Thèses : « Points de contrôle immunitaires »

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Grasselly, Chloé. « Établissement et caractérisation de modèles précliniques de résistance aux inhibiteurs de points de contrôles immunitaires ». Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1256/document.

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Résumé :

En raison du manque d'efficacité et de la toxicité des thérapies conventionnelles contre le cancer, la recherche s'est concentrée sur le développement de nouvelles stratégies. Ces efforts ont été à l'origine de l'essor de l'immunothérapie, dont les acteurs les plus récents sont les anticorps monoclonaux ciblant les points de contrôles immunitaires (PCI). Parmi ces inhibiteurs des PCI, on retrouve les anticorps ciblant la protéine de surface « Programmed Cell Death 1 », les anti-PD1, et ceux ciblant son ligand, « Programmed Cell Death Ligand 1 », les anti-PDL-1. Ces anticorps ont démontré une efficacité spectaculaire dans plusieurs types de cancers, et sont aujourd'hui couramment utilisés en clinique comme thérapies dans le mélanome, le cancer du poumon, de la vessie et du rein. Cependant, ces traitements ne profitent pas à tous les patients atteints de cancer, avec en moyenne 60% de résistance innée, et 25% de résistance acquise après une réponse primaire aux anticorps, variable selon le type de tumeur. Les phénomènes impliqués dans la résistance sont à l'heure actuelle peu connus. Ainsi, l'objectif de mon projet de recherche consistait à établir des modèles in vivo de résistance acquise aux anti-PD1 et anti-PDL 1. Pour ce faire, nous avons utilisé des tumeurs syngéniques de rein (RENCA), de vessie (MB49 et MBT-2) et de colon (MC38) et des souris immunocompétentes, que nous avons rendues résistantes aux traitements en les soumettant à des séries de réimplantation de tumeurs et de traitements, induisant une pression de sélection jusqu'à l'obtention d'un phénotype résistant. Le succès du blocage de l'axe PD1/ PDL-1 étant fortement lié à l'état du microenvironnement tumoral, nous avons mis en place un protocole d'immunophénotypage. Nous avons ainsi pu observer les cellules au profil « anti-tumoral », telles que les cellules T, les Natural Killer, et les macrophages M1, mais également les cellules ayant une fonction immunosuppressive, telles que les macrophages M2, les MDSC, les Treg. Enfin, certaines études ayant identifié une sur-régulation des PCI inhibiteurs alternatifs dans les cas de résistance acquise à l'anti-PD1, nous avons également observé l'expression de LAG3, TIM3 et TIGIT en plus de l'expression de PD1 et PDL-1. Nous avons ainsi pu déterminer que la résistance semble très fortement dépendante du modèle tumoral, même si nous avons pu identifier une diminution des macrophages M1 anti-tumoraux dans l'ensemble des modèles résistants à l'anti- PD1, et une augmentation des Treg dans les modèles résistants à l'anti-PDL-1, suggérant un mécanisme commun de résistance propre respectivement à l'anti-PD1 et à l'anti-PDL-1. Suite à l'identification par Zaretsky et al. de gènes impliqués dans la voie interféron dans des cas de résistance acquise de mélanome traité à l'anti- PD1, nous avons également décidé d'étudier le profil moléculaire des tumeurs résistantes. Cela nous a permis d'identifier 5 gènes communs entre les modèles anti- PD1 et anti-PDL-1 résistants, dont SERPINF1 et FCNA qui semblent prometteurs comme cibles à valider. Enfin, en parallèle de l'établissement et de la caractérisation des modèles de résistance acquise, nous avons testé de nouvelles approches thérapeutiques de potentialisation des anticorps anti-PD1 et anti-PDL-1 en combinaison avec des chimiothérapies de référence pour le cancer étudié. Nous avons ainsi démontré une potentialisation dans les modèles sauvages de cancer du côlon MC38 et de la vessie MB49, aucun effet de la combinaison dans le modèle de cancer du sein métastatique 4T1, et une inhibition de l'effet de l'anti-PDL-1 avec la combinaison dans le modèle de vessie MBT-2. L'immunophénotypage nous a permis de constater ici aussi des différences très importantes entre les modèles tumoraux, au niveau basal et après traitement [etc...]
Because of the limited efficacy and the toxicity of conventional therapies to fight cancer, researchers focused on the new trategies. These efforts lead to the emergence of immunotherapies, whose msot recent actors are the monoclonal antibodies targeting immune checkpoint (ICP). Among those ICP inhibitors, we found antibodies targeting the surface protein « Programmed Cell Death 1 », called anti- PD1, and those targeting its ligand, « Programmed Cell Death Ligand 1 », called anti- PDL-1. Those antibodies shown a great efficacy in a wide diveristy of cancers, and are currently used for clinical practice in the case of melanoma, lung cancer, bladder cancer and renal cell carcinoma. However, those treatments don’t benefit to all tumor bearing patients, with a mean of 60% of innate resistance, and 25% of acquired resistance following a primary response, variable according to tumor type. Phenomena involved in resistance are currently poorly described. In this context, the aim of my project was to establish in vivo preclinical models of acquired resistance to anti-PD1 and anti-PDL-1. To do that, we used syngeneic renal cancer (RENCA), bladder cancer (MB49 and MBT-2), and colorectal cancer (MC38), and immunocompetent mice, that we have made resistant by serial reimplantations of tumors pieces and serial treatments, inducing a selection pressure until we obtained a resistant phenotype. The efficiency of PD1/PDL-1 axis blocking is strongly linked to the microenvironment composition, as a result we realized an immunophenotyping protocol. We observed anti-tumor cells as T cells, Natural Killer cells, and M1 macrophages, but also cells harboring immunosuppressive functions, as M2 macrophages, MDSC, and Treg. Moreover, some studies have identified an upregulation of alternatives ICP in the context of acquired resistance to anti-PD1, so we also observed the expression of LAG3, TIM3 and TIGIT besides PD1 and PDL-1 expression. We shown that resistance is strongly dependant to the tumor model, even if we identified a decrease of anti-tumor M1 macrophages is models resistant to anti-PD1, and an increase of Treg in models resistant to anti-PDL-1, suggesting a common mechanism of resistance specific to respectively anti PD1 and anti-PDL-1. Following Zaretsky and al. identification of genes involved in interferon pathway in the case of acquired resistance to anti-PD1 in melanoma, we decided to study the molecular profile of resistant tumors. We identified 5 common genes differently modulated between anti-PD1 and anti-PDL-1 resistant models, including SERPINF1 and FCNA which seems to be promising as targets to validate. Lastly, in parallel to establishment and characterization of preclinical models of acquired resistance, we tested new therapeutical approches of anti-PD1 and anti- PDL-1 potentiation in combination with reference chemotherapies. We shown a synergy in wild-type colorectal and bladder cancers (MC38 and MB49), no effect of the combination in metastatic breast cancer 4T1, and an inhibition of anti-PDL 1 effect in bladder cancer MBT-2. Immunphenotyping of tumors allowed us to observe here also high differences between tumor models, both at baseline and after treatments initiation. To conclude, even if our results need a validation with patients samples, we demonstrated that different cellular and molecular modifications could be involved in resistance to anti-PD1 and anti-PDL-1, and that resistance could be bypass with chemotherapy combination, according to tumor type

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Melique, Suzanne. « Analyse des capacités modulatrices de la protéine THEMIS sur la signalisation et les fonctions biologiques du checkpoint immunitaire BTLA ». Electronic Thesis or Diss., Université de Toulouse (2023-....), 2024. http://www.theses.fr/2024TLSES079.

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Résumé :

Les checkpoints immunitaires sont des récepteurs qui régulent négativement les réponses des lymphocytes T déclenchées par les récepteurs d'antigène (TCR) par les récepteurs de co-stimulations. Les thérapies basées sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux visant à bloquer ces récepteurs ont considérablement amélioré l'efficacité des thérapies contre le cancer. Le checkpoint immunitaire BTLA régule l'activation des lymphocytes T et la maintenance des lymphocytes T CD8+ en périphérie en inhibant la signalisation émanant du TCR par l'intermédiaire de la tyrosine-phosphatase à domaine SH2, SHP-1. BTLA est exprimé au sur les lymphocytes T en cours de développement dans le thymus au stade de la sélection positive mais on ignore ses fonctions biologiques dans ce contexte. THEMIS est une protéine de signalisation essentielle au développement des lymphocytes T et au maintien des lymphocytes T CD8+ dans les tissus périphériques. La délétion du gène codant pour THEMIS est associée à un défaut de la sélection positive des thymocytes et à une lymphopénie. THEMIS stimule la sélection positive et le maintien des lymphocytes T CD8+ en inhibant l'activité catalytique de SHP-1. Nous avons émis l'hypothèse que THEMIS puisse stimuler la sélection positive et le maintien des lymphocytes T CD8+ en réprimant les fonctions inhibitrices de BTLA. Nous avons montré que la délétion du gène codant pour THEMIS dans des modèles de souris accroit la capacité de BTLA à inhiber l'activation et la différentiation des lymphocytes CD4+ et CD8+.THEMIS est recruté à BTLA et réprime l'activité phosphatase de SHP-1 en augmentant l'oxydation de sa cystéine catalytique. La déficience en THEMIS n'a cependant pas d'effet sur les fonctions inhibitrices du checkpoint immunitaire PD-1 qui dépend principalement de la tyrosine-phosphatase SHP-2. Nous montrons que la délétion du gène codant pour BTLA restaure la sélection positive dans les souris déficientes pour THEMIS, indiquant que THEMIS stimule la sélection positive en bloquant la signalisation inhibitrice de BTLA. THEMIS stimule aussi le maintien des lymphocytes T CD8+ périphériques en diminuant la capacité de BTLA à inhiber les signaux de survie déclenchés par les récepteurs à l'IL-2 et à l'IL-15. Ces résultats suggèrent que les signaux inhibiteurs déclenchés par les checkpoints immunitaires dépendent des interactions avec leurs ligands mais sont aussi contraints par des protéines intracellulaires qui modulent le seuil à partir duquel ces récepteurs sont capables d'inhiber les lymphocytes T. Ces résultats ont des conséquences dans la compréhension des mécanismes thérapeutiques impliqués dans le traitement du cancer et dans les mécanismes liés à l'émergence des maladies auto-immunes
Immune checkpoints are receptors that negatively regulate T lymphocyte responses triggered by antigen receptors (TCR) via co-stimulatory receptors. Therapies based on the use of monoclonal antibodies targeting these receptors have significantly improved the efficacy of cancer therapies. The immune checkpoint BTLA regulates T lymphocyte activation and maintenance of peripheral CD8+ T lymphocytes by inhibiting signaling emanating from the TCR through the SH2 domain-containing tyrosine phosphatase, SHP-1. BTLA is expressed on T lymphocytes during development in the thymus at the positive selection stage, but its biological functions in this context are unknown. THEMIS is a signaling protein essential for T lymphocyte development and maintenance of CD8+ T lymphocytes in peripheral tissues. Deletion of the gene encoding THEMIS is associated with a defect in positive selection of thymocytes and lymphopenia. THEMIS promotes positive selection and maintenance of CD8+ T lymphocytes by inhibiting the catalytic activity of SHP-1. We hypothesized that THEMIS may promote positive selection and maintenance of CD8+ T lymphocytes by repressing the inhibitory functions of BTLA. We have shown that deletion of the gene encoding THEMIS in mouse models increases BTLA's ability to inhibit activation and differentiation of CD4+ and CD8+ lymphocytes. THEMIS is recruited to BTLA and represses SHP-1 phosphatase activity by increasing oxidation of its catalytic cysteine. Deficiency in THEMIS, however, has no effect on the inhibitory functions of the immune checkpoint PD-1, which primarily depends on the tyrosine phosphatase SHP-2. We show that deletion of the gene encoding BTLA restores positive selection in THEMIS-deficient mice, indicating that THEMIS promotes positive selection by blocking BTLA's inhibitory signaling. THEMIS also promotes maintenance of peripheral CD8+ T lymphocytes by reducing BTLA's ability to inhibit survival signals triggered by IL-2 and IL-15 receptors. These results suggest that inhibitory signals triggered by immune checkpoints depend on interactions with their ligands but are also constrained by intracellular proteins that modulate the threshold at which these receptors are able to inhibit T lymphocytes. These findings have implications for understanding the therapeutic mechanisms involved in cancer treatment and the mechanisms underlying the emergence of autoimmune diseases

