Littérature scientifique sur le sujet « Terapia CAR-T »

Introdução: A imunoterapia contra o câncer fundamentada no uso do receptor de antígeno quimérico CAR-T reflete uma nova perspectiva para a cura e melhora clínica de múltiplos tumores malignos, especialmente neoplasias hematológicas. Objetivos: Elucidar a influência que a terapia com células CAR-T pode acarretar no prognóstico de cânceres hematológicos. Metodologia: Trata-se de uma revisão de literatura, onde para a seleção de artigos realizou-se pesquisas a partir das bases de dados US National Library of Medicine/Medical Literature Online (PUBMED/MEDLINE) e Literatura Latino-Americana e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (LILACS), entre os anos de 2021 e 2022, utilizando os descritores: Terapia CAR com células T, hematologia, prognóstico e evolução clínica. Revisão de Literatura: Apesar de inúmeros avanços em imunoterapia, a mortalidade por doença neoplásica hematológica ainda é relevante, sendo a maioria dos óbitos relacionados à refratariedade da doença. O primeiro produto comercial de células CAR-T foi aprovado pela agência regulatória norte-americana Food and Drug Administration (FDA) em 2017 e desde então busca-se melhores resultados prognósticos. O que se sabe é que remissões prolongadas foram observadas em subgrupos específicos de pacientes acometidos por Linfoma não Hodgkin (LNH), Leucemia Linfocítica Aguda de células B recidivante e/ou refratária (LLA-B/RR) e mieloma múltiplo (MM). Estudos pré-clínicos indicaram sinergia potencial entre o tratamento radioterápico e a terapia com células CAR-T, apontando que combinações terapêuticas podem aumentar a imunidade específica contra o tumor e consequentemente, interferir de forma positiva no prognóstico. No entanto, terapias com células CAR-T exigem uma estrutura complexa para desenvolvimento, sendo seu principal problema, o alto custo. Conclusão: A terapia com células CAR-T demonstrou respostas nunca antes alcançadas na oncologia devido sua atividade antitumoral direta, tornando-se uma estratégia ímpar de tratamento remissivo e curativo para pacientes com cânceres hematológicos avançados. No entanto, para maior cobertura clínica com tal terapêutica, faz-se necessário estudos que visem a redução de custos em sua produção.

La terapia con células T portadoras de antígeno quimérico (CAR), es una forma de inmunoterapia adoptiva para neoplasias. Los resultados obtenidos con formas refractarias de Leucemia Aguda Linfoblástica (LLA) y Linfoma no Hodgkin han permitido confirmar esta modalidad terapéutica en neoplasias hematológicas mediante CAR dirigidas al CD19 y se prevé la ampliación de su uso tanto en onco-hematología como en tumores sólidos con el desarrollo de nuevos CAR. Las limitaciones del tratamiento son la toxicidad asociada a un síndrome de liberación de citoquinas y neurotoxicidad y la limitación de la duración de la respuesta. En la actualidad se está a la búsqueda de estrategias que mejoren los resultados actuales, disminuyendo las complicaciones y prolongando la duración de SLE.

Una de las herramientas más novedosas en inmunoterapias adoptivas contra leucemias y tumores malignos es el uso del receptor de antígeno quimérico “CAR”. El receptor CAR ha sido ampliamente utilizada en células T (células CAR-T) potenciando su eficacia en el reconocimiento y eliminación de tumores, obteniéndose a la fecha terapias basadas en esta tecnología. No obstante, las células CAR-T llegan a repercutir negativamente en la salud del paciente, presentando el síndrome neurológico de efecto inmune asociado a células (ICANS) y el síndrome de lanzamiento de citocinas (SLC). Como consecuencia, el paciente necesita ser hospitalizado durante la terapia. Además, el coste de manufactura y terapia es elevado, siendo una tecnología limitada a un sector muy bajo de la población. En este trabajo, mencionamos el empleo de una terapia emergente de células asesinas naturales (NK) con el receptor CAR (CAR-NK), que cuentan con muchas ventajas por encima de las células CAR-T. Las células CAR-NK conservan su capacidad citotóxica en contra de tumores gracias a su acción dependiente de receptores activadores e inhibidores, por lo que el receptor CAR, solo estimula sus habilidades y persistencia. Sumado a esto, el coste de una terapia de células CAR-NK podría resultar redituable debido a la capacidad de las células CAR-NK de eliminar múltiples células tumorales sin generar daño colateral en el paciente. Aquí analizamos las características de los múltiples receptores CAR y los fenotipos de células NK que han sido utilizados durante múltiples ensayos (NK-92, células NK de sangre cordal y periférica, y células NK iPSC).

El Plan Profarma fue diseñado fundamentalmente por los Ministerios de Industria y de Sanidad y tiene como objetivo incentivar a la industria farmacéutica establecida en España, tanto nacional como multinacional, con el fin de que las compañías farmacéuticas realicen investigación en materia de medicamentos y sean competitivas. Esta I+D puede ser realizada de forma contratada con organismos públicos o privados, como las universidades, lo que brinda unas excelentes posibilidades a los grupos de investigación. Las células CAR-T constituyen una auténtica revolución en terapia cancerosa, por sus excelentes resultados. Una parte de los estudios conducentes a su autorización, fueron presentados para la evaluación de las empresas fabricantes en el Plan Profarma. Eventualmente, los fármacos que se utilizan para contrarrestar sus efectos adversos, son unos buenos candidatos en terapia anti-COVID-19.

Introdução: A imunoterapia com células T-CAR tem sido utilizada como um método alternativo de tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (LLA). A LLA é uma patologia na qual há o aumento exacerbado de células jovens imaturas, visto que seus precursores celulares mais afetados são as células T e, na maioria das vezes, células B. O objetivo deste artigo foi explanar sobre a técnica de imunoterapia com células T-CAR, assim como o seu funcionamento. Metodologia: Trata-se de uma revisão bibliográfica de abordagem qualitativa do tipo exploratória, dos quais, foram realizadas buscas nas principais bases eletrônicas nacionais e internacionais: Pubmed, Eletronic Library On-line (SCIELO) Biblioteca virtual de saúde (Bvs), Cell, Science, Nature e Scholar Google no período de 2007 a 2018. Resultados: A LLA é uma patologia que acomete a produção de células sanguíneas como eritrócitos, megacariócitos e granulócitos, isso se deve devido à propagação elevada de blastos na medula óssea. Esta doença tem como tratamento convencional principalmente a quimioterapia e a radioterapia, como também o transplante de células tronco, entretanto esses métodos podem vir a causar diversas complicações ao paciente. A terapia com células T-CAR tem como alvo a destruição de células B do indivíduo, através do reconhecimento de antígenos específicos dessas células (CD19). Conclusão: O tratamento com as células T-CAR demonstra efeitos adversos de baixa gravidade comparado às terapias convencionais (quimioterapia e radioterapia). Portanto, essa imunoterapia pode favorecer no futuro um elevado número de pacientes no combate não apenas a LLA, mas também a diversas outras doenças.

