Thèses sur le sujet « Progettazione preliminare »

In questo elaborato è presentata la progettazione preliminare di un velivolo di classe regionale di generazione N+3/+4 da 90 posti passeggeri, realizzata in collaborazione con Alenia Aermacchi. Tale velivolo, allo scopo di ridurre i consumi e le emissioni, è dotato di ala laminare, ingestione strato limite e, visto il posizionamento dei propulsori, di propulsione ibrida. Attraverso la riduzione del Finess Ratio di fusoliera, grazie alla possibilità di ridurre la resistenza di scia attraverso l'ingestione strato limite, si è ottenuta una notevole riduzione del peso del velivolo che, insieme alla riduzione di resistenza globale e l'uso del propulsore ibrido, hanno permesso di ottenere un risparmio del 30% sui consumi di carburante, rispetto agli attuali velivoli della stessa categoria.

L’obiettivo della presente tesi è quello di studiare il comportamento dei ponti sospesi per mezzo delle teorie che nel corso della storia sono state formulate al fine di perfezionare la loro progettazione. La trattazione segue principalmente quanto mostrato da Sir Alfred Pugsley nella seconda edizione del suo libro “The Theory of Suspension Bridges”. La presente tesi si prefigge inoltre di applicare le teorie studiate proprio al caso reale del Golden Gate in modo da analizzare i risultati che si otterranno e le differenze presenti tra esse.

L'obiettivo della presente tesi è stato quello di svolgere un approfondimento dei fabbisogni energetici di un’industria tessile situata in Lombardia, in provincia di Como, finalizzato alla progettazione preliminare di un intervento di efficientamento energetico. Inizialmente è stata riportata una panoramica del lavoro svolto presentando il processo con il quale vengono svolte le diagnosi energetiche industriali, le normative di riferimento sulle quali basare il lavoro, prestando particolare attenzione alla normativa relativa alla Cogenerazione ad Alto Rendimento (CAR), e presentando, dal punto di vista teorico, la tecnologia presa in considerazione per la valutazione dell’intervento di efficientamento ovvero la Cogenerazione. Una volta introdotte le nozioni teoriche base indispensabili alla comprensione dell’elaborato si è passati alla presentazione dell’oggetto dello studio, ovvero il caso pratico relativo alla società lombarda che prende il nome di Tintoria e Stamperia di Lambrugo Spa. In questa parte dell’elaborato sono stati presentati i principali processi interni allo stabilimento, i relativi vettori energetici e le curve di carico relative ai consumi dello stabilimento riferiti all’anno 2019; sulla base di tali dati si è passati poi all’analisi tecnico/economica di diverse proposte di impianto, valutando se risulti effettivamente possibile e conveniente realizzare l’intervento di efficientamento. Complessivamente sono state apprese le linee guida necessarie alla realizzazione di una diagnosi energetica industriale, è stato necessario prendere atto del problema da analizzare e valutare le possibili soluzioni apportabili per migliorarne la situazione energetica esistente, sviluppare la capacità di relazionarsi con professionisti del settore, ed imparare a conoscere quello che è il mondo del lavoro nel ramo dell’efficientamento energetico.

Lo scopo di questo elaborato è studiare, a livello preliminare, possibili macchine per fornire energia elettrica nel modo più economico ed ecologico possibile; in particolare viene proposto il progetto preliminare di una turbina eolica per Paesi emergenti. Dopo un'introduzione all'argomento, analizzando la situazione energetica a livello globale, per poi scendere più nello specifico analizzando i vari modelli esistenti di turbine eoliche, sono descritte le leggi fisiche e le equazioni che sono alla base del loro funzionamento, come l'equazione di Bernoulli e la legge di Betz. Nel capitolo più importante e maggiormente sviluppato, è studiata a livello concettuale l'aerodinamica e sono stimate le prestazioni della turbina. E' valutato il rendimento di una pala classica già esistente modellata al CAD, per poi procedere con osservazioni e simulazioni fluidodinamiche, al fine di apportare miglioramenti attraverso la modifica della geometria della turbina iniziale. E', in seguito, trattata, sempre a livello preliminare, la parte elettronica, con la descrizione e considerazione dei vari componenti che permettono di trasformare il movimento rotatorio delle pale in energia utile per gli utilizzatori finali. Sono, infine, presentate le considerazioni finali riguardanti la fattibilità e la possibile realizzazione del progetto con l'analisi dei costi.

