Littérature scientifique sur le sujet « Thérapie de réseau »

En 2010, 30 millions d’européens ont été affectés par la dépression et ce nombre continue à augmenter . La moitié des européens souffrant de dépression n’ont pas accès à des soins de santé mentale et ne reçoivent pas toujours des traitements ayant prouvé leur efficacité comme la thérapie cognitivo-comportemenale . Le temps d’attente pour une consultation parfois long et les frais de prise en charge élevés constituent des freins majeurs pour ce type de thérapie. La prise en charge par Internet peut potentiellement pallier les inconvénients des soins classiques et permettre un traitement de la dépression de très bonne qualité à un prix abordable . European-COMPARative Effectiveness research on online Depression (E-COMPARED) est un projet de recherche européen de trois ans financé par la Commission Européenne. Il vise à évaluer deux modes de prise en charge de la dépression chez l’adulte : la prise en charge classique (face-à-face) et combinée (face-à-face et Internet). Il s’agit d’un projet multidisciplinaire (psychiatrie, nouvelles technologies de l’information et de communication, soins) et ses membres sont les précurseurs de la prise en charge des troubles mentaux communs par Internet. Au sein de E-COMPARED, l’essai clinique î Stratégie thérapeutique à support numérique dans l’épisode dépressif majeur : étude clinique comparative aux soins courants et étude de coût–efficacité constitue le Work Package 2 et sera réalisé, pour la France, au sein du réseau des centres experts sur la dépression résistante (fondation FondaMental). Ce réseau fédère 11 centres qui assureront le recrutement et la réalisation de l’essai, Cet essai clinique débutera mi-2015 et sera mené parallèlement dans 8 pays. L’objectif principal de cette étude étant de montrer la non-infériorité de thérapie combinée par rapport aux soins usuels de l’épisode dépressif majeur, faisant l’hypothèse que la thérapie combinée permettra d’apporter autant d’amélioration que les soins usuels mais à moindre coût.

RÉSUMÉ Les soins orientés vers la réadaptation demandent l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire, pour une démarche thérapeutique composite, dans le cadre d'un réseau institutionnel. L'approche écosystémique s'avère utile pour la compréhension du fonctionnement de l'appareil institutionnel et pour l'étude de l'organisation ou de la dynamique évolutive des systèmes soignants complexes. Dans une optique où la réadaptation est conçue comme un processus de développement, diverses expériences montrent l'utilité d'adapter l'appareil institutionnel pour favoriser la créativité du système soignant afin qu'il soit suffisamment différencié et autonome pour coévoluer avec le système soigné, en s'adaptant à ses besoins, sans être piégé par la routine institutionnelle.

Parmi les maladies potentiellement mortelles, le cancer est l'une des plus traumatisantes et des plus génératrices de détresse. Il impacte le sens même de l'identité de l'individu et perturbe chez lui des caractéristiques essentielles, en rapport direct avec la conscience de soi et le caractère unique de la personne. Il attaque l'intégrité physique des patients, amenant la question de la mort au premier plan, et peut mettre en cause directement leur sentiment d'appartenance aux micro- et macro-systèmes sociaux autour d'eux. Cet article souligne l'importance de comprendre que souffrance psychologique et douleur physique sont étroitement interconnectées et, dans le contexte de la psycho-oncologie, propose une perspective clinique basée sur l'approche de désensibilisation et de retraitement par les mouvements oculaires (EMDR), approche pour laquelle l'événement qu'est le cancer est inscrit dans l'histoire de vie du patient. L'EMDR est une approche thérapeutique fondée sur le modèle du traitement adaptatif de l'information (TAI). Le modèle TAI postule que la psychopathologie apparaît quand des expériences non traitées sont enregistrées dans leur propre réseau neuronal et se trouvent dans l'impossibilité de se connecter à d'autres réseaux plus adaptatifs. Dans cette perspective, on suppose que le noyau de la souffrance clinique est enchâssé dans ces souvenirs qui demeurent en suspens de façon dysfonctionnelle. Selon des articles scientifiques récents que nous présentons dans cet article, il semble que les traumas du passé et les traumas liés au cancer entretiennent un cercle vicieux entre la santé psychologique et physique de l'individu, et l'objectif de la thérapie EMDR est de briser ce cercle. De récentes recherches scientifiques avancent l'hypothèse que le thérapie EMDR est efficace au niveau psychologique comme au niveau physique. Cependant, à cause de l'hétérogénéité générale des protocoles de recherche, les résultats rapportés dans cet article soulignent la nécessité de mener d'autres recherches contrôlées afin de permettre une analyse plus complète.

