Littérature scientifique sur le sujet « Stimolazione magnetica »

Il presente lavoro si propone come un contributo ai recenti studi che assegnano al sistema mirror e al processo di simulazione incarnata un ruolo chiave nella comprensione "empatica" delle opere d'arte visiva. Nello specifico l'ipotesi che si vuole qui corroborare č quella secondo cui le opere d'arte Segnica o Gestuale siano in grado di attivare nel fruitore una sorta di risonanza motoria nei confronti dell'artista che le ha prodotte, una comprensione implicita del gesto pittorico cristallizzato nell'oggetto artistico. I soggetti sperimentali sono stati sottoposti alla presentazione di tre categorie di immagini statiche differenti, durante la quale sono stati registrati i Potenziali Motori (MEPs) relativi ad ogni singolo stimolo evocati dall'applicazione della Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS). Č stato rilevato un incremento specifico nell'eccitabilitŕ dei muscoli della mano dei soggetti alla vista di immagini raffiguranti pitture gestuali piuttosto che nelle altre due categorie di immagini-stimolo.

Quando il prelievo dei seni petrosi inferiori (IPS) per la diagnosi differenziale della sindrome di Cushing fu introdotto negli ultimi anni 70, la sua validità fu sottostimata a causa della non compresa necessityà di un prelievo bilaterale. Oltrettutto, il valore di una emiipofisectomia cieca quando nessun tumore sia identificato al tavolo operatorio non è stato apprezzato fino a che non e stato introdotto il prelievo simultaneo bilaterale. Il prelievo dei seni petrosi è meglio eseguito mediante puntura bilaterale delle vene femorali, sebbene in particolari circostanze, le vene giugulari interne possano essere direttamente cateterizzate. La valvola presente alla giunzione tra vena giugulare interna sinistra e vena innominata può essere difficile da superare specie in pazienti con accentuata lipomatosi mediastinica che disloca la vena innominata. I seni petrosi inferiori drenano nella parete mediale delle vene giugulari interne nel tratto immediatamente caudale alla base cranica. Il catetere deve essere posizionato alla giunzione tra segmento verticale e orizzontale del seno petroso inferiore al di sopra della confluenza del plesso venoso vertebrale (VVP). I prelievi dal seno petroso rifletteranno il drenaggio dal seno cavernoso omolaterale solo quando l'iniezione retrograda di mezzo di contrasto opacizzera il seno cavernosa. Cateteri con curve terminali prefissate, quali quelli con configurazione «viscerale» o «a Cobra», tendono a entrare nel plesso venoso vertebrale. Prelievi da queste vene porterebbero ad una diagnosi erronea di sindrome di Cushing ectopica. Gradienti unilaterali si riscontrano nel 40% dei pazienti con comprovato adenoma ipofisario corticotropo cosicchè il prelievo bilaterale è essenziale. Il posizionamento routinario di un catetere Tracker nel seno cavernoso non è necessario e aggiunge considerevoli costi. Cateteri Tracker possono essere usati per attraversare i seni intercavernosi allo scopo di ottenere campionamenti bilaterali in pazienti con una vena giugulare interna ostruita. Per quanto riguarda la nostra esperienza, il successo del prelievo bilaterale dei seni petrosi supera il 98%. Nel 30% circa dei casi, il seno petroso inferiore si connette con la vena giugulare interna attraverso un plesso di vene e in tali casi l'uso di un catetere Tracker si può rendere necessaria. In meno del 2% dei pazienti non c'è connessione tra il seno petroso inferiore e la vena giugulare interna di un lato. Dopo la raccolta di campioni basali, viene eseguita la stimolazione con CRH (corticotropin-releasing hormone) somministrato alla dose di 1 ug/Kg di peso corporeo e prelievi bilaterali dai seni petrosi vengono eseguiti a tre minuti. Abbiamo routinariamente eseguito prelievi a 5 e 10 minuti dopo la stimolazione con CRH, ma i massimi gradienti si sono sempre riscontrati nei campioni raccolti a tre minuti. Il prelievo bilaterale dei seni petrosi è un test estremamente accurato. Senza stimolazione con CRH, il test ha una affidabilita diagnostica del 95% nel distinguere un Cushing ipofisario da una sindrome da iperincrezione ectopica di ACTH utilizzando un gradiente centrale/periferico di 2/1. Dopo stimolazione con CRH, il prelievo petrosa ha una sensibilità del 100% (gradiente minimo 3/1) in presenza di malattia di Cushing. Pazienti con sindrome da iperincrezione ectopica di ACTH non mostrano gradienti di ACTH nei seni petrosi né prima né dopo stimolazione. Tuttavia, il prelievo dai seni petrosi è veritiero solo quando la normale secrezione ipofisaria di ACTH sia soppressa. Pertanto, pazienti con sindrome ciclica o di pseudo-Cushing e pazienti in terapia soppressiva non devono mai essere campionati. In una revisione dei nostri primi 265 casi di malattia di Cushing confermata chirurgicamente e in 20 casi di provata sindrome di iperincrezione ectopica di ACTH, il prelievo dei seni petrosi è risultato aver una sensibilita del 98% prima del CRH e del 100% dopo CRH. Nei nostri primi 265 pazienti non si sono avute complicazioni ad eccezione di occasionali ematomi inguinali. Abbiamo successivamente modificato la configurazione del catetere angolandolo di 90° a 2 cm dalla punta. Nelle successive 150 indagini, un paziente ha presentato una emorragia pontina e due altri pazienti hanno accusato sintomi transitori di disfunzione pontina, scomparsi immediatamente dopo il ritiro del catetere. I sintomi da disfunzione pontina, vale a dire perdita della sensibilità periorale, sensazione di «lingua grossa», fuggevoli alterazioni del sensoria, sono aspecifici e facilmente confondibili con ansia eccessiva. Con l'abbandono dei cateteri con angolazione fissa mediale non abbiamo più registrato complicanze nei successivi 250 pazienti. Noi raccomandiamo il prelievo dei seni petrosi in tutti i pazienti con syndrome di Cushing ACTH-dipendente e con Risonanza Magnetica sellare normale. In tali circostanze, il prelievi dai seni petrosi può escludere un carcinoide bronchiale secernente ACTH, simulante un'origine ipofisaria del Cushing. I carcinoidi bronchiali sono la causa più frequente di iperincrezione ectopica di ACTH e metà di essi simula esattamente un adenoma corticotropo ipofisario. In aggiunta, quando il neurochirurgo non sia in grado di identificare un microadenoma durante un'esplorazione per via trans-nasosfenoidale, l'emiipofisectomia basata sui gradienti petrosi è risolutiva nell'80% dei pazienti (in base a una casistica di più di 50 casi in cui una tale resezione cieca è stata eseguita). Raccomandiamo inoltre il prelievo dai seni petrosi in tutti i pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente, con RM sellare positiva o dubbia, e test biochimici incerti (negativi i test di soppressione col Dexamethasone o di stimolazione col CRH). Nella popolazione femminile compresa tra 20–35 anni, si ha un riscontro di «incidentaloma» ipofisario nel 10%. Il prelievo dei seni petrosi è necessaria per escludere un incidentaloma ipofisario in presenza di una sindrome da iperincrezione ectopica di ACTH. In conclusione, il prelievo dai seni petrosi è una metodica estremamente accurata e un test sicuro per la differenziazione tra ipercortisolismo ACTH-dipendente ectopico o ipofisario utile inoltre ad offrire una opportunità chirurgica quando l'esplorazione transsfenoidale risulti negativa.