L'elaborato descrive la metodologia utilizzata per il dimensionamento preliminare di un velivolo a pilotaggio remoto caratterizzato da un sistema propulsivo costituito da due motori a benzina. Successivamente viene trattata la progettazione concettuale di metodi per la riduzione degli ingombri dovuti all'ala quando il velivolo è al suolo.

Scopo del presente lavoro di tesi è dimensionare a livello preliminare e modellare con software CAD 3D, un dirigibile non-rigido per riprese aeree di eventi sportivi o musicali. Il dimensionamento viene svolto attraverso un metodo tratto dalla bibliografia che si avvale di un processo iterativo che cerca la convergenza tra il peso ottenuto in base al carburante necessario per la missione da compiere e il peso ottenuto sommando tutti i contributi dei componenti del dirigibile, al variare del volume dell’involucro. La descrizione del metodo è preceduta da un’introduzione che descrive alcuni concetti fondamentali legati alle innovazioni che si sono susseguite nel tempo a livello di progettazione e dimensionamento strutturale dei dirigibili. Il dimensionamento ottenuto dal processo iterativo è stato preso come base per la modellazione CAD di un dirigibile equipaggiato con un sistema composto da una camera per riprese aeree e batterie per permettere l'alimentazione degli apparati video e di trasmissione.

Il progetto di un velivolo risulta essere un processo multidisciplinare molto complesso. Per poter determinare una configurazione di variabili che permetta di soddisfare i requisiti che si desiderano ottenere dal velivolo, sono necessarie una serie di stime che richiedono altrettanti cicli di analisi delle caratteristiche, prima di poter ottenere una configurazione completa o accettabile. Il processo di progetto richiede, così, un gran numero di iterazioni per poter trovare la migliore configurazione. In questo lavoro di tesi verranno descritti gli strumenti di ottimizzazione noti come algoritmi genetici e verrà presentato come questi possano essere inquadrati all'interno della fase preliminare del progetto di un velivolo.

Negli ultimi anni è diventato sempre più preponderante il tema del riscaldamento globale e, di conseguenza, della drastica ed immediata necessità di riduzione delle emissioni di CO2. È prevista, infatti, attraverso piani strategici che derivano da accordi internazionali, una radicale opera di decarbonizzazione al fine di ridurre le quantità immesse in atmosfera di anidride carbonica. Tuttavia, le tecnologie attualmente utilizzate come alternativa a quelle fossili, si sono dimostrate inefficienti per quel che riguarda il sostentamento di una rete elettrica globale, per giunta in continua crescita. Ciò sembra suggerire, per non intraprendere una transizione energetica che porti ad un tracollo economico, l’ausilio di altre tecnologie già collaudate, e con una resa d’energia superiore, ma con un rischio associato decisamente più elevato, come il nucleare. L’obiettivo della tesi è stato quello di sottolineare i vantaggi derivanti dall’utilizzo di una tecnologia nucleare di IV generazione, anche per quanto riguarda le migliorie apportate dal punto di vista della sicurezza. In quest'ottica, sono state effettuate simulazioni sul caso specifico di un reattore raffreddato a Piombo liquido, ALFRED, per verificare che i parametri instauratisi durante il funzionamento del reattore nelle varie condizioni non eccedessero i limiti imposti, rispettando così i criteri di progettazione ed ottimizzando lo sfruttamento dell’impianto. I risultati ottenuti, mediante simulazioni, riflettono una buona risposta del sistema. I reattori di nuova concezione perciò, si propongono così a rivestire una valida alternativa, in vista del processo di decarbonizzazione auspicato, rispetto alle altre tecnologie su cui si sta puntando per realizzarlo.

