Littérature scientifique sur le sujet « Produits de la mer – Synthèse (chimie) »

Cet article présente une nouvelle approche pour la synthèse de nanofils d’oxyde métallique pour la réalisation de Capteur de gaz à base de nanoparticules. Le nouveau procédé de synthèse chimique est plus fiable et plus facilement réalisable par les étudiants. De plus, le procédé est en accord avec des grands principes de la chimie verte réduisant au minimum le recours et la production des produits dangereux et potentiellement toxiques pour l’homme et l’environnement.

Dans cet article, l’association Équilibre des énergies invite les pouvoirs publics à mettre en place une stratégie de développement à la hauteur des bénéfices que peuvent apporter les technologies de captage, stockage et valorisation du CO 2 — CCS / CCU en anglais (Carbon Capture and Storage / and Utilisation) — pour répondre aux enjeux climatiques. En effet, la sidérurgie, la chimie, la production de ciment, de produits pétroliers, de chaleur industrielle ou encore l’agroalimentaire sont autant de filières émettrices de CO 2 susceptible d’être capté pour être ensuite transporté, stocké et / ou valorisé, notamment dans des carburants de synthèse bas-carbone à destination des secteurs aérien et maritime. H.J.

<p style="text-align: justify;">L'auteur de cet article de synthèse sur les origines et le comportement chimique du soufre et de ses principaux dérivés dans le milieu du vin a voulu montrer que la « chimie » peut être un outil utile pour une meilleure compréhension de phénomènes physico-chimiques s'opérant dans les vins. Une telle démarche permet de mieux en prévoir leur évolution.</p><p style="text-align: justify;">Il ressort de cette étude que la réactivité chimique des deux dérivés principaux de l'atome de soufre, à savoir l'anhydride sulfureux et le sulfure d'hydrogène à eux seuls, explique, en partie au moins, l'origine et la présence de nombreux autres produits soufrés ainsi que les caractéristiques organoleptiques d'un vin selon leurs concentrations.</p>

Afin de mieux caractériser les micropolluants à l’échelle du territoire de Montpellier, Veolia et Montpellier Méditerranée Métropole se sont associés pour mettre en place une stratégie innovante de prélèvements et d’analyse. Cette étude avait un double objectif, d’une part d’identifier les micropolluants présents dans les eaux usées traitées en sortie de la station d’épuration (STEP) et dans le milieu marin à proximité de l’émissaire de rejet et, d’autre part, d’évaluer l’impact de l’agglomération sur la qualité du Lez en temps de pluie au travers d’échantillonnages en amont et en aval de l’agglomération. Pour cela, deux campagnes ont été réalisées en couplant deux outils de prélèvement intégratif, le Pocis et l’Octopus Organics, associés à des analyses de screening (recherche élargie de substances), l’empreinte chimique. Cette stratégie d’échantillonnage a montré tout son potentiel puisqu’elle conduit à détecter davantage de composés présents à l’état de trace, qui n’auraient peut-être pas été identifiés avec des prélèvements moyennés 24 heures. Lors de la campagne réalisée en temps de pluie sur le Lez, la comparaison des points situés en amont et en aval de l’agglomération montre une nette augmentation du nombre de composés et de leur intensité, ce qui suggère des concentrations plus importantes. Des rejets diffus (eau de ruissellement, rejets non contrôlés…) et le by-pass de la station d’épuration peuvent être à l’origine de la dégradation passagère de la qualité de la rivière. De nouveaux prélèvements à différents niveaux du bassin versant, entre le point Lez amont de cette étude jusqu’à l’aval de l’agglomération, en incluant le by-pass de la STEP, pourraient permettre d’identifier la contribution de chaque type de rejet. Concernant l’impact du rejet de la station d’épuration sur le milieu marin, malgré la présence de produits pharmaceutiques, produits de synthèse à usage courant (filtres anti-UV, parfums de synthèse, surfactants…) et quelques pesticides dans l’effluent de Maera, aucun marqueur de cet effluent n’a été retrouvé en mer. Toutefois, bien que réalisés à proximité de l’émissaire, les préleveurs ont été placés hors de la zone d’influence. Une étude plus approfondie, à l’intérieur du « panache », a été réalisée en 2020 afin de confirmer ces résultats.