La risonanza magnetica ha consentito un nuovo approccio diagnostico e una piu-approfondita conoscenza dei disordini di sviluppo, funzione e morfologia della regione ipotalamo-ipofisaria. L'intensità di segnale in RM è primariamente dipendente dal rapporto reciproco tra concentrazione di H2O e tessuti «solidi», rappresentati questi ultimi da macromolecole proteiche e lipidiche, fosfolipidi di membrana e glicolipidi. Sia la concentrazione che la struttura macromolecolare dei complessi ormonali presenti nell'ipotalamo e nell'ipofisi, come pure l'assenza o la presenza di sostanze paramagnetiche e ferromagnetiche ne influenzano il segnale in RM consentendo una discriminazione tra stati normali e patologici. L'ipotalamo è un regolatore cruciale di funzioni endocrine e vegetative. Esso contiene nuclei responsabili della sintesi dei «releasing hormones» diretti all'adenoipofisi attraverso il sistema portale, e i nuclei sopraottico e paraventricolare che sintetizzano ossitocina e vasopressina, trasportate lungo i processi assonali dei nuclei alia neuroipofisi. I complessi nucleari ipotalamici non so no chiaramente identificabili con la RM, mentre 1' Anatomia macroscopica dell'ipotalamo, del peduncolo ipofisario e della ghiandola ipofisi, distinta in lobo anteriore e posteriore, è riconoscibile in dettaglio. La chiarezza di dimostrazione di queste strutture è la ragione principale dell'utilità della RM nella diagnosi di patologie di questa regione. L'aspetto unico e peculiare dell'ipofisi alla RM è la drastica differenza di segnale, sulle immagini «pesate» in T1, tra lobo anteriore e posteriore nonostante la loro analoga concentrazione di acqua e macromolecole. In particolare è 1' alta intensità di segnale del lobo posteriore ad essere unica. Benché ancora non si sia giunti ad una accettabile spiegazione per l'alto segnale della neuroipofisi, va sottolineato come esso sia un marker diagnostico importante: esso è assente nel diabete insipido centrale, aiuta nel distinguere il diabete insipido dalla polidipsia primaria e può servire come indicatore di alterazioni disembriogenetiche. Il significato diagnostico dell'assenza dell'alto segnale della neuroipofisi si è modificato dalla prima osservazione di tale reperto nel diabete insipido centrale, reperto che inizialmente si pensava costante e indice sicuro di tale situazione patologica. Successivamente tale assenza e stata riscontrata in alcuni soggetti normali e in altri con diabete insipido nefrogenico. Per contro la sua identificazione in alcuni soggetti con diabete insipido centrale ha portato a concludere che la dimostrazione dell'iperintensita della neuroipofisi non indica necessariamente integrita funzionale dell'asse ipotalamo-ipofisario. Pertanto la RM è, al meglio, un'indagine qualitativa ma non in grado di esplorare la funzionalità ipotalamo-ipofisaria in modo quantitativo. La RM ha contribuito in modo sostanziale alia comprensione delle anomalie morfologiche ipofisarie riscontrabili nel nanismo ipotalamo-ipofisario. Adenoipofisi ipoplasica, peduncolo ipofisario sottile o assente e posizione ectopica della iperintensità della neuroipofisi sono l'insieme di anomalie riscontrabili in soggetti con deficit multiplo di ormoni ipofisari e nel 50% di soggetti con deficit isolato di ormone della crescita. Il rimanente 50% di questi ultimi presenta solo un'adenoipofisi ipoplasica. Molto probabilmente le forme più severe di nanismo ipotalamo-ipofisario sono legate ad un difetto di sviluppo embrionale dell'asse ipotalamo-ipofisario. La posizione ectopica della neuroipofisi sarebbe un indicatore di un errore nell'organogenesi che porta ad una mancata discesa dell'abbozzo neuroipofisario nell'interno della cavità sellare. Da ultimo, un basso segnale dell'adenoipofisi specie sulle immagini «pesate» in T2, dovuto a deposito di ferro, si rileva in pazienti talassemici post-trasfusi che sono spesso affetti da ritardo puberale correlabile all'ipopituitarismo. L'RM, in tal caso, si è dimostrata un utile test qualitativo della funzionalità gonadotropinica in quanto un maggior grado di ipointensità dell'adenoipofisi alla RM sembra correlabile con una scarsa risposta dell'LH al test di stimolazione con GnRH.

In situazioni di emergenza, con il paziente sintomatico, il trattamento della tachicardia mediata da PM è molto semplice. I dispositivi moderni hanno sistemi avanzati di protezione dagli stimoli elettromagnetici ambientali, come telefoni cellulari, strumenti dentali ed elettrostimolatori muscolari, tuttavia un magnete sistemato sulla cute in corrispondenza del generatore, può indurre temporaneamente una stimolazione asincrona fino al momento in cui non sarà risolta la situazione clinica, oppure fino a quando non sarà possibile riprogrammare il dispositivo, in caso di malfunzionamento dello stesso. In generale, l’applicazione del magnete produce una stimolazione asincrona in tutti i pacemaker, se questo non dovesse accadere e specificatamente non si verificasse nessuna modificazione del tracciato ECG, il PM potrebbe essere stato programmato per ignorare il magnete (molto raro), potrebbe avere la batteria scarica o il campo magnetico potrebbe non raggiunge il dispositivo con sufficiente intensità. Tutti i pm rispondono all’applicazione del magnete passando alla modalità asincrona con il ritardo atrio-ventricolare programmato dal costruttore e con una frequenza che dipende anch’essa dalle impostazioni del fabbricante oltre che dallo stato della batteria.