La terapia CAR-T rappresenta un approccio promettente, ma ha riportato una ridotta efficacia nella leucemia mieloide acuta (AML), a causa dell’eterogeneità del tumore, dell’assenza di antigeni target AML-specifici e del ruolo del microambiente leucemico nella protezione dei blasti e delle cellule staminali leucemiche (LSC). La nicchia midollare, nella quale risiedono le LSC, è coinvolta in attività che promuovono la progressione leucemica e sopprimono l’ematopoiesi sana. Quindi ipotizziamo che bersagliare le LSC nascoste nella nicchia potesse migliorare l’efficacia delle CAR-T. Per testare la nostra ipotesi, abbiamo agito su due fronti: 1) promuovere una migrazione efficiente delle CAR-T nella nicchia midollare, 2) selezionare un antigene target ristretto ai blasti leucemici e alle LSC. Prima, abbiamo proposto una strategia per guidare le cellule CD33.CAR CIK (Cytokine-Induced Killer), una sottopopolazione di cellule T effettrici, verso la nicchia leucemica. La chemochina CXCL12, rilasciata dalle cellule mesenchimali stromali (MSC), nella nicchia midollare, e il suo recettore CXCR4, sono coinvolti nella regolazione della migrazione dei leucociti all’interno della nicchia. Quindi, abbiamo ipotizzato che sfruttare questo asse potesse migliorare la capacità di homing delle CD33.CAR-CIK nella nicchia e favorire l’eradicazione della leucemia. Tuttavia i protocolli di manipolazione ex vivo delle CD33.CAR-CIK riducono l’espressione di CXCR4, compromettendo la capacità delle cellule infuse di raggiungere la nicchia. Quindi per implementare la capacità di homing delle CD33.CAR-CIK nel microambiente midollare, abbiamo sviluppato delle CD33.CAR-CIK overesprimenti CXCR4, nella sua forma wild-type o iperattiva mutata. Le CIK ingegnerizzate con i costrutti CD33.CAR-CXCR4 hanno mostrato un consistente aumento dell’espressione di CXCR4, senza riportare alterazioni fenotipiche e nelle funzioni effettrici CAR-associate. Inoltre, rispetto alle CD33.CAR-CIK, le cellule CD33.CAR-CXCR4WT -CIK ed in particolare le CD33.CAR-CXCR4MUT-CIK hanno dimostrato non solo una superiore risposta chemotattica in vitro verso il CXCL12 ed i surnatanti delle MSC, ma anche un aumentato homing in vivo. In seguito, per promuovere lo sviluppo di un approccio CAR-T più efficace e sicuro, abbiamo proposto di re-indirizzare il CAR verso un antigene espresso selettivamente dalle cellule AML, ma assente sulle cellule staminali ematopoietiche (HSC). TIM-3 è un immune checkpoint, svolge un ruolo centrale nella regolazione delle risposte immunitarie nell’AML e costituisce un marcatore selettivo per le LSC, senza essere espresso dalle HSC. Abbiamo disegnato un CAR di terza generazione diretto contro TIM-3, utilizzando la porzione scFv derivante da un anticorpo monoclonale anti-TIM-3. In vitro, le TIM-3.CAR-CIK hanno dimostrato di eliminare sia le linee AML che i blasti primari, senza dare tossicità verso le cellule TIM-3+ sane, come le CIK attivate, i monociti e le cellule NK. Inoltre, le TIM-3.CAR-CIK hanno eliminato in maniera selettiva le LSC (CD34+ CD38-). Infine, le TIM-3.CAR-CIK hanno mantenuto le loro capacità effettrici nonostante multiple ristimolazioni in vitro, gettando le basi per lo studio di questo costrutto in vivo. Complessivamente, entrambi gli approcci, uno implementando l’homing delle CAR-CIK alla nicchia midollare e l’altro conferendo una superiore selettività, potrebbero migliorare l’efficacia della terapia CAR-T nel contesto dell’AML.
Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell therapy has produced remarkable clinical responses in patients affected by acute lymphoblastic leukemia. Unfortunately, CAR T-cells have not been equally successful in acute myeloid leukemia (AML) due to tumor heterogeneity, lack of truly AML-restricted target antigens and the role of leukemia microenvironment in blasts protection and leukemia stem cells (LSCs) maintenance. Specifically, the bone marrow (BM) niche, where LSCs reside, is involved in leukemia promoting activities whilst suppressing normal hematopoiesis. Therefore, we hypothesized that targeting LSCs at their location may enhance the potency and selectivity of CAR-T cells. To address this issue, we have designed two aims: 1) promote rapid and efficient localization of CAR T-cells within the BM niche, 2) select a leukemia-restricted antigen to specifically target AML blasts and LSCs. First, we proposed to harness CD33.CAR-redirected Cytokine-Induced Killer (CIK) cells, an alternative effector T-cell population with acquired NK-like cytotoxic activity as well as minimal alloreactivity, to selectively route their activity to leukemia transformed niche. The chemokine ligand 12 (CXCL12), released by mesenchymal stromal cells (MSCs) within the medullary niche, and its chemokine receptor 4 (CXCR4) are two pivotal players regulating leukocytes trafficking to the BM. In AML, CXCL12 interacts with CXCR4 overexpressed on blasts, promoting their migration and homing in the niche. Hence, taking advantage of this axis might facilitate CD33.CAR-CIK cells homing to the BM and therefore leukemia eradication. However, ex vivo manipulation protocols of CD33.CAR-CIK cells consistently downregulate CXCR4 expression and may affect the capacity of adoptively infused cells to migrate to BM and exert their anti-leukemic action. Therefore, to improve CD33.CAR-CIKs homing in the BM microenvironment we have developed CD33.CAR-CIK cells overexpressing CXCR4, in its wild-type or hyperactive mutant form. Notably, CIK cells engineering with CD33.CAR-CXCR4 constructs led to a consistent increase in CXCR4 expression, without altering CIK cells phenotype and CAR-related effector functions. Interestingly, compared to conventional CD33.CAR-CIK cells, CD33.CAR-CXCR4WT and especially CD33.CAR-CXCR4MUT-CIK cells demonstrated significantly superior in vitro chemotactic response toward CXCL12 and MSC-derived supernatants, and greater in vivo BM homing ability and persistence. Furthermore, to develop an effective anti-AML CAR T-cell therapy, it is fundamental to identify a LSC-specific marker, sparing the normal counterpart of hematopoietic stem cells (HSCs). T-cell immunoglobulin and mucin protein 3 (TIM-3) is an immune checkpoint molecule, it plays a central role in immune responses in AML and it is an LSC-specific marker, lacking expression on HSCs. Therefore, we designed a third-generation anti-TIM-3.CAR using the single-chain fragment variable (scFv) derived from an antagonistic ligand-blocking anti-TIM-3 antibody. In vitro, TIM-3.CAR-CIK cells efficiently killed both AML cell lines and primary AML blasts, but not normal TIM-3+ activated CIK cells, monocytes and NK-cells. Notably, we observed selective elimination of primary LSC-enriched population (CD34+ CD38-). Furthermore, TIM-3.CAR-CIK cells maintained their effector functions despite multiple in vitro restimulations, setting the basis for further exploration in in vivo models. Overall, both approaches, one improving CAR-CIK cells homing to the transformed niche and the other conferring superior safety and selectivity, might improve the efficacy of anti-AML CAR-CIK therapy.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:30:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao part1 Denise Milioli Ferreira.pdf: 425784 bytes, checksum: 2fa9fb3f87bb9afd8a2ef9c5ee09a0a8 (MD5) Previous issue date: 2001-12-14
Accidental tetanus is a millenary disease of high lethal indices, even when proven and effective, low cost prophylactics are available. Several studies have tried to identify the physiopathological process which releases the succession of clinical manifestations of the disease. The objective of these studies is to recognize and make available a new strategy for the treatment of tetanus after exposition to the toxin. The diagnosis of tetanus is eminently clinical. Several factors may occur during the evolution of the disease which complicate its prognosis. The most frequent complications are infections and autonomic dysfunction. Several therapeutic options exist. However, they have a supportive and symptomatic role. This study has as its objective to show the complexity which involves the physiopathological process and treatment of accidental tetanus as well as to emphasize that the only effective way of reducing tetanic mortality is, doubtless, a better vaccine coverage of susceptible individuals. NOTE: Essay with review articles. This is the sum of the first.
O Tétano acidental é uma doença milenar, que mesmo com a disponibilidade de profilaxia de comprovada eficácia e baixo custo, mantém alta taxa demorbiletalidade. Vários estudos vêm tentando identificar em nível biomolecular, o processo fisiopatológico que desencadeia as manifestações clínicas da doença, com o objetivo de conhecer e disponibilizar uma nova estratégia para o tratamento do tétano, após a exposição à toxina e sua fixação nos neurotransmissores. O diagnostico do tétano é eminentemente clínico. Podem ocorrer várias complicações durante a evolução da doença que comprometem o seu prognóstico. As complicações mais freqüentes e de maior gravidade são as infecciosas e a disautonomia simpática. Existem várias opções para o tratamento do tétano, todas porém de caráter suportivo e sintomático. Este estudo tem como objetivos: ressaltar a complexidade do processo fisiopatológico e do tratamento do tétano acidental e enfatizar como única forma efetiva de se reduzir a morbiletalidade do tétano, a cobertura vacinal das populações susceptíveis, constituída basicamente por adultos e idosos. OBS: Dissertação com artigos de revisão. Este é o resumo do primeiro.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
Os CAR-T têm sido alvo de muita atenção por serem uma terapêutica inovadora, com excelentes resultados em casos em que mais nenhuma terapêutica os teve e por se tratar de uma imunoterapia com base no sistema imunitário do próprio doente. Inúmeros estudos estão a decorrer atualmente para desenvolver mais terapêuticas CAR-T, melhores e com menos efeitos adversos. Esta monografia foca-se em entender a ciência por detrás desta revolucionária terapêutica, a fim de que, após a leitura desta tese de mestrado, sejam claros os conceitos básicos por detrás desta terapêutica CAR-T, os obstáculos que enfrenta de momento e possíveis soluções futuras para tornar esta terapêutica mais viável e mais acessível como tratamento de primeira ou de segunda linha. Numa primeira parte da monografia, são abordados conceitos considerados base para o bom entendimento desta terapêutica como o sistema imunitário, desenvolvimento do cancro e a definição de CAR-T, assim como a estrutura destas células e a história do desenvolvimento desta terapêutica. Posteriormente, o foco centra-se nos tratamentos já em curso com a tecnologia CAR-T assim como fármacos já aprovados no mercado como o YESCARTA e o KYMRIAH. São abordados os protocolos destas terapêuticas, assim como os seus efeitos indesejados, avaliação e seleção dos doentes, consentimentos informados, preparação para o tratamento, gestão e monitorização dos doentes após o tratamento, relacionados com a casos de cancro pediátrico. Por fim, apresenta-se o primeiro caso clínico de sucesso da utilização da terapêutica CAR-T na Emily Whitehead, uma criança que tinha seis anos a quando do tratamento e que sofria de Leucemia Linfocítica Aguda. Acrescentam-se também alguma conclusões e prospeções futuras, como possíveis técnicas de alteração de células T a fim de melhorar o seu meio de ação e afinidade às células tumorais, obter menores efeitos adversos, maior especificidade e desenvolver métodos menos invasivos.