L’obbiettivo di questo elaborato di tesi è verificare la fattibilità di una macchina di Stirling a basso costo e stimare a livello preliminare possibili rendimenti e potenze erogabili. Si è prevista una alimentazione con scarti termici di processi di lavorazione o di centrali elettriche, dove si ipotizza che l’acqua venga scaricata a pressione ambiente a temperature prossime ai 90°C. Perciò, il motore è progettato considerando una differenza di temperatura di 80°C fra sorgente calda e fredda (in prima approssimazione si assume una temperatura esterna media di 10°C) e si ricava la potenza erogata e il rendimento. Come prima fase di lavoro ho visionato dispense e libri disponibili in rete, per documentarmi su questa macchina di cui non avevo sentito parlare durante il mio ciclo di studi; dai documenti trovati ho potuto comprendere la storia ed il ciclo termodinamico del motore inventato dai fratelli Stirling. Dopo aver capito il funzionamento del motore ho definito il modello matematico di studio, scegliendo l’approccio isotermico, proposto dal Professor Urieli della Ohio University. Oltre alla spiegazione dell’analisi di Schimdt, utile per rilevare le capacità termodinamiche del motore sotto esame, sul sito sono disponibili anche codici di simulazione utili a comprendere i principi di funzionamento di questi motori. Osservando questi programmi e studiando l’architettura tipica dei motori Stirling a bassa differenza di temperatura ho realizzato due funzioni che permettono l’ottimizzazione su base statistica e l’analisi della macchina da me progettata. Terminata la definizione dei parametri dimensionali del motore, ho proceduto con la realizzazione di un modello semplificato CAD 3D del motore, utilizzando il programma di disegno Solidworks. Completati i disegni di tutti i singoli componenti, essi sono stati assemblati ed è stato testato virtualmente il movimento reciproco delle parti.

La tesi si propone di analizzare il comportamento statico del Ponte caso studio ricavando le sollecitazioni di massima agenti sugli elementi principali mediante l’utilizzo di schemi di calcolo semplici. A tale scopo si approfondisce la trattazione analitica dei sistemi collaboranti arco – trave: la trasmissione del carico dall’impalcato all’arco è affidata alla cortina di sospensione che crea una collaborazione tra i due elementi principali. Ai fini del dimensionamento di massima risulta fondamentale capire in che modo vengano assorbiti i carichi permanenti, senza trascurare l’effetto legato alle azioni variabili da traffico. Sulla base di tali considerazioni si ricerca una spiegazione della concezione strutturale dell’opera tenendo in conto degli aspetti legati alla stabilità degli archi, significativi per questo tipo di struttura. Una delle operazioni più delicate del progetto analizzato, oltre alla fase di varo della struttura, è rappresentata dalla pretesatura dei cavi di sospensione. Tale operazione comporta l’applicazione di singole forze concentrate sull’arco che possono avere notevole entità: si realizzano delle condizioni tali per cui possono insorgere nell’arco delle sollecitazioni flessionali significative, tali da condizionarne la progettazione, nel caso in cui si intenda operare una pretesatura per fasi. E’ proprio su questo aspetto che si basa la seguente tesi, presentando una procedura per la determinazione dei valori esatti di pretensione dei cavi che risulti in grado di tenere in conto dell’effettiva sequenza di installazione dei cavi stessi, senza necessariamente ipotizzare la pretensione simultanea. In quest’ottica l’analisi evolutiva della struttura, che consente l’inserimento di elementi e carichi in conformità con quanto previsto a progetto, si è rivelata un ottimo strumento, tale da permettere il controllo dei risultati ottenuti e valutare l’effettiva possibilità di pretesatura per fasi.

Il presente lavoro di tesi, di carattere sperimentale è volto allo studio della vegetazione a radicazione profonda lungo l’argine del Panaro nei pressi di Bomporto (MO), per contrastare l’erosione superficiale e i fenomeni di instabilità dei corpi arginali. Per monitorare tali fenomeni è stato progettato e installato un sistema di monitoraggio, adottando sensori per la misura diretta del contenuto d’acqua ovvero dei TEROS-12 e dei TEROS-32 (misura diretta) e dei TEROS-21 (misura indiretta) per la misura della suzione matriciale. Nel contempo è stata eseguita un’analisi e interpretazione dei dati preliminari misurati dagli strumenti installati in sito nei mesi di Ottobre e Novembre 2020, ottenendo le prime informazione sulle curve di ritenzione. Queste informazioni in futuro permetteranno di definire le proprietà idrauliche, di ritenzione e della permeabilità del terreno che costituisce effettivamente il corpo arginale. In particolare i sensori valuteranno le variazioni sia giornaliere sia stagionali a cui sono sottoposti i terreni insaturi, evidenziando le difficoltà univoche delle proprietà del terreno, dovute al suo comportamento isteretico.

