Littérature scientifique sur le sujet « Talidomide »

Abstract Background: Autologous Transplantation with intermediate or high doses of Melphalan is the most effective therapy in patients with Multiple Myeloma being < 65 years old, although this procedure is limited by an high percentage of relapses. Recent advances knowledge of the molecular mechanisms, allowed the development of novel targeted therapies. Several studies have shown that the synergic effect of Bortezomib and Talidomidomide, in association with conventional chemotherapies, induces a more pronounced reduction of tumour mass, an enhancement of global responses and an improvement of Progression Free Survival (PFS). Aims: The present study is aimed at the evaluation of effectiveness and toxicity of MVTD conditioning therapy with stem cell support in Multiple Myeloma relapsed patients. Patients and Methods: From January 2005 to August 2007, 15 patients (7 males and 8 females: median age 62 yrs (46–70)) have been subjected to Autologous Transplantation therapy with MVTD conditioning therapy (Melphalan 100 mg/sqm days - 6 and - 3, Bortezomib 1.3 mg/sqm days - 6 and - 3, Talidomide 200 mg from day - 6 to day - 2, Desametazone from day - 6 to day - 3, CSP infusion at day 0). All patients were in CS III A; median performed therapies 3 (1–5); all had received previously a therapy with Talidomide, two Talidomide + Velcade, one PEG-IFN. Results: 100% of patients obtained a response: 4 patients (26.7%) obtained CR, 5 (33.3%) a nCR, 4 (26.7%) a VGPR and 2 (13.3%) a PR. One patient in CR was subjected to 2 therapeutic lines and 3 patients in CR were subjected to more than 1 therapeutic lines, 5 in nCR from 2 to 4, 4 in VGPR from 2 to 4 and 2 in PR more than 2. At the moment, with a median of 7.5 months (1–21), 11 (73%) are alive, 8 (53%) still keep the obtained response, 3 (20%) after progression are in rescue therapy, 4 patients (27%) died because of progression. PFS median since MVTD beginning is of 6 months (1–24). None of the patients have developed a significant neurotoxicity. All patients have developed grade 4 thrombocytopenia and neutropoenia, with a median of 3 days (1–10) and 6 days (4–12), respectively. 54% of patients had neutropoenia with fever with a median of 2 days (0–8). The median units of platelets and red cells infused was 3 (2–11) and 2 (0–11), respectively. Conclusions: In our experience, Autologous Transplantation therapy with MVTD conditioning, appeared to be effective in relapsed patients with Multiple Myeloma. Although in a small series of patients the response obtained was independent from the number and type of previous therapies, from the clinical state, and β2 microglobulin. No significant neurotoxicity has been observed, whether the haematological toxicity was overlapping to that due to conventional Autologous Transplant. Further studies, in larger series of non pluritreated patients are required.

FUNDAMENTOS: A hanseníase persiste como problema de saúde pública, e episódios de ENH são eventos agudos que ocorrem antes, durante e após PQT. Na última década, o uso da talidomida como agente imunomodulador foi expandido a outras doenças. OBJETIVOS: realizar revisão sistemática dos ensaios clínicos publicados sobre a eficácia e efeitos colaterais da talidomida no ENH. Descrever metodologia e resultados da triagem para recrutamento de ensaio clínico visando avaliar dose-resposta da talidomida seguida de desmame no ENH moderado e grave, realizado no Brasil. MÉTODOS: Analisaram-se ensaios publicados sobre talidomida no ENH. Foi delineado um ensaio clínico duplo-cego randomizado para avaliar dose de 100 thalid 300mg/dia de talidomida durante fase aguda de ENH, seguida de desmame da talidomida, thalid placebo. Para este ensaio clínico descreve-se metodologia e dados de recrutamento de pacientes, com ênfase na gravidade dos episódios de ENH. RESULTADOS: Os seis ensaios clínicos publicados nas décadas de 1960 e 1970 apontam para o benefício da talidomida no ENH, embora diferenças metodológicas dificultem a comparação. Na fase de recrutamento do ensaio brasileiro, dos 143 pacientes de ENH triados, 65% eram potencialmente elegíveis. A associação com neurite em 56,4% dos ENH moderados e graves exigiu co-intervenção com corticosteróide. CONCLUSÃO: O padrão de recrutamento dos pacientes evidenciou alta freqüência de neurite nos episódios de ENH. O esquema de talidomida isolada no ENH foi avaliado como infreqüente na prática clínica brasileira. O desafio atual é acumular evidências sobre a eficácia e efeitos colaterais da talidomida em associação com corticosteróides.