The CAR-T has been latest attention focus for being an innovative therapy with excellent results at times no other treatment had and for being an immunotherapy based on the patient's own immunologic system. Countless studies are happening at the moment to develop more and new CAR-Ts with better results and less adverse effects. This master thesis focuses on understanding the science behind this revolutionary immunotherapy. The basic concepts about CAR-T, the obstacles ahead and possible future improvements to the therapy will be a main focus in an attempt to reach better CAR-T treatments who might become second or even first line options for cancer patients. Firstly, in order to understand the therapy, it is necessary to set the ground by defining concepts such as immunotherapy cancer and how it appears and develops and the very one definition of CAR-T and their structure as well as the history behind their scientific growth. Secondly, the focus turns to treatments already accepted by the regulatory entities such as YESCARTA and MARIAH. The treatment protocols, adverse effects, evaluation and patient selection, informed consents, treatment preparation, management and monitorization of patients will be addressed. Thirdly, the first ever paediatric clinical case of success with CAR-T therapy is discussed as we dive in the case of Emily Whitehead, a girl that fought Acute Lymphoblastic Leukaemia at 6 years of age. A few final conclusions and future perspectives are shared, like possible new techniques to alter the T cells to better their action mechanism, their affinity to tumour cells and to reduce adverse effects.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
A imunoterapia tem vindo a desempenhar um importante papel na área da oncologia. Existem várias estratégias que tentam aproveitar o poder do sistema imunológico para combater o cancro. Entre elas, a utilização de células CAR-T tem atraído fortes atenções. A inovadora terapia celular CAR-T obteve resultados impressionantes em casos avançados de cancro, para os quais praticamente já não restavam opções terapêuticas e cujos prognósticos eram extremamente fracos. O considerável sucesso desta terapia em tumores hematológicos suscitou um grande interesse em torno da investigação e do desenvolvimento de mais e melhores terapêuticas com células CAR-T. O principal foco é obter uma terapia mais segura e eficaz, procurando alcançar um espetro de aplicações clínicas cada vez mais alargado. Na presente monografia, são abordados inicialmente alguns fundamentos e noções de imunologia importantes à compreensão da imunoterapia em questão. É apresentado o conceito, a tecnologia e processo de produção inerentes a esta terapia avançada. Posteriormente, é abordada a sua aplicação clínica, sendo apresentados os produtos contendo células CAR-T já aprovados: Kymriah, Yescarta e Tecartus. São referidos aspetos de prescrição e de seleção do doente, assim como o protocolo de administração destes tratamentos, possíveis efeitos secundários e importantes medidas de gestão e minimização de riscos. Por fim, exploram-se os principais desafios e perspetivas futuras da terapia. Esta apresenta diversas limitações, nomeadamente relacionadas com toxicidades, resistências, logística, custos e a menor eficácia em tumores sólidos. Atualmente, estão em desenvolvimento várias abordagens e estratégias promissoras para superar tais desafios e otimizar esta terapia. Espera-se uma próxima geração de células CAR-T multifacetadas, oferecendo maior segurança e eficácia. Com o número crescente de ensaios clínicos avaliando a terapia para múltiplos alvos e doenças diferentes, é expectável um futuro no qual as células CAR-T se tornem uma opção terapêutica em muitas outras neoplasias e em patologias para além da oncologia.
Immunotherapy has been playing an important role in the field of oncology. Several strategies try to harness the power of the immune system to fight cancer. Among them, the use of CAR-T cells has attracted great attention. The innovative CAR-T cell therapy has achieved impressive results in advanced cases of cancer, for which there were practically no treatment options left and whose prognoses were extremely poor. The considerable success of this therapy in hematological tumors has raised great interest in the research and development of more and better therapies with CAR-T cells. The main focus is to obtain a safer and more effective therapy, seeking to reach a wider spectrum of clinical applications. Initially, some fundamentals and notions of immunology that are important for understanding this type of immunotherapy are addressed in the present review. The concept, technology and production process inherent to this advanced therapy are presented. Afterwards, its clinical application is addressed and the already approved treatments containing CAR-T cells – Kymriah, Yescarta and Tecartus – are presented. Aspects of prescription and patient selection are mentioned, as well as the administration protocol of these treatments, possible side effects and important risk management and minimization measures. Finally, the main challenges and future perspectives of the therapy are explored. This therapy has several limitations, namely related to toxicities, resistance, logistics, costs and lower efficacy in solid tumors. Currently, several promising approaches and strategies are being developed to overcome such challenges and optimize this therapy. A next-generation of multifaceted CAR-T cells is expected, offering greater safety and efficacy. With the growing number of clinical trials evaluating this therapy for multiple targets and different diseases, we may expect a future where CAR-T cells become a therapeutic option in many other cancers and pathologies beyond oncology.
Com o patrocínio da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia
Within the scope of the Curricular Internship of the Integrated Master’s degree in Pharmaceutical Sciences of the Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra, this work presents both reports, in the form of a SWOT analysis (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats), concerning the Community Pharmacy Internship, at Farmácia São José, and the internship at INFARMED, I.P. in the department of medicines evaluation, respectively. Also, this work contains the monograph entitled "CAR-T cells as an anticancer therapy: current challenges and emerging opportunities.". Infusion of chimeric antigen receptor (CAR)-genetically modified T cells (CAR-T cells) have shown outstanding results in clinical trials with patients suffering from relapsed or refractory B-cell malignancies, mainly B-cell acute lymphoblastic leukemia (r/r B-ALL). The expression of the CAR enables the redirection of T cell’s endogenous antitumor activity to a target surface antigen, resulting in the destruction of a specific type of tumor. During the last year, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved the first two CAR- T cell products - KYMRIAH® from Novartis and YESCARTA® from Kite Pharma - for the treatment of r/r B-ALL and B-cell Non Hodgkin's lymphoma (B-NHL), respectively. However, besides the clinical benefit established for CAR-T cell-based therapy, there are several issues, mostly due to safety challenges, yet to be overcome. This work presents some of the key points that are currently related to CAR-T cell therapies, such as, the emerging applications from both large pharmaceutical companies and small/medium biotechnology industries and the fatal outcomes of clinical trials related to the life-threatening toxicities (cytokine release syndrome and neurotoxicity) indicating the major associated risk factors. Additionally, this work illustrates the progresses made in CAR-T cells-based therapies for solid tumors and the latest innovations in CAR design.