Les hétérocycles sont importants, aussi bien dans les domaines biologique, médicinal et thérapeutique (vitamines, hormones, antibiotiques, etc), que dans le secteur industriel et technologique (inhibiteurs de corrosion, colorants, agents stabilisants, pesticides, herbicides. Les chloroformiates ou chlorocarbonates sont les esters dérivés de l’acide chloroformique. La chimie des N-oxydes hétérocycliques (pyridine et N-oxydes) a connu un important développement au cours des dernières années. L’objectif principal du présent travail est l’étude de l’action du métoxycarbonylchloride sur la pyridine et certains de ses dérivés. Après avoir trouvé les conditions optimales, de nouveaux composés à base de pyridine ont été synthétisés. En remplaçant l’ion chlorure par d’autres ions, les produits synthétisés ont été cristallisés avec un bon rendement. La structure des produits a été caractérisée à l’aide de la spectroscopie infra rouge et la résonnance magnétique nucléaire. Spécifiquement, l’influence de la basicité du noyau hétérocyclique sur les enthalpies de formation des sels produits a été étudiée. En conclusion, la réaction chimique de formation est exothermique avec ΔH° < 0 pour tous les sels étudiés. En utilisant les constantes de Hammett sur le noyau de la pyridine, l’étude a monté que ces chaleurs de réaction dépendent de la basicité du noyau hétérocyclique. En perspective on peut envisager une étude de l’influence de la basicité des différents noyaux pyridiniques sur les effets de conjugaison polaire directe sur le groupe azoté dans les sels N-méthoxycarbonyl-(oxy)-pyridiniums.Mots clés: Pyridine N-Oxyde, chloroformiates, synthèse, constante de Hammett. English Title: Study of the influence of basicity on the enthalpy of reaction of N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts Heterocycles are important, as well in the biological, medicinal and therapeutic fields (vitamins, hormones, antibiotics, etc.), as in the industrial and technological sector (corrosion inhibitors, dyes, stabilizing agents, pesticides, herbicides). Chloroformates or chlorocarbonates are esters derived from chloroformic acid. The chemistry of heterocyclic N-oxides (pyridine and N-oxides) has experienced significant development in recent years. The main objective of this work is to study the action of metoxycarbonylchloride on pyridine and some of its derivatives. After finding the optimal conditions, new pyridine-based compounds were synthesized. By replacing the chloride ion with other ions, the synthesized products have been crystallized with good yield. Specifically, the influence of the basicity of the heterocyclic nucleus on the enthalpies of salt formation produced has been studied. The enthalpies formation of salt produced have been determined. In conclusion, the chemical reaction of formation is exothermic with ΔH ° < 0 for all the salts studied. Using Hammett's constants on the pyridine nucleus, the study has shown that these reaction heats depend on the basicity of the heterocyclic nucleus. In perspective, we can study the influence of the basicity of the different pyridine rings on the effects of direct polar conjugation on the nitrogen group in the N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts.Keywords: Pyridine N-Oxide, chloroformates, synthesis, Hammett constant.

Les casques de type Baldenheim ont été produits entre le milieu du Ve et la fin du VIe siècle. Une synthèse récente (M. Vogt, Spangenhelme, Mayence, 2006) en a dénombré 44, répandus de la Scandinavie à la Libye et du Rhône au bas Danube, et a déterminé 4 groupes correspondant à autant d’ateliers. Or Caričin Grad a livré 14 fragments d’au moins 6 casques, dont l’un possède des bandeaux d’un type inédit. Ce nombre important (aucun autre site n’en a fourni plus de 3) confirme que ces casques sont byzantins, et montre qu’ils étaient portés par tous les officiers impériaux, même subalternes. De plus, le réseau d’échanges dans lequel s’inscrit Caričin Grad permet de proposer des localisations pour les centres de production : les ateliers des groupes 2-4 seraient concentrés autour de la mer de Marmara (Constantinople et peut-être Nicomédie et Cyzique), tandis que celui du groupe 1 serait à Thessalonique, non en Italie comme on l’a soutenu. Les sources écrites suggèrent en effet que les barbaricarii, qui décoraient les armes de luxe, étaient liés aux ateliers monétaires. Il est donc surprenant qu’aucun atelier ne soit pour l’instant localisable à Antioche, mais cette question ne sera résolue que par des fouilles de sites de garnisons en Asie Mineure et au Proche-Orient. dénombré 44, répandus de la Scandinavie à la Libye et du Rhône au bas Danube, et a déterminé 4 groupes correspondant à autant d’ateliers. Or Caric ˇ in Grad a livré 14 fragments d’au moins 6 casques, dont l’un possède des bandeaux d’un type inédit. Ce nombre important (aucun autre site n’en a fourni plus de 3) confirme que ces casques sont byzantins, et montre qu’ils étaient portés par tous les officiers impériaux, même subalternes. De plus, le réseau d’échanges dans lequel s’inscrit Caric ˇ in Grad permet de proposer des localisations pour les centres de production : les ateliers des groupes 2-4 seraient concentrés autour de la mer de Marmara (Constantinople et peut-être Nicomédie et Cyzique), tandis que celui du groupe 1 serait à Thessalonique, non en Italie comme on l’a soutenu. Les sources écrites suggèrent en effet que les barbaricarii, qui décoraient les armes de luxe, étaient liés aux ateliers monétaires. Il est donc surprenant qu’aucun atelier ne soit pour l’instant localisable à Antioche, mais cette question ne sera résolue que par des fouilles de sites de garnisons en Asie Mineure et au Proche-Orient.