L’approche structurelle que l’auteur a développée vise deux objectifs : réduire la distance sociale entre l’intervenante et la cliente, comprendre et résoudre les problèmes sociaux dans leur contexte social, politique et économique. Le postulat de base est que les conditions matérielles objectives engendrées par le patriarcat et le mode de production capitaliste déterminent la façon dont les hommes et les femmes, selon leur classe sociale, pensent et agissent. À travers le récit critique de son cheminement de formation, l’auteur expose comment divers modèles de thérapie familiale (Epstein, Minuchin, Satir) et d’intervention de réseau lui ont permis d’élaborer de façon critique son propre modèle d’approche structurelle.

La tuberculose, maladie contagieuse aggravée par la promiscuité et la misère, est considérée au début du 20e siècle comme une maladie. sociale. La thérapie étant aléatoire jusqu’h la découverte des antibiotiques, une prevention indirecte sernble s’imposer (réseau d’ceuvres, Conditions de logement, protection de l'enfance, etc.). On assiste au développement d'une médecine sociale et preventive qui prend en consideration le malade et son milieu. Uintrusion dans la vie privée est le corollaire de Vassistance. Cesont principalement des femmes qui prennent part a la latte contre la tuberculose: non professionnelles, infirrnieres-visiteuses et médecins. Parmi ces dernières, un röle particulièrement important est joue par Charlotte Olivier, qui dirige le Dispensaire antituberculeux de Lausanne de 1911 a 1925.

La prise en charge classique de la dépression unipolaire repose généralement sur l’association d’antidépresseurs et/ou psychothérapie . Dans un premier temps, nous présenterons le programme ENVIE, premier programme français de psychoéducation indiqué dans le traitement de la phase aiguë de la dépression unipolaire. Son objectif est d’enseigner aux patients les connaissances actuelles dont nous disposons sur la dépression unipolaire et les traitements efficaces, grâce à des séances didactiques et interactives . Dans un second temps, nous évaluerons l’intérêt des psychothérapies dans le traitement des symptômes dépressifs résiduels et la prévention de la rechute. En effet, malgré le développement de nouvelles molécules au cours des dernières décennies, de nombreux patients souffrant de dépression unipolaire montrent une amélioration importante encore que partielle avec la persistance de symptômes infracliniques connus pour favoriser la rechute . L’approche psychothérapique de la dépression s’est parallèlement construite à travers notamment la thérapie cognitive. Devant l’intérêt grandissant représenté par la psychothérapie de la dépression, de nouveaux courants sont plus récemment apparus à travers la thérapie d’acceptation et d’engagement et la thérapie cognitive basée sur la pleine conscience . Enfin, malgré une efficacité établie, l’accès à une psychothérapie peut être long et coûteux. La prise en charge par Internet pourrait pallier aux inconvénients des soins classiques et permettre un traitement de la dépression unipolaire de très bonne qualité à un prix abordable. Dans ce contexte, nous nous proposons d’aborder « E-COMPARED » en tant que un projet de recherche européen visant à évaluer deux modes de prise en charge de la dépression chez l’adulte : la prise en charge classique (face-à-face) et combinée (face-à-face et Internet). Cet essai clinique sera réalisé, pour la France, au sein des 11 centres experts du réseau dépression résistante (Fondation FondaMental). En conclusion, ce symposium devrait apporter un éclairage nouveau sur l’importance de l’approche psychothérapique sous ces différentes formes dans la prise en charge thérapeutique de la dépression unipolaire.

Vingt pour cent des femmes et 10 % des hommes ont subi des violences sexuelles dans leur enfance (Pereda & al., 2009) ; 10 % des enfants sont maltraités dans les pays à haut revenus (Gilbert, 2009). Les conséquences de ces violences sont importantes sur le plan psychopathologique, somatique, social et parfois judiciaire. Elles passent souvent inaperçues faute d’un dépistage systématique. De nombreuses pathologies écrans (dépressions, addictions…) sont par conséquent traitées de façon souvent inefficace. Une évaluation précise des conséquences personnelles, sociales et judiciaires est indispensable pour protéger le cadre thérapeutique des incessantes intrusions de la réalité (certificats médicaux, expertises, assistance judiciaire). C’est précisément le rôle du réseau d’accompagnement social et judiciaire, partenaire indispensable, sans lequel le traitement serait rendu très difficile. À l’issue de cette évaluation, l’EMDR est une thérapie utile, validée par la recherche et les consensus, si toutefois le traitement s’inscrit dans un cadre relationnel bien codifié. Elle requiert également un bon niveau de technicité pour aborder des vécus traumatiques parfois gelés, voire dissociés, tout en maintenant le patient dans sa fenêtre de tolérance.

