Letteratura scientifica selezionata sul tema "Agressivité tumorale"

Le Papillome inversé est une tumeur bénigne naso-sinusienne rare marquée par une forte agressivité locale, un taux élevé de récidive après chirurgie et un risque imprévisible d’association à un carcinome épidermoïde. Nous rapportons le cas d’un patient congolais de 40 ans, qui a présenté une obstruction nasale gauche isolée. La lésion a évolué depuis plus de 4 mois, le diagnostic a été posé à l’examen d’anatomopathologie après une exérèse biopsique. Le traitement a consisté en une exérèse tumorale et à la surveillance clinique.

Les sarcomes pléomorphes sont des tumeurs mésenchymateuses rares caractérisées par de nombreux remaniements chromosomiques. Leur processus d’oncogenèse reste encore mal compris, aucune altération génétique motrice de l’initiation tumorale n’a pu être identifiée de façon récurrente et spécifique à ce jour. Les travaux que j’ai réalisés durant ma thèse avaient pour but de mieux comprendre la biologie de ces tumeurs, notamment les conséquences transcriptomiques de leur remodelage génomique.Nous avons caractérisé les transcrits de fusion exprimés dans ces tumeurs par séquençage haut-débit (RNA-seq). Ceci nous a amené à identifier l’expression de plusieurs transcrits chimériques impliquant le gène TRIO (5,1% des tumeurs). De plus, cette analyse ainsi que l’identification de variants exprimés nous ont permis d’identifier de fréquentes mutations de gènes suppresseurs de tumeurs tels qu’ATRX (16% des tumeurs) et plus généralement des membres du complexe SWI/SNF (47% des tumeurs). Les altérations de ce complexe majeur de remodelage de la chromatine sont associées à une plus grande instabilité génétique et à un phénotype plus agressif.Dans les sarcomes pléomorphes, l’instabilité génétique est liée à la progression tumorale via l’expression d’une signature transcriptomique pronostique. Cette signature, nommée CINSARC, est impliquée dans le contrôle de la mitose et de la ségrégation chromosomique. Nous avons voulu déterminer l’origine de cette expression via une étude intégrant la génomique et des mécanismes de régulation épigénétique, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Si ces mécanismes ne semblent pas directement causals de l’expression de CINSARC, d’importantes modifications ont pu être mises en évidences. D’un point de vue clinique, nous avons démontré que l’expression de cette signature est un facteur pronostique universel de l’agressivité tumorale dans de nombreux types de cancers. De plus, CINSARC est un meilleur marqueur pronostique que le grade FNCLCC, actuel standard international d’évaluation du risque métastatique des sarcomes des tissus mous. Nous avons ainsi développé une méthode permettant une application clinique routinière de la signature CINSARC afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs
Pleomorphic sarcomas are rare mesenchymal tumors characterized by many chromosomal rearrangements. Their oncogenic process is still poorly understood, no recurrent and specific genetic alteration able to drive the tumor initiation has been identified yet. The work I did during my thesis had the objective to better understand the biology of these tumors, focusing on transcriptomic consequences of their genomic remodeling.We characterized fusion transcripts in these tumors by high-throughput sequencing (RNA-seq). This led us to identify the expression of several chimeric transcripts involving TRIO (5.1% of cases). Moreover, this analysis and the identification of expressed variants allowed us to identify frequent mutations of tumor suppressor genes such as ATRX (16% of cases) and more generally members of the SWI/SNF complex (47% of cases). Alterations of this major complex of chromatin remodeling are associated with higher genetic instability and more aggressive phenotype.In pleomorphic sarcomas, genetic instability is linked to tumor progression through the expression of a prognostic transcriptomic signature. This signature, termed CINSARC, is involved in mitosis control and chromosome segregation pathways. We wanted to determine the origin of such expression by integrating genomics and epigenetics, transcriptional and post-transcriptional regulation mechanisms. Though these mechanisms do not seem to directly regulate CINSARC expression, important changes have been highlighted. From a clinical standpoint, we demonstrated that the signature expression is a global prognostic factor of tumor aggressiveness in numerous cancer types. In addition, CINSARC is a better prognostic marker than the FNCLCC grading system, the current international standard to evaluate the metastatic risk in soft tissue sarcomas. We consequently developed a method allowing a daily clinical application of the CINSARC signature to improve the therapeutic management of these tumors