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Balança, Camille-Charlotte. « Contribution des réponses immunitaires adaptatives spécifiques des antigènes tumoraux à l'efficacité clinique de l'immunothérapie par inhibition de l'axe PD-1/PD-L1 ». Thesis, Toulouse 3, 2021. http://www.theses.fr/2021TOU30007.

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Résumé :

Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) épuisés, sont caractérisés par l'expression de points de contrôle de l'immunité (PCI), par exemple PD-1. Une des approches majeures en immunothérapie, basée sur l'inhibition des PCI, s'est avérée efficace dans le contrôle de la progression tumorale dans plusieurs cancers. Malgré cette avancée, seule une proportion des patients en retire un bénéfice clinique. Afin d'améliorer les réponses à l'inhibition des PCI, il est nécessaire de comprendre les mécanismes impliqués dans l'épuisement des TIL et d'élucider quels lymphocytes T (LT) sont capables de répondre à cette immunothérapie. Au site tumoral, nous mettons en évidence que seuls les LT CD8 spécifiques des antigènes (Ag) tumoraux expriment quatre PCI ainsi que d'autres marqueurs d'épuisement et perdent la molécule de co-stimulation CD28, contrairement au LT CD8 spécifiques circulants. Les TIL CD8 spécifiques sont dysfonctionnels, néanmoins, ils possèdent un potentiel cytotoxique élevé et expriment des marqueurs de résidence. Nous montrons que l'inhibition de PD-1 a une double action sur les LT CD8 spécifiques. Elle rétablit leurs fonctions dans la tumeur et augmente leur prolifération dans la périphérie. De manière importante, l'infiltration des tumeurs par ces TIL spécifiques et épuisés est prédictive de la réponse à la thérapie et de la survie des patients traités par immunothérapie ciblant l'axe PD-1/PD-L1. Les LT CD4 auxiliaires sont essentiels pour l'amorçage de la réponse T CD8. En revanche, leur rôle effecteur dans la tumeur a été moins étudié. Ici, nous montrons que les LT CD4 spécifiques des Ag tumoraux, également épuisés au site tumoral, peuvent être identifiés par des marqueurs qui leur sont propres. Des similarités dans le programme d'épuisement des LT CD4 et CD8 ont été retrouvées. Le blocage de PD-1 sur les TIL CD4 rétablit leur activation, ce qui va permettre la maturation des cellules dendritiques et, par conséquent, l'augmentation de la prolifération des TIL CD8 spécifiques de la tumeur. Nos résultats révèlent que les TIL CD4 et CD8 spécifiques des Ag tumoraux épuisés peuvent être identifiés chez les patients par des marqueurs caractéristiques et qu'ils répondent à l'inhibition du PD-1 en rétablissant les fonctions des LT CD8 de manière directe et indirecte. Ces données identifient des biomarqueurs prédictifs de la réponse à l'immunothérapie et positionnent les LT spécifiques des Ag tumoraux comme des acteurs de la réponse clinique à l'immunothérapie bloquant le PD-1
Exhausted tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are characterized by immune checkpoint (IC) expression, for instance PD-1. One of the major immunotherapy approaches, based on IC inhibition, has proved efficient in the control of tumor progression in many cancers. Despite this progress, only a proportion of patients experience clinical benefit. To improve responses to IC inhibitors, understanding mechanisms involved in TIL exhaustion and investigating which T cells are able to respond to immunotherapy are required. We investigated both CD8 and CD4 T-cell exhaustion and its relation to tumor antigen (Ag) specificity and to responsiveness to IC inhibition in cancer patients. We demonstrated that CD8 T-cell exhaustion at the tumor site was only attained by tumor Ag-specific cells that were characterized by the sequential acquisition of ICs and by CD28 loss. Their circulating counterparts expressed less ICs and at lower levels and were CD28+. Specific CD8 TILs were dysfunctional, nonetheless, they maintained high cytotoxic potential and expressed tissue residency markers. We showed that PD-1 inhibition has a dual effect on specific CD8 T cells. It rescued their effector functions at the tumor site and enhanced their proliferation in the periphery. Importantly, the quantity of exhausted and specific TILs was predictive of response to therapy and of survival in patients treated with PD-1-targeting immunotherapy. Assessment of CD4 TIL exhaustion underscored similarities with the CD8 exhaustion program, in particular their specificity for tumor Ag and sequential acquisition of ICs although ICs characterizing terminally exhausted CD4 TILs were different than those found in CD8 TILs. Importantly, PD-1 blockade on CD4 TILs restored their helper functions, leading to dendritic cell maturation and, consequently, increased tumor-specific CD8 T-cell proliferation. Our data imply that under anti-PD-1/PD-L1, effector functions of terminally exhausted CD8 TILs is rescued and the tumor site is replenished by memory CD8 T cells which proliferate following direct blockade of PD-1 and through reinvigoration of the helper activity of tumor Ag-specific CD4 T cells. Our results position tumor Ag-specific T cells as major players of responsiveness to PD-1-blocking immunotherapy and identify predictive biomarkers of response to immunotherapy

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Delage, Laure. « Des déficiences génétiques comme modèles naturels pour l'étude de la régulation des checkpoints immunitaires et la caractérisation des réponses auto-immunes ». Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2021. http://www.theses.fr/2021UNIP5190.

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Résumé :

Des mutations récessives de NBEAL2 ont été décrites chez des patients atteints du syndrome des plaquettes grises (SPG). Ce syndrome se caractérise par une macro-thrombopénie, avec des plaquettes dénuées de granules-alpha, conduisant à des troubles de la coagulation, souvent associés à une splénomégalie. Ainsi, NBEAL2 a un rôle crucial dans le trafic des granules-alpha plaquettaires. En outre, notre laboratoire a montré que les patients avec un déficit en NBEAL2 peuvent présenter des caractéristiques cliniques semblables aux syndromes lymphoprolifératifs auto-immuns ; suggérant un rôle de NBEAL2 dans l'homéostasie immunitaire et la tolérance. Une cohorte internationale plus large de patients SPG a confirmé et décrit de nouvelles anomalies immunitaires chez ces patients (maladies auto-immunes, autoanticorps, lymphopénies). Si le rôle de NBEAL2 dans le trafic des granules est souvent étudié, le mécanisme exact conduisant au développement des manifestations auto-immunes chez les patients SPG reste inconnu. NBEAL2 appartient à une famille de protéines, impliquées dans le trafic vésiculaire, et possédant toutes un domaine BEACH conservé. Dans cette famille de protéines à domaine BEACH, une des protéines les plus proche de NBEAL2 est LRBA. LRBA est impliqué dans le recyclage de CTLA-4, un checkpoint immunitaire inhibiteur. CTLA-4 joue un rôle crucial dans la régulation des réponses immunitaires et la tolérance. Des mutations récessives de LRBA conduisent à des caractéristiques cliniques semblables aux déficiences partielles en CTLA-4 : auto-immunité, infiltrations lymphocytaires et lymphopénie B progressive. En condition physiologique, LRBA empêche la dégradation lysosomale de CTLA-4 et permet son recyclage à la membrane plasmatique. Par analogie avec LRBA, nous avons étudié l'importance de NBEAL2 dans le trafic intracellulaire des checkpoints immunitaires et nous avons apporté un nouveau regard sur son rôle dans les lymphocytes. NBEAL2 est ainsi une protéine d'échafaudage, se liant à LRBA, et impliquée dans le trafic de CTLA-4 ainsi que le trafic vésiculaire en général. Ces travaux apportent de nouvelles connaissances sur la régulation de CTLA-4 dans les lymphocytes T activés, une nouvelle liste de partenaires pour la protéine NBEAL2 ainsi qu'un nouveau modèle pour le trafic vésiculaire dans lequel est impliqué NBEAL2. Enfin, une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à l'auto-immunité chez les patients atteints du syndrome des plaquettes grises pourrait conduire à un diagnostic plus précoce et un traitement adapté
Recessive NBEAL2 mutations have been reported in patients with Gray Platelet Syndrome (GPS). This syndrome is characterized by a macro-thrombocytopenia, with platelets lacking alpha-granules, leading to bleeding disorders, often associated with splenomegaly. Thus, NBEAL2 plays a crucial role in the trafficking of alpha-granules in platelets. Moreover, our lab has also described NBEAL2 deficiencies in patients presenting clinical features of the autoimmune lymphoproliferative syndrome, suggesting a role of NBEAL2 in immune homeostasis and tolerance. A broader international cohort of GPS patients has been described, revealing immune system abnormalities (autoimmune diseases, autoantibodies, lymphopenia). If the role of NBEAL2 in the traffic of granules is often investigated, the exact mechanism leading to the development of autoimmune manifestations in GPS patients remains unknown. NBEAL2 belongs to a protein family involved in vesicular trafficking, all of which possess a conserved BEACH domain. Within this BEACH-domain containing proteins family, one of the closest members to NBEAL2 is LRBA. LRBA is involved in the recycling of CTLA-4, an inhibitory immune checkpoint. CTLA-4 plays a crucial role in the regulation of immune responses and tolerance. Recessive mutations of LRBA lead to similar clinical features as partial CTLA-4 deficiency: autoimmunity, lymphocytic infiltrations, and progressive B lymphopenia. Physiologically, LRBA prevents the lysosomal degradation of CTLA-4 and allows its recycling to the membrane. By analogy with LRBA, we investigated the importance of NBEAL2 in immune checkpoints intracellular trafficking and we brought new insights on its role in lymphocytes. Thus, NBEAL2 is a scaffold protein, binding LRBA, and involved in CTLA-4 trafficking as well as in vesicular trafficking in general. This work brings new knowledge to the regulation of CTLA-4 in activated T lymphocytes, a list of new partners for NBEAL2 protein and a new model of vesicular trafficking in which NBEAL2 is involved. Finally, a better understanding of the mechanisms leading to autoimmunity in patients with gray platelets syndrome could lead to better diagnosis and treatment management

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Arakelian, Tsolère. « Impact of Targeting the Autophagy Related Gene Beclin 1 on the Immune Landscape of Melanoma ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS193.