Le projet Eranos fut lancé en Suisse dans le but de créer un pont culturel entre l’Orient et l’Occident dans le contexte politique européen des années 30. Sa fondatrice, Olga Fröbe-Kapteyn, était une artiste, une intellectuelle et une érudite avec un agenda politique et une vision très personnelle de l’étude des religions en tant que chemin de conscience, thérapie psychologique et instrument politique capable d’établir l’harmonie entre les religions. Olga Fröbe-Kapteyn a activement travaillé à la construction d’un important réseau de relations dans le paysage culturel et politique d’Europe centrale, favorisant le succès des rencontres Eranos et la survie du projet après les troubles de la Seconde Guerre mondiale. Le présent article explore le capital relationnel de Fröbe-Kapteyn, lequel pouvait s’appuyer sur le théologien Rudolf Otto. Nous examinons également la manière dont son intérêt pour les religions orientales et la psychologie analytique se croisent avec les préjugés et stéréotypes de genre diversement affirmés par le trio académique composé par C. G. Jung, Heinrich Zimmer et Jakob Wilhelm Hauer.

La physiopathologie de l’infarctus du myocarde (IM) inclus la raréfaction capillaire, l’inflammation et la dysfonction cardiaque menant à l’insuffisance cardiaque (IC). Il a été mis en évidence qu’un oedème cardiaque se forme menant au développement de la fibrose. Nous avons démontré dans un modèle d’IC qu’il y a une altération du réseau lymphatique cardiaque et que le transport lymphatique cardiaque et la réponse lymphangiogénique post-IM sont insuffisants et contribuent à l’installation de l’oedème cardiaque chronique notamment dans la zone infarcie. Au laboratoire, une thérapie angiogénique basée sur la libération ciblée et prolongée dans le temps via des biopolymères chargés de facteurs angiogéniques a été évaluée dans le modèle d’IC pour limiter la raréfaction capillaire et améliorer la fonction cardiaque (FC). Nous avons utilisé des polymères chargés en VEGF-C muté, facteur lymphangiogénique essentiel, afin de stimuler la lymphangiogenèse cardiaque post-IM. Ce traitement a permis d’accélérer la lymphangiogenèse endogène mise en place dans les premiers temps post-IM. De plus, les animaux traités démontrent une restauration du réseau lymphatique superficiel, fortement altéré chez les animaux non traités, permettant d’améliorer le drainage lymphatique cardiaque, d’atténuer l’oedème et l’inflammation, prévenant ainsi l’installation de la fibrose. Nos résultats ont donc montré pour la première fois que la thérapie lymphangiogénique ciblée améliore le transport lymphatique et la FC post-IM. Cette étude est une piste prometteuse du traitement de l’IC, appuyant le développement d’essais cliniques, notamment pour une application synergique avec la thérapie angiogénique ciblée
The pathophysiology of myocardial infarction (MI) includes blood capillary rarefaction, inflammation, and cardiac fibrosis and dysfunction, contributing to heart failure (HF). Studies have demonstrated that cardiac edema occurs leading directly to cardiac fibrosis and amplifying the cardiac dysfunction. Using a HF model based on MI in rats, we demonstrate an insufficient cardiac lymphatic transport capacity post-MI in part due to insufficient lymphangiogenic response and deleterious lymphatic remodeling contributing to formation of chronic cardiac edema and inflammation, beyond the infarct scar. In the laboratory, an angiogenic therapy based on targeted and sustained release of angiogenic growth factors via biopolymers was demonstrated as sufficient to limit the capillary depletion and to improve cardiac function post-MI. Here, we used polymers loaded with a mutated form of VEGFC, essential lymphangiogenic growth factor, to determine whether selective therapeutic lymphangiogenesis may show benefit in HF. We found that this treatment accelerated the endogenous lymphangiogenesis process during the early weeks post-MI and treated animals showed prevention superficial cardiac lymphatics remodeling post-MI. The therapy led to improved cardiac lymphatic drainage and accelerated resolution of cardiac edema and inflammation and impacted on cardiac remodeling by preventing the installation of fibrosis, and improved heart function. Our results show for the first time that a targeted VEGF-C therapy improves lymphatic transport and cardiac function post-MI and suggests that therapeutic lymphangiogenesis, alongside therapeutic angiogenesis, may be considered to treat HF in patients

