Littérature scientifique sur le sujet « Xantomatosi cerebrotendinea »

Se discute las imagenes en una enfermedad poco frecuente,Xantomatosis cerebrotendinosa, y sus implicancias clinicas. We discuss the radiological findings and the clinical significance of cerebrotendinous xhantomathosis, a rare genetic metabolic disorder.

Resumen Objetivo Presentación de un inusual caso de xantomatosis cerebrotendinosa en un paciente de edad cuya primera manifestación fueron xantomas bilaterales del tendón de Aquiles. Material y métodos Mujer de 62 años, que presenta tumoraciones, que presenta tumoraciones sólidas y polilobuladas, en la cara posterior de ambos tendones de Aquiles de 8 años de evolución. El diagnóstico se realizó mediante el hallazgo de hiperlipidemia y estudio genético. Se realió la exóresis quirúrgica parcial de las tumoraciones. Resultados A los 5 años de la cirugía del pie izquierdo y 4 años del pie derecho la paciente estaba asintomática. Presentaba una fuerza para la flexión plantar bilateral de 5/5, pudiendo caminar y subir escaleras sin molestias. Presentaba una escala AOFAS de 85 y 90 puntos en el pie izquierdo y derecho, respectivamente. No hubo recidivas. Discusión Los xantomas son depósitos de colesterol en el tejido conectivo de la piel, tendones o fascia, como resultado de una hiperlipoproteinemia. La importancia del caso radica en su sospecha diagnóstica, ya que la xantomatosis cerebrotendinosa suele manifestarse en pacientes de menos de 30 años de edad y en los que se ha recomendado la resección radical de las tumoraciones, e incluso del tendón, debido a las frecuentes recidivas. Conclusión En pacientes de mayor edad con lesiones que infiltran el tendón, se puede optar por un tratamiento menos agresivo con un buen resultado clínico. Nivel de evidencia IV

Se presenta el caso de una paciente de 73 años de edad que, a los 30 años aproximadamente, comenzó a quejarse de dolor al caminar, localizando la molestia a nivel de las regiones aquilianas, con subsecuente aumento de volumen; al paso del tiempo, estas molestias la obligaron a efectuar consulta médica. Los análisis de laboratorio mostraron severa dislipidemia mixta. Al lado de información de significativa declinación cognitiva, provista por familiares (vgr., (i.e., olvidos frecuentes, desorientación, atención disminuida, concentración pobre), hubo evidencia de ánimo fluctuante, labilidad emocional, crisis ansiosas evolucionando hacia ataques de pánico. El test minicognitivo de Folstein, mostró severo estado demencial y en el examen neurológico se constataron ataxia cerebelosa y signos de piramidalismo parcial. El examen oftalmológico puso en evidencia xantelasmas, cataratas y un denso arco senil. El estudio del cerebro con resonancia magnética (RM) mostró el daño encefálico y signos sugestivos de depósitos del colastenol en el SNC. La presencia de xantomas , los hallazgos oftalmológicos, la demencia definidamente progresiva y la ataxia cerebelosa fueron hallazgos clínicos que permitieron establecer el diagnóstico de xantomatosis cerebrotendinosa.