In the current study, methanolic and selective extracts from different parts of Gymnocarpos decander were screened for total phenolic, flavonoid, flavonol and condensed tannin contents. The antioxidant activity of extracts was also determined. The highest values of total contents of phenolics (156.097 ± 2.312 mg GAE/g DM), flavonoids (14.878 ± 0.275 mg CE/g DM), condensed tannins (39.388 ± 1.599 mg CE/g DM) and flavonols (6.506 ± 1.021 mg QE/g DM) were found in flowers. The most powerful antioxidant was found in the methanolic extract of flowers (32.27 ± 2.400 mg AAE/g DM). Tannins extracted from flowers showed an interesting antioxidant activity to trap the 1,1-Diphenyl- 2-picrylhydrazyl (DPPH) free radical (0.063 ± 0.000 mg/mL) and to reduce iron absorption (0.083 ± 0.004 mg/mL). The highest activity in the β-carotene test was found in the butanolic fraction of flowers (0.314 ± 0.008 mg/mL). A high performance liquid chromatography (HPLC) analysis allowed the detection of quercetin, -coumaric acid and naringenin in the ethyl acetate and butanolic fractions of flowers, and also vanillic acid in the ethyl acetate fraction of flowers. REFERENCES: Abu Zarin, M.H., Isha A., & Armania,N. (2016). Antioxidant, antimicrobial and cytotoxicpotential of condensed tannins from Leucaena leucocephala hybrid-Rendang. Foodscience and humain wellness, 5, 65–75. https://doi.org/10.1016/j.fshw.2016.02.001Ahmed, S., Hasan, M.M., & Mahmood, Z.A. (2016). Antiurolithiatic plants in differentcountries and cultures. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 5,102–115.https://www.phytojournal.com/archives/2016/vol5issue1/PartB/4-4-45.pdf.Ashraful, A., Subhan, N., Mahbubur, R, Reza, H., & Sarker, S. (2014). Effect of CitrusFlavonoids, Naringin and Naringenin, on Metabolic Syndrome and Their Mechanismsof Action. Advanced Nutrients, 5, 404–417. doi: 10.3945/an.113.005603.Baba Aïssa, F. (1999). 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Les nouveaux systèmes polyhétérocycliques de structures planes, à visées anticancéreuses, présentés dans ce mémoire s'appuient principalement sur des travaux originaux utilisant la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium. Ce sel ouvre un accès aux benzothiazole-2-carbonitriles en seulement deux étapes à partir d'une amine aromatique primaire. Les différentes synthèses, optimisées sous irradiation par les micro-ondes, relatent la préparation de thiazolocoumarines et de bis-benzothiazoles originaux. Les potentialités synthétiques du carbonitrile latent en position 2 ont été explorées via l'introduction de tétracycles, telles que les indolo- et les benzimidazo-[1,2-c]quinazolines. Le pouvoir intercalant des composés décrits ci-dessus a été discuté. Enfin, la capacité inhibitrice de dérivés de l'indirubine et de la thiazolotétralone a été évaluée envers des protéines kinases dépendantes des cyclines
New potential antitumor arylthiazoles have been prepared via 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry from aromatic amines as starting material. Reaction of cyclisation of iminodithiazole to benzothiazole has been optimised and scalling up under micro-wave irradiation was performed. The synthesis of a natural benzothiazole has been reinvestigated with luciferine derivatives. According several methodologies solvant free, thiazolocoumarins have been isolated. New plan and linear bis-2-cyanobenzothiazoles have been obtained via Appel salt chemistry with bis-amines as starting material and by coupling reaction using Cu or Ni. The synthetic route to and a preliminary biological evaluation of novel indolo[1,2-c]quinazolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines are described. The products were obtained by condensation of the appropriate diamines(e. G. 2-(2-aminophenyl)indole or 2-(2-aminophenyl)benzymidazole) with benzothiazole-2-carbonitriles. Topoisomerase inhibition of thiazolocompounds has been discussed. Moreover, original indirubin and thiazolotetralone derivatives have been prepared and tested against cyclin dependant kinases