Abstract Background Left hemispatial neglect (LHN) is a neuropsychological syndrome often associated with right hemispheric stroke. Patients with LHN have difficulties in attending, responding, and consciously representing the right side of space. Various rehabilitation protocols have been proposed to reduce clinical symptoms related to LHN, using cognitive treatments, or on non-invasive brain stimulation. However, evidence of their benefit is still lacking; in particular, only a few studies focused on the efficacy of combining different approaches in the same patient. Methods In the present study, we present the SMART ATLAS trial (Stimolazione MAgnetica Ripetitiva Transcranica nell’ATtenzione LAteralizzata dopo Stroke), a multicenter, randomized, controlled trial with pre-test (baseline), post-test, and 12 weeks follow-up assessments based on a novel rehabilitation protocol based on the combination of brain stimulation and standard cognitive treatment. In particular, we will compare the efficacy of inhibitory repetitive-transcranial magnetic stimulation (r-TMS), applied over the left intact parietal cortex of LHN patients, followed by visual scanning treatment, in comparison with a placebo stimulation (SHAM control) followed by the same visual scanning treatment, on visuospatial symptoms and neurophysiological parameters of LHN in a population of stroke patients. Discussion Our trial results may provide scientific evidence of a new, relatively low-cost rehabilitation protocol for the treatment of LHN. Trial registration ClinicalTrials.gov NCT04080999. Registered on September 2019.

La Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) è una tecnica non invasiva di neuromodulazione e neurostimolazione della corteccia cerebrale, che si basa sulla capacità di una corrente indotta nello scalpo di interferire con il normale funzionamento neuronale. Essa trova impiego in numerosi settori, quali l'indagine dell'eccitabilità delle differenti regioni corticali, lo studio della relazione tra cervello e comportamento, e il trattamento terapeutico di numerosi disturbi. L'obiettivo di questo elaborato è offrire una vasta panoramica sulle possibili applicazioni terapeutiche e non della TMS. A tale scopo, vengono presentate diverse sperimentazioni per ciascun ambito. Si cerca inoltre di mettere in luce sia le limitazioni che le potenzialità di questa tecnica, per comprendere quali siano gli aspetti su cui i futuri studi dovrebbero concentrarsi.

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una metodologia di stimolazione cerebrale non invasiva e versatile, in grado di sfruttare il principio di ridondanza funzionale e di plasticità dei circuiti nervosi. Essa è ampiamente utilizzata sia a scopo esplorativo, sia in ambito terapeutico, basandosi sull’idea che i cambiamenti indotti sull’eccitabilità corticale portino al ripristino o alla riorganizzazione di reti neurali atti a svolgere la funzione persa. La trattazione seguente è volta a chiarire le potenzialità della stimolazione magnetica transcranica, con particolare riferimento al recupero delle capacità verbali successivamente a ictus cerebrale. Poiché i meccanismi implicati nella comunicazione verbale sono ancora oggi ignoti a causa della loro elevata complessità e grado di connessione tra diverse aree cerebrali, vengono esaminati due protocolli di trattamento descritti nella letteratura recente che prevedono l’uno l’applicazione della bobina sull’emisfero lesionato e una stimolazione ad alta frequenza in modo da stimolare il processo di facilitazione sinaptica; l’altro l’applicazione della bobina su specifiche regioni dell’emisfero sano e una stimolazione a bassa frequenza in grado di inibire zone selezionate e facilitare l’eccitazione di altre. Gli effetti sono stati valutati mediante test linguistici e di imaging funzionale, e in entrambi i casi si riporta un netto miglioramento nelle capacità verbali. In ultimo viene esaminato un ulteriore e più recente protocollo terapeutico intensivo che prevede il trattamento combinato tra TMS e CILT (Constraint-Induced Language Therapy), volto ad incrementare le capacità verbali. I risultati dell’ultimo trattamento sono stati paragonati con quelli ottenuti dal solo trattamento con TMS e evidenziando un ulteriore incremento delle capacità verbali con potenziamento a lungo termine delle reti neurali. I miglioramenti vengono confermati da analisi mediante test linguistici e risonanza magnetica funzionale (fMRI).

L'argomento discusso in questa tesi riguarda la tecnica detta "stimolazione magnetica transcranica" (TMS) e le sue applicazioni sia in campo sperimentale sia in ambito medico e terapeutico. A tale scopo la trattazione analizzerà in primo luogo gli aspetti biologici del campo d'applicazione di tale tecnica, per poi focalizzarsi sui principi fisici e strumentali alla base della TMS, per concludere infine con alcuni esempi applicativi.