La Xantomatosi Cerebrotendinea (CTX) e la Paraparesi Spastica di tipo 5 (SPG5) sono due malattie neurometaboliche rare legate a difetti nel catabolismo del colesterolo ad acidi biliari (BA). La CTX è causata da mutazioni della sterolo 27-idrossilasi (CYP27A1), un enzima della sintesi degli acidi biliari il cui deficit ha come conseguenza una ridotta produzione di acido chenodeossicolico (CDCA) ed un incrementata sintesi di colestanolo (un derivato saturo del colesterolo). I pazienti CTX sono caratterizzati da xantomi a livello cerebrale e tendineo e progressivi sintomi neurologici. Sin dagli anni ‘80 è stato riportato che la somministrazione di BA è efficace nel ridurre i livelli plasmatici di colestanolo, bloccando potenzialmente la progressione della malattia. Tuttavia, le attuali conoscenze sulla CTX derivano principalmente da casi report mentre sono rari studi su ampie popolazioni. Inoltre alcuni report hanno evidenziato che, nonostante il trattamento, alcuni pazienti mostrano un declino delle funzioni cerebrali nel lungo periodo. Per questi motivi una più ampia ricerca sul metabolismo del colesterolo nei pazienti CTX potrebbe essere utile al fine di consolidare le conoscenze su questa patologia. Il primo scopo di questa tesi era dunque quello di riportare le modificazioni dei principali processi metabolici del colesterolo osservate in un gruppo di pazienti CTX e le eventuali correlazioni tra queste, lo stato clinico dei pazienti ed il decorso della malattia. Per raggiungere questo obbiettivo tecniche di analisi in gascromatografia-spettrometria di massa (GC-MS) sono state utilizzate per dosare la concentrazione plasmatica di specifici ossisteroli e steroli non colesterolici la cui concentrazione è indicativa dei processi metabolici del colesterolo. L’analisi è stata condotta, in modo in gran parte retrospettivo, su una serie di campioni di plasma provenienti da 34 soggetti CTX e ha coperto un periodo di follow-up che, complessivamente, andava dal momento della diagnosi (in assenza di qualunque trattamento) fino a diversi anni di terapia sostitutiva con BA. La SPG5, invece, è una paraparesi spastica ereditaria (HSP) dovuta a mutazioni nel gene codificante per l’ossisterolo-7α-idrossilasi (CYP7B1), un enzima della via alternativa di sintesi di BA necessario per la conversione del 27-idrossicolesterolo (27-OHC) in acido colico e chenodeossicolico. I pazienti SPG5 mostrano elevati livelli plasmatici di 27-OHC e i tipici sintomi di una paraparesi spastica. Attualmente le informazioni sulla SPG5 sono molto limitate e non c’è una terapia definita indirizzata a limitare l’accumulo di 27-OHC. Il secondo scopo di questa tesi era dunque quello di indagare, sempre mediante GC-MS, il metabolismo del colesterolo in una coppia di fratelli SPG5, in qualità di soggetti probandi, e di verificare l’efficacia di farmaci ipocolesterolemizzanti (simvastatina e ezetimibe) nel ridurre il 27-OHC plasmatico. Riguardo i risultati ottenuti, i pazienti CTX hanno mostrato un profilo basale degli steroli caratterizzato da elevati livelli di 7α-idrossicolest-4-en-3-one (7αC4) (indicativi di un’iperstimolazione della via classica di sintesi degli BA), di latosterolo e fitosteroli (markers, rispettivamente, della biosintesi e dell’assorbimento di colesterolo), oltre che (come atteso) di colestanolo. Inoltre sono state evidenziate correlazione significative tra i valori di 7αC4 e colestanolo (ρ=0,51, p<<0,01) e tra i valori di 7αC4 e latosterolo (ρ=0,66, p<<0,01). Al contrario nessuna correlazione significativa è emersa tra i dati biochimici ed il fenotipo clinico dei pazienti. I livelli di tutti questi metaboliti sono significativamente diminuiti in seguito al trattamento con BA (p<0,01) e, successivamente, si sono mantenuti sostanzialmente stabili anche sul lungo periodo. Nel 36% dei pazienti, tuttavia, tale risposta non si è tradotta in una stabilizzazione dello stato clinico dei pazienti. Inoltre, il 24-idrossicolesterolo (24-OHC), un marker dell’omeostasi del colesterolo cerebrale, non ha mostrato particolari alterazioni nei suoi livelli plasmatici basali, né è stato possibile evidenziare un effetto del trattamento con BA sulla sua concentrazione. Questo dato è risultato assai differente da quanto invece osservato in un gruppo di 15 soggetti affetti da Alzheimer dove, sia i livelli di 24-OHC che di 27-OHC sono risultati nettamente ridotti rispetto a soggetti controlli ultrasettantenni. La correlazione tra alterazioni dell’omeostasi del colesterolo, fenotipo clinico e decorso della CTX rimane quindi poco chiara ed ulteriori studi si rendono necessari per chiarire questo aspetto. Riguardo alla SPG5, entrambi i pazienti hanno mostrato (come atteso) elevati livelli basali di 27-OHC e di 25-OHC (25-idrossicolesterolo), mentre non è stato possibile confermare alterazioni nei valori degli altri steroli ed ossisteroli dosati (7αC4, 24-OHC, latosterolo e fitosteroli). Simvastatina ed ezetimibe si sono mostrati efficaci nel ridurre il 27-OHC plasmatico, anche se non fino a livelli normali. Non è stato invece possibile evidenziare un chiaro effetto del trattamento sui valori plasmatici di 25-OHC. Ulteriori studi su un più ampio numero di pazienti saranno necessari al fine di verificare se l’accumulo di 27-OHC sia effettivamente la causa del danno al tratto cortico-spinale e se una terapia a lungo termine con statina/ezetimibe possa essere proposta come trattamento per la SPG5.