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Résumé :

L'immunothérapie basée sur le blocage des points de contrôle immunitaire (ICBs) est un traitement prometteur pour les patients atteints de mélanome ; cependant, seule une petite sous-population en tire un bénéfice à long terme. Un des défis pour améliorer l'efficacité et étendre le bénéfice des ICBs aux patients non répondeurs est de concevoir des approches innovantes permettant de transformer les tumeurs dites "froides ou désertes pour les cellules immunitaire" en tumeurs dites "chaudes ou infiltrées par les cellules immunitaires" qui sont éligibles aux ICBs. Nous avons étudié l'impact du ciblage du gène de l'autophagie Beclin1 sur le paysage immunitaire des tumeurs de mélanome B16-F10. Nos résultats ont démonté que ce ciblage inhibait significativement la croissance tumorale B16-F10 et augmentait l'infiltration des leucocytes CD45+. Le phénotypage immunitaire a révélé une augmentation de l'infiltration de cellules NK (Natural Killer) actives, de macrophages inflammatoires et résidents de type 1, de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD8+ actifs. L’inhibition de la croissance tumorale Becn1- n'était plus observée par la déplétion des CD8+ de l'hôte, soulignant ainsi leur rôle dans le contrôle du développement de ces tumeurs. Nos résultats ont démontré que La régulation du paysage immunitaire des tumeurs Becn1- était associée à une modulation du réseau de cytokines/chémokines dans le microenvironnement tumoral (TME). Ainsi, les tumeurs Becn1- présentaient une signature de cytokines inflammatoires (comprenant CCL5, CXCL10 et IFNg) qui pourrait être responsable de l'établissement de microenvironnement inflammatoire permissif aux cellules CD8. Nous avons révélé que la surexpression de l'IFNg dans le TME des tumeurs Becn1- était responsable de l'induction de PD-L1 sur les cellules tumorales par la voie d'activation JAK/STATs. En conclusion, cette étude met en évidence Beclin1 comme une cible majeure, capable d'induire l'infiltration des cellules effectrices immunitaires dans les mélanomes en induisant une signature inflammatoire. Elle fournit également la preuve de concept pour combiner des inhibiteurs d'autophagie avec les ICBs comme une approche de pointe pour améliorer leur efficacité
Immune Checkpoint Blockades (ICBs)-based immunotherapy has emerged as a promising treatment for melanoma patients; however only a small subset of patients reaps a long term benefit. One of the major challenges to enhance the efficacy and extend the benefit of ICBs to non-responder patients is to design innovative approaches allowing the switch of “immune desert cold tumors” to “immune infiltrated hot tumors" which are eligible for ICB-based therapies. Here, we investigated the impact of targeting the early autophagy gene Beclin1 on the immune landscape of B16-F10 melanoma tumors. We found that targeting Beclin1 (Becn1-) significantly inhibited B16-F10 tumor growth and increased the infiltration of CD45+ leukocytes into the tumor bed. Immune phenotyping revealed an increased infiltration of active Natural Killer (NK) cells, inflammatory and resident type 1 macrophages, dendritic cells, and active CD8+ T lymphocytes. The inhibition of Becn1- tumor growth was no longer observed by depleting host CD8+ T cells, thus highlighting their major role in the control of Becn1- B16-F10 tumor development. We showed that Beclin1-dependent regulation of the immune landscape was associated with profound modulation of the cytokine/chemokine network in the tumor microenvironment (TME). Importantly, we revealed that Becn1- tumors displayed an inflammatory cytokine signature (comprised, but not restricted to, CCL5, CXCL10 and IFNg) that could be responsible for the switch from cold non T-inflamed to hot T-inflamed tumors. Mechanistically, we reported that the overexpression of IFNg in Becn1- TME was responsible for the induction of Programed Death ligand-1 (PD-L1) on tumor cells through the activation of JAK/STATs pathway. Overall, this study highlights Beclin1 as a valuable target, able to drive immune effectors cells into the melanoma tumors by inducing an inflammatory signature. This study provides the proof of concept for combining drugs inhibiting early autophagy process along with ICBs as a cutting-edge approach to improve their efficacy

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Soussan, Sarah. « B lymphocytes and autoantibodies in immune-related adverse events following immune checkpoint inhibitors in cancer patients ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUS022.pdf.

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Résumé :

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant les inhibiteurs de checkpoints immunitaires, tels que PD-1 et CTLA-4, ont pour objectif d'induire la réactivation de l'immunité anti-tumorale. Cependant, une limite à l'utilisation de ces immunothérapies anti-cancéreuses est l'émergence de toxicités auto-immunes ou irAEs (« immune-related adverse events »). La survenue d'effets secondaires spécifiquement associés à ce type de traitement est observée chez 30 à 90% des patients. De plus, les toxicités peuvent nécessiter une réduction ou un arrêt de l'immunothérapie. Des premières études ont démontré une importante implication des lymphocytes T, ciblés par les immunothérapies, dans l'émergence d'effets secondaires. Cependant, une contribution importante des lymphocytes B dans les réponses anti-tumorales suggèrent également un rôle de l'immunité humorale dans ces toxicités. Une étude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes B périphériques et des autoanticorps circulants a donc été conduite sur deux cohortes de patients atteints de cancer solide, traités par immunothérapie et développant ou non des toxicités. La caractérisation des lymphocytes B périphériques au cours du traitement a été réalisé par cytométrie spectrale. De plus, un protocole de culture de lymphocytes B triés nous a permis d'étudier leur capacité de production d'anticorps et leur association avec l'émergence de toxicités. Des approches complémentaires ont été réalisées afin d'évaluer l'auto-réactivité sérique et plasmatique des patients au cours de l'immunothérapie, notamment chez des patients développant des effets secondaires cardiaque et/ou musculaire. L'étude des fonctions pathogéniques des auto-anticorps issus de patients et présentant des réactivités contre des antigènes cardiaques a été réalisée sur des lignées de cardiomyocytes et dans un modèle de sphéroïdes cardiaques. Chez les patients atteints de mélanome et développant des toxicités, une faible expression de molécules inhibitrices (FcγRIIB, CD85j et LAIR-1) à la surface des lymphocytes B périphériques a été observé. Par ailleurs, les lymphocytes B issus de patients atteints de cancer du poumon et développant des toxicités présentent une forte expression du marqueur d'activation CD95 et de re-circulation CXCR5. D'autre part, un enrichissement en populations de lymphocytes B hautement différenciées et activées a été identifié avant l'initiation du traitement chez les patients ayant développé des toxicités. De plus, nous avons identifié chez des patients présentant des toxicités des titres élevés d'auto-anticorps. Ces auto-anticorps peuvent être dirigés contre des autoantigènes cardiaques et musculaires chez des patients atteints de myocardites et/ou myosites. Pour finir, des résultats préliminaires ont permis d'identifier une fixation des auto-anticorps réactifs contre des antigènes cardiaques sur des lignées de cardiomyocytes. Le traitement de sphéroïdes cardiaques avec ces auto-anticorps peut induire une altération de leur contractilité et de la cinétique calcique associée. Nous avons donc mis en évidence une forte activation des lymphocytes B périphériques, associée à une production d'auto-anticorps, chez des patients ayant développé des effets secondaires. Ces résultats soutiennent un rôle potentiel de l'immunité humorale dans les mécanismes sous-jacents à l'émergence d'effets secondaires faisant suite aux immunothérapies anti-checkpoints immunitaires
Immune checkpoints inhibitors (ICI) have revolutionized the treatment of previously incurable malignancies. Unfortunately, the use of ICI also induces a bystander breakdown of peripheral tolerance leading to immune related Adverse Events (irAEs) in 30-90% of treated patients, drastically reducing quality of life and requiring therapy dose reduction or discontinuation. As ICI directly target T cells, they have been considered the main culprit for irAEs. Nevertheless, T cells cannot fully explain adverse events, and the role of B cells and their associated mechanisms have not been characterized. We therefore studied the involvement of peripheral B-cell compartment in irAEs, using both phenotypic and functional approaches, in two cohorts of solid cancer patients treated with anti-PD-1 and/or anti-CTLA-4 monoclonal antibodies. Deep phenotyping of B-cell subsets throughout the treatment and at the onset of irAEs has been performed by multi-parametric spectral flow cytometry. Subsequently, to analyze the functions of B-cell subsets, notably their ability to produce antibodies, we set-up a B-cell culture system allowing in vitro differentiation of B cells into antibody-secreting cells. This gave us the opportunity to analyze the antibody production by circulating B cells and their association with irAEs occurence. The screening of circulating B cells phenotype and function was conducted alongside the evaluation of the serum and plasma reactivity of cancer patients by complementary approaches (ELISA, Western Blot, Immunofluorescence assays). We found that, before treatment, patients that develop ICI-induced irAEs exhibit a significantly lower expression on B cell subsets of the FcγRIIB, CD85j and LAIR-1 inhibitory receptors in melanoma patients and higher expression of the CD95 and CXCR5, respectively activating and lymphoid organs re-circulatory markers in lung cancer patients. In addition, increased in baseline abundance of hyper-activated IgD- memory B cell subset or plasmablasts precursor were observed in patients that will undergo irAEs. Moreover, a part of irAEs patients exhibit baseline or ICI-induce circulating autoantibodies which could be directed against the related tissue of irAEs occurrence. Indeed, patients experiencing cardiac/muscular irAEs demonstrated autoantibodies directed against cardiac tissues and well-defined cardiac/muscle antigens. Finally, IgG derived from cardiac/muscular irAEs patients bound to human cardiomyocytes and perturbed the calcium kinetic and the contractibility of cardiac spheroids. These findings highlight a predisposition of irAEs incidence in patients with baseline highly activated and differentiated circulating B cells associated with autoantibody production. Overall, these results support the potential role of the humoral adaptative immunity in the mechanisms of ICI-induced irAEs

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Hollande, Clémence. « Rôle de dipeptidyl peptidase-4 dans la régulation du trafic leucocytaire au cours du carcinome hépatocellulaire ». Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066446/document.

