Littérature scientifique sur le sujet « Thérapie CAR-T »

Les cellules CAR-T appartiennent à une nouvelle classe médicamenteuse, les médicaments de thérapie innovante, et plus précisément de thérapie génique en raison du processus de leur fabrication consistant à modifier génétiquement des lymphocytes T, à l’origine de leur effet thérapeutique. Actuellement, elles sont principalement proposées pour traiter certaines hémopathies malignes réfractaires aux stratégies thérapeutiques conventionnelles. Leur arrivée dans les centres hospitaliers français a engendré un réel changement du circuit pharmaceutique « classique ». En effet, ces nouveaux médicaments nécessitent une interaction et une collaboration accrues entre les différents professionnels de la santé afin de garantir leur qualité et leur sécurité d’emploi.

La France se situe au deuxième rang en Europe pour la production de médicaments biologiques, qui représente une part croissante du marché mondial du médicament. La préservation du leadership français dans ce domaine suppose de concilier enjeux éthiques, technologiques, financiers et réglementaires. La France dispose d’atouts dans ce secteur très concurrentiel, mais doit encore faire émerger une filière pour assurer la transition entre les travaux de R&D, les essais cliniques et la phase d’industrialisation, et étendre ses capacités de production. Le Centre MEARY, dédié à la fabrication des médicaments de thérapies cellulaires et géniques, sur le site de l’hôpital Saint-Louis de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris peut jouer un rôle décisif pour transformer l’excellence, le savoir-faire et les technologies de rupture de nos chercheurs et start-up en briques articulées vers l’innovation et l’industrialisation. Depuis sa création en 2020, le Centre MEARY a pour ambition de faciliter la transition vers la clinique en proposant un processus simplifié. Il a déjà développé de nombreux projets académiques et conclu plusieurs partenariats industriels. Par ce projet, l’AP-HP contribue à structurer et animer l’offre médicale et scientifique autour de la bio-production des médicaments de thérapie innovante, dans le cadre global de sa stratégie d’innovation.

Les Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur à l’antigène chimérique. Ils font partie, en Europe, des médicaments de thérapie innovante. Après transduction in vitro , les lymphocytes T autologues sont réinjectés au patient : ils s’activent et prolifèrent in vivo après la reconnaissance d’un antigène spécifique exprimé par la tumeur de façon indépendante du complexe majeur d’histocompatibilité. Après avoir démontré leur efficacité clinique, deux CAR T-cells anti-CD19 (tisagenlecleucel [Kymriah ® ] et axicabtagene ciloleucel [Yescarta ® ]) sont désormais commercialisés pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B et des lymphomes B non hodgkiniens, en rechute ou réfractaires. Cette efficacité révolutionnaire existe au prix d’une toxicité non négligeable, essentiellement représentée par le syndrome de relargage de cytokines et la neurotoxicité qui peuvent menacer le pronostic vital. Cet article présente un état des lieux des données cliniques actuelles dans les indications pour lesquelles les CAR T-cells sont approuvés. Les perspectives de développement dans d’autres hémopathies ainsi que les pistes pour augmenter l’efficacité et réduire la toxicité des CAR T-cells sont également discutées.

Les lymphocytes T présentent des fonctions lytiques puissantes et leur adressage spécifique aux cellules tumorales afin de les détruire est un enjeu majeur. Leur ingénierie par transfert d’une construction génétique codant un fragment d’anticorps spécifique de la molécule CD19, exprimée par les lymphocytes B, fusionné à une unité de transduction d’un signal T a conduit à des résultats cliniques importants dans des formes avancées de lymphomes. Ces lymphocytes T modifiés, appelés CAR-T cells, ou plus simplement CAR pour chimeric antigen receptor, ont reçu une approbation par la Food and drug administration américaine en 2017 pour les deux premiers médicaments de thérapie cellulaire : le Kymriah™ et le Yescarta™. Ces CAR, conçus pour le traitement d’hémopathies malignes, permettent d’envisager la construction d’autres CAR dirigés, eux, contre des tumeurs solides. De nouvelles générations de CAR visent à mieux contrôler leur prolifération et à améliorer leurs fonctions in vivo grâce à la mise en place de mécanismes d’inactivation inductibles. Le développement des multi-CAR, des CAR spécifiques de plusieurs cibles, et leur combinaison aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ouvrent une nouvelle ère pour l’immunothérapie des tumeurs.