Ce travail de thèse se place dans le contexte clinique de la Thérapie par Resynchronisation Cardiaque (CRT), approche thérapeutique efficace pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'asynchronie ventriculaire. Dans le cadre de la stimulation biventriculaire, la stimulation de la paroi latérale du ventricule gauche via le réseau veineux coronaire, pose en particulier problème. La planification de ce geste interventionnel à partir de données pré-opératoires permettrait d'optimiser la procédure. Afin d'atteindre cet objectif, ce travail a pour finalité l'extraction et la caractérisation 3D du réseau veineux en imagerie scanner multibarrette acquise en phase pré-opératoire. Une approche hybride a été développée spécifiquement pour la détection de vaisseaux présentant des inhomogénéités de contraste. Cette méthode est composée d'un algorithme de suivi de vaisseau 3D basé sur les chemins minimaux, permettant l'extraction d'un vaisseau sur toute sa longueur avec une première estimation de sa ligne centrale. Cette extraction est ensuite complétée par une estimation précise des paramètres locaux du vaisseau à l'aide des moments géométriques. La méthode a été évaluée sur les veines coronaires d'intérêt pour la CRT à partir de bases scanner acquises en phase pré-opératoire. Enfin, une analyse prospective des problèmes liés à la planification de la pose du stimulateur ventriculaire gauche via le réseau veineux a été effectuée.

Dans les milieux hospitaliers, une personne sur deux vit un niveau élevé de détresse psychologique et, parmi les employés en épuisement professionnel réinsérés au travail, le taux de rechute au cours de la première année atteint à 23 % (Sun Life Canada, 1999). En outre, l'ampleur de ce problème se reflète bien dans les statistiques d'absentéisme où les problèmes de santé psychologiques constituent 39 % du total des absences. À ce jour, la littérature ne rapporte aucune recherche décrivant le mode de traitement de l'épuisement professionnel et mesurant son efficacité auprès des travailleurs de la santé et des services sociaux. Afin d'évaluer une démarche thérapeutique efficace et préventive, nous offrons une thérapie brève - environ 6 séances en individuel - à des travailleurs présentant les symptômes de l'épuisement professionnel et toujours présents au travail (groupe traitement). Des mesures sont prises avant le début de la thérapie, immédiatement après la dernière séance et six mois plus tard à l'aide des quatre tests suivants : le Maslach Bumout Inventory (MBI), le Rosenberg (estime de soi), l'Inventaire de Beck (dépression) et l'Analyse de l'estime de soi sans l'aspect culturel. Les participants au groupe traitement sont comparés à ceux d'un groupe témoin constitué de travailleurs du réseau de la santé qui présentent aussi les symptômes de l'épuisement professionnel, tout en étant présents au travail au moment de l'étude. Les résultats obtenus montrent que la thérapie brève diminue significativement les symptômes de l'épuisement professionnel et augmente l'estime de soi. Ils confirment en outre que cette amélioration se maintient après six mois de la fin du traitement. Enfin, le groupe traitement présente moins de jours d'absence. En conclusion, cette étude permet d'identifier des moyens thérapeutiques concrets et efficaces pour aider les travailleurs du réseau de la santé en épuisement professionnel.

Objectifs. - Evaluer les effets à court et long terme de la prise en charge (PEC) pluridisciplinaire. Montrer les apports bénéfiques d'une organisation en réseau pour le traitement de la lombalgie chronique (LC). Méthode. - Un protocole d'évaluation standardisé comprenant un interrogatoire, un bilan physique et une évaluation du retentissement de la lombalgie a été utilisé pour évaluer 748 patients LC inclus dans la PEC. Les mesures ont été réalisées à l'entrée (T0) et à la sortie (T1) de la PEC, puis lors de visites de suivi à 3, 6 et 12 mois (T3, T6, T12). Résultats. - L'amélioration des scores entre T1 et T0 a été hautement significative pour tous les paramètres chez les hommes et les femmes et a perduré jusqu'à T12 pour la plupart d'entre eux. Cependant, une évolution négative significative a été observée pour le score à l'EVA douleur entre T1-T3 puis T1-T6 ainsi que pour les scores aux tests d'endurance musculaire entre T1-T3, T1-T6 puis T1-T12. Des différences significatives entre genres ont été observées pour le test de la distance doigts-sol, le temps d'endurance isométrique du muscle carré des lombes, l'Echelle d'Incapacité Fonctionnelle pour l'Evaluation des Lombalgies (EIFEL) et l'échelle « Hospital Anxiety and Depression » (HAD). Aucune interaction temps genre n'a été observée. Conclusion. - La PEC a montré son efficacité à court et long terme et peut être proposée aux deux genres réunis. L'organisation en réseau contribue efficacement à l'harmonisation des méthodes d'évaluation et apporte de la cohérence dans la PEC et le traitement du patient LC