Grazie agli studi degli ultimi anni la tecnologia che permette la co- e tri-generazione è oramai alla portata di tutti e proprio per questo tali impianti sono diventati un’ottima risposta alla sempre più crescente richiesta di energia da parte dei settori in crescita. I centri polisportivi, gli ospedali, i centri commerciali, gli apparati residenziali di nuova concezione, sono tutti luoghi energivori che richiedono, oltre che energia elettrica, anche energia termica sia a bassa che ad alta temperatura. Ecco che allora l’impianto cogenerativo può essere una valida soluzione per chi, come gli enti sopracitati, si vede accrescere la richiesta energetica per i servizi che eroga. Questo studio si pone l’obbiettivo di valutare preliminarmente le richieste energetiche di una palestra sita nella provincia di Forlì-Cesena, in vista di un futuro investimento nell’ambito della cogenerazione. L’elaborato si focalizzerà unicamente sullo studio della climatizzazione del centro sportivo facendo particolare attenzione ai contributi energetici che gli stessi utenti introducono nel sistema, in modo da ottenere, come risposta, dati che siano il più possibile vicini alla realtà. Per la simulazione termo fluidodinamica si sfrutterà il software di disegno tridimensionale SketchUp e di simulazione vera e propria TRNSYS.

La tesi affronta un confronto tra la progettazione seguendo il tecniche tradizionali consolidate (Coulson&Richardson Chemical Engeenir Design) e la progettazione speditiva svolta con software di simulazione (pacchetto HYSYS). L'applicazione si focalizza su vari casi di studio di distillazione, facendo un paragone su dimensioni preliminari ottenute e stima preliminare del costo delle apparecchiature.

In questo elaborato sono descritti la progettazione e lo sviluppo di un sistema tomografico con sorgente di raggi X da 300 kV per analisi nel campo dei Beni Culturali; in particolare sono stati effettuati test preliminari sia per verificare le prestazioni del tubo a raggi X e dello schermo scintillatore sia per avere indicazioni utili alla progettazione (e conseguente costruzione) del box di rivelazione. Il collaudo della sorgente di raggi X è stato eseguito con lo studio dell'andamento della dose integrale e/o del rateo di dose in funzione della tensione, della corrente e del tempo d'irraggiamento. La caratterizzazione dello schermo scintillatore di CsI(Tl) è basata sul confronto delle sue caratteristiche con uno schermo analogo di spessore differente nelle stesse condizioni sperimentali, attraverso lo studio dei parametri standard dei dispositivi per imaging, quali la curva di risposta, il rapporto segnale-rumore e la risoluzione spaziale. Inoltre, come ulteriore test, lo schermo scintillatore è stato utilizzato per l’indagine tomografica di alcuni pani di terra contenenti olle di epoca villanoviana. Per la progettazione del box rivelatore sono state invece svolte misure di tipo ottico. I vari test svolti in laboratorio hanno dato risultati positivi e hanno dimostrato la validità dei componenti scelti per il nuovo sistema tomografico, il cui assemblaggio verrà completato a breve, essendo stata ultimata proprio in queste settimane la costruzione del box di rivelazione.