La première voie de synthèse de la (+/-) dibromoagélaspongine étudiée à conduit à la première synthèse du noyau tétracyclique de la (+/-) dibromoagélaspongine par une réaction biomimétique d’époxydation finale d’un équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique. Malheureusement, la partie guanidinique n’a pu être déprotégée. La deuxième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un nouvel équivalent synthétique de l’oroïdine cyclique mais le produit d’époxydation finale s’est réarrangé. La troisième voie de synthèse étudiée a conduit à la formation d’un alcool tertiaire au cours d’une réaction de double oxydation d’un alcool tricyclique et du réarrangement du produit désiré. La formation non désirée de cet alcool tertiaire a été exploitée pour confirmer son rôle dans la formation de débromodispacamide B lors de la réaction de couplage biométrique de la dicétopipérazine pyrrole-proline avec la guanidine. Dans le cadre d’un projet de chimie médicinale réalisé en collaboration avec l’Institut de recherche Servier, la méthode de synthèse de pyridiniums développée par le groupe de Charrette a été exploitée pour synthétiser de nouvelles N-amidines 1,2 – dihydropyridines par réduction de ces pyridiniums. La réaction de couplage de la 2-aminopyrimidine puis la déprotection des imidazolines a conduit à la formation de plusieurs structures originales dont l’activité biologique pour les récepteurs visés à été évaluée
This scientific project deals in one hand with the application of an oxidative coupling of guanidines with alkenes towards the synthesis of the (+/-) dibromoagelaspongin via a biometic approach. On the other hand this work aims to the synthesis of keramadine’s analogs in order to evaluate their biological activity on 5-HT2c serotoninergic receptors and melatoninergic receptors like MT1 and MT2. According to our biogenetic hypothesis for the formation of the (+/-) dibromoagelaspongin, the formation of two synthetic equivalents of the cyclic oroïdin was achieved using two different pathways. Unfortunately, for each equivalent, the last biomimetic oxidation –cyclisation step underwent to product rearrangements and the (+/-) dibromoagelaspongin cant’t be obtained. Nevertheless, the tetracyclic intermediate could be isolated illustrating the first synthesis of the tetracyclic core of the (+/-) dibromoagelaspongin. By another pathway induced by the two previous, the debromodispacamide B was synthesized by coupling a guanidine with an oxidized equivalent of diketopiperazine pyrrole-proline. This synthesis allowed us to confirm the mechanism of the debromodispacamide B formation from the diketopiperazine pyrrole-proline. In a medicinal chemistry project, we synthesized a new variety of keramadine analogs. In this purpose, we developed a new synthesis of 1,2-dihydropyridins. This approach led us to the major formation of undesired products that exhibited interesting new skeletons. Unfortunately, they didn’t possess a good affinity for the aimed receptors