Dans le cadre de leur module d’analyse scientifique, des étudiants de la promotion 2019-2020 des Master 2 « Immunologie Translationnelle et Biothérapies » (ITB) et « Immunologie Intégrative et Systémique » (I2S) (Mention Biologie Moléculaire et Cellulaire, Parcours Immunologie, Sorbonne Université) se sont penchés sur la littérature et ont pris la plume pour partager avec les lecteurs de m/s quelques-uns des faits marquants de l’actualité en immunologie. On y découvre ainsi les nouvelles avancées dans l’optimisation des immunothérapies à base de CAR T (thérapie cellulaire), mais également les résultats de travaux portant sur le rôle du stress ou du métabolisme sur les réponses immunitaires, et enfin des données très intéressantes sur l’impact du microbiote sur l’homéostasie du système immunitaire et la réponse aux vaccins. Plusieurs articles soulignent ainsi l’importance de la communication entre le système immunitaire et d’autres grandes fonctions physiologiques de l’organisme, en particulier le système hormonal et le métabolisme, et mettent ainsi en évidence l’intérêt d’avoir une analyse intégrative des réponses immunitaires.

La thérapie CAR-T a transformé le traitement du cancer en modifiant les lymphocytes T pour cibler spécifiquement les antigènes tumoraux. Bien que cette approche ait montré un succès remarquable dans les hémopathies malignes à cellules B, le processus reste coûteux et long, car il nécessite la collecte et la modification des cellules du patient, ce qui peut retarder le traitement. De plus, certains patients, en raison de traitements antérieurs ou de maladies avancées, ne disposent pas de cellules viables, limitant l'accès à cette thérapie.Les cellules CAR-T allogéniques provenant de donneurs offrent une solution plus rapide et évolutive, réduisant le temps de production et les coûts. Cependant, elles présentent des risques, notamment la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), où les cellules du donneur attaquent les tissus du patient. Notre étude a exploré une approche innovante, combinant la technologie CAR avec des lymphocytes T spécifiques aux virus (Virus Specific T cells, VST), connus pour leurs propriétés antivirales et antitumorales, afin de générer des CAR-VST. Ces CAR-VST à double spécificité représentent une alternative prometteuse, particulièrement pour les patients à risque de rechute tumorale ou de réactivation virale.Dans notre étude, nous avons généré des CAR-T et des CAR-VST à partir des mêmes donneurs, obtenant respectivement 40,28%±9,30% et 35,96%±11,40% d'expression de CD19.CAR au jour 7 (N=3). Les CAR-VST ont montré in vitro une clairance tumorale similaire à celle des CAR-T, avec 74,13%±22,06% de lyse des cellules CD19+. Dans un modèle murin, un contrôle de la croissance tumorale ainsi qu'une amélioration de la survie similaires ont été observés dans les deux groupes. De plus, les CAR-VST ont conservé leur activité antivirale, lysant 62,32%±13,84% des cellules chargées en peptides viraux. Concernant l'alloréactivité, les CAR-VST ont montré une prolifération CD3+ inférieure (28,27%±21,64%) par rapport aux CAR-T (88,3%±24,48%, p=0,0285, N=4), suggérant un risque réduit de GvHD.En collaboration avec l'Université de Caroline du Nord, nous avons également exploré la suppression des molécules HLA de classe I via la B-2-microglobuline (B2M) pour réduire le risque de rejet immunitaire. Une expression de HLA-ABC de 15,1±14,6% (N=11) a été obtenue après knockout par CRISPR/Cas9. Nous travaillons également sur la surexpression de HLA-E et HLA-G pour prévenir la lyse médiée par les cellules NK, nécessitant des optimisations supplémentaires.En conclusion, générer des HLA-E+ ou G+/B2M-/CAR-VST offre une alternative prometteuse pour créer des cellules entièrement allogéniques. Ces CAR-VST modifiés conservent leurs fonctions antivirales et antitumorales, ce qui en fait des candidats prometteurs pour les immunothérapies prêtes à l'emploi qui pourraient réduire les risques de rejet immunitaire et de GvHD
CAR-T cell therapy have revolutionized cancer treatment by modifying a patient's T cells to target specific tumor antigens. This personalized approach has shown remarkable success in treating B-cell malignancies like leukemia and lymphoma. However, the process is costly and time-consuming, as it involves collecting and modifying the patient's own cells, which delays treatment. Moreover, some patients may not have sufficient or viable T cells due to prior treatments or advanced disease stages, limiting the availability of CAR-T therapies for all patients.To address these challenges, allogeneic CAR-T cells from healthy donors provide a faster and more scalable solution, reducing production time and costs. However, these off-the-shelf therapies face risks like graft-versus-host disease (GvHD), where donor cells might attack the patient's tissues. Our study explored combining CAR technology with Virus Specific T cells (VSTs), known for their antiviral and antitumor properties, to generate CAR-VSTs. These dual-specific CAR-VSTs present a promising alternative, especially for patients prone to both tumor relapse and viral reactivation.In our study, we generated CAR-Ts and CAR-VSTs from same donors obtaining 40.28%±9.30% and 35.96%±11.40% CD19.CAR expression on day 7 (N=3), respectively. In vitro, CAR-VSTs showed robust tumor clearance similar to CAR-Ts, achieving 74.13%±22.06% lysis of CD19+ tumor cells. In a murine lymphoma model, both CAR-VSTs and CAR-Ts demonstrated comparable antitumor efficacy, successfully controlling tumor growth and improving survival. Moreover, CAR-VSTs maintained their antiviral function, efficiently lysing 62.32%±13.84% virus-peptide-pulsed cells, similar to native VSTs. We assessed the alloreactivity of CAR-VSTs and found that they exhibited significantly lower CD3 proliferation rates (28.27%±21.64%) compared to CAR-T cells (88.3%±24.48%, p=0.0285, N=4), indicating a reduced risk of GvHD. CAR-VSTs' dual-specificity for both tumor and viral antigens makes them a powerful tool to address cancer relapse and viral complications in patients.In collaboration with the University of North Carolina, we explored strategies to delete HLA class I molecules in CAR-VSTs by targeting B-2-microglobulin (B2M), aiming to reduce immune rejection. In addition, we worked on overexpressing tolerogenic molecules such as HLA-E and HLA-G to prevent NK cell-mediated lysis. Our results showed an HLA-ABC expression of 15.1±14.6% (N=11) after CRISPR/Cas9 knockout, which indicates successful deletion, though further optimization is necessary to prevent NK-lysis by re-expressing HLA-E or HLA-G.In conclusion, generating HLA-E+ or G+/B2M-/CAR-VSTs offers a promising alternative for creating fully allogeneic cells. These modified CAR-VSTs retain their dual antiviral and antitumor functions, making them a promising candidate for "off-the-shelf" immunotherapies that could reduce the risks of immune rejection and graft-versus-host disease