Introdução: No presente estudo avaliamos a ação imunodepressora da talidomida isolada ou associada à ciclosporina na prevenção da rejeição ao aloenxerto cardíaco heterotópico em coelhos. Métodos: Cinqüenta coelhos foram utilizados, sendo 25 doadores e 25 receptores. Os animais receptores foram divididos em cinco grupos, cada grupo com cinco animais (n = 5): Grupo I (Controle) - animais não- imunodeprimidos, Grupo II - animais imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 10 mg/kg/dia, Grupo III - animais imunodeprimidos com talidomida na dose de 100 mg/kg/dia, Grupo IV - animais imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 5 mg/kg/dia e Grupo V - animais imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 5 mg/kg/dia em combinação com talidomida na dose de 50 mg/kg/dia). Resultados: A combinação da talidomida com e ciclosporina mostrou o mais baixo escore de rejeição histopatológico (p < 0,05). A talidomida e ciclosporina administradas isoladamente ou em associação foram efetivas contra a rejeição, aumentando significativamente a sobrevida (p < 0,01) dos animais. Conclusão: A talidomida pode ser considerada uma droga imunodepressora eficaz na prevenção da rejeição ao aloenxerto cardíaco heterotópico de coelhos em posição abdominal.

O artigo discute algumas questões relacionadas à droga talidomida, a partir de notícias da mídia impressa. As fontes utilizadas na pesquisa foram jornais editados na cidade do Rio de Janeiro entre 1959 e 1962. O estudo destaca o contexto histórico brasileiro que antecede a chegada da talidomida no Brasil, com ênfase em alguns aspectos relativos à indústria farmacêutica no cenário da década de 1950; traz algumas informações sobre o Instituto Pinheiros Produtos Terapêuticos S/A, o principal laboratório que produziu e comercializou a droga no país; demonstra como os jornais veicularam as primeiras propagandas incentivando a prescrição do medicamento e acompanha as notícias sobre os malefícios da talidomida; aponta quais ações foram tomadas para a retirada da droga do mercado brasileiro, uma vez que ela era amplamente comercializada no país naquele momento; conclui que a mídia impressa deu destaque moderado para a tragédia, que a talidomida circulou largamente pelo território nacional e sugere que a primeira geração de bebês vítimas da talidomida deve ser maior do que normalmente se supõe.

OBJETIVO: A talidomida, por seus efeitos antiinflamatórios e imunodepressores, tem sido utilizada no tratamento de doenças dermatológicas e na doença enxerto-contra-hospedeiro no transplante de medula óssea. O objetivo deste trabalho é avaliar a ação deste medicamento como imunodepressor em transplante de órgãos, estudando sua ação isoladamente ou em combinação com a ciclosporina na prevenção da rejeição ao aloenxerto cardíaco heterotópico em coelho. MÉTODO: Foram utilizados 50 coelhos, sendo 25 doadores e 25 receptores.Os animais receptores foram subdivididos em cinco grupos (n= 5) : Grupo I (controle) animais não-imunodeprimidos; Grupo II (imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 10 mg/kg/dia); Grupo III (imunodeprimidos com talidomida na dose de 100 mg/kg/dia); Grupo IV (imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 5,0 mg/kg/dia) e Grupo V (imunodeprimidos com ciclosporina na dose de 5,0 mg/kg/dia associada a talidomida na dose de 50 mg/kg/dia). Os medicamentos foram administrados através de cateter orogástrico, a partir do dia anterior ao transplante. RESULTADOS: O coração do doador foi implantado no abdome dos receptores. A associação de talidomida e ciclosporina apresentou o menor escore histopatológico de rejeição (p < 0,05). Observou-se que a talidomida empregada isoladamente ou associada à ciclosporina foi efetiva contra a rejeição, aumentando a sobrevida (p < 0,01) de animais submetidos ao transplante cardíaco heterotópico em posição abdominal. CONCLUSÕES: A talidomida empregada isoladamente, ou associada à ciclosporina, pode representar uma opção de imunodepressão em transplantes cardíaco heterotópico experimental de coelho.