Des altérations des fonctions cognitives sont rencontrées dans de nombreuses affections neurologiques ou psychiatriques, ou lors du processus naturel de vieillissement. Ces dysfonctionnements altèrent fortement l'autonomie, la qualité de vie et le fonctionnement psychosocial des individus. Dès lors, leur prise en charge occupe une place centrale. Cette thèse vise à explorer les facteurs associés aux altérations cognitives, incluant des variables psychologiques, telles que la personnalité, ainsi que des facteurs biologiques, relatifs aux processus immuno-inflammatoires. Bien que des travaux antérieurs aient mis en évidence des associations entre ces différents facteurs et les processus cognitifs, l’étude de leurs interactions restent difficile à appréhender avec les approches statistiques conventionnelles en psychologie. L'approche par réseau est un outil statistique permettant de saisir les interrelations entre les composants d’un système complexe. Ce nouvel outil a fait l'objet d'un intérêt croissant dans la recherche psychiatrique au cours des dernières années. Ce travail de thèse s'appuie sur une approche par réseau et a un double objectif. Le premier, de nature clinique, consiste à approfondir la compréhension des facteurs influençant les fonctions cognitives, et à examiner comment les processus cognitifs sont reliés au fonctionnement psychosocial et à la qualité de vie des individus. Le second objectif, méthodologique, repose sur l’usage d’une méthode d’inférence statistique bayésienne. Dans ce contexte, nous proposons une méthode permettant la prise en compte des résultats des études d’analyse de réseaux antérieures (en spécifiant la distribution a priori). Trois études ont été conduites. Une première étude, chez des patients âgés et indemnes de maladie neurodégénérative, a montré des liens étroits entre des traits de personnalité et certains processus cognitifs. En revanche, aucune relation entre cognition et inflammation n'a été observée. Dans une deuxième étude, réalisée dans une vaste cohorte de patients vivant avec des troubles bipolaires, aucune relation entre cognition et inflammation n'a été mise en évidence. L’approche bayésienne a permis de conforter ces résultats en mettant en évidence des preuves solides en faveur de l’absence d’association. Enfin, une troisième étude conduite chez des patients vivant avec un trouble du spectre de la schizophrénie, a montré que certaines fonctions cognitives sont plus étroitement associées que d’autres au niveau de fonctionnement. De plus, nous avons montré que la prise en compte des études antérieures permettait de tirer des inférences plus fiables et robustes. En conclusion, ce travail de thèse montre l'importance de prendre en compte les interactions complexes entre différents facteurs (psychologiques ou biologiques), le niveau de fonctionnement et de qualité de vie et les altérations cognitives. Notre travail met également en évidence l'intérêt des méthodes bayésiennes pour explorer ces interrelations. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant les dysfonctionnements cognitifs pourrait potentiellement ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques, et ainsi, améliorer le fonctionnement et la qualité de vie des patients
Alterations in cognitive functions are encountered in many neurological or psychiatric conditions, or during the natural aging process. These dysfunctions significantly impair individuals' autonomy, quality of life, and psychosocial functioning. Therefore, their management occupies a central place. This thesis aims to explore factors associated with cognitive alterations, including psychological variables, such as personality, as well as biological factors related to immuno-inflammatory processes. Although previous work has highlighted associations between these various factors and cognitive processes, studying their interactions remains difficult to grasp with conventional statistical approaches in psychology. The network approach is a statistical tool that captures the interrelationships between components of a complex system. This new tool has been the subject of growing interest in psychiatric research in recent years. This thesis work relies on a network approach and has a dual objective. The first, of a clinical nature, consists of deepening the understanding of factors influencing cognitive functions, and examining how cognitive processes are linked to individuals' psychosocial functioning and quality of life. The second objective, methodological, is based on the use of a Bayesian statistical inference method. In this context, we propose a method allowing the consideration of results from previous network analysis studies (by specifying the prior distribution). Three studies were conducted. A first study, in elderly patients free of neurodegenerative disease, showed close links between personality traits and certain cognitive processes. However, no relationship between cognition and inflammation was observed. In a second study, carried out in a large cohort of patients living with bipolar disorders, no relationship between cognition and inflammation was found. The Bayesian approach allowed to confirm these results by providing strong evidence in favor of the absence of association. Finally, a third study conducted in patients living with schizophrenia spectrum disorder showed that certain cognitive functions are more closely associated than others with the level of functioning. Moreover, we showed that taking into account previous studies allowed for more reliable and robust inferences. In conclusion, this thesis work shows the importance of considering complex interactions between different factors (psychological or biological), the level of functioning and quality of life, and cognitive alterations. Our work also highlights the value of Bayesian methods for exploring these interrelationships. A better understanding of the mechanisms underlying cognitive dysfunctions could potentially open new therapeutic avenues, and thus improve patients' functioning and quality of life