Le mélanome est la forme la plus mortelle des cancers de la peau. L'objectif principal de cette étude a consiste a mieux définir certains critères de l'agressivité du mélanome. Quatre-vingt % des mélanomes expriment anormalement les molécules du CMH II(complexe majeur d'histocompatibilité de classe II). Cette expression a été associée a un mauvais pronostic de survie des patients. Les données de ce travail ont montre que l'expression des molécules du CMH II résultait d'une activation anormale des voies MAPK. Par ailleurs son expression coïncide avec l'activation de la voie nf-kb et de ses gènes cibles tels que cxcl1 et cxcl8 dont l'expression a été associée à un phénotype invasif. Ces données peuvent expliquer l'association entre expression du CMH II et le mauvais pronostic car d'une part son expression est le témoin d'activation des voies MAPKs qui est la voie de prolifération et d'autre part il reflète la présence de protéines définissant des stades agressifs de la tumeur. Dans un second temps, nous avons étudie une lignée de mélanome possédant certaines propriétés comparables aux cellules souches cancéreuses (csc) (expression de certains marqueurs de cellules souches neurales, croissance sous forme de sphéroïdes). Nos données mettent en évidence de nombreuses modulations d'expression dans les sphéroïdes en comparaison aux cellules adhérentes ainsi qu'un différentiel dans les propriétés tumorigéniques de ces cellules, indiquant que, selon leur microenvironnement, les mélanomes peuvent avoir des potentiels d'agressivité différents
Melanoma is the most lethal of skin cancers. The main objective of this study consisted in a better definition of criteria leading to the aggressiveness of melanoma. Most melanoma express abnormally the molecules of the MHC II (major histocompatibility complex of class II). This expression has been associated with a poor survival prognosis for the patients. As the mhc ii molecules display tumor antigens at the cell-surface of melanoma, one hypothesis was that MHC II expression results from signaling cascades involved in tumor progression. We provide the first evidence that the chemical and genetic inhibition of the mapk signaling pathways significantly reduces the expression of the MHC II molecules in melanoma cell lines. In addition we show that the abnormal expression of MHC II coïncides with the activation of the nf-kb pathway and of target genes. Taken as a whole these data can explain the association between expression of MHC II molecules and a poor prognosis as it correlates with signaling cascades leading to cell proliferation and resistance against apoptosis and the expression of proteins defining aggressive stages of the tumor. Secôndly, we have studied a melanoma cell line possessing certain properties of "cancer stem cells" (expression of neural stem cell markers, growth as spheroids in a medium optimized for neural stem cells). Our data evidence numerous modulations of gene expression in spheroids versus adherent cells. In addition spheroids display differential properties in their tumorigenicity during xeno-transplantation experiments indicating that, depending on their microenvironment, melanoma can have different potential of aggressiveness

L'augmentation de l'incidence du mélanome cutané ainsi que des traitements peu efficaces impliquent que des thérapies alternatives soient développées et que les connaissances de la tumorigenèse de ce cancer soient améliorées. Cette thèse a pour objectif, d'une part, d'expliquer les raisons de l'association entre l'expression constitutive anormale par le mélanome du CMHII et un mauvais pronostic de survie des patients. Cette étude montre que l'activation de la voie MAPK, bien que nécessaire à l'expression du CMHII, n'est pas suffisante et que cette expression est coordonnée à, mais non régulée par, l'activité de la voie NFkB. De plus, elle coïncide avec la production de cytokines associées à l'angiogenèse et la métastase, pouvant ainsi expliquer l'association avec le mauvais pronostic. D'autre part, nous nous sommes intéressés à l'influence du microenvironnement sur l'agressivité du mélanome. Nous avons étudié les propriétés d'initiation tumorale, d'invasion et de potentialité de cellules de mélanome cultivées en 3D dans un milieu spécifique des cellules souches des crêtes neurales. Ce mode de culture augmente alors les capacités invasives des cellules et engendre une dédifférenciation marquée par l'expression de facteurs embryonnaires et par une augmentation de la potentialité des cellules. De plus, il semblerait que l'expression de ces facteurs embryonnaires soit responsable des modifications des propriétés d'agressivité observée. Cette thèse s'inscrit dans les interrogations actuelles sur le concept de cellules souches cancéreuses (CSC), proposant de définir les CSC, non comme une entité mais comme un état modulable en fonction du microenvironnement tumoral