Este trabalho analisa questões relacionadas ao processo de regulação e uso racional da talidomida no Brasil, mediante abordagem histórica, que percorre três momentos distintos. O primeiro segmento é composto por um rastreamento dos caminhos percorridos por esse polêmico medicamento, desde a fase inicial de sua síntese, mercadização e banimento, ocorridos na década de 50 e início dos anos 60, até os dias atuais, quando se encontra em curso um processo, aparentemente irreversível, de reabilitação da droga. Em seguida, relata-se a experiência brasileira com o uso da talidomida, enfatizando o trabalho desenvolvido pela ABPST e pelo Morhan nos campos jurídico, político e institucional. São apresentados e analisados os resultados de uma pesquisa de busca ativa dos casos, que compõem a chamada segunda geração dos portadores da síndrome da talidomida no Brasil. Finalizando, à luz das evidências clínicas e científicas da eficácia terapêutica da talidomida, do crescimento de movimentos sociais a favor e contra a liberação do uso da mesma e da proposta de regulamentação restritiva do Ministério da Saúde, discutem-se aspectos relacionados à implementação da política de regulação e uso racional da talidomida no Brasil.

INTRODUÇÃO: A talidomida é um fármaco utilizado atualmente no tratamento do eritema nodoso hansênico no Brasil. MÉTODOS: Estudo prospectivo para acompanhar a evolução clínica, registrar os eventos adversos e determinar as concentrações plasmáticas de talidomida em dose diária de 100mg/dia, em 20 pacientes com manifestações clínicas de eritema nodoso hansênico, divididos em dois grupos: após ou em curso da poliquimioterapia para hanseníase. RESULTADOS: Não foram observadas diferenças significativas nos grupos no decorrer do estudo, tanto na evolução clínica favorável dos pacientes, de 70% e 90%, quanto nos eventos adversos registrados que foram tontura e sonolência. Os teores plasmáticos de talidomida em D7 e D14 foram de 0,82±0,4μg/mL e 0,79±0,3μg/mL no grupo 1 e de 0,82±0,4 e 1,55±1,0 no grupo 2, respectivamente. CONCLUSÕES: Na amostra estudada, a poliquimioterapia não interferiu na evolução clínica, na incidência dos efeitos adversos e nos níveis plasmáticos de talidomida.

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
A talidomida marcou o seu nome na história pelas piores razões devido às malformações congénitas que causou em crianças nas décadas de 50 e 60 do século passado. Recentemente descobriram-se novas aplicações clínicas que prometem relançar a maneira como esta molécula é vista pela comunidade científica e a sociedade em geral. Por essa razão, neste trabalho foi feita uma revisão farmacocinética, explorando os principais parâmetros, e uma revisão farmacodinâmica, demonstrando o nosso conhecimento até à data sobre o seu mecanismo de ação. Foi igualmente realizado um levantamento dos principais efeitos secundários e possíveis interações da talidomida, bem como uma compilação dos dados relativos à eficácia da talidomida em doenças dermatológicas, gastrointestinais, tumores não-sólidos e sólidos, bem como em várias outras patologias. O potencial desta molécula é enorme embora só esteja autorizada até ao momento para o tratamento do Eritema Nodoso da Lepra e do Mieloma Múltiplo, neste último em associação com a dexametasona. A sua utilização cada vez maior e o risco de teratogenia ainda real levaram ao desenvolvimento do programa STEPS pela empresa Celgene, que promove o controlo da prescrição, da dispensa e o uso racional da talidomida. The molecule thalidomide carved its name in history for the worst reasons, mostly due to the malformations brought upon children in the 5th and 6th decades of the last century. Recently, new found uses for this drug have promised to remodel its insight from the scientific community as well the general public. So it was necessary to revise all data, pharmacokinetic, with the various parameters, and pharmacodynamics, exploring its mechanism of action, at least as far as it has been revealed. A compilation of data from side effects and possible interactions was performed and the next step involved the gathering of information about its possible effectiveness and significance in various diseases, such as dermatologic, gastrointestinal, oncological non-solid and solid tumors, as well as other varied pathologies. Within it, lays the clinical utility of thalidomide in the only two diseases for which treatment it has been approved for, Erythema Nodosum Leprosum, and Multiple Myeloma, the latter in combination with dexamethasone. Its recent found uses and more growing have led to the development of the STEPS program by the Celgene company, which promotes the control of the prescription, dispense, and rational use of thalidomide.