Despite significant efforts have been directed toward reducing waste generation and encouraging alternative waste management strategies, landfills still remain the main option for Municipal Solid Waste (MSW) disposal in many countries. Hence, landfills and related impacts on the surroundings are still current issues throughout the world. Actually, the major concerns are related to the potential emissions of leachate and landfill gas into the environment, that pose a threat to public health, surface and groundwater pollution, soil contamination and global warming effects. To ensure environmental protection and enhance landfill sustainability, modern sanitary landfills are equipped with several engineered systems with different functions. For instance, the installation of containment systems, such as bottom liner and multi-layers capping systems, is aimed at reducing leachate seepage and water infiltration into the landfill body as well as gas migration, while eventually mitigating methane emissions through the placement of active oxidation layers (biocovers). Leachate collection and removal systems are designed to minimize water head forming on the bottom section of the landfill and consequent seepages through the liner system. Finally, gas extraction and utilization systems, allow to recover energy from landfill gas while reducing explosion and fire risks associated with methane accumulation, even though much depends on gas collection efficiency achieved in the field (range: 60-90% Spokas et al., 2006; Huitric and Kong, 2006). Hence, impacts on the surrounding environment caused by the polluting substances released from the deposited waste through liquid and gas emissions can be potentially mitigated by a proper design of technical barriers and collection/extraction systems at the landfill site. Nevertheless, the long-term performance of containment systems to limit the landfill emissions is highly uncertain and is strongly dependent on site-specific conditions such as climate, vegetative covers, containment systems, leachate quality and applied stress. Furthermore, the design and operation of leachate collection and treatment systems, of landfill gas extraction and utilization projects, as well as the assessment of appropriate methane reduction strategies (biocovers), require reliable emission forecasts for the assessment of system feasibility and to ensure environmental compliance. To this end, landfill simulation models can represent an useful supporting tool for a better design of leachate/gas collection and treatment systems and can provide valuable information for the evaluation of best options for containment systems depending on their performances under the site-specific conditions. The capability in predicting future emissions levels at a landfill site can also be improved by combining simulation models with field observations at full-scale landfills and/or with experimental studies resembling landfill conditions. Indeed, this kind of data may allow to identify the main parameters and processes governing leachate and gas generation and can provide useful information for model refinement. In view of such need, the present research study was initially addressed to develop a new landfill screening model that, based on simplified mathematical and empirical equations, provides quantitative estimation of leachate and gas production over time, taking into account for site-specific conditions, waste properties and main landfill characteristics and processes. In order to evaluate the applicability of the developed model and the accuracy of emissions forecast, several simulations on four full-scale landfills, currently in operative management stage, were carried out. The results of these case studies showed a good correspondence of leachate estimations with monthly trend observed in the field and revealed that the reliability of model predictions is strongly influenced by the quality of input data. In particular, the initial waste moisture content and the waste compression index, which are usually data not available from a standard characterisation, were identified as the key unknown parameters affecting leachate production. Furthermore, the applicability of the model to closed landfills was evaluated by simulating different alternative capping systems and by comparing the results with those returned by the Hydrological Evaluation of Landfill Performance (HELP), which is the most worldwide used model for comparative analysis of composite liner systems. Despite the simplified approach of the developed model, simulated values of infiltration and leakage rates through the analysed cover systems were in line with those of HELP. However, it should be highlighted that the developed model provides an assessment of leachate and biogas production only from a quantitative point of view. The leachate and biogas composition was indeed not included in the forecast model, as strongly linked to the type of waste that makes the prediction in a screening phase poorly representative of what could be expected in the field. Hence, for a qualitative analysis of leachate and gas emissions over time, a laboratory methodology including different type of lab-scale tests was applied to a particular waste material. Specifically, the research was focused on mechanically biologically treated (MBT) wastes which, after the introduction of the European Landfill Directive 1999/31/EC (European Commission, 1999) that imposes member states to dispose of in landfills only wastes that have been preliminary subjected to treatment, are becoming the main flow waste landfilled in new Italian facilities. However, due to the relatively recent introduction of the MBT plants within the waste management system, very few data on leachate and gas emissions from MBT waste in landfills are available and, hence, the current knowledge mainly results from laboratory studies. Nevertheless, the assessment of the leaching characteristics of MBT materials and the evaluation of how the environmental conditions may affect the heavy metals mobility are still poorly investigated in literature. To gain deeper insight on the fundamental mechanisms governing the constituents release from MBT wastes, several leaching experiments were performed on MBT samples collected from an Italian MBT plant and the experimental results were modelled to obtain information on the long-term leachate emissions. Namely, a combination of experimental leaching tests were performed on fully-characterized MBT waste samples and the effect of different parameters, mainly pH and liquid to solid ratio (L/S,) on the compounds release was investigated by combining pH static-batch test, pH dependent tests and dynamic up-flow column percolation experiments. The obtained results showed that, even though MBT wastes were characterized by relatively high heavy metals content, only a limited amount was actually soluble and thus bioavailable. Furthermore, the information provided by the different tests highlighted the existence of a strong linear correlation between the release pattern of dissolved organic carbon (DOC) and several metals (Co, Cr, Cu, Ni, V, Zn), suggesting that complexation to DOC is the leaching controlling mechanism of these elements. Thus, combining the results of batch and up-flow column percolation tests, partition coefficients between DOC and metals concentration were derived. These data, coupled with a simplified screening model for DOC release, allowed to get a very good prediction of metal release during the experiments and may provide useful indications for the evaluation of long-term emissions from this type of waste in a landfill disposal scenario. In order to complete the study on the MBT waste environmental behaviour, gas emissions from MBT waste were examined by performing different anaerobic tests. The main purpose of this study was to evaluate the potential gas generation capacity of wastes and to assess possible implications on gas generation resulting from the different environmental conditions expected in the field. To this end, anaerobic batch tests were performed at a wide range of water contents (26-43 %w/w up to 75 %w/w on wet weight) and temperatures (from 20-25 °C up to 55 °C) in order to simulate different landfill management options (dry tomb or bioreactor landfills). In nearly all test conditions, a quite long lag-phase was observed (several months) due to the inhibition effects resulting from high concentrations of volatile fatty acids (VFAs) and ammonia that highlighted a poor stability degree of the analysed material. Furthermore, experimental results showed that the initial waste water content is the key factor limiting the anaerobic biological process. Indeed, when the waste moisture was lower than 32 %w/w the methanogenic microbial activity was completely inhibited. Overall, the obtained results indicated that the operative conditions drastically affect the gas generation from MBT waste, in terms of both gas yield and generation rate. This suggests that particular caution should be paid when using the results of lab-scale tests for the evaluation of long-term behaviour expected in the field, where the boundary conditions change continuously and vary significantly depending on the climate, the landfill operative management strategies in place (e.g. leachate recirculation, waste disposal methods), the hydraulic characteristics of buried waste, the presence and type of temporary and final cover systems.