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La modification post-traductionnelle des chimiokines par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4 ou CD26) régule négativement le trafic des lymphocytes, et son inhibition améliore la migration des lymphocytes T et l'immunité anti-tumorale en préservant la forme fonctionnelle de CXCL10. En étendant ces résultats initiaux aux humains et à un modèle préclinique de carcinome hépatocellulaire, nous avons découvert un nouveau mécanisme par lequel l'inhibition de DPP4 améliore les réponses anti-tumorales par le recrutement des éosinophiles. Plus précisément, l'administration d'inhibiteurs de DPP4 (DPP4i) conduit à des concentrations tumorales plus élevées de CCL11 (ou eotaxine) et à une augmentation de la migration des éosinophiles exprimant CCR3 dans les tumeurs. Un meilleur contrôle de la croissance tumorale a été observé lors du traitement par DPP4i, un effet conservé chez les souris Rag2–/– mais abrogé uniquement lors de la déplétion des éosinophiles ou de l'inhibition de leur dégranulation. Nous avons également démontré que l'expression tumorale d’IL-33 était nécessaire et suffisante pour une réponse anti-tumorale médiée par les éosinophiles et que ce mécanisme contribuait à l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel le contrôle tumoral est médiée par IL-33 et les éosinophiles, mécanisme ici révélé lorsque les mécanismes endogènes de régulation immunitaire par DPP4 sont inhibés
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4 or CD26)–mediated post-translational modification of chemokines has been shown to negatively regulate lymphocyte trafficking, and its inhibition enhances T cell migration and tumor immunity by preserving functional CXCL10. In extending these initial findings to humans and pre-clinical hepatocellular carcinoma models, we discovered a new mechanism whereby DPP4 inhibition improves anti-tumor responses by eosinophil recruitment. Specifically, administration of DPP4 inhibitors (DPP4i) resulted in higher concentrations of CCL11 (or eotaxin) and increased CCR3-mediated eosinophil migration into mouse tumors. Enhanced tumor control was observed upon treatment with DPP4i, an effect strikingly preserved in Rag2–/– mice, and abrogated only upon depletion of eosinophils or inhibition of their degranulation. We further demonstrated that tumor expression of IL-33 was necessary and sufficient for eosinophil-mediated anti-tumor responses, and that this mechanism contributed to checkpoint inhibitor efficacy. These findings provide new insight into IL-33- and eosinophil-mediated tumor control, revealed when endogenous mechanisms of DPP4 immune regulation are inhibited

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Dupaty, Léa. « Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV ». Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR133/document.

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Résumé :

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules dans l’objectif de traiter une pathologie. Le plus souvent, la thérapie génique s’effectue au moyen d’un vecteur viral, transportant le gène jusque dans les cellules cibles. Dans le cas des maladies monogéniques, l’adeno-associated virus (AAV) s’est imposé progressivement comme un vecteur de choix. Son absence de pathogénicité, son large tropisme et sa capacité à transduire des cellules quiescentes sont autant d’avantages comparés à d’autres vecteurs utilisés en thérapie génique. L’utilisation d’AAV est approuvé en Europe pour le traitement d’un déficit rare en lipoprotéine lipase et vient récemment d’être approuvé par les autorités américaines pour le traitement d’un déficit de la vision. Toutefois, les essais de thérapies géniques se heurtent souvent aux réponses immunitaires dirigées contre l’AAV. En effet, les différents composants de ce vecteur viral ont été identifiés comme pouvant déclencher des réponses immunitaires s’opposant à l’efficacité à long terme de la thérapie génique. De plus, la protéine transgénique peut s’avérer immunogène, ce qui conduit au déclenchement de réponses immunitaires, à la destruction des cellules transduites et in fine à l’échec de la thérapie génique. En clinique, des immunosuppresseurs sont utilisés pour palier à ses effets indésirables. Toutefois, de par leurs effets secondaires infectieux et tumorigènes, des stratégies visant plutôt à induire de la tolérance vis-à-vis de la protéine transgénique, associées à un bénéfice pour la santé des patients, se sont développées.L’objectif de ce travail de thèse a été d’implémenter une nouvelle stratégie visant à étudier l’effet immunorégulateur et tolérogène de protéines de fusion dérivées de CTLA-4/Fc et de PD-L1/Fc. Pour cela, nous avons utilisé un modèle murin récapitulant les réponses immunitaires induites par un AAV permettant l’expression d’une protéine modèle fortement immunogène, l’ovalbumine (Ova). Ensuite, des AAV codant pour les protéines au potentiel immunorégulateur ont été synthétisés et injectés aux souris conjointement à l’AAV-Ova. Cette stratégie d’immunorégulation vectorisée (VIR) nous a permis d’évaluer la capacité de chacune des protéines à moduler les réponses immunitaires dirigées contre l’Ova directement in vivo. Au total, ce travail a permis de mettre en évidence i) l’intérêt et les limites de la stratégie VIR, ii) celui du rôle délétère de CTLA-4/Fc au long terme sur les lymphocytes Tregs CD4+FoxP3+, périphériques et centraux, iii) et de démontrer l’intérêt de 2 nouvelles molécules dérivées PD-L1/Fc sur la persistance de l’Ova
Gene therapy consist into introducing genetic material into cells to treat genetic disorders. Most gene therapies use viral vectors to carry the gene within target cells. In case of monogenic disorders, adeno-associated viruses (AAV) has become a vector of choice because of its lack of pathogenicity, its large tropism and its capacity to transduce quiescent cells. The use of AAV is approved in Europe to treat a rare lysosomal storage disease and has recently been approved by the FDA to treat a genetic cause of blindness. However, most clinical trials face immune responses directed against AAV components which may be highly immunogenic. This deleterious immunogenicity often lead to the trial failure. In addition, transgenic protein can also be immunogenic, aimaing to the destruction of transduced cells and ultimatly to gene therapy failure. In clinic, immunosuppressive drug remain the only option to counteract unwanted immune responses. These drugs possess infectious and tumorigenic side effects, therefore strategies aiming to rather capable to induce tolerance toward the transgenic protein are being developped and needed. The objectif of this work was to implement a new strategy aiming to study the immunoregulatory and tolerogenic effect of fusion proteins derived from CTLA-4 and PD-L1. We used a murin model recapitulating the immunes responses induced by an AAV coding for an immunogenic model protein, ovalbumin (Ova) presented in previous studies by our group and others. Then, we synthesized AAV coding for our newly designed immunoregulatory protein and injected them into mice along with AAV-Ova. This strategy of vectorized immunoregulation (VIR) allowed to evaluate the intrinsic capacity of each individual proteins to modulate immune responses against Ova directly in vivo. Eventually, this work allow to 1) assess the benefits and limits of the VIR strategy, 2) the deletrious long-term effects of CTLA-4/Fc on central and peripheral Tregs in mice, 3) to demonstrate the interest of new molecules specifically derived from PD-L1/Fc over the immune tolerance through the long-term persistance of Ova transgene

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Dal, Cin Julian. « Analyse tissulaire des myopathies inflammatoires idiopathiques et induites par immune-checkpoint-inhibitor : apport des nouvelles approches transcriptomiques ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2023SORUS151.pdf.

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Les myosites forment un groupe hétérogène de pathologies auto-immunes partageant une atteinte musculaire des patients. Les myosites sont séparées en 5 sous-entités : les dermatomyosites (DM), les syndromes des anti-synthétases (ASyS), les myosites à inclusions (IBM), les myopathies nécrosantes auto-immunes (IMNM) et les myosites induites par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI). Les mécanismes physiopathologiques, le phénotype clinique et le pronostic de chaque sous-entité sont différents. Parmi les myosites, ce travail s’est concentré sur les IMNM et les myosites induites par ICI, leur pronostic étant le plus sombre. Des études transcriptomiques à haute résolution, spatiale ainsi qu’en cellule unique ont permis d’étudier le tissu musculaire des patients atteints de ces myosites. Dans les myosites induites par ICI, ces études ont confirmé la cytotoxicité de lymphocytes T CD8 et leur rôle central, principalement celui des populations de lymphocytes T résidents mémoires identifiés dans le muscle ainsi que des macrophages. Nous proposons un modèle pathogénique basé sur la réaction de lymphocytes T résidents mémoires aux traitements ICI. Dans les IMNM, des sous-groupes de macrophages ont été identifiés composés respectivement des macrophages pro-inflammatoires, anti-inflammatoires et de macrophages accompagnés de progéniteurs fibro-adipeux (FAP). Nous proposons que la nécrose stimulerait les macrophages et induirait leur recrutement ce qui permettrait la prolifération des FAP à l’origine de la fibrose exacerbée des patients. La compréhension de ces mécanismes parmi d’autres permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques et d’améliorer le pronostic des patients
Myositis are a heterogeneous group of autoimmune pathologies characterized by muscle damage in patients. Myositis are separated into 5 subgroups: dermatomyositis (DM), anti-synthetase syndromes (ASyS), inclusion body myositis (IBM), autoimmune necrotizing myopathies (IMNM) and immune-checkpoint inhibitor (ICI)-induced myositis. The pathophysiological mechanisms, clinical phenotype and prognosis of each subgroup are different. Among myositis, this work focused on IMNM and ICI-induced myositis, which have the poorest prognosis. High-resolution, spatial and single-cell transcriptomic studies have made it possible to study the muscle tissue of patients with these myositis. In ICI-induced myositis, these studies have confirmed the cytotoxicity of CD8 T cells and their central role, mainly of a population of resident memory T cells identified in the muscle, as well as macrophages. We propose a pathogenic model based on the reaction of resident memory T cells to ICI treatments. In IMNM, subgroups of macrophages have been identified composed respectively of pro-inflammatory macrophages, anti-inflammatory macrophages, and macrophages close to fibro-adipogenic progenitors (FAP). We propose that necrosis can stimulate macrophages and induce their recruitment, which would allow the proliferation of FAPs at the origin of exacerbated fibrosis in patients. Understanding mechanisms among others makes it possible to consider new therapeutic targets and improve patient prognosis

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L'Orphelin, Jean-Matthieu. « Ρarticularité cliniques et impacts thérapeutiques des effets indésirables immunο-induits chez les patients atteints d'un mélanοme de stade ΙV ». Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMC406.