The rising incidence of cutaneous melanoma and the low effectiveness of treatments of metastatic forms imply alternative therapies should be developed and that knowledge of its development should be improved. This thesis aims first to explain the known association between MHC class II abnormal constitutive expression by melanoma cells and unfavorable clinical outcome. This study shows that, although necessary, MAPK signalling activation is not sufficient to induce MHC class II expression and that this expression is correlated to but not regulated by NFKB activity. Moreover, MHC class II expression coincides with expression and production of chemokines associated with angiogenesis and metastasis, which provides a rationale for its association with poor prognosis. Secondly, we wondered to which extent microenvironment influences melanoma aggressiveness. In that purpose, we chose to study tumor initiating potential, invasive and differentiation abilities of melanoma cells cultured under three-dimensional condition in stem cell media. We provide evidence that this culture method increases invasive abilities of melanoma cells and directs them toward dedifferentiated phenotype marked by embryonic stem cell transcription factor expression and by an increase in differentiation potential. Finally, we put forward that the expression of embryonic stem cell transcription factors might be responsible for the observed alterations in aggressiveness properties of melanoma cells. This thesis supports actual concerns about the cancer stem cell concept and the actual hypothesis that proposes to define stem ness not as an entity but rather as a state, responding to environmental cues

Durant les processus métastatiques mammaires, les cellules acquièrent des capacités migratoires, notamment par un remaniement du cytosquelette, mais également un remodelage des capacités adhésives hautement dépendantes de la concentration calcique intracellulaire. Depuis deux décennies, plusieurs travaux ont montré l'implication des canaux calciques dans la modulation des capacités métastatiques mammaires. Récemment, plusieurs études ont permis d'établir un rôle du canal calcique Orai3 dans plusieurs processus tumoraux tels que la résistance à la chimiothérapie et la prolifération ainsi que l'apoptose des cellules cancéreuses exprimant les récepteurs aux œstrogènes. Cependant, le rôle du canal Orai3 dans l'agressivité tumorale mammaire tel que le processus métastatique demeure méconnu.Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'entrée de calcium, par le canal Orai3, dans les lignées cancéreuses de type basal (MDA-MB-231 et MDA-MB-231 BrM2). En effet, nous avons montré, pour la première fois, que le canal Orai3 est activé au niveau basal, indépendamment des stocks calciques réticulaires, et régule la concentration calcique intracellulaire. D'autre part, nous avons démontré que cette signature calcique régule la migration des cellules cancéreuses mammaires. De plus, nous avons établi que cette modulation des capacités migratoires dépend des facultés adhésives cellulaires. Durant ce processus, la calpaïne (protéase hautement dépendante du calcium) voit son activité modifiée selon l'expression d'Orai3. Lorsque le canal Orai3 est moléculairement invalidé, l'activité de la calpaïne chute entrainant ainsi une adhésivité des cellules importante corrélée à une migration cellulaire réduite.D'autre part, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expression d'Orai3 et la morphologie cellulaire des lignées cancéreuses utilisées. En effet, la diminution d'expression d'Orai3 est associée à une morphologie cellulaire arrondie. De façon intéressante, nous avons découvert que cette régulation de la morphologie cellulaire dépendante d'Orai3 passe par un remaniement du cytosquelette d'actine de façon indépendante du calcium suggérant un effet impliquant Orai3 en tant que protéine (et non pas son activité canalaire). Ce résultat suggère l'interaction d'Orai3 avec des protéines de signalisation impliquées dans le remodelage du cytosquelette d'actine. En effet, l'inhibition moléculaire d’Orai3 est associée à une diminution de l'expression de Focal Adhesion Kinase (FAK) sans pour autant moduler son activité.En conclusion, nos résultats révèlent le rôle pivot d'Orai3 dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires basales, via une modulation de l'adhésion cellulaire dépendante du calcium et du remodelage du cytosquelette d’actine indépendamment du calcium