Sin dalla sua invenzione, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è stata utilizzata sia per esplorare le funzioni cerebrali nei soggetti sani che per indurre effetti terapeutici nei pazienti. Nonostante la crescente popolarità e risultati comprovati in diversi campi di applicazione, questa tecnica presenta un’elevata variabilità inter ed intra individuale in risposta allo stimolo. Molteplici sono i parametri fisici e fisiologici che influenzano l’efficacia del processo di stimolazione, come il posizionamento e l’orientamento della bobina, l’anatomia del capo e lo stato di attività cerebrale. L’obiettivo generale dei diversi studi che verranno presentati, è proprio quello di esplorare come questa variabilità possa essere spiegata considerando diversi parametri. Nello specifico, si è studiato come la direzione delle fibre neuronali relativamente alla direzione di stimolazione, possa influenzare l’efficacia di stimolo misurata tramite potenziale evocato motorio (PEM). La direzione delle fibre nella regione di interesse è stata calcolata a partire da mappe di trattografia soggetto specifiche calcolate a partire da immagini di RM di diffusione (dMRI) mentre per ognuno dei punti testati, la direzione di stimolazione è stata ricavata dal neuronavigatore. Infine, l’angolo tra le due direzioni è stato correlato con l’ampiezza del PEM al fine di individuare la presenza di un intervallo di valori corrispondenti a stimolazioni più ampie. In un secondo studio, la variabilità del processo di stimolazione è stata valutata mettendo in relazione l’ampiezza del PEM con parametri ottenuti dalla simulazione del campo elettrico indotto dalla stimolazione. Nello specifico, da ogni simulazione effettuata considerando un modello soggetto-specifico del capo, sono stati estratti due parametri: il volume cerebrale interessato dal campo elettrico ed il valore di picco del campo. Infine, la relazione tra questi parametri e l’ampiezza del PEM è stata valutata ricercando un nesso causale che ne motivi la variabilità. I toolbox presenti in letteratura, tra cui SimNIBS, utilizzato per le precedenti simulazioni non permettono la possibilità di caricare mappe di trattografia soggetto specifiche e presentano delle limitazioni riguardo la capacità di gestire dati dMRI per la stima delle conducibilità anisotrope relative alla materia bianca. Perciò si è iniziato lo sviluppo di un nuovo toolbox per la simulazione del campo elettrico che superasse queste limitazioni offrendo la possibilità di considerare dati dMRI acquisiti con protocolli più complessi e permettere la creazione di mappe di trattografia tramite diversi metodi. Il progetto è ad una fase preliminare ma il modello adottato risulta flessibile per diverse applicazioni. I test di fattibilità attuati ne dimostrano il possibile utilizzo anche per applicazioni real-time e per la soluzione del Forward Problem per l’analisi delle sorgenti in dati TMS-EEG ed EEG. Riguardo la variabilità nei dati TMS-EEG, risulta necessaria una standardizzazione dei metodi di analisi e di pre-processing per una corretta valutazione dei risultati. Perciò, è stata sviluppata e testata una pipeline per la rimozione degli artefatti e l’analisi dei dati basata sui principali step presenti in letteratura per garantire risultati affidabili ed omogenei. In conclusione, è stata esplorata la variabilità inter ed intra individuale del processo di stimolazione, considerando diversi aspetti con l’obiettivo di identificare parametri o biomarcatori che ne potessero migliorare l’efficacia. Negli studi presentati, sono stati considerati molteplici metodi di acquisizione del segnale, analizzati diversi tipi di MRI che potrebbero supportare l’utilizzatore una volta caricati all’interno del neuronavigatore ed il nuovo hot topic rappresentato dalle simulazioni del campo elettrico, coprendo così la maggior parte delle metodologie che gravitano attorno a questo strumento.
Since its introduction, transcranial magnetic stimulation (TMS) has been used to explore brain functions in healthy participants or to induce meaningful therapeutic effects in patients. Despite its growing popularity and proven results in several application fields, this technique suffers from high inter and intra subject variability in response to stimulation. Different physical and physiological parameters affect the effectiveness and repeatability of the stimulation process such as the coil placement and orientation, the head geometry and the activity state of the brain. The general aim of the studies presented in this dissertation, is to explore how this variability could be explained considering different parameters. Specifically, the first project has the purpose to study how neuronal fiber bundle direction related to the stimulation direction could affect the effectiveness of the TMS outcome determined by the amplitude of the motor evoked potential (MEP). Fiber direction information in the region of interest (ROI) was extracted from the subject specific tractogram obtained from diffusion MRI (dMRI) data, while the direction of stimulation was derived from the neuronavigation system for each of the twelve homogeneous stimulation points tested. The relative angle obtained between the two directions was related to the MEP amplitude to determine the presence of a range of angle values concurrent to wider stimulation outcomes. In the second study, the variability of the stimulation process was evaluated by relating the MEP amplitude with parameters obtained from the simulation of the TMS induced E-field. Specifically, for each of the stimulation directions acquired in the first study the E-field was simulated on the subject specific head model, to extract the volume interested by the E field and its peak value. Finally, a relationship between these parameters and the mean MEP amplitude was assessed searching for a causal link that motivates the outcome variability. The SimNIBS toolbox used for E-field simulation and the alternatives available in the literature presents some limitations regarding the possibility to upload dMRI data for white matter anisotropy conductivity estimation. Furthermore, to date no one offers the possibility to upload subject specific tractogram to study how neuronal fiber bundles are affected by the E-field. Given these premises, we present some preliminary results about the development of a new toolbox for E-field simulation. This toolbox offers the possibility to consider tissues anisotropy extracted from multi-shell dMRI data and create subject-specific fiber tracking maps with different approaches. The work done is at a preliminary stage, but the model adopted is flexible for various applications. In fact, feasibility tests demonstrate its possible use also for real time applications, and forward model solutions for EEG and TMS-EEG source analysis.  Regarding the TMS-EEG data, looking at the literature, a standardization of the preprocessing steps is needed to obtain comparable results. For this reason, the multiplicity of methods adopted for artifact remotion which could generate variability in the results,was inspected. Precisely, a processing pipeline for artifact remotions and data analysis was developed and tested to ensure robust results and a certain level of standardization. In conclusion the inter and intra subject variability in the TMS outcome were explored considering different aspects with the aim of identifying parameters and biomarkers that could improve the effectiveness of this technique. In the presented studies we considered multiple methods of acquisition (EMG-EEG) and analyzed different type of MR images (structural and dMRI) that could support the user once uploaded into the neuronavigation system and, finally, we took into consideration the possibility of modeling the induced E-field, covering most of the methodologies that gravitate around this instrument.