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer en France et dans le monde. Il s’agit d’un cancer de mauvais pronostique, diagnostiqué généralement aux stades tardifs III ou IV et avec une survie à 5 ans faible, respectivement de 6 et 1%. Ce cancer comprend différents types histologiques, parmi lesquels les adénocarcinomes sont les plus fréquents et comptent pour 40% des diagnostics. L’analyse génétique par séquençage des tumeurs des patients en stade IV permet de mettre en évidence des mutations récurrentes, et généralement mutuellement exclusives, au niveau des gènes KRAS, EGFR, BRAF et ALK. L’identification de ces mutations permet dans le cadre de tests compagnons de décider de l’éligibilité du patient aux thérapies ciblées lorsqu’elles sont disponibles.Bien que ces thérapies ciblées représentent une véritable révolution dans la prise en charge des patients, une majorité de patients ne peuvent bénéficier de ces traitements car ils ne présentent pas au niveau tumoral de mutation activatrices actionnables (absence de mutation EGFR, BRAF et ALK, présence d’une mutation KRAS…). De plus, dans l’éventualité où ils peuvent être traités par une molécule orale, le bénéfice observé reste malheureusement de courte durée et tous finiront à terme par échapper au traitement, c’est le cas par exemple lors de mutations de l’EGFR.Ainsi, afin de mieux comprendre quels sont les mécanismes moléculaires associés aux phénomènes de résistances thérapeutiques observés en clinique, et dans l’objectif de proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients non éligibles aux thérapies ciblées, j’ai étudié, au niveau protéique, l’impact des mutations sur les réseaux d’interactions protéiques en utilisant la technique du BioID (proximity-dependent biotinylation identification). Plus particulièrement, je me suis intéressé aux mutations activatrices de l’EGFR, KRAS, BRAF et ALK. Les protéines de la famille RAS (HRAS, NRAS, KRAS) étant mutées dans plus de 30% des cancers, je me suis également intéressé aux réseaux d’interactions protéiques portés par ces trois isoformes afin de mettre en évidence des interactions protéiques spécifiques à l’isoforme KRAS.Au cours de ma thèse, j’ai montré que les réseaux d’interaction caractérisés par le BioID sont bien plus denses que ceux obtenus par la technique plus conventionnelle de purification par affinité, et qu’ils permettent de mettre en évidence des interacteurs spécifiquement dérégulés par l’apparition de mutations activatrices. Par ailleurs les modèles cellulaires HEK293 (cellules humaines embryonnaires de rein) et BEAS2B (cellules pulmonaires d’origine non-cancéreuses) ont montré un fort recouvrement des interacteurs identifiés, ce qui suggère que la stratégie employée est pertinente pour identifier des interacteurs spécifiques de mutations. Ce travail de thèse a permis d’identifier une série de plusieurs interacteurs spécifiques des formes mutante de KRAS, d’EGFR, de BRAF, de NRAS et de la fusion EML4-ALK. Treize interacteurs spécifiques de la forme mutée de KRAS ont été validés fonctionnellement dans des modèles cellulaires de cancers du poumon. Enfin, en utilisant les données de BioID, un modèle préliminaire de résistance de l’EGFR aux thérapies ciblées a pu être élaboré, lequel fait apparaitre les protéines CBL et IGF2R comme des protéines potentiellement impliquées dans l’acquisition des résistances aux thérapies ciblées.Ce travail de thèse propose ainsi de nouvelles perspectives quant à la détermination des mécanismes de résistance spécifiques aux thérapies ciblées et à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients présentent des mutations activatrices
Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in France and in the world. It is a cancer of poor prognosis, diagnosed at the late stage III or IV, with a 5-years survival of 6% and 1%, respectively. This cancer encompass several histological types, and among them adenocarcinoma account for 40% of the diagnosis. Genetic sequencing of stage IV tumors highlights redundant mutations, and generally exclusives from each other’s, of KRAS, EGFR, BRAF and ALK genes. The identification of these mutations enable, within companion test, to make eligible patients for targeted therapies when molecules are available.Even though these targeted therapies represent a true revolution in patient’s care, the majority of them cannot benefit from these treatments because their tumors do not harbor activating mutations that are targetable (e.g. absence of EGFR, BRAF and ALK mutation, presence of KRAS mutation). Additionally, when they can be treated using an oral molecule, the benefit observed is unfortunately poor in terms of period of time, and all the patients will escape from the treatment. This is for example the case with EGFR mutations.To better understand the molecular mechanisms associated with the resistance events observed in the clinic, and to propose new therapeutics for patient not-eligible for targeted therapies, I studied at the proteome level, the impact these mutations on protein networks, using the BioID technology (proximity-dependent biotinylation identification). More particularly, I have been interested in the activating mutation of EGFR, KRAS, BRAF and ALK. Considering that proteins from the RAS family (HRAS, NRAS and KRAS) are mutated in around 30% of cancers, I have been also interested in the protein network of these proteins to highlight interaction specific to the KRAS isoform.During my thesis, I showed that the protein networks characterized using BioID are much more dense compared to those identified with the more conventional technic of AP-MS (Affinity-purification and mass spectrometry), and that they enable to identify interactors specifically deregulated upon activating mutation. Additionally, the HEK293 cell model (Human Embryonic Kidney) and BEAS2B cell model (non-cancerous lung cell line) showed a high overlapping degree of the interactors identified, suggesting that the strategy used is relevant to identify interactors specific to mutations. This thesis enabled to identify several interactors specific to the mutant KRAS, EGFR, BRAF, NRAS and EML4-ALk fusion. Thirteen interactors specific to the mutated-KRAS have been functionally validated in lung-cancer cell lines models. Finally, using BioID data I have been able to propose a model of EGFR resistance to targeted therapies. This model shows that CBL and IGH2R might be the EGFR partners responsible for therapeutic escape.Altogether, this thesis propose new perspective to determine resistance mechanisms and to identify new therapeutic targets for KRAS-mutated patients