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Contexte. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont le traitement de première ligne incontesté des mélanomes de stade IV et sont pourvoyeurs d’effets indésirables, souvent immuno-médiés. Il existe une prise en compte croissante des événements immuno-médiés dans la décision thérapeutique et une volonté d’individualisation des prises en charges des patients atteints de mélanome métastatique. Une caractérisation plus fine ce ces événements permettrait une meilleure prédiction de leur survenue et de leurs impacts. Nos connaissances des événements immuno-médiés proviennent majoritairement des essais cliniques randomisés de phase III, par le recueil des données de sécurité le temps de l’étude. Elles ne permettent pas la mise évidence des signaux de sécurité tardifs, survenant très à distance de l’essai clinique, ou des signaux de sécurité rares, non notifiés dans les publications qui en découlent. Matériel et méthodes. Une méta-analyse de sécurité conduite sur les essais cliniques randomisés de ClinicalTrials.gov vise à identifier des signaux de sécurité rares permettant davantage d’exhaustivité. Nous avons déterminé le type et l’incidence des effets rares (représentés par les effets cardiovasculaires) associés à l’exposition aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le mélanome de stade IV. Des études « post-commercialisation » ont été conduites sur trois bases de données : RIC-Mel et Vigibase® préalablement constituées, et Melskintox, constituée spécifiquement pour le recueil des effets immuno-médiés cutanés. Ces études de « vraie vie » permettent d’interroger le type, l’incidence et l’impact des effets immuno-médiés dermatologiques à risque de sous-notification et de caractériser l’ensemble des effets immuno-médiés tardifs à distance de l’instauration de l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire car le suivi issu des essais cliniques randomisés est trop court pour être informatif. Enfin, nous avons discuté la sécurité de réintroduire un inhibiteur de point de contrôle immunitaire après un évènement immuno-médié. Résultats. La méta-analyse nous permet d’identifier certains évènements immuno-médiés non identifiés initialement dans les essais cliniques randomisés car ils sont rares et non systématiquement recherchés, comme certains évènements cardiovasculaires. Ils peuvent pourtant être graves (myocardite, péricardite). Certains, comme la dyslipidémie, laissent supposer un long délai d’apparition, permis par l’allongement de la survie des patients présentant un mélanome et traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En étude de cohorte de vraie vie, d’autres évènements tardifs et sévères peuvent survenir très à distance de l’initiation du traitement (après deux ans) et affecter tous les organes. Les patients atteints d’un mélanome SSM semblent plus à risque de présenter un effet indésirable tardif. Certains évènements immuno-médiés fréquents et rarement graves sont imparfaitement recherchés et la diversité des présentations cliniques peu connue. Les pronostics semblent être différents selon que l’effet immuno-médié cutané est une dermatose inflammatoire bénigne, un trouble pigmentaire, une toxidermie ou une dermatose bulleuse. Enfin, les données de pharmacovigilance concernant la réintroduction sont variables selon l’effet immuno-médié initial, suggérant un taux de récurrence plus élevé pour la néphrite et les évènements immuno-médiés cutanés. Discussion et perspectivesUn évènement immuno-médié doit être connu et reconnu au regard de son impact thérapeutique, et faire l’objet de modalités de surveillance adaptées. La personnalisation du parcours de soin et des propositions thérapeutiques se fera par une connaissance plus fine des données de sécurité et une meilleure caractérisation des évènements immuno-médiés
Background. Immune checkpoint inhibitors are the undisputed first-line treatment for stage IV melanoma, and are associated with adverse events, often immuno-related. Immune-related events are increasingly taken into account in therapeutic decisions, and there is a desire to individualize the management of patients with metastatic melanoma. A more detailed characterization of these events would enable better prediction of their occurrence and impact. Our knowledge of immuno-related events comes mainly from randomized phase III clinical trials, through the collection of safety data for the duration of the study. This does not allow us to identify late-onset safety signals, occurring long after the clinical trial, or rare safety signals not always reported in the publication. . Materials and methods. A safety meta-analysis conducted on randomized clinical trials from ClinicalTrials.gov aims to identify rare safety signals allowing greater comprehensiveness. We determined the type and incidence of rare events (represented by cardiovascular events) associated with exposure to immune checkpoint inhibitors in stage IV melanoma. Post-marketing studies have been carried out on three databases: RIC-Mel and Vigibase®, set up beforehand, and Melskintox, specifically set up to record cutaneous immune-related effects. These “real-life” studies make it possible to investigate the type, incidence and impact of dermatological immune-related events at risk of under-reporting, and to characterize all late-onset immune-related events late after the introduction of the immune checkpoint inhibitor, since follow-up from randomized clinical trials is too short to be informative. Finally, we discussed the safety of reintroducing an immune checkpoint inhibitor after an immuno-related event. Results. The meta-analysis enables us to identify some immuno-related events not initially identified in randomized clinical trials because they are rare and not systematically investigated, such as cardiovascular events. However, they can be serious as myocarditis and pericarditis. Some, such as dyslipidemia, suggest a long delay in onset, made possible by the extended overall survival of melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. In real-life cohort studies, other severe late-onset events may occur long after from the initiation of treatment (after two years), affecting all organs. Patients with SSM melanoma appear to have a higher risk of late-onset adverse events. Certain frequent and rare serious immune-related events are imperfectly investigated, and the diversity of clinical presentations is poorly understood. The prognosis seems to differ depending on whether the cutaneous immuno-related effect is a benign inflammatory dermatosis, a pigmentary disorder, drug-related rash or bullous dermatosis. Finally, pharmacovigilance data on reintroduction vary according to the initial immune-related event, suggesting a higher recurrence rate for nephritis and cutaneous immuno-related events. Discussion and perspectivesThe occurrence of an immune-related event must be known and recognized with regard to its therapeutic impact, and be the subject of appropriate monitoring modalities. A more detailed knowledge of safety data and a better characterization of immune-related events will enable us to tailor our treatment pathways and proposals

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Xie, Wei. « Transcription Inhibitor Lurbinectedin and Oncolytic Peptide LTX-401 trigger Immunogenic Cell Death and Synergize With Immune Checkpoint Blockade Lurbinectedin Synergizes With Immune Checkpoint Blockade To Generate Anticancer Immunity Tumor Lysis With LTX-401 Creates Anticancer Immunity Autophagy Induction by Thiostrepton Improves the Efficacy of Immunogenic Chemotherapy Oncolysis With DTT-205 and DTT-304 Generates Immunological Memory in Cured Animals ». Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL072.

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Résumé :

Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde. Malgré l'existence des traitements standards, le développement et la recherche de stratégies thérapeutiques innovantes et de médicaments est toujours nécessaire. La combinaison des médicaments induisant la mort cellulaire immunogène (ICD) et l'inhibition des points de contrôle immunitaire (ICB), semble être un protocole prometteur. Dans cette thèse, nous avons démontré que la Lurbinectedine, un inhibiteur de la transcription nouvellement approuvé pour le traitement du cancer du poumon récidivant, déclenche les caractéristiques de l'ICD dans quatre différentes lignées cellulaires humaines et murines in vitro. Vaccinée par des cellules de fibrosarcome traitées par la lurbinectedine, les souris immunocompétentes sont protégées du rechallenge des tumeurs syngéniques. La lurbinectedine limite la croissance du fibrosarcome transplanté d'une manière immunodépendante. Dans les souris, le fibrosarcome murin (MCA205) transplanté et le cancer du sein, induit par des hormones en combinaison avec des cancérigènes, ont été sensibilisés par la lurbinectedine aux deux ICB : PD-1 et CTLA-4. Il convient de noter que la mémoire immunologique à long terme a été générée chez des souris guéries. En outre, nous avons évalué la capacité anticancéreuse de LTX-401, un peptide oncolytique conçu pour l'immunothérapie locale. Les injections intratumorales séquentielles de LTX-401 retardent considérablement la croissance des tumeurs sous-cutanées MCA205 et TC-1 chez un hôte immunocompétent, mais montrent un effet thérapeutique limité sur les tumeurs syngéniques abscopales. Une seule administration de LTX-401 augmente l'efficacité de l'ICB anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 + anti-CTLA-4. De plus, le traitement séquentiel avec LTX-401 et les deux ICB présente une immunité antitumorale systémique à la fois contre la tumeur traitée et la tumeur abscopale. En conclusion, la lurbinectedine et le LTX-401 induisent la mort cellulaire immunogène des cellules cancéreuses et renforcent les effets anticancéreux des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces résultats jettent les bases expérimentales de traitements combinés et peuvent faciliter les conceptions d'essais cliniques
Cancer is the second leading cause of death worldwide, despite the existence of standard treatment, innovative therapeutic strategies and drugs are still in urgent demand. The combination of immunogenic cell death (ICD) inducing drugs and immune checkpoint blockade (ICB) seems to be a promising modality. In this thesis, we demonstrated Lurbinectedin, a transcription inhibitor newly approved for relapsed lung cancer treatment, triggers hallmarks of ICD in four different human and murine cell lines in vitro. Vaccinated with Lurbinectedin-treated fibrosarcoma cell protects immunocompetent mice from rechallenge with syngeneic tumours. Lurbinectedin restrains transplanted fibrosarcoma growth in an immune dependent manner. Both transplanted MCA205 cancer and hormone/carcinogen induced breast cancer were sensitized by Lurbinectedin to PD-1 and CTLA-4 double ICBs. Of note, long-term immunological memory was generated in cured mice. Further, we evaluated the anticancer capacity of LTX-401, an oncolytic peptide designed for local immunotherapy. Sequential intratumoral injections of LTX-401 dramatically retards subcutaneous MCA205 and TC-1 tumour growth in immunocompetent host, yet shows limited therapeutic effect of anti-CTLA-4 or anti-PD-1/anti-CTLA-4 ICBs. Moreover, sequential LTX-401 treatment with double ICBs exhibits systemic antitumor immunity to both treated and abscopal tumour. In conclusion, lurbinectedin and LTX-401 induce cancer cell immunogenic cell death and enhance the anticancer effects of immune chekcpoint blockade. These results lay the experimental foundation of combination regiments and may facilitate the clinical trial design

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Tannous, Désirée. « The combination of Gadolinium-based nanoparticles, radiotherapy and immune checkpoint inhibitors : a novel therapeutic opportunity for cancer treatment ». Thesis, université Paris-Saclay, 2022. http://www.theses.fr/2022UPASL082.

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Les découvertes scientifiques liées à la radiothérapie sont en progression continue et près de 60 % des patients diagnostiqués d'un cancer sont traités par radiothérapie. Cependant, ce traitement fait face à de nombreuses limitations dues à la radiorésistance et aux effets secondaires infligés sur les tissus sains. Pour surmonter ces problèmes, un intérêt particulier a été suscité sur le rôle que pourrait jouer la nanomédecine dans l'amélioration de la réponse anti-tumorale médiée par le système immunitaire. Dans ce contexte, nous avons décidé d'évaluer la capacité de la combinaison de nanoparticules de Gadolinium (AGuIX) avec les rayonnements ionisants (RI) à stimuler une réponse immunologique anti-tumorale et à augmenter l'efficacité de la radiothérapie associée à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. AGuIX sont de très petites nanoparticules composées d'une matrice de polysiloxane et de chélates de gadolinium. Grâce aux propriétés magnétiques du Gadolinium, ces nanoparticules jouent le rôle d'agent de contraste, en plus de ses propriétés radiosensibilisantes, permettant ainsi un meilleur ciblage et un index thérapeutique renforcé.Nos travaux révèlent la capacité de AGuIX + RI à induire une instabilité génomique et à stimuler les voies de signalisation cellulaire immunomodulatrices. En parallèle, nous démontrons le potentiel anti-tumoral de la combinaison d'AGuIX + RI en évaluant la croissance tumorale et la survie globale à l'aide d'un modèle préclinique de souris immunocompétentes porteuses de tumeurs. Nos résultats suggèrent un effet synergique de la combinaison d'AGuIX + RI sur la croissance tumorale en stimulant le système immunitaire. Enfin, nous révélons la capacité de la combinaison d'AGuIX + RI à surmonter la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. En conclusion, nos travaux montrent que la combinaison d'AGuIX + RI stimule des voies de signalisation immunomodulatrices, induit une forte réponse anti-tumorale synergique et permet de surmonter la résistance aux immunothérapies
Scientific discoveries linked to radiotherapy are in continuous progress and almost 60% of cancer diagnosed patients are treated with radiotherapy. However, radiation therapy still faces many limitations due to radioresistance and the side effects inflected on healthy tissues. To overcome these factors, a particular interest has been aroused on the role that nanomedicine could play in the improvement of immune-mediated anti-tumor response. In this context, we decided to assess the ability of the combination of Gadolinium nanoparticles (AGuIX) with ionizing radiation (IR) to stimulate an anti-tumor immunological response and to increase the effectiveness of radiotherapy combined to immune checkpoint blockers.AGuIX are very small nanoparticles composed of a polysiloxane matrix and gadolinium chelates. Thanks to the magnetic properties of gadolinium, these nanoparticles play the role of a contrast agent, in addition to its radiosensitizing properties, thus allowing a better targeting and an enhanced therapeutic index.Our work reveals the ability of the AGuIX+IR combination to induce genomic instability and to stimulate immunomodulatory cell signaling pathways in treated human and murine cancer cells. In parallel, we demonstrate the anti-tumor activity of this combination by assessing tumor growth and overall survival using a preclinical model of immunocompetent mice bearing tumors. Our results strongly demonstrate a synergistic effect of AGuIX + IR combination on tumor growth and overall survival by stimulating the immune system. Finally, we reveal the capacity of AGuIX + IR combination to overcome immune checkpoint blockers resistance.In conclusion, our work shows that the combination of AGuIX+IR stimulates immunomodulatory signaling pathways, induces a strong synergistic anti-tumor response and helps overcoming resistance to immunotherapies

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Lachaud, Sophie. « Régulation de l'expression de PD-L1 dans le mélanome : identification de cibles thérapeutiques au moyen d’un crible génétique pour traiter le mélanome cutané TIE1 Regulates PD-L1 Expression in Melanoma ». Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL065.