La ricerca affronta il tema della componente economica nella progettazione delle strutture ospedaliere al fine di verificare la fattibilità degli interventi attraverso l’individuazione e la gestione dei fattori che concorrono alla formazione del costo di realizzazione. La scelta dell’oggetto di indagine è stata determinata dalla crescente complessità di prestazioni richieste al contenitore ospedale che ha generato una sovrapposizione di ipotesi di intervento a vario grado di fattibilità ed efficacia, imponendo la necessità di mettere a punto nuovi strumenti in grado di gestire la sostenibilità economica attraverso una visione sistematica ed interrelata dei problemi. L’analisi è stata effettuata quindi con l’intento di individuare apparati metodologici e strumentali in grado di guidare gli operatori del processo. Il risultato ha condotto alla definizione di un modello su base informatica di supporto ai progettisti per stimare, ancor prima della computazione analitica delle singole parti costitutive, il costo di costruzione di interventi di edilizia ospedaliera nel rispetto dei diversi sistemi di vincoli loro associati

Il lavoro effettuato in questi 3 anni di dottorato è stato svolto nell’ambito del progetto PRIN 2009, basato sulla ricerca di sostanze in grado di modulare, direttamente o indirettamente, i recettori colinergici a livello centrale; lo scopo è quello di sviluppare molecole in grado di migliorare i processi cognitivi, quindi utilizzabili nel trattamento di patologie caratterizzate da deficit cognitivo come morbo Alzheimer, schizofrenia, mild cognitive impairment. Le linee di ricerca su cui si è sviluppato tale progetto andavano in 3 direzioni: - Ricerca di ligandi muscarinici selettivi; - Ricerca di sostanze dotate di attività nootropa formalmente correlate al Piracetam. -Ricerca di ligandi nicotinici; Le prime due sono oggetto della mia tesi di dottorato; i due diversi ambiti verranno descritti separatamente.