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par la mutation de la Huntingtine (HTT). La réduction de l'expression de la HTT mutante est une piste thérapeutique évidente en cours d’exploration chez les patients. Le ciblage de la HTT mutante s’accompagne cependant le plus souvent d’une réduction concomitante de la HTT non mutée. Les conséquences de la perte de cette protéine sur la santé des neurones restent mal connues.Mon travail de thèse traite cette question en utilisant des modèles in vitro de réseaux neuronaux humains différenciés à partir de cellules souches induites à la pluripotence. Mes travaux démontrent que la perte de HTT induit des anomalies de développement et d’homéostasie de ces réseaux. Mes résultats suggèrent que les thérapies ciblant indifféremment la HTT mutante et non mutante pourraient compromettre la santé des circuits neuronaux ciblés
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a mutation in the Huntingtin gene (HTT). Reducing the expression of mutant HTT is an obvious therapeutic approach explored in patients. However, targeting mutant HTT often leads to a simultaneous reduction in non-mutant HTT. The consequences of losing this protein on neuronal health remain poorly understood.My doctoral work addresses this question using in vitro models of human neuronal networks differentiated from induced pluripotent stem cells. My research demonstrates that HTT loss induces developmental and homeostatic abnormalities in these networks. My results suggest that therapies targeting both mutant and non-mutant HTT indiscriminately could compromise the health of targeted neuronal circuits