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Le mélanome cutané est une tumeur qui se développe à partir de cellules épidermiques appelées mélanocytes. Bien qu’il ne représente qu’environ 1% des cancers cutanés, le mélanome est responsable de 75% des décès dus aux cancers de la peau. L’agressivité du mélanome est liée à son très fort potentiel métastatique et une fois qu’il est disséminé les chances de survie diminuent dramatiquement. Le traitement par chirurgie est efficace lorsque le diagnostic est précoce. Mais, dans les cas de mélanomes non résécables ou métastatiques, les traitements offerts aux patients étaient jusqu’à récemment très limités.L’arrivée des immunothérapies pour le traitement des stades avancés du mélanome a suscité beaucoup d’espoirs. Ces anticorps monoclonaux agissent en stimulant le système immunitaire afin d’éliminer des cellules cancéreuses. Les plus récents et les plus efficaces sont ceux qui ciblent l’axe “programmed cell death protein 1” (PD-1/PD-L1). Le rôle principal de du point de contrôle immunitaire PD-1 est de limiter l’activité des cellules T périphériques lors d’une réponse immunitaire. En effet, l’activation des cellules T par l’interaction des TCR avec des complexes CMH/peptides spécifiques conduit à la sécrétion d’IFNγ. Ces cytokines vont stimuler l’expression de PD-L1 et PD-L2 à la membrane plasmique des cellules environnantes. Lorsque PD-1 est engagé par PD-L1, son ligand prédominant, il s’ensuit un signal qui inhibe des lymphocytes T CD8+. Cette boucle d’autorégulation atténue ainsi la réponse des cellules T et limite l'ampleur des lésions tissulaires pouvant être entraînées par une réponse immunitaire excessive. Certaines cellules cancéreuses, dont le mélanome qui est très immunogène, sont capables de mettre à profit ce système en surexprimant PD-L1 pour inhiber les fonctions effectrices et la prolifération des lymphocytes T CD8+ et ainsi échapper au système immunitaire. En empêchant l’interaction de PD-1 avec PD-L1, les anticorps monoclonaux dirigés contre l’un ou l’autre des partenaires conduisent à une restauration, au moins partielle, de l’activité des cellules T contre les cellules cancéreuses et conduit ainsi à une régression tumorale. La plupart des mélanomes expriment un niveau basal de PD-L1 faible, qui est fortement augmentée par l’IFNγ;, produit notamment par les lymphocytes T CD8+. Par conséquent, on peut supposer qu’en prévenant l’expression de PD-L1 induite par IFNγ, il est possible de prolonger la réponse des lymphocytes T effecteurs et de limiter ainsi la progression tumorale à la manière des anti-PD-1/PD-L1.Mon projet de thèse a eu pour but d’identifier les régulateurs positifs de l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique des mélanomes par une méthode de crible génétique, en restreignant notre étude aux gènes pertinents d’un point de vue thérapeutique. Ce crible qui repose sur une librairie de shARN ciblant les gènes codant pour des protéines dont l’inhibiteur est déjà connu ou ayant une structure ou une activité qui permet le développement d’un inhibiteur pharmacologique. L’analyse des cribles par bioinformatique a permis d’identifier de nouveaux régulateurs positifs de l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique qui pourront servir de cibles pharmacologiques pour de nouvelles thérapies visant à prévenir l’expression de PD-L1 dans les mélanomes
Cutaneous melanoma arises from melanocytes, the pigment-producing cells of the skin. is responsible for approximately 75% of deaths due to skin cancers. This tumor account for approximately 1% of cutaneous melanoma, but is responsible for 75% of deaths due to skin cancer. Its aggressiveness is coming from its highly metastatic potential and once it is disseminated, chances of survival decrease drastically. Treatment by surgery is efficient when it is diagnosed early. Though, until recently, for metastatic or unresectable melanoma, treatments were quite limited.The arrival of immunotherapies to treat advanced melanoma arouse a lot of hope. These monoclonal antibodies boost the immune system in order to kill cancer cells. The most recent and efficient are the ones targeting the programmed cell death protein 1 or its ligand (PD-1/PD-L1). The main role of PD-1 immune checkpoint is to limit the activation of engaged peripheral T cells. Indeed, the activation of T cells by the interaction of its TCR with MHC/peptide complexes leads to IFNγ; secretion. This cytokine will induce the expression of PD-L1 and PD-L2 at the plasma membrane of surrounding cells. The engagement of PD-1 with its main ligand PD-L1 leads to the inhibition of CD8+ T lymphocytes. This feedback loop attenuates T-cell responses and limits the extent of immune-mediated tissue damage that can happen with an excessive immune response. Some cancer, including melanoma which is highly immunogenic, escape the immune system by taking advantage of this mechanism to overexpress PD-L1 and inhibit effector functions and proliferation of CD8+ T lymphocytes. Immunotherapies targeting PD-1 or PD-L1 with monoclonal antibodies were then deployed to disrupt the interaction between the two partners and restore, at least partially, T-cell activity against cancer cells and drive to tumor regression. Most of the time, basal PD-L1 expression in melanoma is low and is strongly increased by IFNγ, produced by immune cells like CD8+ T lymphocytes. Thus, preventing IFNγ-induced PD-L1 expression would restore the effector functions of LT CD8+ and avoid tumor progression as anti-PD-1/PD-L1.This aim of my thesis project was to make use of a genetic screen to identify positive regulators of the expression of PD-L1 at the plasma membrane of melanoma with a genetic screen by focusing on druggable genes. This screen was based on a shRNA library targeting genes coding for a protein for which an inhibitor already exists or harboring a structure or an activity that could lead to drug development. The bioinformatic analysis led to the identification of new regulators that positively regulate PD-L1 at the plasma membrane of melanoma that could serve as therapeutic targets for melanoma treatment

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De, Vries-Brilland Manon. « Caractérisation du microenvironnement immunitaire des carcinomes papillaires du rein ». Electronic Thesis or Diss., Angers, 2023. http://www.theses.fr/2023ANGE0017.

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Résumé :

Article 1 : Inhibiteurs de points de contrôle dans le carcinome rénal papillaire métastatique : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et une entité distincte, bien qu'hétérogène, associée à de mauvais pronostics. Le paysage thérapeutique du pRCC métastatique (mpRCC) reposait jusqu'à présent sur des thérapies ciblées, imitant les développements antérieurs dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Cependant, les antiangiogéniques ainsi que les inhibiteurs de mTOR ne conservent qu'une activité limitée dans le mpRCC. Alors que le développement d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) est actuellement en cours chez les patients atteints de mpRCC, notre objectif était de discuter des données d'activité précoces et du potentiel de futures stratégies thérapeutiques en monothérapie ou en association. L'expression de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1 et de cellules immunitaires infiltrantes dans le pRCC pourrait fournir des informations sur leur immunogénicité potentielle, bien que celle-ci soit actuellement mal décrite. Sur la base de données rétrospectives et prospectives, l'efficacité de l'ICI en monothérapie reste limitée. Les associations avec des inhibiteurs de la tyrosine-kinase, notamment avec des inhibiteurs anti-MET, présentent des taux de réponse prometteurs et pourraient entrer dans la norme de soins chez les patients non traités. Un travail collaboratif est nécessaire pour affiner le paysage moléculaire et immunitaire du pRCC et poursuivre les efforts visant à mettre en place des essais cliniques prédictifs basés sur des biomarqueurs dans ces tumeurs rares.Article 2 : Analyses complètes du microenvironnement tumoral immunitaire dans le carcinome papillaire à cellules rénales. Contexte : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et associé à de mauvais résultats dans le contexte métastatique. Dans cette étude, nous avions pour objectif d'évaluer de manière exhaustive le microenvironnement tumoral immunitaire (TME), largement inconnu, des patients atteints de pRCC métastatique et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Méthodes : nous avons effectué une analyse quantitative de l'expression génique du TME en utilisant la méthodologie du compteur MCP, sur 2 cohortes indépendantes de pRCC localisés (n=271 et n=98). Nous avons ensuite caractérisé le TME, en utilisant l'immunohistochimie (n = 38) et le séquençage d'ARN (RNA-seq) (n = 30) sur des pRCC métastatiques de la cohorte prospective de l'essai AXIPAP. Résultats : le clustering non supervisé a identifié 2 « sous-types de TME » dans chacune des cohortes : le « immuno-enrichi » et le « immuno-faible ». Au sein de la cohorte de l'essai AXIPAP, le cluster « immuno-enrichi » était significativement associé à un plus mauvais pronostic. selon la médiane de survie globale à 8 mois (IC95%, 6-29) versus 37 mois (IC95%, 20-NA, p=0,001). Les 2 signatures immunitaires, Teff et JAVELIN Renal 101 Immuno signature, prédictives de La réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPC) dans le ccRCC était significativement plus élevée dans le groupe « enrichi sur le plan immunitaire » (p < 0,05 ajusté). Enfin, 5 gènes différentiellement surexprimés ont été identifiés, correspondant principalement aux populations de lymphocytes B. Conclusion : pour la première fois, en utilisant RNA-seq et IHC, nous avons mis en évidence un sous-type immunitaire TME spécifique du pRCC métastatique, significativement plus infiltré par la population T et Bimmune. Ce groupe « immunoenrichi » semble avoir un pronostic plus défavorable et pourrait avoir une valeur prédictive potentielle de réponse à l’immunothérapie, justifiant la confirmation de ces résultats dans une cohorte de pRCC métastatiques traités par CPI et en association avec des thérapies ciblées
Article 1: Checkpoint inhibitors in metastatic papillary renal cell carcinoma : papillary Renal Cell Carcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC) and a distinct entity, although heterogenous, associated with poor outcomes. The treatment landscape of metastatic pRCC (mpRCC) relied so far on targeted therapies, mimicking previous developments in metastatic clear-cell renal cell carcinoma. However, antiangiogenics as well as mTOR inhibitors retain only limited activity in mpRCC. As development of immune checkpoint inhibitors (ICI) is now underway in patients with mpRCC, we aimed at discussing early activity data and potential for future therapeutic strategies in monotherapy or combination. Expression of immune checkpoints such as PD-L1 and infiltrative immune cells in pRCC could provide insights into their potential immunogenicity, although this is currently poorly described. Based on retrospective and prospective data, efficacy of ICI as single agent remains limited. Combinations with tyrosine-kinase inhibitors, notably with anti-MET inhibitors, harbor promising response rates and may enter the standard of care in untreated patients. Collaborative work is needed to refine the molecular and immune landscape of pRCC, and pursue efforts to set up predictive biomarker-driven clinical trials in these rare tumors. Article 2 : Comprehensive analyses of immune tumor microenvironment in papillary renal cell carcinoma. Background : papillary Renal CellCarcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC), and associated with poor outcomes in the metastatic setting. In this study, we aimed to comprehensively evaluate the immune tumor microenvironment (TME) ,largely unknown, of patients with metastatic pRCC and identify potential therapeutic targets. Methods : we performed quantitative gene expression analysis of TME using MCP-counter methodology, on 2 independent cohorts of localized pRCC (n=271 and n=98). We then characterized the TME, using immunohistochemistry (n=38) and RNA-sequencing (RNA-seq) (n=30) on metastatic pRCC from the prospective AXIPAP trial cohort. Results: unsupervised clustering identified 2 "TME subtypes", in each of the cohorts : the “immune-enriched” and the “immune-low”.Within AXIPAP trial cohort, the “immune-enriched” cluster was significantly associated with a worse prognosis according to the median overall survival to 8 months (95%CI, 6-29) versus 37 months (95%CI, 20-NA,p=0.001).The 2 immune signatures, Teff and JAVELIN Renal 101 Immuno signature, predictive of response to immune checkpoint inhibitors (CPI) in ccRCC, were significantly higher in the “immune-enriched” group (adjusted p<0.05). Finally, 5 differentially overexpressed genes were identified, corresponding mainly to B lymphocyte populations. Conclusion : for the first time, using RNA-seqand IHC, we have highlighted a specific immune TME subtype of metastatic pRCC, significantly more infiltrated with T and Bimmune population. This “immune-enriched” group appears to have a worse prognosis and could have a potential predictive value for response to immunotherapy, justifying the confirmation of these results in a cohort of metastatic pRCC treated with CPI and incombination with targeted therapies