Questa tesi di Dottorato si sviluppa nell’ambito della Multidrug Resistance, ovvero la resistenza multifarmaco, molto frequente in ambito oncologico. Infatti, una delle cause principali del fallimento della chemioterapia antitumorale è lo sviluppo da parte delle cellule tumorali, durante la terapia stessa, di resistenza verso uno o più farmaci caratterizzati da struttura chimica e meccanismo di azione molto differenti tra loro. Questo fenomeno è chiamato Multidrug Resistance ed è dovuto ad una sovraespressione di proteine di trasporto transmembrana appartenenti alla famiglia di trasportatori ABC. Queste proteine funzionano da pompe di estrusione utilizzando l’energia fornita dall’idrolisi dell’ATP per espellere dalla cellula tumorale contro gradiente di concentrazione il chemioterapico che così non riuscirà più a mantenere o raggiungere la concentrazione terapeutica efficace. La Pgp è la proteina di trasporto più studiata. E’ una glicoproteina di membrana ed è normalmente espressa nelle cellule sane dove ha una funzione fisiologica protettiva, essendo deputata all’espulsione di molecole lipofile e xenobiotici tossici. Sfortunatamente è sovraespressa nelle cellule tumorali in seguito ad una alterazione dell’espressione del gene MDR1, e ciò sfocia nella MDR. Il sito di legame di questa proteina è molto largo e contiene amminoacidi in grado di stabilire col substrato sia legami elettrostatici che idrofobici. E’ capace quindi di ospitare simultaneamente anche più ligandi con strutture molto diverse. La Pgp può essere quindi considerata come un possibile target terapeutico per superare la MDR. Il concetto è quello di cosomministrare il farmaco antitumorale con un modulatore della pompa (chiamato chemiosensibilizzante) che ne blocchi l’attività, in modo da ripristinare all’interno della cellula tumorale la giusta concentrazione di farmaco. Negli ultimi anni sono stati individuati diversi modulatori della Pgp ed alcuni di essi hanno raggiunto le prove cliniche anche se ancora nessun composto è stato approvato in terapia. E’ molto difficile stabilire relazioni struttura-attività per modulatori della Pgp perchè, così come i substrati, anche essi presentano le strutture più svariate. Comunque sono stati individuati dei requisiti strutturali importanti per conferire alle molecole buona attività anti-MDR, ovvero: elevata lipofilia, la presenza di gruppi accettori di legami ad idrogeno, gruppi aromatici e uno o più atomi di azoto protonabili a pH fisiologico. Inoltre, confrontando la struttura del Verapamile, primo composto riconosciuto attivo contro l’MDR, e della Pervilleina A, alcaloide tropanico con marcata attività anti-MDR appare evidente che queste molecole hanno una struttura comune in cui un atomo di azoto basico è legato, tramite linker, a due gruppi idrofobici aromatici. Sulla base di tutte queste considerazioni è da diversi anni che il gruppo di ricerca dove ho svolto il mio progetto di dottorato è coinvolto nella progettazione e sintesi di modulatori della Pgp con lo scopo di ottenere un ligande potente e selettivo, in grado di contrastare la MDR. Sono state quindi progettate diverse serie di molecole mantenendo tale motivo strutturale, ma variando la natura dei linker e dei residui aromatici. Nello specifico nel mio progetto di dottorato mi sono occupata della sintesi di molecole appartenenti • serie contenenti due funzioni esteree nelle quali variano la lunghezza e la flessibilità del linker utilizzato, oltre alla natura dei gruppi aromatici; • serie prive di residui esterei, ovvero analoghi ammidici isosterici e derivati alchilpiperazinici. L’attività anti MDR dei composti sintetizzati viene valutata tramite un test preliminare basato su un metodo spettrofluorimetrico, che misura l’uptake nucleare del chemioterapico fluorescente Pirarubicina (cosomministrata con varie concentrazioni della molecola in esame) in una linea cellulare eritroleucemica antraciclina-resistente che esprime solo la Pgp. Si ottiengono così una misura della potenza e dell’efficacia del composto. Come ulteriore approfondimento abbiamo ritenuto interessante valutare la stabilità in vitro di un set di molecole (data la presenza di due gruppi esterei nella struttura) in condizioni fisiologiche, cioè in PBS, e all’azione degli enzimi idrolitici del plasma. Inoltre la Pgp non è l’unica pompa di efflusso coinvolta nella resistenza crociata ai farmaci antitumorali. Hanno un ruolo molto importante anche altre due pompe appartenenti alla stessa famiglia di trasportatori ABC, ovvero MRP1 e BCRP. Quindi abbiamo ritenuto interessante valutare la selettività rispetto alle tre pompe coinvolte nella MDR. I risultati ottenuti indicano che i modulatori della Pgp sintetizzati nel corso degli anni a seguito di successive ottimizzazioni molecolari sono dotati di elevata potenza e efficacia, confermando indubbiamente che la presenza di un atomo di azoto basico collegato a due residui aromatici con linker di diversa natura ma di opportuna lunghezza sono caratteristiche importanti per avere inibizione della Pgp. Inoltre abbiamo trovato stereoselettività ed enantioselettività nell’interazione con la Pgp, caratteristica piuttosto rara in questo tipo di interazione.