A talidomida foi sintetizada em 1954 na Alemanha Ocidental e comercializada em todo o mundo como um sedativo seguro, porém com o aumento da incidência de crianças nascidas com defeitos congênitos, em especial defeitos de redução de membros (DRM) no início dos anos de 1960 foi estabelecida sua teratogênese. Estima-se que 20-50% de todos os bebês expostos a talidomida nasceram afetados por sua embriopatia, somando cerca de 10 mil crianças ao redor do mundo. A maioria dos indivíduos com embriopatia talidomídica (TE) foi avaliada apenas ao nascimento e não se reconhece qual a história natural desta condição. Além disso, os mecanismos moleculares de sua teratogênese nunca foram totalmente elucidados. Pesquisas em animais experimentais sugerem que tal mecanismo pode estar associado à propriedade anti-angiogênica da talidomida. O objetivo desse trabalho foi realizar uma avaliação exploratória da saúde física e psicológica dos indivíduos com TE, a fim de fornecer um melhor entendimento da etiologia da embriopatia, uma vez que não é sabido se a talidomida pode causar efeitos tardios, tais como o agravamento ou antecipação de algumas doenças. Além disso, uma análise de polimorfismos funcionais de genes da via de angiogênese foi realizada nesses sujeitos buscando esclarecer mecanismos fisiopatológicos desta condição. Através de um questionário clínico aplicado a vinte e oito indivíduos com TE, nascidos entre 1959 e 2010, foram avaliadas as anomalias congênitas dos mesmos. Os defeitos de membros foram as anomalias mais frequentemente identificadas (96%), seguidas anomalias em olhos (25%) e orelhas (14%). Vinte e três desses indivíduos responderam a um questionário sobre seu histórico e saúde atual. Todos eram adultos, com idades entre 19 e 55 anos. Quando comparados os dados obtidos com taxas de prevalência da população brasileira, sem anomalias congênitas, identificou-se que esses indivíduos apresentam uma alta prevalência de doenças crônicas (p=0,001), em especial distúrbios psiquiátricos (p=0,011). Uma sugestão de desenvolvimento precoce de doenças cardiovasculares também foi identificada nos casos de TE (p=0,009). Surdez progressiva e perda dentária na adolescência também foram relatadas. Novas análises devem ser realizadas a fim de buscar esclarecer se tais condições podem ter sido causadas ou agravadas pela exposição embrionária a talidomida. Para a avaliação de variantes de possível susceptibilidade genética a TE, foram selecionados dez polimorfismos funcionais em genes que parecem ter sua expressão alterada após a exposição à talidomida (de acordo com estudos experimentais): três no gene NOS2 (rs2779249, rs3833912 e rs2297518), três em PTGS2 (rs689465, rs689466 e rs20417) e quatro em VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 e rs3025039). Tais polimorfismos foram genotipados através de PCR em tempo real e PCR convencional em 38 indivíduos com TE e 136 brasileiros sem anomalias congênitas. Não foram identificados alelos ou genótipos de proteção ou de risco para TE nos polimorfismos em NOS2, PTGS2 e VEGFA nos indivíduos avaliados. Adicionalmente, três polimorfismos em NOS3 também foram analisados: duas variantes funcionais (rs2070744 e rs1799983) já anteriormente relacionadas com a TE e o polimorfismo rs61722009, de variação de número de repetições (VNTR). A frequência da variante rs2070744 nos indivíduos com a embriopatia quando comparados ao grupo controle, sem anomalias congênitas, foi estatisticamente diferente (p=0,022). Além disso, foi demonstrada uma interação entre o SNP rs2070744 e o VNTR rs61722009 que corroborou os resultados anteriores e sugeriu que os indivíduos com TE possuem, em maior frequência, alelos que reduzem a expressão de NOS3 a partir de mecanismos de regulação pré-transcricional. Esse achado pode ser de grande contribuição para os estudos da etiologia da TE. As análises e resultados obtidos nesse estudo podem contribuir para complementação dos ensaios em modelos experimentais que vem sido realizados com a talidomida, e esclarecer aspectos moleculares da teratogênese dessa embriopatia.
Thalidomide was synthesized in 1954 in Western Germany and marketed around the world as a safe sedative, although with the increased incidence of children born with congenital anomalies, especially limb reduction defects (LRD) in the beginning of the 1960s, its teratogenesis was established. It is estimated that 20-50% of all babies exposed to thalidomide were born affected by its embryopathy, counting 10 thousand children around the world. The majority of individuals with thalidomide embryopathy (TE) were evaluated only at birth and the natural history of this condition is not known. Besided, the molecular mechanisms of its teratogenesis were never completely elucidated. Researches in animal models suggest that such mechanism may be associated to thalidomide’s antiangiogenic property. The objective of this study was to perform an exploratory evaluation of physical and psychological health in individuals with TE, in order to provide a better understanding of the embryopathy’s etiology, once it is not known if thalidomide may cause late effects, such as aggravation or anticipation of some diseases. Besides, an evaluation of functional polymorphisms in genes of angiogenesis pathway was performed in these subjects looking for a comprehension of phisiopathological mechanisms of this condition. Through a clinical questionnaire applied to twenty-eight individuals with TE, born between 1959 and 2010, their congenital anomalies were evaluated. Limb defects were the anomalies most frequently identified (96%), followed by eyes (25%) and ears (14%). Twenty-three of these individuals answered a questionnaire about their history and current health. All were adults, with ages ranging between 19 and 55 years. When compared the data obtained with prevalence rates in Brazilian population, without congenital anomalies, it was identified that these individuals present a high prevalence of chronic diseases (p=0.001), especially psychological disorders (p=0.011). A suggestion of early development of cardiovascular diseases was also identified in TE cases (p=0.009). Progressive deafness and dental loss in teenage years were also reported. New analysis must be performed in order to clarify if such conditions may have been caused or aggravated by thalidomide’s embryonary exposure. To evaluate variants of possible genetic susceptibility to TE, it was selected ten functional polymorphisms in genes that seem to have their expression altered after thalidomide’s exposure (according to experimental studies): three in NOS2 gene (rs2779249, rs3833912 and rs2297518), three in PTGS2 (rs689465, rs689466 and rs20417) and four in VEGFA (rs699947, rs1570360, rs2010963 and rs3025039). Such polymorphisms were genotyped through conventional PCR or real-time PCR in 38 individuals with TE and 136 Brazilian without congenital anomalies. It was not identified risk or protective alleles or genotypes to TE in the polymorphisms of NOS2, PTGS2 and VEGFA in the individuals evaluated. Additionally, three polymorphisms in NOS3 were also analyzed: two functional variants (rs2070744 and rs1799983) previously related with TE and the polymorphism rs61722009, of variable number of repeats (VNTR). The frequencies of the variant rs2070744 in the individuals with the embryopathy when compared to control group, without congenital anomalies, was statistically different (p=0.022). Besides, it was demonstrated an interaction between the SNP rs2070744 and the VNTR rs61722009 that corroborated the previous results and suggested that the individuals with TE have, in higher frequency, alleles that reduce the NOS3 expression through pre-transcriptional regulation mechanisms. This finding can be of great contribution to the studies of TE etiology. The analysis and obtained results of this study may complement the assays with animal models and thalidomide that are currently being evaluated, and clarify molecular aspects of the teratogenesis of this embryopathy.