No âmbito da realização do Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, o presente trabalho apresenta os dois relatórios de estágio, sob a forma de análise SWOT (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats), respeitantes ao estágio em Farmácia Comunitária, na Farmácia São José, e ao estágio na Direção de Avaliação do Medicamento, no INFARMED, I.P., respetivamente. Para além destes, contêm também a monografia intitulada "As Células CAR-T como uma terapia anti-cancerígena - desafios atuais e oportunidades futuras.".A administração de células T geneticamente modificadas para expressarem um recetor quimérico de antigénio (CAR) tem demonstrado resultados extraordinários em ensaios clínicos com pacientes portadores de leucemias e linfomas, recidivantes ou refratárias, das células B, nomeadamente na leucemina linfoblástica aguda (r/r B-ALL). A expressão do CAR permite que as células T direcionem a sua atividade anti-tumoral endógena para um determinado antigénio alvo, resultando na destruição de um tipo de tumor específico. Neste âmbito, a agência regulamentar Norte Americana (FDA) aprovou, no ano passado, os dois primeiros produtos contendo células CAR-T - KYMRIAH® pertencente à Novartis e YESCARTA® à Kite Pharma - para o tratamento de r/r B-ALL e linfoma Não Hodgkin das células B (B-NHL), respetivamente. Porém, apesar do benefício clínico associado às terapias com células CAR-T, estas apresentam algumas falhas, maioritariamente relacionadas com questões de segurança, ainda por resolver. Este trabalho apresenta alguns dos pontos-chave atualmente relacionados com as células CAR-T, nomeadamente as aplicações emergentes promovidas quer pelas grandes companhias farmacêuticas, quer pelas pequenas e médias indústrias biotecnológicas e os casos fatais dos ensaios clínicos, decorrentes dos efeitos tóxicos (síndrome de libertação de citocinas e neurotoxicidade), indicando quais os fatores de risco associados. Adicionalmente, ilustra o progresso das terapias com células CAR-T ao nível do tratamento de tumores sólidos e as últimas inovações no design de CARs.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia
Este trabalho está dividido em três partes: Dois relatórios de estágio (Parte I e II) ambos com uma análise SWOT identificativa dos pontos fortes, pontos fracos, ameaças e oportunidades encontradas ao longo do período de estágio. A primeira parte refere-se ao estágio em Assuntos Regulamentares de produtos cosméticos na BasePoint Consulting Services e a segunda parte refere-se ao estágio em farmácia comunitária, na Farmácia da Estação. Na terceira e última parte (Parte III) encontra-se a monografia intitulada “Células T CAR e novas abordagens terapêuticas: terapia combinada com vírus oncolíticos e células NK” que fala sobre: A capacidade de as células imunológicas atingirem e eliminarem organismos infeciosos e invasores é estudada há várias décadas. As terapias com células adotivas que expressam recetores de antigénio quiméricos (CAR) geraram muito interesse e investimento nos últimos anos devido aos resultados clínicos sem precedentes. No entanto, a natureza autóloga (específica do paciente) dessa terapia celular, os complexos processos de produção e o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro (graft versus host disease (GVHD)) suscitaram preocupações sobre o seu custo e segurança. Da mesma forma, a obtenção de linfócitos suficientes de um doente, muitas vezes com linfodepleção pode representar uma barreira para garantir quantidades clinicamente relevantes de células T CAR. Devido a essas limitações, os investigadores estão a estudar os vírus oncolíticos em terapia combinada, especialmente o adenovírus (Ad) e as células natural killer (NK) como alternativas viáveis e que ofereçam mais segurança, resultados positivos e menos efeitos indesejáveis nos pacientes.
This work is divided into three parts: Two internship reports (Part I and II) both with a SWOT analysis identifying the strengths, weaknesses,threats and opportunities found throughout the internship period. The first part refers to the internship in Regulatory Affairs of cosmetic products at BasePoint Consulting Services and the second part refers to the internship in community pharmacy, at Farmácia da Estação. In the third and last part (Part III) there is the monography entitled “CAR T cells and new therapeutic approaches: combined therapy with oncolytic viruses and NK cells” that talks about: The ability of immune cells to target and eliminate infectious and invading organisms has been studied for several decades. Adoptive cell therapies that express chimeric antigen receptors (CAR) have generated a lot of interest and investment in recent years due to unprecedented clinical results. However, the autologous (patient-specific) nature of this cell therapy, the complex production processes and the risk of graft versus host disease (GVHD) raised concerns about it cost and safety. Likewise, obtaining enough lymphocytes from a sick person, often with lymphodepletion, can represent a barrier to ensure clinically relevant amounts of CAR T cells. Because of these limitations, researchers are studying oncolytic viruses in combination therapy, especially adenovirus (Ad) and natural killer cells (NK) as viable alternatives that offer higher safety, improved efficacy and less undesirable effects on patients.

Dissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de Farmácia
Os medicamentos de terapia avançada são um tema de grande destaque da atualidade no setor da Indústria Farmacêutica. O seu caráter inovador tem sido relacionado com novas abordagens terapêuticas e patologias limitantes ou fatais, para as quais, não existia no mercado nenhum tratamento eficiente.Um exemplo são as células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cells). Estas surgem como uma abordagem disruptiva no tratamento de patologias com altas taxas de recidivas. Deste tipo foram já aprovados o Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) e o Kymriah (Tisagenlecleucel). O Tisagenlecleucel foi o primeiro medicamento com células CAR-T a receber aprovação, em 2017, da U.S. Food & Drug Administration para o tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda percussora de células B refratária ou com mais do que duas recidivas em crianças e jovens adultos até aos 25 anos. Em 2018, este medicamento recebeu a segunda indicação, ao ter sido indicado para adultos com linfoma de grandes células B, refratário ou com recidiva após duas ou mais linhas de terapia sistémica. De igual forma, o Tisagenlecleucel também se encontra aprovado pela Agência Europeia do Medicamento (EMA), tendo obtido aprovação em 2018 para as mesmas duas indicações acima indicadas.Os medicamentos de terapia avançada consistem em medicamentos biológicos com base em células retiradas do doente e de seguida, estas são devidamente modificadas em laboratório, sendo posteriormente difundidas no mesmo doente, de modo a potenciar a resposta imune. Devido a sua complexidade, tanto no mecanismo de ação como no método de produção, é necessário existirem, a nível regulamentar, meios que permitam a sua correta produção e utilização assim como, metodologias que assegurem a segurança após Autorização de Introdução no Mercado (AIM).Recorrendo à informação existente, regulamentar e científica, no presente trabalho são apresentados orientações e requisitos de qualidade para a produção e controlo de medicamentos de terapia avançada com base em células T geneticamente modificadas. É dado especial relevo ao medicamento Kymriah embora quase em simultâneo tenha sido também autorizado o Yescarta. São abordados requisitos de qualidade, desde a adequada recolha de células do doente, a utilização de vetores virais recombinantes para a inserção de genes nas células T obtidas e o processo de apara a sua modificação. Inclui também a avaliação de risco ambiental no contexto específico da libertação deliberada de organismos geneticamente modificados (OGM).Inclui toda a informação relevante na caracterização dos riscos, nomeadamente na enumeração e análise de medidas de gestão e mitigação de risco que devem ser aplicadas com o objetivo de alcançar a qualidade, a segurança e eficácia de longo prazo. Os riscos identificados devem ser devidamente caracterizados e controlados devido à curta duração da sua Autorização de Introdução no Mercado e ao facto de ser um medicamento biológico, com características e propriedades específicas.