As ataxias hereditárias autossômicas recessivas compõem um grupo de doenças heterogêneas, que necessitam de criteriosa avaliação clínica, de exames complementares e, algumas vezes, de testes genéticos para o diagnóstico. A partir da revisão da literatura, foi elaborado um algoritmo para auxiliar a investigação diagnóstica deste grupo. Esta tese tem como objetivo apresentar os resultados da investigação de três formas de ataxias recessivas: 1. Síndrome de Joubert, caracterizada por hipotonia precoce, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia e padrão respiratório irregular no período neonatal ou anormalidades na motricidade ocular extrínseca. Apresenta amplo espectro clínico, assim como heterogeneidade genética. Alterações renal, hepática e da retina são freqüentes. A presença de hipoplasia do vermis cerebelar, alongamento dos pedúnculos cerebelares superiores e aumento da fossa interpeduncular, aos cortes axiais da ressonância magnética (RM) do encéfalo, constituem o sinal do dente molar, considerado critério radiológico obrigatório para o diagnóstico. Aqui é apresentada uma série de cinco pacientes que preenchem critérios clínicos e radiológico de síndrome de Joubert e tem grande variabilidade fenotípica: duas crianças têm a forma pura (subtipo 1), uma tem associadamente retinopatia (subtipo 3), uma tem amaurose congênita de Leber e alteração renal (subtipo 4) e a outra apresenta associadamente coloboma corioretiniano e alterações hepáticas (subtipo 5); 2. Ataxia com Deficiência de Vitamina E, que apresenta fenótipo semelhante ao da ataxia de Friedreich, progressão mais lenta, baixo nível sérico de -tocoferol e é tratável com reposição da vitamina E. Frequente no sul da Itália e norte da África, sem relatos no Brasil. Foram investigados quatro pacientes pertencentes a duas famílias: três apresentavam o quadro clínico típico acompanhado de distonia em mãos, manifestação pouco relatada, mas que pode contribuir para a diferenciação clínica com ataxia de Friedreich. O outro paciente foi identificado em fase pré-sintomática, após o diagnóstico ser estabelecido em dois irmãos, e permanece com sinais sutis de alteração do equilíbrio após de 5 anos de reposição de vitamina E. Nos demais, a reposição de vitamina E promoveu melhora dos sintomas e impediu que a doença se agravasse; 3. Xantomatose Cerebrotendínea, que está relacionada à alteração no metabolismo do colesterol, com redução na produção dos ácidos biliares e acúmulo de colestanol, um metabólito tóxico. Catarata congênita ou juvenil e diarréia crônica são manifestações precoces. Ataxia cerebelar, paraparesia espástica, declínio cognitivo e xantomas tendíneos completam o quadro clínico. Na RM do encéfalo, a presença de hipersinal nos núcleos denteados, nas sequências T2-pesada e FLAIR, é sugestiva da doença. Três pacientes, pertencentes a duas famílias, com alterações clínicas e radiológica foram investigados. Em todos, o colestanol sérico encontravase elevado. A espectrocopia por RM detectou no cerebelo pico em 1,2-1,4 ppm, sugestivo de lipídio, achado até o momento não descrito. Após início do tratamento com ácido quenodeoxicólico, observou-se melhora da marcha.
Autosomal recessive hereditary ataxias belong to a group of heterogeneous disorders, for which detailed clinical evaluation, ancillary exams, and sometimes, genetic tests, are required for diagnosis. After literature review, an algorithm was built to help the investigation of this group. The objective of this thesis is to present the results of investigation of three forms of recessive ataxias: 1. Joubert syndrome is a condition characterized by early hypotonia, developmental delay, ataxia and neonatal respiratory disturbances or abnormal eye movement. It has a wide clinical spectrum and is genetically heterogeneous. Renal, hepatic and retina abnormalities are often seen. A combination of midline cerebellar vermis hypoplasia, deepened interpenducular fossa, and thick, elongated superior cerebellar penduncles gives to the axial view of the midbrain an appearance of a molar tooth at brain magnetic ressonance image (MRI) study. Molar tooth sign is considered as obligatory radiologic criteria to diagnosis. In this study we present a series of five patients that have clinical and radiologic criteria to Joubert syndrome and a large phenotypic variability: Two children have a pure form (subgroup 1), one child has an associated retinopathy (subgroup 3), the other has Leber congenital amaurosis and kidney abnormalitties (subgroup 4), and another has chorioretinal coloboma and hepatic abnormalities (subgroup 5); 2. Ataxia with vitamin E deficiency, which has a phenotype similar to Friederich ataxia but slowest progression, is characterized by low levels of serum -tocopherol and is treatable with vitamin E. This ataxia is common in South Italy and North Africa, but was not reported in Brazil. Four patients from two different families were studied. Three of them have typical clinical features and hands dystonia, a probably underreported feature which might helps its distinction from Friedreich ataxia. The other case was identified in a presymptomatic stage, after family investigation. After five years of treatment with vitamin E, subtle balance disturbance was still present. The remaing three patientes improved with vitamin E supplementation and disease progression stopped; 3. Cerebrotendinous xantomathosis (CTX) is a disorder of cholesterol metabolism, characterized by reduction of bile acid synthesis and accumulation of cholestanol, a toxic metabolic. Congenital or juvenile cataract and chronic diarrhea are early manifestations. Cerebellar ataxia, spastic paraplegia, cognitive impairment and tendinous xanthomas are also seen. Brain MRI T2-weighted and FLAIR sequences disclosed dentate nucleus hypersignal, a quite feature in CTX. Three patients from two different families, with clinical and radiologic features were studied. In all, serum cholestanol was elevated. MRI spectroscopy demonstrated in cerebellum a peak in 1,2-1,4 ppm, which is an possibly a lipid, not previously described. Treatment with chenodeoxycholic acid improved their gait.