Les océans occupent plus de 70 % de la surface de la Terre et représentent l'une des composantes les plus riches de la biosphère terrestre. Les différents organismes marins qui s'y trouvent produisent une large diversité de métabolites spécialisés aux propriétés biologiques d'intérêt.Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à trois volets principaux : (i) l'extraction, le fractionnement, l'isolement et la caractérisation structurales de métabolites spécialisés à partir de l'éponge méditerranéenne Crambe crambe et d'une éponge appartenant à l'ordre verongida échantillonnée à Djibouti, (ii) la synthèse de métabolites isolés lors de travaux antérieurs, l'acide peroxyacarnoïque E et les bolascidines A - D, sélectionnés pour leurs propriétés biologiques et leurs singularités structurales, et (iii) l'évaluation des propriétés biologiques des composés naturels et synthétiques.L'étude d'une éponge échantillonnée à Djibouti a conduit à 3 dérivés de la bromotyrosine, la psammapline A, la psammapline A1 et la bisaprasine. Les différentes bromotyrosines isolées ainsi que la 4-O-sulfatocyclobispsammapline A, isolée lors de travaux antérieurs de l'éponge Hexadella racovitzai, ont été évalués pour leurs propriétés biologiques, notamment antioxydantes. Les travaux menés sur l'éponge Crambe crambe ont conduit à l'isolement et à la caractérisation de trois alcaloïdes guanidiques cycliques, les crambescines A1 462, A2 448 et C1 480. Ces dernières se sont avérées actives vis-à-vis de la déoxyhypusine synthase (DHPS), une enzyme clé impliquée dans la voie de l'hypusination. L'acide peroxyacarnoïque E, isolé précédemment de l'éponge Clathria rugosa, s'est révélé cytotoxique vis-à-vis de plusieurs lignées cellulaires tumorales en activant des voies de nécrose régulées telles que la nécroptose ou la ferroptose. Nous avons échafaudé une stratégie de synthèse convergente en 13 étapes afin d'accéder à ce composé en quantité suffisante. La formation de l'endoperoxyde, considérée comme l'étape clé de la stratégie de synthèse envisagée, a fait l'objet de plusieurs tentatives. Enfin, les travaux antérieurs d'isolement et de caractérisations structurales menés sur l'ascidie Polysyncraton sp. ont conduit à quatre nouvelles molécules de type bolaamphiphiles, les bolascidines A - D. Nous avons conçu une stratégie de synthèse convergente en 15 étapes pour accéder à ces composés ainsi qu'à leurs dérivés en quantités suffisantes. La synthèse du fragment central ainsi que celle de la chaîne alkyle polyinsaturée ont fait l'objet de plusieurs tentatives
Oceans occupy over 70% of the Earth's surface and represent one of the richest components of the terrestrial biosphere. The various marine organisms found there produce a wide variety of specialized metabolites with biological properties of interest.In this work, we focused on three main tasks: (i) the extraction, fractionation, isolation and structural characterization of specialized metabolites from the Mediterranean sponge Crambe crambe, and a sponge belonging to the order verongida sampled in Djibouti, (ii) the synthesis of metabolites isolated in previous work, peroxyacarnoic acid E, and bolascidins A - D, selected for their biological properties and structural singularities, and (iii) the evaluation of the biological properties of natural and synthetic compounds.The study of a sponge sampled in Djibouti led to the identification of three bromotyrosine derivatives, psammaplin A, psammaplin A1, and bisaprasine. Isolated bromotyrosines, as well as 4-O-sulfatocyclobispsammaplin A, previously isolated from the sponge Hexadella racovitzai, were evaluated for their biological properties, notably as antioxidants. The study performed on the Crambe crambe sponge led to the isolation and characterization of three cyclic guanidine alkaloids, crambescines A1 462, A2 448, and C1 480. These were found to be active against deoxyhypusine synthase (DHPS), a key enzyme involved in the hypusination pathway. Peroxyacarnoic acid E, previously isolated from the sponge Clathria rugosa, exhibited cytotoxicity against several tumor cell lines by activating regulated necrosis pathways, such as necroptosis or ferroptosis. We developed a 13-step convergent synthesis strategy to access this compound in sufficient quantity. The synthesis of the endoperoxide, considered as the key step in the proposed synthetic strategy, was the subject of several attempts. Finally, previous isolation and structural characterization work on the ascidian Polysyncraton sp. led to four new bolaamphiphilic compounds, bolascidins A - D. We designed a 15-step convergent synthesis strategy to access these compounds and their derivatives in sufficient quantities. Several attempts were made to synthesize the central fragment and the polyunsaturated alkyl chain

Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutés
In an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed

Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturel
This manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product

Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicament
This manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed

Les pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) sont des métabolites secondaires spécifiques des éponges marines. Ils sont principalement rencontrés dans les familles d’éponge Agelasidae, Halichondridae et Axinellidae. Ainsi l’étude chimique de l’éponge marine Axinella donnani dans le but d’isoler de nouveaux composés P-2-AIs a-t-elle permis un élargissement des connaissances au niveau de la diversité de la famille ainsi qu’une meilleure compréhension de leur biogénèse. Deux lots de cette éponge ont été étudiés afin de mener à l’isolement de 29 composés : parmi lesquels six P-2-AIs dimères nouveaux, un nouveau composé de la famille des manzacidines et un nouveau dimère 3,5-dibromotyrosinique. Les structures de ces nouvelles molécules ont déterminées à l’aide d’expériences RMN 1D et 2D. Une étude de leur stéréochimie absolue a aussi été menée à l’aide de dichroïsme circulaire. Par ailleurs la réalisation d’une chimiothèque d’analogues du dispacamide A a permis l’obtention de 29 analogues différemment substitués qui seront testés sur de nombreuses cibles biologiques afin d’évaluer leurs activités
Pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) are secondary metabolites specifically encountered in marine sponges. They are mainly found in Agelasidae, Halichondridae and Axinellidae families. Thus, the chemical study of the marine sponge Axinella donnani has led to the extension of the current knowledge about the diversity of the family and a better understanding of their biogenesis. Two batches of the sponges have been studied to lead to the isolation of 29 compounds: among them six P-2-AIs new dimers, a new mazacidin molecule and a new 3,5-bromotyrosine dimer. Their structures have been determined with 1D and 2D NMR spectroscopy experiments. Their absolute configuration has also been studied with circular dichroïsm. Additionally, 29 analogues of dipacamide A have been synthetized in order to test these molecules on various biological targets

Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaire
Deregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation

L’Exiguolide est un macrolide isolé en 2006 de l’éponge marine Geodia exigua. Cette substance inhibe la fertilisation d’œufs d’une espèce d’oursins mais n’affecte pas l’embryogenèse, ce qui indique une activité antivirale potentielle. C’est l’un des rares macrolides à posséder un motif méthoxycarbonylméthylidène tétrahydropyrane, ce qui le rapproche des bryostatines, composés aux propriétés anticancéreuses. Cette macrolactone à 20 chaînons, comporte 2 tétrahydropyranes 2,6-cis-disubstitués reliés par un pont méthylène, dont un avec le substituant méthylidène exocyclique, et possède 7 centres asymétriques et un système triénique E,Z,E. La configuration absolue de l’Exiguolide a été démontrée par la synthèse totale de l’énantiomère non naturel ent-Exiguolide en 2008. Cette structure et l’ensemble de ces fonctions constituent un défi particulièrement intéressant. Notre analyse rétrosynthétique repose sur deux réactions-clés très diastéréosélectives. Une séquence couplage ène-yne / addition d’oxo-Michaël catalysée par du Ru(II) cationique et décrite par Trost permet la construction d’un cycle tétrahydropyrane avec contrôle de la géométrie de son substituant méthylidène. Une réaction de substitution nucléophile conjuguée sur un alcool allylique activé permet l’introduction d’un méthyle avec transfert de chiralité. L’introduction bibliographique présente les différentes méthodes de construction de cycles tétrahydropyranes utilisées dans la synthèse de produits naturels. Le premier chapitre regroupe les premières approches dans la synthèse de l’Exiguolide et le second chapitre présente la voie de synthèse ayant permis de réaliser la synthèse totale de l’Exiguolide
Exiguolide is a macrolide isolated in 2006 from the marine sponge Geodia exigua. It specifically inhibits fertilization of sea urchin gametes but not embryogenesis of the fertilized eggs, which indicates a potential antiviral activity. Exiguolide is a 20-membered ring lactone fused with two 2,6-cis-disubstituted tetrahydropyran rings, one of which bears an exocyclic methoxycarbonylmethylidene appendage which is reminiscent of bryostatins, known antitumor compounds. The macrolactone also bears 7 asymmetric centers and an E,Z,E trienic system. Its absolute configuration was determined by the total synthesis of the unnatural enantiomer ent-Exiguolide reported in 2008. The structure of Exiguolide displays a number of salient motifs rendering this challenging target quite seductive. Our retrosynthetic analysis is based on two highly diastereoselective key-reactions. A tandem Ru(II)-catalyzed ene-yne cross-coupling / oxo-Michaël addition reported by Trost that allows the synthesis of a tetrahydropyran ring controlling the geometry of its methylidene substituent. A conjugated nucleophilic substitution allows the introduction of a methyl group with chirality transfer. The bibliographic introduction displays the various methods of tetrahydropyran rings formation used in natural products syntheses. The first chapter contains the first approaches in the synthesis of Exiguolide and the second chapter displays the synthetic way that allowed achieving the total synthesis of Exiguolide

Ce chapitre présente les carbones durs, leur synthèse, leur propriétés physico-chimiques comme leur structure, texture, chimie de surface. Le focus est porté sur les carbones durs produits à partir de précurseurs abondants, biosourcés et de synthèse simple. L’impact de ces propriétés sur les performances comme électrode négative pour NIB est évalué. Les mécanismes de stockage du sodium, très débattus dans la littérature sont également discutés.