Advanced therapy medicinal products (ATMP) are an important topic today for the Pharmaceutical Industry sector. Its innovative character has been related to new therapeutic approaches and limiting or fatal pathologies, for which no efficient treatment existed on the market.One ATMP example are those composed of CAR-T cells (Chimeric Antigen Receptor T Cells). These emerge as a disruptive approach in the treatment of pathologies with high relapse rates. Two CAR-T Cell ATMP, Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) and Kymriah (Tisagencleucel), have already been approved. Tisagencleucel was the first CAR-T cell medicinal product to receive approval in 2017 from US Food & Drug Administration for the treatment of refractory B-cell percursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) with more than two relapses in children and young adults to 25 years. In 2018, this product received the second indication as it was extended to adults with refractory or relapsed B-cell Lymphoma after two or more lines of systemic therapy. Similarly, Tisagencleucel is also approved by the European Medicines Agency (EMA) in 2018.and was approved for the same indications as above.Advanced therapy medicinal products consist of biological products where T cells are taken from the patient and then appropriately modified in the laboratory and then diffuse into the same patient to enhance the immune response against the selected epitope. Due to their complexity, both in the mechanism of action and in the production method, it is necessary, at a regulatory level, to establish methodologies for its correct production and use, as well to ensure their continuous safety after marketing authorization (AIM).Using existing regulatory and scientific information, this master’s thesis presents guidelines and quality requirements for the production and control of advanced therapy medicinal products based on genetically modified autologous T-cells. Special emphasis is given to the drug Kymriah although almost simultaneously Yescarta has also been authorized. Quality requirements are addressed, from adequate collection of patient cells, their genetic modification, use of viral vectors for the transduction of the gene of interest. It also addresses the environmental risk assessment in the specific context of deliberate release of genetically modified organisms (GMOs). It covers all the relevant information on risk characterization, namely enumeration and analysis of risk management and mitigation measures that should be applied to achieve long-term quality, safety and efficacy. The identified risks must be properly characterized and controlled because of the limited experience of their post marketing surveillance and the fact that is a biological medicinal product with specific characteristics and properties.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia
O cancro é a doença do século XXI. Uma doença mortífera, com uma incidência notória na população e com um impacto indiscutível.Os tratamentos disponíveis ainda são bastante limitados, principalmente em cancros avançados e em cancros refratários, onde as terapêuticas tradicionais se revelam insuficientes.Esta realidade levou ao desenvolvimento da imunoterapia, que consiste no uso do sistema imunitário do próprio doente para reconhecer e agir contras as células tumorais. As células T CAR são um exemplo de uma imunoterapia, que se baseia na recolha de células T do doente, que são alteradas de modo a possuírem um recetor de antigénio quimérico, o CAR. Estas células são produzidas para diferentes alvos tumorais consoante o cancro em questão.Esta terapia inovadora tem demonstrado elevadas taxas de remissão e promete revolucionar o tratamento e o paradigma do cancro. O Estágio Curricular é parte integrante do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas e proporciona aos estudantes um primeiro contacto com o mundo profissional. Neste contexto tive a oportunidade de realizar dois estágios distintos, um em Farmácia Comunitária, na Farmácia Laranjeira, e outro em Assuntos Regulamentares, na Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica, Lda. De forma a descrever e a avaliar a minha experiência, apresento este relatório que expõe os principais pontos fortes, pontos fracos, oportunidades e ameaças (análise SWOT) destes dois estágios.Será sempre um orgulho saber que pertenci à tão nobre Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.
Cancer is considered the disease of 21st century. A deadly disease, with an evident rate in the population and with an unquestionable impact. Available treatments are still very limited, especially in advanced cancers and in refractory cancers, where traditional therapies are insufficient. This reality led to the development of immunotherapy, which consists of using the patient's own immune system to recognize and act against tumour cells. CAR T cells are an example of an immunotherapy, which is based on the collection of patient T cells, that are modified to have a chimeric antigen receptor, the CAR. These cells are produced for different targets depending on the cancer. This innovative therapy has shown high rates of remission and promises to revolutionize cancer’s paradigm.The Curricular Internship is a part of the Integrated Master’s Degree in Pharmaceutical Sciences and allows the future pharmacists to have the first contact with the professional world. In this context I had the opportunity to do two different internships, one in Community Pharmacy, at Farmácia Laranjeira, and another in Regulatory Affairs, at Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica, Lda. In order to describe and evaluate my experience, I will present this report which summarises the main strengths, weaknesses, opportunities and threats (SWOT analysis) of these two internships.It will always be a pleasure to know that I belonged to the so honourable Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra.

Human cytomegalovirus (HCMV, Herpesviridae) can cause severe complications in the infected individuals undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Nowadays, these patients are treated using antivirotics or HCMV-specific T cells derived from the seropositive graft donor. This study explored the possibility of redirecting HCMV-non-specific T cells from a seronegative donor towards HCMV-infected cells via chimeric antigen receptor (CAR), i.e. artificially designed T cell receptor. Viral glycoprotein B (gB) has been selected as a target for this receptor. Published sequence of a single chain variable fragment of a human antibody was used for the design of the CAR against gB (gBCAR). After the verification of production and surface localization in cell lines, gBCAR was being introduced into human T cells via lentiviral vectors. Human fetal lung fibroblasts (LEP) infected with HCMV were used as target cells after the expression of gB at their surface was demonstrated. gBCAR functionality was evaluated by the incubation of modified T cells with infected cells and subsequent analysis of media for IFNγ concentration, which was significantly higher in the setting of gBCAR T cells incubated with HCMV-LEP than in the control incubations. The results obtained show the specificity of gBCAR against...