2007/2008
The neurophysiology of the monkey and human brain shows that transformation of visuomotor coordinates is related to the activation of a distributed and complex population of parietal, premotor and motor neurons. We can think about these circuits like different cortical areas activated in different times during reaching and grasping planning and execution, with different relations and communications among them. In this theoretic field, my PhD project was aimed at investigating the organization of planning and execution of visually guided reaching movements in the human brain, by means of Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) in healthy subjects. I obtained a temporal and spatial map of both hemispheres, in order to refine available information about this complex system. In the contra-lateral hemisphere, an acceleration of reaction time was found when delivering TMS, on superior occipital lobe, at 50% of medium reaction time, without preferences for reaching direction in the peripersonal space. With the same time of stimulation, an acceleration of reaction times was also evident when stimulating the region of the parieto-occipital sulcus, but only for straight-forward reaching. Finally, in posterior superior parietal lobule slower reaction times were evident when TMS was delivered at 75% of the medium reaction time, but only for straight-forward reaching. Another facilitation of reaction time was evident in one of the five points stimulated in left parietal cortex, when TMS was delivered at 75% of medium reaction time, with no peripersonal space preferences. In dorsal premotor cortex another facilitation in reaction time was found, when TMS was delivered at 75% of medium reaction time, again with no peripersonal space preferences. Finally, I investigated the right hemisphere in cortical points homologue to those of the left hemisphere. Results indicated that only the region of the dorsal parieto-occipital sulcus is bilaterally involved. In fact, slower reaction times were evident when TMS was delivered at 75% of the medium reaction time. This indicates temporal differences in activation between left and right parieto-occipital sulcus. In all the effective points, the execution of control experiments showed that findings were specifically related to the planning of reaching movements, excluding the possibility of attentional, motor or perceptual effects, and that they were not due to diffusion of current to primary motor cortex. When delivering TMS during execution of reaching movements, effects were evident only when pulses were applied at 50% of medium movement time. In particular, a delay in movement time was evident in the parietal and premotor regions. Also in this case, control experiments excluded that effects were due to current diffusion to primary motor cortex and assured the specificity of the effect for visually-guided reaching. Present findings suggest that planning of reaching with right hand in healthy subjects starts early in left superior occipital cortex and in parieto-occipital region. Successively, a parallel and diffuse pattern of activation is evident. This pattern involves a specific point of superior parietal lobule in a ventral and rostral left parietal position, and a more anterior point of the premotor dorsal cortex, where a parallelism in activation could be speculated. Moreover, an interference in late motor planning in right and ipsilateral parieto-occipital cortex was evoked, that could be in strict functional and temporal relation with the homologue result obtained in left parieto-occipital region. Consequently, it could be suggested that even if planning of reaching movements relies principally on contra-lateral hemisphere, a bilateral involvement might also occur at least in parieto-occipital cortex. On the other hand, cortical structures in contra-lateral hemisphere seem to be involved in the control of on-line reaching movements only when the hand is approaching the target. In the present study, effects were reported only for parietal and premotor cortices. This suggests that the affected areas might be more involved in the control of on-line movements, confirming the pivotal role of the parietal cortex in managing visuomotor information. In conclusion, this research project contributes to the understanding of the cortical dynamics involved in the planning and control of reaching movements. Specifically, new insights are provided about the temporal involvement of the different cortical regions being part of the process.
Il raggiungimento e la prensione di un oggetto sotto la guida visiva sono movimenti che i soggetti sani riescono a realizzare molto semplicemente. La neurofisiologia del sistema nervoso centrale ha dimostrato che le trasformazioni visuo-motorie, necessarie per l’implementazione di questi movimenti, si basano sull’attivazione di una distribuita e complessa popolazione di neuroni parietali, motori e promotori della corteccia cerebrale. Possiamo immaginare tali circuiti come differenti regioni corticali che si attivano durante diverse finestre temporali, con diversi gradi di relazione ed elementi di comunicazione tra loro. Per capire meglio l’esatto ruolo giocato dalle diverse regioni parietali e frontali durante la pianificazione e l’esecuzione dei movimenti di raggiungimento e di prensione, sono stati eseguiti esperimenti su un totale di 269 volontari sani e consenzienti (età 19-56 anni, età media e deviazione standard 26.1 ± 6.4 anni), cui veniva applicata una Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) durante l’esecuzione di un compito visuo-motorio. I soggetti venivano fatti sedere comodamente, chiedendo loro di iniziare il compito con gli occhi chiusi e con la mano destra mantenuta in posizione di riposo sopra un sensore ottico (che permetteva di misurare il tempo di reazione), posizionato centralmente rispetto al loro corpo. Un segnale acustico indicava ai soggetti di aprire gli occhi e di raggiungere il più velocemente e accuratamente possibile un oggetto posizionato sul tavolo a 35 cm di distanza di fronte a loro, oppure spostato di 40° a destra o a sinistra. Ai soggetti veniva richiesto di mantenere sempre lo sguardo in posizione centrale per tutta la durata dell’esperimento. L’oggetto era collegato ad un sensore tattile, utile per registrare i tempi di movimento (cioè il tempo che intercorreva dal momento in cui la mano lasciava il sensore ottico fino al raggiungimento dell’oggetto). La TMS è stata somministrata al 25%, al 50%, al 75% e al 90% del tempo di reazione medio o al 25% e al 50% del tempo di movimento medio di ogni soggetto. Sono stati stimolati 33 punti corticali, comprendendo entrambi gli emisferi. In ogni esperimento, per ognuno dei punti corticali investigati, sono state raccolte 42 prove (21 con TMS e 21 senza), ugualmente distribuite nello spazio peripersonale. In linea generale, in ogni esperimento, cinque punti corticali sono stati stimolati nella corteccia parieto-occipitale dorsale, cinque nella corteccia parietale superiore e cinque nella corteccia premotoria dorsale, in entrambi gli emisferi. I risultati ottenuti dimostrano l’esistenza di un circuito ben definito nell’emisfero sinistro, che parte dalla corteccia occipitale per arrivare fino alla corteccia premotoria, dove è stato possibile interagire tramite somministrazione di TMS, ottenendo soprattutto un accorciamento dei tempi di reazione. Infatti, un’accelerazione dei tempi di reazione è stata individuata somministrando la TMS al 50% di essi nel lobo occipitale superiore, senza però individuare preferenze di direzione nello spazio peripersonale. Successivamente, nello stesso momento di stimolazione, è stato possibile individuare un’accelerazione dei tempi di reazione anche nel solco parieto-occipitale, ma solo quando il soggetto realizzava un movimento di raggiungimento verso il centro. Anche nella corteccia parietale superiore è stato possibile osservare un effetto facilitatorio nei tempi di