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Ogor, Thomas. « Ciblage cellulaire spécifique de l'interféron α pour le contrôle des défenses immunitaires antitumorales ». Thesis, Université de Montpellier (2022-….), 2022. http://www.theses.fr/2022UMONT001.

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Résumé :

Il est largement admis qu'un cancer se développe lorsque les cellules cancéreuses échappent au contrôle du système immunitaire et que l'exploitation des défenses immunitaires afin de réactiver les cellules T endogènes anti-tumorales pourrait être une option thérapeutique pour obtenir des réponses complètes et durables.L'interféron de type I est connu pour sa puissante activité antitumorale dans les tumeurs expérimentales de la souris. En outre, il s'est avéré être une cytokine clé nécessaire à l'efficacité de nombreux agents anticancéreux ciblant non seulement les cellules cancéreuses (radiations ionisantes, produits chimiques cytostatiques, AcM...) mais aussi le système immunitaire (vaccination, cellules CAR-T...). Cependant, son utilisation n'est plus envisagée par le clinicien en raison des effets secondaires subis par les patients. Pour répondre à cette préoccupation, une technologie très prometteuse permettant la conception de molécules d'interféron ciblées et spécifiques aux cellules a été développée et l'objectif de notre travail actuel est de générer et d'évaluer pré-cliniquement des composés principaux. Pour cela, il faut s'attaquer à un certain nombre de frontières de la recherche, notamment répondre aux questions fondamentales "où" et "quand" l'interféron doit agir pour exercer son activité antitumorale, seul ou en combinaison avec les stratégies thérapeutiques susmentionnées.La question "quand" est importante car on soupçonne fortement que le moment relatif de l'action de l'interféron et de la stimulation du TCR détermine si l'effet de l'interféron est immunostimulant ou immunosuppresseur. La question "où" est évidente car elle détermine le choix de la partie ciblée des interférons modifiés. Nous savons que l'action de l'interféron sur les cellules dendritiques est nécessaire à son activité antitumorale, mais est-elle suffisante ? Une action sur les cellules T est-elle également obligatoire ? L'action de l'interféron sur les cellules tumorales ou les cellules du stroma est-elle nécessaire pour attirer les cellules immunitaires effectrices ?
It is widely accepted that a cancer develops when cancer cells escape from the control of the immune system and that harnessing the immune defences in order to reactivate endogenous anti-tumor T cells could be a therapeutic option for full and durable responses.Type I interferon is known for its potent antitumor activity in experimental mouse tumors. Furthermore, it has been shown to be a key cytokine necessary for the efficacy of many anticancer agents targeting not only cancer cells (ionising radiations, cytostatic chemicals, mAbs…) but also the immune system (vaccination, CAR-T cells…). However, its use is no longer considered by the clinician owing to the side effects experienced by the patients. To address this concern, a highly promising technology allowing the design of cell-specific targeted interferon molecules has been developed and the objective of our present work is to generate and pre-clinically evaluate lead compounds. For this, a number of research frontiers must be tackled, these include to answer to the fundamental questions 'where' and 'when' interferon must act in order to exert its antitumor activity either alone or in combination with the above-mentioned therapeutic strategies.The question 'when' is important because it is highly suspected that the relative timing of interferon action and TCR stimulation determines whether the effect of interferon is immunostimulant or immunosuppressive. The question 'where' is evident since it determines the choice of the targeting moiety of the engineered interferons. We know that the action of interferon on dendritic cells is necessary for its antitumor activity but is it sufficient? Is an action on T cells also mandatory? Is an interferon action on tumor cells or stroma cells necessary for attracting effector immune cells?

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Coquerelle, Caroline. « Contrôle des réponses immunitaires de type Th1 par les lymphocytes T régulateurs naturels et induits ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210397.

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Résumé :

Depuis leur découverte en 1973 par Steinman et Cohn, le rôle des cellules dendritiques dans l’initiation des réponses immunitaires a largement été documenté. En effet, les cellules dendritiques constituent les cellules présentatrices d’antigènes professionnelles capables de détecter des molécules microbiennes et inflammatoires afin d’activer le système immunitaire. Outre leur implication dans l’induction des réponses immunes, de plus en plus d’études suggèrent que les cellules dendritiques interviennent dans le contrôle des réponses immunitaires via la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires et/ou l’activation ou l’induction de lymphocytes T régulateurs. Ceux-ci incluent les cellules T régulatrices issues naturellement du thymus et les cellules T régulatrices induites en périphérie.

Des résultats obtenus au sein de notre laboratoire ont mis en évidence l’importance des cellules T régulatrices dans le contrôle des réponses de type Th1 induites à l’aide de cellules dendritiques matures chargées avec des antigènes étrangers. Nous avons, dès lors, étudié le rôle du récepteur CTLA-4 exprimé constitutivement à la surface des cellules T régulatrices dans le contrôle des réponses immunitaires induites à l’aide de cellules dendritiques matures et dans un modèle d’inflammation intestinale. L’injection d’anticorps anti-CTLA-4 induit in vitro et in vivo une inhibition de la production d’IFNγ et protège les souris de la colite pro-Th1 induite par l’instillation de TNBS. Cette protection corrèle étroitement avec l’induction de lymphocytes T régulateurs exprimant fortement la molécule ICOS et sécrétant de l’interleukine 10. De plus, nos résultats suggèrent que l’interleukine 10 et l’indoléamine 2, 3 dioxygénase seraient impliquées dans la fonction régulatrice des lymphocytes T ICOShigh.

Nous avons également analysé les mécanismes impliqués dans le contrôle des réponses de type Th1 par les lymphocytes T régulateurs naturels. Nos résultats suggèrent une régulation différente des réponses Th1 en présence et en absence de cette population régulatrice. En effet, les réponses Th1 sont dépendantes de l’interleukine 12 en présence de lymphocytes T régulateurs naturels, alors qu’en leur absence, la molécule CD70 est requise.

En conclusion, nos résultats suggèrent que les lymphocytes T régulateurs naturels et induits contrôlent les réponses immunes de type Th1. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence des stratégies distinctes par lesquelles ces deux populations régulatrices contrôlent la réponse immune. Ces résultats complètent la compréhension des mécanismes de régulation du système immunitaire et ouvrent de nouvelles perspectives d’approche immunothérapeutique.

Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Berthelot, Florence. « Facteurs génétiques et immunitaires du poulet dans le contrôle du portage intestinal de Salmonella Enteritidis ». Tours, 1998. http://www.theses.fr/1998TOUR3812.

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Dréan, Raphaelle. « Développement de nano-anticorps antagonistes du point de contrôle immunitaire ILT4 pour une application en immunothérapie antitumorale ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. http://www.theses.fr/2022SORUS446.

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Le récepteur ILT4 est un point de contrôle immunitaire, principalement exprimé par les cellules myéloïdes du système immunitaire. Dans le contexte cancéreux, ILT4 participe au développement tumoral en maintenant un microenvironnement immunitaire protumoral et en activant directement la prolifération tumorale. L’activation d’ILT4 par la molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I non-classique HLA-G induit des cellules myéloïdes tolérogènes. De plus, l’expression ectopique d’ILT4 a été rapportée dans plusieurs types de cancers. L’interaction entre l’angiopoiétine-like2 (ANGPTL2) et l’ILT4 promeut la prolifération de cellules de cancer du poumon non à petites cellules et inhibe leur apoptose. Cibler ce nouveau point de contrôle immunitaire par des anticorps bloquants est donc une approche prometteuse en immunothérapie. A la lumière de certaines limitations des anticorps conventionnels bloquants en thérapies des tumeurs solides, nous avons investigué le potentiel d’inhibiteurs basés sur des VHH. Ce petit format d’anticorps, dérivé des anticorps homodimériques de camélidés, allie les propriétés de spécificité des anticorps à celles des petites molécules. Grâce au criblage par phage-display d’une banque immunologique obtenue par immunisation d’un alpaga, nous avons sélectionné un VHH hautement affin et spécifique pour ILT4, qui inhibe l’interaction entre le récepteur et ses deux ligands. Nous avons démontré l’effet biologique antagoniste du VHH in vitro sur des modèles de cellules tumorales et de macrophages de type M2 protumoraux issus de monocytes. Ces premiers résultats de caractérisation supportent le développement futur de ce nouveau format d’anticorps VHH bloquant ILT4 en immunothérapie antitumorale
ILT4 (Immunoglobulin-Like Transcript 4) is an immune checkpoint receptor mainly expressed by myeloid immune cells. In cancer context, ILT4 participates in tumor development by maintaining a protumoral immuno-microenvironment and directly promoting tumor cell proliferation. ILT4 interaction with the non-classical MCH class I molecule HLA-G induces an immunosuppressive microenvironment by promoting tolerogenic myeloid cells. Moreover, the ectopic expression of ILT4 has been reported in several solid tumors. The activation of ILT4 by Angiopoietin-like-2 (ANGPTL2) promotes non-small cell lung tumor cell proliferation and inhibits cell apoptosis. Targeting this new immune checkpoint with blocking antibodies is therefore a promising cancer immunotherapy approach. In light of several drawbacks of classical IgG blocking antibodies in solid cancer, we investigated the potential of VHH-based inhibitors. This small monoclonal antibody format, derived from camelid homodimeric antibodies, combine the binding capacities of antibodies to the properties of small molecules. After immunization of an alpaca and phage-display screening, we selected a VHH with high affinity and specificity to ILT4 that inhibits the interaction of the receptor with both ligands. We validated the VHH’s biological antagonist activity on tumor cells and monocyte-derived pro-tumoral M2 like macrophages in vitro. These results support the potential of this new VHH-based antibody targeting ILT4 in cancer immunotherapy

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Bendavid-Anquetil, Céline. « Rôle des anticorps monoclonaux au cours des myopathies auto-immunes : de l’étude des auto-anticorps spécifiques des myopathies nécrosantes auto-immunes à la description physiopathologique des myosites induites par l’immunothérapie anti-tumorale ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS257.