LEITE, Ana Lourdes Almeida e Silva. Perfil farmacocinético da talidomida nas doses de 200mg e 400mg em voluntários sadios do sexo mesculino. 2012. 173 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
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Formulation of thalidomide 100mg tablet was evaluated for its bioavailability (Thalidomide, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) in 24 healthy male volunteers. The study conducted was open, randomized, with two treatments, and with a two-period crossover design, during which the volunteers were administered 200mg or 400mg of thalidomide with a seven day washout period. Plasma was obtained over a 36h interval. The thalidomide concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using selected daughter ion monitoring (MRM). The pharmacokinetic data (mean ± standard deviation) obtained from the formulations containing thalidomide 200mg and 400mg were 12663.54 ± 23056.11 2123.99 and 3437.08ng * h/mL for AUC0-24, 13282.84 ± 2065.91 and 26292.67 ± 4187.85ng * h/mL for AUC0-∞, 861.58 ± 187.30 and 1131.63 ± 266.93ng/mL for Cmáx, 4.52 ± 1.53 and 6.88 ± 4.71h to Tmáx, 6.89 ± 1.44 and 11.01 ± 4.36h to t1/2, 0.10 ± 0.02 and 0.07 ± 0.03 1/h for Ke, respectively. The comparison between pharmacokinetic parameters, at doses of 200 and 400mg, presented proportional curves. When comparing the pharmacokinetic parameters of this study and those found in studies of TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 and PAGANOTTO, 2002 it was observed that the FUNED formulation presents smaller and slower absorption than the others
Uma formulação de talidomida comprimido 100mg foi avaliada quanto a sua biodisponibilidade (Talidomida, Fundação Ezequiel Dias - FUNED) em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino. O estudo realizado foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, dois períodos (duas sequências), nos quais os voluntários recebem, em cada período distinto, 200mg ou 400mg da talidomida com intervalo de sete dias entre os internamentos. O plasma foi obtido de um intervalo de 36 horas. As concentrações de talidomida foram analisadas por combinação de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada à espectrometria de massas (MS-MS), com ionização em electrospray positivo (MRM). Os dados farmacocinéticos (média ± desvio padrão) obtidos para as formulações contendo talidomida de 200mg e 400mg foram 12663,54 ± 2123,99 e 23056,11 ± 3437,08ng*h/mL para AUC0-24, 13282,84 ± 2065,91 e 26292,67 ± 4187,85ng*h/mL para AUC0-∞, 861,58 ± 187,30 e 1131,63 ± 266,93ng/mL para Cmáx, 4,52 ± 1,53 e 6,88 ± 4,71h para Tmáx, 6,89 ± 1,44 e 11,01 ± 4,36 h para t1/2, 0,10 ± 0,02 e 0,07 ± 0,03 1/h para Ke, respectivamente. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos, nas doses de 200 e 400mg, apresentou curvas proporcionais. Quando comparado os parâmetros farmacocinéticos deste estudo e os encontrados nos estudos de TEO et al., 1999, NOORMOHAMED et al., 1999 e PAGANOTTO, 2002 foi evidenciado que a formulação FUNED apresenta absorção menor e mais lenta que as demais