reazione. In questo caso però, la TMS è stata somministrata al 75% del tempo di reazione medio: l’effetto si manifestava senza preferenze direzionali nello spazio peripersonale. Infine, nella corteccia premotoria dorsale è stato possibile individuare un ultimo effetto di facilitazione sui tempi di reazione, ancora una volta quando la TMS veniva somministrata al 75% del tempo di reazione medio, e senza preferenze direzionali nello spazio peripersonale. Tempi di reazione rallentati sono stati evocati solamente nella parte posteriore del lobulo parietale superiore, quando la TMS veniva somministrata al 75% del tempo di reazione medio dei soggetti, solamente nei movimenti di raggiungimento diretti verso il centro. Per quanto riguarda l’emisfero destro, quando la TMS è stata somministrata nei punti corticali omologhi a quello di sinistra, sono stati individuati solamente tempi di reazione più lenti dopo stimolazione parieto-occipitale al 75% del tempo di reazione medio, senza preferenze spaziali peripersonali. Quando la TMS è stata somministrata durante l’ esecuzione del movimento, quattro punti sono stati stimolati nella corteccia parieto-occipitale dorsale, cinque nella corteccia parietale e cinque nella corteccia dorsale premotoria, solamente nell’emisfero di sinistra. I risultati indicano che la TMS è stata efficace esclusivamente quando è stata applicata al 50% del tempo di movimento medio. In particolare, un ritardo nei tempi di movimento è stato individuato in un punto della corteccia parietale superiore e in un punto della corteccia premotoria dorsale. In entrambi i casi, non è stato possibile evidenziare alcuna preferenza nello spazio peripersonale. I risultati raccolti confermano che la pianificazione dei movimenti di raggiungimento eseguiti con la mano destra inizia precocemente nella corteccia occipitale superiore di sinistra e nella regione parieto-occipitale dello stesso lato, proseguendo poi fino a raggiungere la corteccia premotoria dorsale. Questo indica la presenza di un circuito specifico posizionato dorsalmente, con una tempistica di attivazione che fluisce in direzione postero-anteriore. E’ stato evidenziato anche come l’emisfero ipsilaterale partecipi a tale processo, dato che è stata verificata la possibilità di interferire con la pianificazione dei movimenti di raggiungimento nella corteccia parieto-occipitale ipsilaterale. Inoltre, considerando l’effetto facilitatorio della TMS quando veniva applicata nell’emisfero sinistro al 50% del tempo di reazione medio, e quello inibitorio al 75% dello stesso quando veniva applicata all’emisfero destro, può essere ipotizzata l’esistenza di una chiara differenza di attivazione temporale tra corteccia parieto-occipitale di destra e di sinistra. Infatti, anche se la pianificazione dei movimenti di raggiungimento si basa principalmente sulla corteccia controlaterale, abbiamo dimostrato l’esistenza di un’attivazione bilaterale, almeno nella corteccia parieto-occipitale. Il coinvolgimento delle strutture corticali nel controllo on-line dei movimenti di raggiungimento è stato dimostrato essere più efficace quando la mano sta per raggiungere il suo obiettivo. In questo studio, gli effetti della TMS sono stati evidenziati nella corteccia parietale anteriore e nella corteccia premotoria, e non in regioni parieto-occipitali. Ciò suggerisce che le aree coinvolte potrebbero partecipare al controllo on-line del movimento di raggiungimento in misura maggiore rispetto a regioni corticali posteriori, confermando il loro ruolo centrale nella gestione delle informazioni visuo-motorie. La novità dello studio consiste nella realizzazione di una mappatura completa del circuito di integrazione di coordinate visuo-motorie deputato alla pianificazione e all’esecuzione dei movimenti di raggiungimento, grazie all’applicazione della TMS e la conseguente possibilità di interagire con tale sistema. Nello specifico, vengono proposte delle nuove evidenze a proposito del coinvolgimento temporale delle differenti regioni corticali che fanno parte del processo.
XXI Ciclo
1980

In network complessi, il passaggio dell’informazione si basa su un’efficiente organizzazione topologica. La stimolazione transcranica magnetica (TMS) è una forma di stimolazione cerebrale non-invasiva che ci permette di testare la causalità tra meccanismi neurali e funzionamento cognitivo. Lo scopo di questo progetto è stato quello di studiare le proprietà topografiche del connettoma individuale, determinare i suoi pattern di risposta a perturbazioni esterne ed utilizzare questa informazione per l’individualizzazione dei target di stimolazione cerebrale. A tale scopo, abbiamo condotto una serie di studi basati su nozioni derivanti dalla teoria dei grafi e analisi dei network per studiare le differenze interindividuali e comprendere come queste influenzino la performance cognitiva. Nello Studio 1, abbiamo studiato il rapporto tra topografia cerebrale, funzioni esecutive (EF) e predisposizioni genetiche. Abbiamo quindi analizzato i dati neuropsicologici e di risonanza magnetica funzionale di 453 gemelli provenienti dal Colorado Longitudinal Twins’ Study e 463 gemelli provenienti dall’Human Connectome Project (HCP). Per mezzo di simulazioni di lesioni al connettoma funzionale individuale, abbiamo dimostrato un’associazione tra differenze interindividuali alle EF e differenti pattern di predominanza nei network cerebrali a riposo. Nello Studio 2, abbiamo testato l’ereditabilità della resilienza cerebrale a seguito di simulazioni di tali lesioni, osservando così una moderata ereditabilità per connessioni inter-network ed interemisferiche, nonché per alcune misure topologiche. Nello Studio 3, abbiamo esaminato se approcci di neurostimolazione personalizzati risultassero in una maggiore efficacia e replicabilità dei protocolli. Ventiquattro partecipanti sono stati sottoposti ad un protocollo TMS a singolo impulso su due nodi cerebrali appartenenti ai Network del Dorsal Attention (DAN) e del Default Mode (DMN) rispettivamente. Per ogni visita, il target di stimolazione poteva essere scelto sulla base di mappe dei network derivanti da statistiche di gruppo, o poteva essere invece personalizzato. La stimolazione veniva ripetuta due volte, a distanza di un mese, durante la co-registrazione del segnale elettroencefalografico. I nostri risultati dimostrano una maggior replicabilità dei risultati a seguito della personalizzazione dei protocolli di stimolazione, specialmente per il DAN. Infine, nello Studio 4, abbiamo testato l’utilizzo di approcci basati sulla teoria della controllabilità dei network (NCT) per predire i siti di stimolazione ottimali negli interventi TMS. Abbiamo testato diverse simulazioni su 400 partecipanti dell’HCP, con misure ripetute per 45 di essi. I nodi di stimolazione ideali venivano definiti sulla base della loro capacità di guidare il sistema da uno stato di attivazione iniziale, verso un determinato stato finale. I nostri risultati suggeriscono che il reclutamento dei network cerebrali a seguito di stimolazioni guidate dall’approccio NCT era significativamente maggiore rispetto che a seguito della stimolazione di nodi tradizionali, suggerendo quindi l’uso della NCT come un approccio utile nel guidare la scelta dei siti di stimolazione. Questo progetto ha lo scopo di studiare le differenze interindividuali nella topologia cerebrale come veicolo per comprendere la variabilità interindividuale in funzioni cognitive e l’impatto che influenze genetiche e ambientali possono avere nel modellare questa interazione. Inoltre, rappresenta un primo tentativo verso la personalizzazione degli interventi di cura, considerato il rapporto tra costi e benefici. Nel complesso, questo progetto sottolinea l’importanza di applicare lo studio dei network per comprendere il continuum tra topologia cerebrale e funzionamento cognitivo, del creare modelli rappresentativi del passaggio dell’informazione nel cervello, così come dei meccanismi neurali sottostanti la stimolazione cerebrale.
