemistry in recent years and is now indispensable in the pharmaceutical industry. The introduction of fluorine atoms allows modulation of the biophysical and chemical properties of biomolecules. In addition, fluorinated groups can induce conformational constraints and can also be used as 19F fluorine NMR probes for the study of dynamic systems.The aim of this thesis is to study fluorine impact into new molecular architectures incorporating each enantiomer of α trifluoromethylalanine (α TfmAla) in order to control their secondary structure and also to quantify the conformational impact of the chiral fluorinated residue by 19F fluorine NMR. Based on the group expertise in the synthesis of fluorinated amino acids and their incorporation into peptides, three series of fluorinated Aib oligomers were rationally designed. The first was designed to study the bimodal nature of the fluorinated group. Incorporating a single α TfmAla at different positions within an Aib allowed to demonstrate the control exerted by this fluorinated residue and to quantify the strength/magnitude of this control using 19F NMR spectroscopy. The second series aimed to evaluate the cooperative (match) or non-cooperative (mismatch) nature of a pair of chiral α TfmAla residues when incorporated at each end of an Aib oligomeric chain. Finally, the third series consists of so-called "super 310 helix" architectures capable of inducing a fluorinated face. To achieve this, chiral α TfmAla residues were introduced every three residues in a heptapeptide to maintain the axial symmetry of the 310 helices, which comprise 3 residues per turn. Conformational studies were carried out using NMR, circular dichroism, and X-ray crystallographic resolution experiments. The results highlighted the versatility and bimodal nature of α TfmAla as a fluorinated chiral inducer and reporter of helicity in Aib oligomers

ALes recherches que nous avons réalisées au laboratoire de chimie moléculaire, URA CNRS 426, se situent dans l'axe synthèse et applications de dérivés perfluoroalkylés destinés au génie biologique et médical. Notre travail a porté plus particulièrement sur la préparation d'agents tensioactifs perfluoroalkylés dérivés des acides aminés. Nous avons pu accéder aux F-alkyl-3 azirine et aziridine carboxylates d'éthyle. Ces deux familles de composés, nouvelles en série F-alkylée, présentent des réactivités très différentes de celles de leurs analogues hydrocarbones. Les premiers donnent aisément des produits d'addition stables, alors que ceux-ci ne sont habituellement qu'invoqués comme intermédiaires non isolables dans l'ouverture des analogues hydrocarbones. Les deux familles présentent une stabilité tout à fait inhabituelle par rapport à l'ouverture du cycle dans différents milieux réactionnels (neutre, acide et basique). Trois nouvelles familles d'aminoacides F-alkylés, bien définis, dérivés de la lysine, l'arginine et de la cystéine, ont été préparées, caractérisées par le fait que l'élément de jonction entre l'extrémité F-alkylée et la partie polaire est une liaison S-C ou une liaison N-C. Les tentatives de méthylation des F-alkyl cystéines avec des réactifs efficaces en série hydrocarbonée, n'ont pas abouti aux bétaïnes. Nous avons montré que tout en étant plus difficile qu'en série hydrocarbonée (résistance aux méthodes d'époxydation traditionnelles), l'époxydation était néanmoins réalisable avec un rendement de l'ordre de 60% grâce à un mélange tBuO2H/BuLi/THF. Les F-amcynyl et F-acenyl esters se sont révélés de bons substrats pour la préparation de composés F-alkylés substitués