SILVA, Marcos Antônio Martins da. Avaliação do efeito da talidomida sobre os danos intestinais e hepáticos induzidos pela indometacina em ratos wistar. 2011. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.
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The clinical use of indomethacin, although effective in suppressing pain, fever and inflammation is often associated with deleterious effects for the gastrointestinal system, and hematological and renal functions, which limit its therapeutic use. This study examined in rats whether thalidomide could reduced the lethality induced by indomethacin and hematological, biochemical, blood, and intestinal damage. This study analyzed the effect of thalidomide on the intestinal epithelium and increased levels of plasma fibrinogen induced by indomethacin in rats. The rats were treated with indomethacin (5.0 mg / kg), thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, and ampicillin (200.0 mg / kg) orally over a period of 5 days. The animals were submitted to blood collection on the fifth day of treatment by puncturing the orbital plexus of the eye, after being anesthetized with ether. The blood was placed in tubes containing anticoagulant, EDTA, sodium citrate and 3.8% in tubes without anticoagulant. The parameters studied were: erythrogram, leukocyte count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen, platelet count, and culture of peritoneal lavage, measurement of MPO and evaluation of liver function (ALT, AST, FA, GGT and glucose). The results of the PT, APTT, antithrombin, platelet counts remained normal in the control group. In animals treated with indomethacin, we observed a significant increase (p <0.001) in fibrinogen levels (637.50 ± 13.19 mg / dL) and this increase reversed by treatment with thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, (381.80 ± 50.79 mg / dL, 389.30 ± 65.13 mg / dL, respectively). Animals that received indomethacin were positive in 100% of the cultures performed for enterobacteria, thus demonstrating the presence of bacteria in the gastrointestinal tract into the peritoneal cavity, probably due to a drug-induced intestinal perforation. The MPO activity in peritoneal fluid of rats given indomethacin (5.0 mg / kg, po, 5d) was significantly higher (1217 ± 341.4 U / mL) compared with the control group (3.33 ± 3, 33 U / mL). Treatment with thalidomide (100 or 200 mg / kg, vo, 5d) significantly reversed this effect (p <0.05), (375.8 ± 149.1 U / mL). As inhibition of 69.2%. The results showed that inflammatory intestinal injury in rats induced by indomethacin was partially reversed by treatment with thalidomide. In addition, the data showed a hepatoprotective effect of thalidomide against indomethacin, by its anti-inflammatory activity that might prevent the increase of fibrinogen and leukocyte recruitment in the liver environment.
O uso clínico de indometacina, embora eficaz na supressão da dor, febre e inflamação, é frequentemente associado a efeitos deletérios sobre o sistema gastrointestinal, hematológico e renal, que limitam o seu uso terapêutico. Este estudo analisou se a talidomida poderia reduzir a letalidade induzida pela indometacina e as alterações hematológicas e bioquímicas no sangue, os danos intestinais, além do efeito da talidomida sobre o epitélio intestinal e o aumento nos níveis de fibrinogênio plasmático induzido pela indometacina em ratos. Os ratos foram tratados com indometacina (5,0 mg/kg), talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, e ampicilina (200,0 mg/kg), via oral, num período de cinco dias. Os animais foram submetidos à coleta de sangue no quinto dia de tratamento, mediante a punção do plexo-orbital do olho. Os parâmetros estudados foram: eritrograma, contagem de leucócitos, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fibrinogênio, contagem de plaquetas, cultura do lavado peritoneal e dosagem de mieloperoxidase (MPO) nesse lavado, avaliação hepática (ALT, AST, FA, GGT) e glicose. Os resultados do TP, TTPA, antitrombina, contagem de plaquetas, mantiveram-se normais em relação ao grupo controle. Nos animais tratados com indometacina, observamos um aumento (p <0,001) nos níveis de fibrinogênio (637,50±13,19 mg/dL) sendo o mesmo revertido pelo tratamento com talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, (381,80 ± 50,79 mg/dL; 389,30± 65,13 mg/dL) respectivamente. Os animais que receberam indometacina apresentaram positividade em 100% das culturas realizadas para enterobactérias, demonstrando assim a presença de bactérias do trato gastrintestinal na cavidade peritoneal. A atividade da MPO no líquido peritoneal dos ratos que receberam indometacina (5,0 mg/kg, v.o, 5d) foi significativamente maior (1217 ± 341,4 U/mL) quando comparada com o grupo-controle (3,33 ± 3,33 U/mL). O tratamento com talidomida (100 e 200 mg / kg, v.o, 5d) reduziu significativamente (p <0,05) este aumento (375,8 ± 149,1 U/ mL), sendo a inibição de 69,2%. Os resultados demonstram que a lesão intestinal inflamatória induzida pela indometacina foi revertida parcialmente pelo tratamento com a talidomida. Além disso, os dados obtidos evidenciam o efeito hepatoprotetor da talidomida contra a indometacina, provavelmente por sua atividade antiinflamatória diminuindo ou minimizando o aumento do fibrinogênio e recrutamento leucocitário no ambiente hepático.