During breast cancer metastatic processes, cancer cells acquire migratory capacities through a reshaping of the cytoskeleton, but also a remodelling of the adhesive capacities highly dependent on the intracellular calcium concentration. For two decades, several studies have shown the involvement of calcium channels in the modulations of breast metastatic capacities. Recently, studies have demonstrated a role of Orai3 in several tumour processes such as resistance to chemotherapy and proliferation and apoptosis of breast cancer cells expressing oestrogen receptors. However, the role of the Orai3 calcium channel in breast tumour aggressiveness such as the metastatic process remains poorly understood.First, we characterized the entry of calcium, through the Orai3 channel, in basal-like cancer cell lines (MDA-MB-231 and MDA-MB-231 BrM2). Indeed, we have shown for the first time that the Orai3 channel is activated at the basal level, independently of the endoplasmic reticulum calcium stores, and regulates the intracellular calcium concentration. We have shown that this calcium signature regulates the cell migration of breast cancer cells. Indeed, cell migration is dependent on the entry of calcium by Orai3. Besides, we have established that this modulation of migratory capacities depends on cellular adhesive faculties. During this process, calpain (a highly calcium-dependent protease) presents a modified activity according to the expression of Orai3. During the silencing of Orai3, the activity of calpain drops, resulting in significant cell adhesiveness correlated with reduced cell migration.On the other hand, we have demonstrated an inverse correlation between the expression of Orai3 and the cell morphology of the cancer lines used. Indeed, the decrease in Orai3 expression is associated with a rounded cell morphology. Interestingly, we have discovered that this regulation of cell morphology involves a remodelling of the actin cytoskeleton in a calcium-independent manner suggesting an effect involving Orai3 as a protein (and not as a calcium channel). This result suggests the involvement of signalling proteins involved in the remodelling of the actin cytoskeleton. Indeed, the molecular inhibition of Orai3 is associated with a decrease in the expression of Focal Adhesion Kinase (FAK) without modulating its activity.In conclusion, our results reveal the pivotal role of Orai3 in the migratory processes of basal mammary cancer cells, via both calcium-dependent modulation of cell adhesion and calcium-independent actin cytoskeleton remodelling

Le voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) est une porine exprimée au niveau de la membrane externe des mitochondries et qui joue un rôle très important dans la régulation du métabolisme cellulaire et de l'apoptose. En condition d’hypoxie (c'est-à-dire de diminution de la disponibilité en oxygène), une nouvelle forme de VDAC1, VDAC1-ΔC, est produite par la microfusion entre mitochondries et endolysosomes. Par ce mécanisme, l’asparagine endopeptidase endolysosomale Legumain (LGMN) induit le clivage de VDAC1 sur des sites spécifiques.Le carcinome à cellules claires des cellules rénales (ccRCC) est la forme la plus courante de cancer du rein caractérisée par la perte ou la mutation du gène suppresseur de tumeur vhl, aussi bien dans les ccRCC sporadiques que dans les ccRCC héréditaires. L'inactivation de pVHL est responsable de la stabilisation en normoxie des facteurs de transcription Hypoxia-Inducible Factor (HIF) ainsi que de la dérégulation de la voie hypoxique. De plus, les ccRCC sont généralement caractérisés par la perte du cil primaire (PC), un organite sensoriel non mobile présent à la surface cellulaire, et faisant de ce cancer un modèle de ciliopathie. Le cil primaire remplit plusieurs fonctions clés, parmi lesquelles la signalisation et la régulation du cycle cellulaire revêtent un intérêt particulier pour la tumorigenèse.In vitro, nous avons établi que l’absence de VDAC1-ΔC dans les lignées cellulaires ccRCC correspondait à une multiplication du nombre de cellules ciliées, à une faible expression de la LGMN et à une augmentation de leur potentiel invasif.En parallèle, nous avons démontré, in vivo, qu'un groupe restreint de patients, dans une cohorte de 19 patients ccRCC, était caractérisé par l'absence de VDAC1-ΔC, une faible expression de LGMN et une augmentation des cellules ciliées. Nous avons caractérisé une signature génique basée sur les gènes GLI1 et IFT20, qui sont respectivement des marqueurs de l'activité et de la formation du PC. Leur surexpression (IFT20+/GLI1+) reflète l'augmentation de l'expression du PC. Cette classification, basée sur VDAC1, LGMN, et sur les gènes GLI1 et IFT20, a été