In complex networks, information transfer is ensured by an efficient topological architecture. A methodology to causally validate this structure-function relationship is represented by Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), a form of noninvasive brain stimulation that can act on the neural mechanisms underpinning cognition. The aim of this project was to study the topographical properties of the individual connectome, determine its response to external perturbations and use this information to tailor the selection of stimulation targets in the brain. To achieve these aims, we conducted a series of studies employing graph theory and network theory analyses to determine interindividual differences in the brain information flow and cognitive efficiency. In Study 1, we investigated how interindividual differences in brain topology account for differences in executive functions (EF) and how genetic factors might shape such a relationship. The neuropsychological and resting state functional magnetic resonance imaging data of 453 twins from the Colorado Longitudinal Twins’ Study and 463 twins from the Human Connectome Project (HCP) were analyzed. Through an approach of step-wise in silico network lesioning of the individual functional connectome, we showed that interindividual differences in EF are associated with different dependencies on neural networks at rest. In Study 2, we further addressed the heritability of brain resilience to in silico network lesioning, following the removal of either brain nodes or connections. Evidence of moderate heritability was found for inter-networks, interhemispheric links and for additional topological indices. In Study 3, we moved to investigate if personalized neurostimulation results in enhanced protocol’s reliability and efficacy. Twenty-four subjects underwent single pulse TMS over two nodes belonging to the Dorsal Attention (DAN) and Default Mode (DMN) Networks, respectively. Across visits, the stimulated target for both networks was chosen either based on group-derived networks’ maps or personalized based on individual anatomy and functional profile. All stimulation visits were conducted twice, one month apart, during concomitant electroencephalography recording. Preliminary results suggest higher reliability of the results following individualized protocols, especially for the DAN stimulation. Finally, in Study 4, we tested network control theory approaches for the prediction of the optimal stimulation target(s) in TMS interventions. Simulations were run on 400 HCP participants, with test-retest data available for 45 of them. Ideal stimulation nodes were defined as the ones able to guide the system from an initial state to a desired target state. We modeled the efficacy of stimulation applied to traditional stimulation sites compared to input nodes derived from network control theory (NCT) predictions. Results suggest that the amount of network engagement following stimulation of NCT-derived cerebral sites is significantly higher compared to traditionally employed neuromodulation sites, suggesting NCT as a useful tool in guiding brain stimulation. This project aims at studying interindividual differences in brain topology as a proxy to understand inter-subject variance in high order cognitive functioning and the impact of genetic and environmental influences in shaping this relationship. Furthermore, it represents a first attempt in addressing the importance of personalization of care in consideration of the benefit/cost ratio. Overall, this project highlights the strengths of applying network sciences to the understanding of the continuum between brain topology and cognitive functioning, of the modeling of information transfer in the brain, and in the neural pathways underpinning brain stimulation.

Objective: To evaluate the after-effects of low frequency, sub-threshold repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) of primary motor cortex, on the excitability of Blink Reflex (BR) in healthy subjects. Methods: The BR recovery cycle was carried out in 10 healthy volunteers in basal conditions, immediately after rTMS (30 s), 15 and 60 min later. A paired electric supraorbital stimulus paradigm with inter-stimulus intervals (ISI) of 100–600–1000–1500 ms was used. The ‘‘real” rTMS consisted of a 200 stimuli long train delivered at 1 Hz and intensity 80% of rest Motor Threshold of the FDI muscle, using a focal coil applied over the primary motor cortex region. The basal BR recovery cycle was also compared with that obtained after a ‘‘sham” rTMS. Results: The recovery of the R2 component of the BR was significantly suppressed 30 s after rTMS. This effect was also observed at 15 min, though of lower magnitude and only at long ISIs (1000-1500 ms). No significant effect on R2 recovery was observed 60 min after real rTMS as well as after sham rTMS. Conclusions: Slow (1 Hz), sub-threshold rTMS of motor cortex can modulate the BR excitability determining a long-lasting inhibitory effect probably through its action on the cortical excitability and the cortico-bulbar facilitatory drive to the BR pathways.

Objective: Major depressive disorder (MDD) is a common and disabling illness associated with significant functional and psychosocial impairment. Currently, 60–70% of patients affected by MDD will ultimately respond to trials of standard medication; therefore, there are still nearly 30% of MDD patients who fail to respond satisfactorily to the available antidepressant treatments (Treatment Resistant Depression-TRD). The primary objective of this study is to compare pre-and post-treatment serum BDNF levels, illness severity and cognitive performance in patients with drug-resistant major depressive disorder (MDD) who received a complete cycle of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Secondly, the correlation between serum BDNF level, illness severity and cognitive performance was assessed. We hypothesize rTMS will increase serum BDNF levels and will improve cognitive functions, inducing a neuro-protective effect, which contributes to decreased the global illness severity. A correlation between the change in BDNF levels and change in symptom severity may suggest that BDNF has a central role in the molecular mechanism of action of rTMS treatments. Furthermore, such a finding would support BDNF as a biochemical marker of MDD. Methods: This prospective, controlled study comparing pre-and post-treatment serum BDNF levels, illness severity and cognitive performance of 25 outpatients with drug-resistant MDD who received rTMS treatment (20 session-4weeks) in add-on to psychopharmacological treatment(N=13) or received only psychopharmacological treatment(N=12). Before starting the first stimulation session a blood sample for DNA extraction was taken from each subject. Serum BDNF levels were measured 1 week prior to (Baseline-B) and 1 week, after treatment (Endpoint-E), using the human BDNF ELISA kit. Depression severity was measured 1 week before and and 1 week after treatment, using the Hamilton Depression Rating Scale-21 item (HAM-D 21) and the Clinical Global Impression (CGI). Cognitive Performance was measured 1 week prior to and 1 week after treatment using Trail-Making Test (TMT), Digit Span Test (DST), Verbal Fluency Test, Mini Mental State Examination (MMSE). Results: All patients in the active group showed a significant HAM-D 21 and CGI score reduction, respectively from 22±3.67(B) to 10.31±5.60(E) (p=3.272e-06) and from 4,23±0,72(B) to 2,69±0,75(E) (p=1,889e-05) compared to the lack of therapeutic response in the patients who haven’t received rTMS. Full remission (HAM-D 21≤8) was achieved in 5of 13patients in the active group. The average of the scores obtained by the patients who received rTMS on the CGI-Improvement scale was 1.84±1.06, while the average of the scores obtained by the controls was 3.66± 0.98 (p=0.0001909). In patients treated with rTMS, cognitive performance improved. The patients in the active group showed a significant MMSE and Digit Span Test score increase, respectively from 25,36±2.60(B) to 28±2.08(E) (p= 0.009068) and from 9,53 ±4,19(B) to 13,15±4,01(p=0.03434) compared to the lack of therapeutic response in the patients who haven’t received rTMS. There was no significant difference in serum BDNF levels before and after rTMS. Post-treatment BDNF concentration was not significantly correlated with post-treatment depression severity or cognitive performance in patients who received rTMS. Conclusions: Our study suggests a clinically relevant response from rTMS over the left dorsolateral prefrontal cortex in patients with TRD. Active rTMS treatment was, moreover, associated with gains across the majority of domains of cognitive functioning examined. However rTMS may not exert their clinical effects by altering serum BDNF levels in patients with drug-resistant MDD. Serum BDNF concentration may not be a biomarker of rTMS treatment response. Further replications in larger samples will help to clarify the relevance of this preliminary data in the rTMS mechanism of action.

La Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) è una tecnica di neuromodulazione e neurostimolazione, basata sul principio dell’induzione elettromagnetica di un campo elettrico a livello cerebrale. Tale campo, se di magnitudo ed intensità sufficienti, è in grado di depolarizzare i neuroni corticali. Gli impulsi TMS applicati in modo ripetitivo possono modulare l’eccitabilità corticale aumentandola o diminuendola a seconda dei parametri di stimolazione utilizzati. Tale effetto persiste oltre la durata della stimolazione con conseguenze comportamentali e potenziali terapeutici. La Stimolazione Magnetica Transacranica ripetitiva (rTMS) si è dimostrata essere un trattamento promettente per una grande varietà di condizioni neuropsichiatriche. Nel 2008 la Food and Drug Administration negli Stati Uniti ha approvato l’utilizzo del rTMS nel trattamento delle depressione unipolare farmaco-resistente, ovvero per quei pazienti che non hanno risposto al trattamento con un antidepressivo (ma non più di uno) assunto in un dosaggio adeguato e per un periodo di tempo adeguato. L'evidenza dell'efficacia clinica della TMS nel trattamento della depressione farmaco-resistente è sostenuta ad oggi da oltre 30 studi randomizzati controllati che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti. Tali studi controllati fornisco indubbiamente dati importanti a favore dell’efficacia della TMS, ma sappiamo che dall’applicazione di tale metodica nella pratica clinica potrebbero emergere risultati diversi. Gli studi naturalistici hanno lo scopo di colmare questa lacuna, in quanto valutano l’efficacia di un trattamento anche sui soggetti che sono solitamente esclusi dagli studi controllati come pazienti con comorbilità sia mediche sia psichiatriche che sembrano essere quelli più comuni in ambito clinico. Da 4 anni presso l’istituto di Neuroscienze di Firenze la TMS viene utilizzata quotidianamente nella terapia dei disturbi psichiatrici in particolare per la depressione e il disturbo ossessivo-compulsivo farmaco-resistenti. Tale esperienza ci ha portato a preferire, nel trattamento della depressione, protocolli di stimolazione ugualmente efficaci ma più tollerabili come la stimolazione a bassa frequenza (1 HZ) a livello della corteccia prefrontale dorso-laterale (DLPFC) di destra. La stimolazione a bassa frequenza, rispetto a quella ad alta frequenza, sembra infatti essere più sicura grazie ad un minor rischio di induzione di crisi epilettiche e più tollerabile perché associata ad una minor incidenza di effetti collaterali (cefalea, dolore/bruciore a livello dello scalpo, ansia, vertigini e sintomi cognitivi soggettivi). L'uso naturalistico della Stimolazione Magnetica Transcranica ci ha permesso di valutarne gli effetti su particolari gruppi di soggetti solitamente esclusi dagli studi controllati. Un primo gruppo di pazienti è stato quello dei soggetti anziani. La depressione nell'età avanzata può peggiorare il decorso delle patologie croniche e incrementare la disabilità del soggetto. L'utilizzo della TMS in questi pazienti potrebbe essere particolarmente vantaggioso in quanto essi tollerano male gli antidepressivi a causa delle numerose comorbilità, delle interazioni con altre terapie e delle modificazioni farmaco-cinetiche e farmaco-dinamiche correlate all'età. In uno studio pubblicato nel 20121 ci siamo proposti di rivalutare l'efficacia e la sicurezza di un ciclo di 3 settimane di rTMS a bassa frequenza su pazienti con depressione farmaco-resistente valutando il ruolo dell'età nella risposta al trattamento. Un secondo gruppo di pazienti spesso escluso dagli studi controllati sono i pazienti con Disturbo Bipolare. Sappiamo che i pazienti con Disturbo Bipolare trascorrono più di metà della loro vita in fase depressiva, ma l'utilizzo degli antidepressivi nei pazienti bipolari rimane controverso per il rischio di switch maniacale e per la tendenza a peggiorare il decorso longitudinale della malattia con un maggior tasso di rapida ciclicità e di episodi cronici. Considerando l'efficacia dimostrata nel trattamento della depressione unipolare, la Stimolazione Magnetica Transcranica potrebbe rappresentare una valida alternativa alla terapia farmacologica per pazienti affetti da disturbo bipolare. In letteratura sono però presenti pochi studi volti a valutare l'efficacia e la sicurezza della rTMS nel trattamento della depressione bipolare. Come altri trattamenti antidepressivi efficaci anche la rTMS presenta un rischio di switch maniacale. In questa tesi verranno presentati 4 di casi di switch maniacale verificatisi in corso di trattamento rTMS a bassa frequenza a livello della DLPFC di destra.