O vírus da dengue (DENV), o vírus da Zika (ZIKV) e o vírus da chikungunya (CHIKV) são espécies que apresentam relevância clínica para a saúde pública. Porém, ainda não existe um tratamento específico ou vacina disponível para esses arbovírus. Nesse contexto, é fundamental encontrar novos alvos terapêuticos que possam auxiliar estratégias e tratamentos mais eficientes. A metodologia de codon usage tem demonstrado bons resultados para encontrar alvos para terapias que visam inibidores de tradução. Este estudo buscou analisar o uso de códons e o equilíbrio entre a abundância relativa dos RNAs transportadores (tRNAs) para encontrar alvos terapêuticos que irão estimular novas alternativas de tratamento para infecções causadas pelos DENV, ZIKV e CHIKV. Para tanto, foi replicada uma estratégia computacional, assumindo uma terapia hipotética de inibição seletiva de tRNA (Selective Transport RNA Inhibition Therapy - STRIT), onde foi estabelecido um índice de potencial terapêutico (T-score) para encontrar potenciais espécies de tRNA que poderiam ser inibidas seletivamente para atenuar a replicação viral na célula hospedeira. Foram identificados os cinco códons com maior frequência relativa vírus/hospedeiro (mais relevantes para o vírus) nas seis espécies de arbovírus, notando que todos terminam com purinas A ou G. Os códons GGA (Glicina), AGA (Arginina) e ATA (Isoleucina) são relevantes em todos os flavivirus (ZIKV, DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4), mas não no alphavirus CHIKV, onde os códons ACG (Treonina) e CCG (Prolina) são os mais relevantes. Posteriormente, selecionando os cinco códons com maiores T-score nas seis espécies virais (30 códons em total) encontramos apenas 11 códons diferentes, todos terminados com A ou G. Agrupados segundo o nucleotídeo na primeira posição do códon estes 11 códons são: (AGA, ACA, ATA, ACG), (GGA, GCA, GTA, GCG), (CTA, CCG) e (TGG). No agrupamento, notamos outro fato intrigante: que 10 dos 11 códons mais bem ranqueados por T-score, terminam com GA, CA, TA ou CG. Nosso método identificou as espécies de tRNA (através da identificação do códon cognato com maior T-score), cuja inibição funcional por qualquer método específico a anticódon, poderia ter potenciais efeitos terapêuticos em células infectadas pelo vírus da Dengue, Zika e Chikungunya causando a inibição da tradução das proteínas do vírus sem ter um efeito deletério na sobrevivência das células hospedeiras durante o período da infeção. A predominância absoluta dos nucleotídeos A e G na terceira posição dos 11 códons com maior T-score, que por sua vez indica uma preferência dos arbovírus por 11 espécies de tRNA com C ou T na primeira posição do anticódon, abre um novo espaço de pesquisa na interação vírus-hospedeiro.

El plasma es una terapia terapéutica potencial usada para el tratamiento y la prevención del COVID-19, mientras que el Tocilizumab es utilizado en los pacientes graves producidos por la liberación de citoquinas persuadido por las células T-CAR. Estos tratamientos se encuentran en investigación y ninguno de los dos nos da algo seguro y efectivo, pero lograron reducir la tasa de mortalidad en un gran porcentaje.

Introdução: neoplasias malignas são um grupo de doenças causadas por fatores ambientais e genéticos, que culminam na proliferação de células anormais e disfuncionais. Sabe-se que o câncer é uma das principais causas de morte e, consequentemente, um grande problema de saúde pública mundial. Dito isso, são necessários constantes aprimoramentos e desenvolvimentos de novos tratamentos, visto que, os disponíveis apresentam baixas taxas de remissão completa. Em especial a terapia celular baseada em linfócitos quimerizados, mais conhecidos como células CAR-T (receptor de antígeno quimérico), são geneticamente modificadas para reconhecer e destruir as células tumorais. Os linfócitos são extraídos do paciente por aférese e modificados geneticamente em laboratório, por vetores virais ou não, que integram o gene CAR no genoma celular. Essas sequências são expressas em receptores de membrana compatíveis às células do tumor, que vão reconhecê-lo e desencadear a resposta citotóxica do linfócito. Objetivo: esse trabalho visa demonstrar como ocorre a utilização da terapia celular em pacientes com prognósticos ruins e/ou tumores recidivos. Apesar de atualmente ser empregada como segunda linha de tratamento, as perspectivas demonstram a prioridade cada vez mais precoce desse tipo de tratamento. Metodologia: a atual pesquisa constitui-se de uma revisão bibliográfica de asserções relacionadas à terapia com células CAR-T. Foram utilizadas as palavras-chave CAR-T, terapia celular e imunoterapia nas plataformas SciELO, PubMed e Google Acadêmico. Com base nesses dados foram selecionados artigos de relevância publicados no período de 2017 a 2022. Resultados: testes de fase I/IIA, com pacientes recidivados/refratários e que já passaram por outros tratamentos, mostraram dados satisfatórios, resultando em remissão completa em casos de LLA (leucemia linfoblástica aguda), LLC (leucemia linfóide crônica), mielomas múltiplos e outros tipos de leucemias e linfomas de células B. Em alguns casos a taxa de sobrevida aumentou em 13 meses e outros perduram por anos. Foram relatados casos de síndrome de liberação de citocinas, neurotoxicidade e aplasia de células B. Conclusão: a terapia ainda precisa superar desafios como, aumentar a especificidade celular ao tumor e, consequentemente, diminuir os efeitos neurotóxicos e inflamatórios, bem como, melhorar a transfecção do gene e diminuição dos custos por meio de novas atualizações da molécula CAR.