renforcée à partir d’une cohorte de 375 ccRCC non métastatiques du TCGA. 48 patients (GLI1+/IFT20+)/375, soit 12% des patients, avaient un mauvais pronostic. Nous avons constaté que la signature de transition épithéliale à mésenchymateuse (EMT) et le maintien du métabolisme glycolytique étaient à la base de l'augmentation de l'agressivité de la tumeur. De plus, nous avons constaté que les patients avec i) une expression accrue de PC, ii) l'absence de VDAC1-ΔC et iii) une signature GLI1+/IFT20+ étaient plus résistants au sunitinib, le traitement de référence actuel des ccRCC métastatiques. Cependant, l’immunophénoscore étant en faveur du groupe de patients GLI1+/IFT20+, l’immunothérapie pourrait être un traitement particulièrement bénéfique.Afin de mieux comprendre l’impact de VDAC1-ΔC sur la biogenèse du PC, la lignée cellulaire de fibroblastes de souris embryonnaires (MEF), transformées par RAS, et invalidée pour VDAC1 (Vdac1-/-) ont été transfectées avec un vecteur exprimant i) le VDAC1 humain sauvage (wt VDAC1+/+), ii) la forme mutée et non clivable de VDAC1 (VDAC1Mut) ainsi que iii) la forme tronquée de VDAC1 (VDAC1-STOP). Nous avons ainsi déterminé que VDAC1-ΔC est bien impliqué directement dans une meilleure plasticité métabolique et dans l’inhibition de la formation de PC, participant ainsi au phénotype ciliopathique des tumeurs.Enfin, nous avons démontré que la présence de VDAC1-ΔC peut également se produire en normoxie lors de la désactivation du mécanisme de biosynthèse fer-soufre dans les mitochondries ou lorsque l’homéostasie du fer est altérée, attribuant un nouveau rôle à VDAC1 dans le contexte de carence en fer. Ainsi, mes recherches ont démontré une nouvelle fonction de VDAC1, et en particulier de VDAC1-ΔC, dans un contexte hypoxique mais également normoxique
Voltage-dependent anion channel1 (VDAC1) is a porin of the mitochondrial outer membrane that plays a very important role in the regulation of cellular metabolism and apoptosis. As a consequence of hypoxia (i.e. decrease of oxygen availability), a new form of VDAC1, VDAC1-∆C, is produced from a microfusion between abnormally enlarged mitochondria and endolysosomes. Through this mechanism, the endolysosomal asparagine endopeptidase Legumain (LGMN) mediates the cleavage of VDAC1 at specific sites. Clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) is the most common form of kidney cancer characterized by loss or mutation of VHL tumor suppressor gene, occurring in both sporadic and hereditary ccRCCs. VHL inactivation is responsible for the normoxic stabilization of hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) and thus a dysregulation of the hypoxic pathway. Moreover, ccRCC is usually characterized by loss of the primary cilium (PC) a non-motile sensory organelle of cell surface, making this cancer a model of ciliopathy. The primary cilium serves a number of key functions, among which cell signalization and cell cycle regulation are of special interest in tumorigenesis. In vitro, we demonstrated the presence of VDAC1-∆C in RCC4 cells, stabilizing both HIF1-α and HIF2-α. VDAC1-∆C was not detected in RCC4 cells re-expressing the wt pVHL (RCC4+pVHL), without HIFs stabilization. The absence of VDAC1-∆C in these cells was correlated with a low expression of LGMN and with the increase of the number of ciliated cells compared to RCC4 cell line. The silencing of VDAC1 or of LGMN in RCC4 cells abolished the presence of VDAC1-∆C and significantly increased both the number of ciliated cells and their invasive potential. In parallel, we demonstrated that a restrict group of patients, in a cohort of 19 ccRCC patients, were characterized by the absence of VDAC1-∆C, low expression of LGMN and an increase in ciliated cells.We found a gene signature based on GLI and IFT20 genes, which are markers of PC activity and formation respectively, whose overexpression (GLI1+/IFT20+) reflected the increase of PC expression. This classification, based on VDAC1, LGMN and the genes GLI1 and IFT20, was reinforced from the study of a TCGA cohort of 375 non-metastatic ccRCC. 