Pas facile de savoir communiquer efficacement en tant que chirurgien oral ! C’est probablement la raison pour laquelle nous parlons d’art pour un acte aussi banal que celui de communiquer avec son patient. L’Art de communiquer, c’est l’art de « tester »son interlocuteur pour se positionner rapidement dans sa personnalité et mettre en place le bon canal de communication. Les situations de stress simposent quotidiennement pour le patient et pour le chirurgien. Et la résolution de ces situations dépend de la qualité de communication car c’est la qualité de l’entente interpersonnelle qui va influencer celle du traitement, de la santé buccale du patient et du bien être du praticien. De nombreuses thérapeutiques sont actuellement utilisées pour faciliter la gestion du stress : la prémédication sédative (antihistaminiques, benzodiazépines, ), la sédation consciente, la psychothérapie (thérapies cognitives comportementales), l’hypnose, la musicothérapie Créée au début des années 1980 par T. Kahler, la Process Communication (PC) est un outil de compréhension du fonctionnement des différentes parties de la personnalité présentes à des degrés variables chez une personne. Cette méthode danalyse a démontré un intérêt majeur en tant quoutil positif de communication lors de séminaires de formation et pour les étudiants et enseignants (Hranicky, 2015) (Drouin 2015) (Collignon, 2013). La manière de dire les choses dans la PC a plus dimportance que le contenu du message. Dans une situation dite « stressante », le problème vient rarement de ce qui est dit mais surtout de la façon dont cela a été dit. La PC apporte une carte rapidement lisible des caractéristiques d’un type de personnalité : ses points forts, ses motivations, ses modes de communication, les environnements dans lesquels il sera à laise ou pas, les types de personnalité avec lesquels il interagira facilement ou difficilement. Il existe donc des stratégies individuelles face à chaque personnalité pour éviter les situations de «mécommunication» et pour retrouver la disponibilité intellectuelle et émotionnelle. Le premier intérêt de ce modèle est de soccuper de soi ; c’est à dire identifier nos points forts et nos motivations qui permettent d’accroître notre flexibilité et efficacité à communiquer, agir sur nos comportements de stress et utiliser au mieux nos talents personnels. Le second intérêt est de soccuper de lautre; C’est-à-dire savoir de quoi il a besoin dans sa relation. Ce modèle de communication présente un grand intérêt dans la prise en charge du patient stressé et transmetteur de stress en chirurgie orale. Il nous amène à réaliser que les difficultés de la communication ne sont pas à imputer au type de personnalité de lautre mais à la relation dysfonctionnelle existante entre deux types de personnalité. Ce changement de croyance ou dattitude mentale, vis-à-vis de lautre constitue un pré-requis indispensable à lamélioration de la flexibilité relationnelle et du professionnalisme du chirurgien oral. De futures recherches en santé seront à mener afin de diversifier les applications de cette méthode, notamment en chirurgie orale.