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros.
Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

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El 28 de octubre en la mañana sonó el teléfono de César Rodríguez. Como todos los días, se encontraba en su oficina en Senadis (Servicio Nacional de Discapacidad), donde trabajaba en la sección de atención a público. Al mirar el celular, notó que la llamada correspondía a su amiga y compañera de ideales, María Isabel Cantillana (49). Era común que ambos conversaran durante la semana, sobre todo el último tiempo que Isabel había sido diagnósticada con un agresivo cáncer a la médula ósea. Una voz masculina y sombría respondió desde el otro lado y un escalofrío recorrió la espalda de César al intuír el motivo de aquella llamada. Se trataba de un pariente de Isabel, comunicando el fallecimiento de su amiga el día anterior. Se demoró mucho en reaccionar. Ni siquiera el bullicio de la calle Miraflores fue capaz de traerlo a la realidad. Una serie de imágenes cruzaron su mente: marchas, asados y reuniones con el resto de la organización que ambos integran. Tanto César como María Isabel forman parte de Vitachi (Víctimas de Talidomida en Chile), organización que desde el 2009 busca la reparación por parte del Estado por el daño cometido al permitir el ingreso y la posterior comercialización del medicamento Talidomida en el mercado. Dicho remedio, al ser ingerido por madres durante el primer trimestre del embarazo, daba como resultado el nacimiento de niños con extremidades inferiores y superiores más cortas de lo normal. Ambos se conocieron en esa cruzada, así como el resto de los treinta y nueve integrantes que conforman la organización. María Isabel siempre fue de las más entusiastas, organizando marchas y reuniones que no bajaran los ánimos pese a las constantes negativas que desde el 2009 reciben por parte del Estado chileno. “María Isabel murió sin poder tener justicia. Lo más chocante para todos, incluso para ella, fue que su enfermedad fue tratada con Talidomida, la misma que provocó la ausencia de unos de sus brazos. Así de fuerte… y ella falleció, esperando por años que el Estado se hiciera cargo”, cuenta César. La Talidomida ha sido uno de los medicamentos más controversiales de la historia. De origen alemán, la Talidomida fue creada en las dependencias de Chemie Grunenthal, importante cadena farmaceutica que hasta el día de hoy opera en todo el mundo. Fue producto al desastre que provocó a nivel global que fue creada la farmacovigilancia, concepto que promueve la seguridad de los medicamentos que son vendidos a la población. Además, se trata del primer medicamento en la historía que entregó indemnizaciones millonarias a sus víctimas por los daños físicos y sicológicos que dejó durante los años cincuenta y sesenta. En Europa, continente que congrega la mayor cantidad de víctimas, se crearon instituciones al servicio de las madres y de los niños afectados. Pese a ser uno de los países que comercializó el medicamento desde 1961, Chile se encuentra fuera de los conteos internacionales. Esa misma razón impide que se reconozca a las víctimas y que puedan participar de los beneficios de instituciones internacionales. El mismo Estado desconoce la existencia hasta la fecha de víctimas, pese a las evidencias que organizaciones como Vitachi han presentado en múltiples oportunidades a las autoridades de salud, en donde queda en evidencia la comercialización del fármaco que fue entregado en hospitales y centros médicos a lo largo del país. En la actualidad, Vitachi tiene en sus registros 38 víctimas, de las cuales, el 90% de ellas supera los 50 años. La mayor parte de los integrantes de la organización han tenido que costear prótesis, enfermeras y médicos para tratar dolencias asociadas a la discapacidad. Trámites, comisiones y reuniones. Compromisos de autoridades y vuelta a la negociación. Así como María Isabel, muchas de ellas quizás se marchen sin respuesta y sin justicia, esperando por parte del Estado una restauración que les permita vivir una vida con dignidad y tranquilidad. Una respuesta que lleva más de seis años esperando ser resulta. Una justicia que tres gobiernos no han podido resolver.