48 patients (GLI1+/IFT20+)/375, about 12% of patients, had a poor prognosis in terms of overall survival and disease free survival. We found that an epithelial to mesenchymal transition (EMT) signature and maintenance of glycolytic metabolism were at the basis of the increase in tumor aggressiveness. Moreover, we found that patients with i) an increased expression of PC, ii) the absence of VDAC1-∆C and iii) a GLI1+/IFT20+ signature were more resistant to sunitinib, the current standard of care treatment for metastatic ccRCC, and we confirmed the same results in vitro, in ccRCC cell lines. However, since the immunophenoscore was in favor to GLI1+/IFT20+ group of patients, immunotherapy could be a particularly beneficial treatment. To understand the VDAC1-∆C -dependent restraint of PC expression, RAS-transformed mouse embryonic fibroblasts (MEF) cell lines knockout for VDAC1 (Vdac1-/-) expressing i) human VDAC1 wt (VDAC1+/+), ii) a non- cleavable form of VDAC1 (VDAC1Mut) and iii) only the truncated form of VDAC1 (VDAC1-STOP) have been engineered. We first determined that VDAC1-∆C is involved in the increase of glycolysis and respiration and that VDAC1-∆C confers the capability to metabolize more metabolites. We also demonstrated that VDAC1-∆C inhibits PC formation, thus participating to the ciliopathic phenotype of tumors. Finally, we demonstrated that the presence of VDAC1-∆C can also occur in normoxia upon silencing of the iron-sulfur biosynthetic machinery in mitochondria or with impaired iron homeostasis, attributing a new role to VDAC1 in the context of iron deprivation.Thus, my research demonstrated a new function of VDAC1 and, in particular, of VDAC1-∆C in both hypoxic and normoxic contexts

Acute leukemias are the most frequent malignancies in children, and ALL represent the most commun type. Lymphoblasts have the potential to migrate from the bone marrow to peripheral blood and can infiltrate extramedullary organs, This extramedullary invasion is one of the bad prognostic features that impairs the outcome. Therefore, we studied biological markers of invasion in a childhood ALL population such as the expression of uPA/uPAR, CXCL-12 and its receptor CXCR-4, MMPs, and tried to establish their prognostic value. The other part of our work focused on angiogenic factors involved in childhood ALL. Angiogenesis has first been described in solid tumors and related to the tumor's survival and metastatic capacity, before being explored in hemopathies. An increased medullary angiogenesis has been observed on bone marrow biopsies. Our work has confirmed the presence of angiogenesis in childhood leukemia. Patients who could benefit from anti-angiogenic therapies must be defined
Les leucmies aigües lymphoblastiques reprsentent la 1ère pathologie maligne de l'enfant. Les lymphoblastes ont des caractristiques leur permettant de migrer de la MO vers le sang périphrique et les organes extra-mdullaires. Ces atteintes extra-mdullaires sont l'un des éléments qui aggravent le pronostic de la maladie. Nous anons donc étudié chez des patients des marqueurs biologiques impliqués dans les phénomènes d'invasivité cellulaire, comme le système uPA/uPAR, le CXCL-12 et son récepteur et les métalloprotéases matricielles, ainsi que leurs répercussions pronostiques. L'autre partie de notre travail a porté sur les facteurs d'angiogène impliqués dans les LAL. Après les tumeurs solides, le rôle de l'angiogenèse a été exploré également dans les hémopathies. Notre travail confirme la présence d'une angiogenèse dans les LAL. II faut définir les patients pouvant bénéficier de traitements anti-angiogéniques

El cáncer de próstata es el cuarto tumor más frecuente en los humanos y el segundo en frecuencia en varones, y representa la quinta causa de muerte por cáncer en el sexo masculino. En España, según los estudios epidemiológicos más recientes del año 2010, la incidencia de esta patología fue del 21,8%. En el diagnóstico inicial se realiza la anamnesis, a pesar de que la mayoría no presentan sintomatología, el tacto rectal y la detección sérica del antígeno prostático específico (PSA). El diagnóstico definitivo es anatomopatológico con biopsia prostática ecodirigida por vía transrectal o transperineal en la mayoría de los casos. En ocasiones la biopsia procede del espécimen quirúrgico de una resección transuretral de próstata o de una adenomectomía. En el informe del patólogo deben constar el tipo histológico, siendo el más frecuente el adenocarcinoma acinar, el grado de Gleason, el número de cilindros afectados, el porcentaje de invasión de los mismos, la localización del tumor y la presencia o no de invasión perineural y vascular. La testosterona se sintetiza principalmente en las células de Leydig del testículo y en menor proporción en las glándulas suprarrenales, y se encarga entre sus diferentes acciones de la función eréctil, la maduración de los genitales sexuales secundarios y del volumen testicular. La testosterona circula en sangre unida a proteínas, siendo la forma biológicamente activa la testosterona libre, que representa el 1-2%. Numerosos estudios han relacionado los niveles elevados de testosterona total y libre con el riesgo de desarrollar un cáncer de próstata y con su agresividad, en otros la asociación ha sido a la inversa, y en otros no se ha demostrado relación. La hipótesis de trabajo de este estudio es que “existe una asociación