L’amélioration de la prise en charge personnalisée des cancers de l’ovaire nécessite le développement de nouvelles approches thérapeutiques et d’outils capables de prédire la réponse au traitement et la récidive. L’étude des miARNs cellulaires et circulants représente un champ d’investigation prometteur en oncologie, et ils pourraient rapidement constituer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques, voire thérapeutiques. Suite à la réalisation d’un criblage fonctionnel haut débit d’une banque de miARNs sur des lignées cancéreuses ovariennes, nous avons identifié plusieurs miARNs d’intérêt. Alors que l’utilisation des miARNs en tant qu’agents thérapeutiques n’est pas aujourd’hui envisageable, la caractérisation des cibles «pas-à-pas» de l’un de ces candidats, le miR-3622b-5p, en lien avec son action anti-tumorale au sens large (pro-apoptique, sensibilisation au cisplatine et anti-invasive) sur un panel de lignées cancéreuses ovariennes, a permis de renforcer l’intérêt de l’approche que nous développons qui consiste à reproduire l’effet de miARNs en ciblant les déterminants de leur action à l’aide de molécules inhibitrices, potentiellement utilisables en clinique. En parallèle, afin d’identifier globalement les cibles (leur aspect direct ou indirect vis-à-vis d’un miARN devenant alors secondaire) et réseaux associés des miARNs les plus prometteurs, identifiés lors du du screening, et en se basant initialement sur le premier apoptomiR identifié au laboratoire, le miR-491-5p, pour en faire la preuve de concept, une évaluation de l’approche méthodologique combinant des données d’approches multi-omiques a permis de conclure quant à l’intérêt de coupler les analyses trancriptomique et protéomique pour identifier de nouvelles cibles/voies en lien avec son action pro-apoptotique et ainsi proposer des associations pharmacologiques pertinentes et innovantes pour les cancers de l’ovaire. Par ailleurs, nous avons identifié une signature de miARN sérique capable d’identifier les patients susceptibles de présenter une résistance aux sels de platine et potentiellement aux inhibiteurs de PARP, préalablement à toute chimiothérapie et au moment de la récidive avant la seconde ligne de traitement. En résumé, ces résulats offrent de grandes promesses et placent les miARNs au coeur la médecine de précision de demain dans les cancers de l’ovaire
Improving the personalized management of ovarian cancer requires the development of new therapeutic approaches and tools able to predict treatment response and recurrence. The study of cellular and circulating miRNAs represents a promising field of investigation in oncology, and they could quickly constitute new diagnostic, prognostic and even therapeutic tools. Following a high-throughput functional screening of a miRNA library on ovarian cancer lines, we identified several miRNAs of interest. While the use of miRNAs as therapeutic agents is not currently possible, the characterization of the targets «step-by-step»of one of these candidates, the miR-3622b-5p, with its broad anti-tumoral activity (pro-apoptic, sensibilisation to cisplatin and anti-invasive) on a panel of ovarian cancer lines, made it possible to reinforce the interest of the approach which we develop which consists in reproducing the effect of miRNAs by targeting the determinants of their action using inhibitory molecules, potentially usable in the clinic. In parallel, in order to globally identify the targets (their direct and indirect aspect next to a miRNA then becoming secondary) and associated networks of the most promising miRNAs, identified during the screening, and initially based on the first laboratory-identified apoptomiR, the miR-491-5p, to provide a proof of concept, an evaluation of the methodological approach combining data from multi-omic strategies led to the conclusion that it is useful to combine the trancriptomic and proteomic analyses to identify new targets/pathways related to its pro-apoptotic action and thus propose relevant and innovative pharmacological associations for ovarian cancers. In addition, we have identified a serum miRNA signature capable of identifying patients who may be resistant to platinum-based chemotherapy and potentially PARP inhibitors, prior to any chemotherapy and at the time of recurrence before the second line of treatment. In summary, these results offer great promise and place miRNAs at the heart of tomorrow's precision medicine in ovarian cancer

Le traitement psychothérapique des blessés psychiques de guerre suscite un questionnement tant par son niveau de complexité théorique que du fait de son caractère non consensuel voire polémique. L’offre de soins des réseaux civils et militaires est diversifiée, et de plus en plus médiatisée. Comment répondre aux demandes pressantes des patients militaires et de leurs proches vis-à-vis de certaines techniques présentées comme étant indiquées dans le traitement des états de stress post-traumatiques ? Matériel et méthode. Nous évoquerons les trois approches psychothérapiques individuelles les plus fréquemment proposées en psychotraumatologie : les thérapies comportementales et cognitives, l’Eye Movement Desensitization and Reprocessing et les thérapies psychodynamiques d’orientation psychanalytique. Nous proposerons une discussion des recommandations françaises avant de confronter les guidelines anglo-saxonnes à la réalité de la pratique clinique. Discussion. Les différentes psychothérapies avancent chacune des arguments théoriques et techniques. Il paraît néanmoins impossible de les discriminer en termes d’efficacité en l’état actuel de la recherche scientifique. Le clinicien expérimenté en psychotraumatologie ne pourra aborder qu’avec circonspection des recommandations basées sur des comparaisons dans un domaine où la singularité du patient et la relation transférentielle sont difficilement modélisables. Conclusion. Proposer un projet de soins sur-mesure au combattant en souffrance nécessite de se centrer sur une analyse clinique rigoureuse. La coordination et la continuité des actions de soutien médico-psychologique s’imposent, loin de tout dogmatisme.