Desde el impresionante precedente de la tragedia de la Talidomida, un ansiolítico, hipnótico y antiemético usado en el primer trimestre de la gestación que causó graves malformaciones cardíacas, renales, digestivas, oftálmicas auditivas y ausencia total o parcial de los miembros superiores/inferiores, entre otras, y a partir de trabajos como (DeSesso, 2019; Moore & Persaud, 2013; Papaseit et al., 2013), y la publicación del minucioso trabajo de Werboff & Gottlieb (1963) se estableció que las drogas de consumo materno durante la gestación –tanto las prescritas como las que no– tienen unos potentes efectos teratogénicos, es decir, producen malformaciones congénitas durante el desarrollo del infante. Estas malformaciones pueden darse en diferentes órganos o tejidos; y cuando ocurren en el sistema nervioso no son tan evidentes, y se reflejan en alteraciones del comportamiento que se pueden manifestar en la infancia, la adolescencia o más tardíamente. Cuando las malformaciones congénitas se observan en el comportamiento, pertenecen al campo de la Teratología Conductual o Teratología Neuroconductual (Minnes et al., 2014; Werboff & Gottlieb, 1963).

Introdução: A hanseníase é uma doença infectocontagiosa causada pelo agente etiológico Mycobacterium leprae, esta patologia é endêmica em muitos países e afeta, principalmente a tecido epitelial e os nervos periféricos. A Covid-19, Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2), é uma doença recentemente descoberta que afeta principalmente o sistema respiratório humano. Há uma preocupação no monitoramento de pacientes com hanseníase durante a pandemia de Covid-19, pois a rotina dos atendimentos em saúde foi alterada com restrições a serviços não essenciais e recomendações de isolamento social. Objetivo: Identificar os possíveis impactos que a coinfecção M.leprae-SARS-CoV-2 pode ocasionar em pacientes portadores de eritema nodoso leproso (ENL). Materiais e Métodos: Foi realizada uma revisão bibliográfica da literatura sobre a temática em artigos publicados no período de 2019 a 2021. Foram utilizados artigos indexados nos bancos de dados: Lilacs, Medline; SciELO e Pubmed. Foram considerados todos os estudos experimentais, observacionais e revisões bibliográficas nacionais e internacionais publicadas. As palavras-chaves utilizadas foram: Covid-19; Hanseníase; Neutrófilos; Covid e ENL. Os artigos mais relevantes foram utilizados na elaboração deste resumo. Resultados: Pacientes com ENL frequentemente apresentam sintomas semelhantes a pacientes com Covid-19, como disfunção olfatória, lesões hepáticas, altos níveis de marcadores NET (redes extracelulares de neutrófilos) séricos, alteração na relação neutrófilo/linfócito e neutrofilia. Pacientes com hanseníase podem ter níveis elevados da DHL e tratamento com talidomida, independentemente da dose, sobretudo em associação com corticosteroides devem, ser considerados como pacientes de maior risco ao desenvolvimento de formas graves da COVID-19. Estudos até o momento publicados não detectou pacientes coinfectados com hanseníase nas formas graves da doença. Conclusão: Há registro da diminuição de casos de Hanseníase, mas há uma preocupação com a subnotificação decorrente da restrição dos atendimentos de saúde na pandemia. Além disso, as consequências de uma coinfecção M.leprae-SARS-CoV-2 ainda estão sendo investigadas e é necessário que sejam tomadas medidas de prevenção e proteção, como vacinação, campanhas de conscientização, divulgação de informações e principalmente, monitoramento de pacientes com hanseníase.