inversa entre los niveles de testosterona en suero y el riesgo de detección de cáncer de próstata y su agresividad tumoral, y que esta asociación está mejor representada por la testosterona libre”. Los objetivos son analizar la relación entre la concentración sérica de testosterona total y libre y la detección y la agresividad del cáncer prostático, y comparar los resultados entre la testosterona total y libre. En este estudio se analizaron 478 pacientes con sospecha de cáncer de próstata por tacto rectal alterado y/o elevación del PSA registrados durante un período de 25 meses, a los que se les realizó una analítica con determinación sérica de testosterona total por quimioluminiscencia y de testosterona libre por radioinmunoanálisis. El porcentaje de detección del tumor fue del 45,3%, en total 216 pacientes. Se analizaron las variables edad, tacto rectal, PSA total, PSA libre, porcentaje de PSA libre, densidad de PSA, volumen prostático, primera biopsia, biopsias sucesivas, diagnóstico de cáncer y no cáncer, grado de Gleason menor o igual a 6, 7 y mayor de 7, testosterona sérica total y libre, riesgo alto, intermedio y bajo según los criterios de agresividad de D’Amico. En análisis estadístico se realizó con test no paramétricos debido a la distribución no normal de la mayoría de las variables. El estudio concluyó que los niveles séricos de testosterona total y libre no se relacionaron con el riesgo de detección del cáncer de próstata ni con su agresividad, y que la determinación de testosterona libre no se comportó como un factor de mayor riesgo de detección del tumor. Por todo ello desde el punto de vista práctico, no recomendamos la determinación sérica de testosterona total o libre en pacientes con sospecha de cáncer de próstata por elevación del PSA o alteración del tacto rectal.
Prostate cancer is the fourth most common tumour in humans and the second in male. The incidence in Spain was 21,8% in 2010. In the diagnosis of prostate cancer the patient’s medical history, digital rectal examination and serum prostate-specific antigen (PSA) detection are mandatory. The final diagnose is made by transrectal or transperineal ultrasound guided prostate biopsy. The pathology dictamen is defined with the histologic type, the Gleason grading system, number of scores, percentage of tumour, localization of the tumour and the lymphovascular and neural invasion. Testosterone is synthesized in the Leydig cells of the testis and in the adrenal gland. Functions of testosterone are the erectile function, maturation of secondary sex characteristics and testis volume differenciation. The active percentage of testosterone in serum is 1-2% and it’s called free testosterone. There are differents publications that confirm the relationship between high or low testosterone level and prostate cancer risk and its aggressiveness, but there are others that haven’t found association between testosterone and prostate cancer. The hypothesis of our study was: “There is an association between low serum testosterone level and prostate cancer detection and its aggressiveness and this relationship is best represented with free testosterone”. The objectives of the study were to analyze the results between total and free testosterone and prostate cancer detection and its aggressiveness and to compare the results between total and free testosterone. In our study 478 patients were analyzed because of a prostate-specific antigen elevation and/or abnormal digital rectal examination along 25 months. Blood samples were obtained of all patients and total testosterone level was determined by chemiluminescence immunoassay and free testosterone was determined by radioimmunoassay. The percentage of prostate cancer detection was 45,3% and it represented 216 patients. Age, digital rectal examination, total and free serum PSA, percentage of free PSA, PSA density, prostate volume, first and repeated biopsy, presence and absence of cancer in the biopsy dictamen, Gleason score 6 or less, 7 and upper than 7, total and free serum testosterone level, and low, intermediate and high risk prostate cancer aggressiveness according to the D’Amico classification were analyzed. The statistical analysis was made with non-parametric test because of the absence of normal distribution of most variables. The conclusions of this study were that neither total non free testosterone were associated with prostate cancer detection and its aggressiveness. Moreover free testosterone was not hard associated with prostate cancer diagnose. The practice of total and free serum testosterone determination cannot be recommended in patients with suspicious of prostate cancer because of an elevation of PSA and/or abnormal digital rectal examination.