Introdução: O avanço tecnológico na área da bioengenharia proporciona novas opções terapêuticas para doenças severas, incluindo as neoplasias malignas. As leucemias estão entre as doenças graves que podem ser beneficiadas com o uso da terapia genética. Dentre as técnicas desenvolvidas estão as modificações de linfócitos T para expressarem receptores específicos e modificações do receptor Antigênico Quimérico de linfócitos editados geneticamente. Objetivo: Avaliar a efetividade prognóstica das principais terapias gênicas disponíveis para manejo de leucemias. Material e métodos: Pesquisa bibliográfica qualitativa nos portais SciELO e Google Acadêmico com artigos sobre o tema nos últimos 10 anos. Um total de 7 artigos foram selecionados após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Resultados: No Brasil, as pesquisas com terapia gênica encontram-se es estágios iniciais, mas com grande potencial de avanço. Parâmetros genéticos já são amplamente utilizados para identificação de alterações clonais e estruturais em linfócitos. Manipulações do gene EZH2 se mostram promissoras em casos de Leucemia Mielóide Crônica. Sua clonagem em células procarióticas mostram resultados positivos para futuras aplicações clínicas em termos de tratamento, pois reduz o crescimento de células oncogênicas. A imunoterapia através de manipulação genética de receptores T-CAR em linfócitos proporciona a criação de células de ataque de alta especificidade para o combate à células cancerígenas. As pesquisas majoritariamente visam como alvo principal o CD19, um antígeno encontrado em quase todas as neoplasias de células B, mas ausentes em células saudáveis. Dentre as doenças com potencial de sucesso terapêutico estão a Leucemia Linfóide Aguda, Leucemia Linfóide Crônica e Linfomas não-Hodgkin. Conclusão: A terapia genética tem demonstrado alto potêncial curativo em casos de leucemias agudas e crônicas, além de alguns tipos de linfomas. A imunoterapia envolvendo receptores T-CAR de linfócitos é um dos principais métodos biomoleculares utilizados atualmente, aumentando a sobrevida dos pacientes.

INTRODUÇÃO: O Carcinoma Urotelial, também conhecido como câncer de bexiga, é o décimo primeiro câncer mais comum em todo o mundo. O câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI) é um dos tipos que ocorre apenas no tecido fino da parede interna da bexiga, sem envolvimento do músculo e sem desenvolvimento para a parte externa da bexiga. O tratamento primário consiste na administração intravesical de Bacille Calmette Guérin (BCG), além de outros tratamentos baseados em anticorpos monoclonais direcionados e imunoterapia com células CAR-T. OBJETIVO: Revisar na literatura artigos científicos que apresentam estudos sobre os avanços em relação ao câncer de bexiga, observando-se o atual estágio das pesquisas e os obstáculos encontrados para o aprimoramento do tratamento, dando ênfase ao CBNMI. MÉTODOS: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica entre 2020 e 2022 nas bases de dados PubMed e SciELLO usando na seleção as palavras-chave: “bladder cancer non muscle invasive”, “BCG”, “immunotherapy” e “urinary bladder neoplasms”. Na pesquisa foram encontrados 15 artigos científicos, os artigos foram analisados pelos seus títulos, seguida da leitura dos seus resumos e textos completos, para assim confirmar a relação dos artigos selecionados e o tema abordado neste trabalho. Foram selecionados 8 artigos neste trabalho. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Observou-se que o tratamento com (BCG) intravesical foi a primeira terapia a ajudar a reduzir a progressão e os riscos de reincidência em câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI) de alto risco. Seu uso pode determinar uma resposta completa em aproximadamente 70% dos casos, com 60% dos pacientes podendo relatar uma nova recorrência em um ano. O BCG apresenta uma atual escassez mundial que vem resultando em esquema de priorização nas clínicas, concomitante a essa escassez, há outros obstáculos a serem superados, tais como os mecanismos de resistência da célula tumoral para escapar da resposta imune induzida pelo BCG. Tendo em vista esses mecanismos, avanços no uso da imunoterapia antiproteína de morte celular programada 1 (PD-1), vem se mostrando cada vez mais promissor, principalmente com a recente aprovação do Pembrolizumabe pela Food and Drug Administration (FDA), dos quais proporcionam uma diminuição nas doses de BCG, além de diminuírem eventos que levem a intolerância ao bacilo. Os esforços para evitar a falta de resposta do BCG vem do objetivo de atrasar ou até mesmo evitar a realização da cistectomia radical, que apresenta impacto na qualidade de vida, do qual é responsável pela morte de 10,6% dos pacientes em 90 dias. CONCLUSÃO: O tratamento do carcinoma urotelial não-músculo invasivo apresenta avanços com redução da progressão e diminuição dos riscos de recidiva, por meio do uso da BCG intravesical. Porém, a escassez de BCG e a necessidade de superar os mecanismos de resistência da célula tumoral. Torna necessário mais estudos para um tratamento eficaz e para se chagar a cura.

Introdução: O cenário hodierno do tratamento de câncer em crianças utiliza majoritariamente métodos como quimioterapia , radioterapia e cirurgias invasivas. Contudo , quando há prognósticos de risco , casos metastáticos ou recorrentes esse padrão é pouco eficaz no controle da disseminação dessa mazela , além de submeter o paciente a efeitos colaterais de longo prazo que podem danificar sua vida adulta. Dessarte, a manipulação da resposta imune contra o câncer configura-se como sendo a mais promissora aposta para o manejo antitumoral; no entanto, pouco se sabe sobre seus efeitos em um organismo em fase de desenvolvimento. Objetivo: O presente artigo visa discorrer sobre a imunoterapia no âmbito pediátrico analisando seu modo de ação, eficácia e segurança. Além disso, objetiva obter a relação entre o melhor tipo de abordagem imunoterápica para cada caso de neoplasia pediátrica. Material e métodos: Para isso, houve uma revisão narrativa da literatura por meio das bases de dados PubMed, Google Acadêmico e Scielo. Resultados: Os tumores pediátricos geralmente advém de células embrionárias acometidas por anormalidades transcricionais, se distinguindo dos homólogos em adultos. Além do microambiente tumoral imunossupressor, esses tumores têm baixas carga mutacional e expressão de neoantígenos, dificultando a imunoterapia. Conclusão: Por quanto, o uso de proteínas de superfície celular normais tem sido o método mais bem sucedido. Juntamente, as terapias combinadas, como com CAR-T , terapias baseadas em células adotivas, anticorpos monoclonais e biespecíficos, e vírus oncolíticos apresentam cada vez mais prognósticos positivos. Embora ainda existam reveses significativos, a imunoterapia em cânceres pediátricos é uma realidade promissora e, com ela, obter-se-á um aumento da sobrevida e qualidade de vida dos pacientes.