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Les myosites sont des maladies auto-immunes rares qui peuvent survenir soit de manière spontanée, les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII), soit être induites par des traitements comme les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Parmi les myosites, ce travail s’est concentré sur l’étude de deux entités : les myosites nécrosantes auto-immunes (MNAI) et les myosites induites par les ICI. Les MII sont divisées en sous-groupes homogènes en termes de phénotype clinique, biologique et histologique en partie grâce à l’identification des auto-anticorps spécifiques de myosite. Chacune de ces entités est associée à des anticorps qui jouent un rôle dans la survenue de la maladie par des mécanismes différents. Au cours des MNAI, les auto-anticorps anti-SRP (Signal recognition particle) semblent jouer un rôle pathogène direct via l’activation de la voie classique du complément. Treize auto-anticorps anti-SRP issus de prélèvement de patients ont été produits dont cinq auto-anticorps reconnaissant de manière spécifique la SRP par deux techniques différentes. Ces auto-anticorps anti-SRP humains seront utilisés pour développer des modèles de MNAI et comprendre leurs mécanismes d’action au cours de la pathologie ainsi que leurs cibles antigéniques. Concernant les myosites sous ICI, les anticorps monoclonaux thérapeutiques, dirigés contre les molécules de co-stimulation inhibitrices, induisent une rupture de tolérance immunitaire au sein du tissu musculaire. La description de séries de patients issus de base de pharmacovigilance a permis d’identifier un phénotype clinique spécifique associé à un mauvais pronostic notamment en cas d’atteinte cardiaque associée. L’étude de la réponse immunitaire systémique et du profil transcriptomique musculaire a mis en évidence un rôle central des lymphocytes T cytotoxiques et des macrophages dans la physiopathologie de la maladie. L’identification des mécanismes physiopathologiques est une étape essentielle à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la prise en charge des patients
Myositis is a rare autoimmune disease that may occur spontaneously, idiopathic inflammatory myopathies, or be induced by treatments such as immune checkpoint inhibitors (ICI). Among myositis, this work focused on the study of two entities: immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), and ICI-induced myositis. Inflammatory myopathies are separated into homogeneous subgroups in terms of clinical, biological, and histological phenotype thanks to the identification of myositis-specific autoantibodies. Each of these entities is associated with antibodies that play a role in the occurrence of the disease by different mechanisms. In IMNM, anti-SRP (signal recognition particle) autoantibodies appear to play a direct pathogenic role via activation of the classical complement pathway. Thirteen anti-SRP autoantibodies from patient samples were produced, including five autoantibodies specifically recognizing SRP by two different techniques. These human anti-SRP autoantibodies will be used to develop models of IMNM and to understand their mechanisms of action as well as to define their antigenic targets. Regarding ICI-induced myositis, therapeutic monoclonal antibodies directed against inhibitory co-stimulatory molecules induce a break of immune tolerance within the muscle tissue. The description of a series of patients from pharmacovigilance database allowed us to characterize a specific clinical phenotype associated with a poor prognosis, particularly in the case of associated myocarditis. The study of the systemic immune response and of the muscle transcriptomic profile has highlighted a central role of cytotoxic T lymphocytes and macrophages in the pathophysiology of the disease.Eventually, the description of pathophysiological mechanisms is mandatory to identify new therapeutic targets and then improve myositis treatment strategy

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Paoletti, Audrey. « Étude des étapes précoces de l’infection par le VIH-1 : identification d’un nouveau point de contrôle immunitaire immunitaire impliquant le récepteur P2Y2 et la protéine NLRP3 ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS240.

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Plus de 34 millions de personnes dans le monde vivent avec le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Cette pandémie est partiellement contrôlée par l’utilisation de combinaison d’agents antirétroviraux spécifiques. Cependant l’émergence de nouvelles souches virales multi-résistantes nécessite le développement de nouvelles stratégies antirétrovirales. Notre laboratoire porte une attention particulière à la compréhension des évènements cellulaires et viraux impliqués dans les étapes précoces du cycle réplicatif du VIH-1. Récemment, nous avons révélé l’existence d’une nouvelle voie de signalisation cellulaire, impliquant un canal membranaire (la Pannexine-1), un signal de danger (l’ATP extracellulaire) et un récepteur purinergique (P2Y2) participant à l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Etant donnée que ces trois évènements cellulaires sont également des acteurs de la réponse immunologique, nous avons décidé de poursuivre l’étude du rôle des protéines de la réponse immunologique innée dans les étapes précoces d’infection par le VIH-1.Au cours de mes travaux de thèse, nous avons révélé une interaction entre le récepteur purinergique P2Y2 et la protéine de l’inflammasome NLRP3. Dans un premier temps, nous avons démontré que la migration cellulaire dépendante du récepteur purinergique P2Y2 est réprimée pendant l’activation de l’inflammasome NLRP3. A l’inverse, nous avons également observé que la polarisation des macrophages, la sécrétion de l’interleukine-1β et la pyroptose déclenchées par l’activation de NLRP3 sont sous le contrôle de l’autophagie induite par l’activation du récepteur purinergique P2Y2. Ces résultats suggèrent que l’interaction entre NLRP3 et P2Y2 constitue un nouveau point de contrôle immunologique qui régule les fonctions des macrophages. A la suite de ces travaux, nous avons analysé le rôle de ce point de contrôle immunologique lors de l’infection par le VIH-1 et avons démontré que l’activation de l’inflammasome NLRP3 empêche l’activation de la voie de signalisation purinergique qui implique l’ATP, la pannexine-1 et le récepteur P2Y2, et qui permet l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Nos travaux de recherche mettent ainsi en lumière la capacité de l’inflammasome NLRP3 à représenter un nouveau facteur de restriction inductible du VIH-1. L’ensemble de mes travaux recherche souligne l’existence au niveau des macrophages d’un nouveau point de contrôle du système immunitaire impliquant la protéine NLRP3 et le récepteur P2Y2 et qui peut être moduler afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de lutter contre l’émergence de virus résistants aux traitements rétroviraux classiques
In 3 decades infection with the virus of the human immunodeficiency of type 1 (HIV-1) caused over than 34 million deaths and the surge of new multiresistant virus strains require the development of novel antiretroviral strategies.Our laboratories revealed a new signaling pathway involving in the early step of HIV-1 infection, involving a hemichannel (Pannexin-1), a common danger signal (extracellular ATP) and a purinergic receptor (P2Y2). These three cellular events are also players in the immune response; we decided to continue the study of proteins involved in the innate immune response during the early stages of infection by HIV -1.Here we demonstrated during this work a new interaction between the purinergic receptor P2Y2 and protein of the inflammasome NLRP3. We demonstrate that P2Y2-stimulated migration of macrophages is inhibited by NLRP3 inflammasome activation. Conversely, NLRP3-dependent macrophage polarization, interleukin-1 β secretion and pyroptosis are under the control of P2Y2-induced autophagy.Finally, the results suggest that the interaction between NLRP3 and P2Y2 is a new immunological checkpoint that regulates macrophage functions. Following this work, we analyzed the role of this immunological control during infection by HIV -1 and have demonstrated that activation of the inflammasome NLRP3 prevents the activation of the purinergic signaling channel involving ATP, pannexin -1 and the P2Y2 receptor, and which allows the entry of HIV -1 in its target cells. Our research and bring to light the capacity of the NLRP3 inflammasome to represent a new inducible restriction factor of HIV-1.All of this research work highlights the existence in macrophages of a new immune system checkpoint involving NLRP3 protein and P2Y2 receptor and can be modulated in order to develop new therapeutic approaches to fight against the emergence of viruses resistant to conventional retroviral treatments

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Liu, Peng. « Mort cellulaire immunogène induite par le crizotinib dans le cancer poumon non à petites cellules ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS148.

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Résumé :

De nombreuses données suggèrent que le succès thérapeutique de certaines chimiothérapies conventionnelles, radiothérapies, ainsi que des thérapies ciblées est dû à leur capacité a induire la mort cellulaire immunogène (ICD), ce qui stimule la libération ou l'exposition des motifs moléculaires associés à un dommage (DAMPs) conduisant à leur reconnaissance par le système immunitaire, rétablissant ainsi l'immunosurveillance. En utilisant un criblage non polarisé, le crizotinib a été identifié en tant qu'inhibiteur de tyrosine-kinase ayant la capacité de stimuler la libération de caractéristiques distinctives de l’ICD. Des expériences faites par la suite ont montréque le crizotinib induit l'exposition de la calreticulin, la sécrétion d'ATP et la libération d’HMGB1, ainsi que le stress du réticulum endoplasmique dans les lignées cellulaires cancéreuses murines et humaines, notamment en combinaison avec les agents non immunogènes tel que le cisplatine. L’ICD causée par la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie a aussi été observée dans les cellules du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), cellules ne possédant pas de mutations activatrices d’ALK ou ROS1 ; cela suggère un mode d'action hors-cible. Des études comparatives ont montré que seule la conformation utilisée en clinique, l’isoforme (R)-crizotinib, a la capacité de stimuler l’ICD ; le (S)-énantiomère ne possède pas ces caractéristiques. Combinées au cisplatine, les cellules fibrosarcome MCA205 et les cellules cancéreuses du poumon TC-1 traitées avec le crizotinib ont vacciné efficacement les souris immunocompétentes syngéniques contre la croissance des cellules vivantes de même type. Le crizotinib a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans trois modèles de cancer du poumon orthotopiques : transplantable, induit par des carcinogènes et induites par les oncogènes. De façon remarquable, l’effet du crizotinib est aboli si un des signaux de l’ICD est bloqué. L'efficacité anticancéreuse dans chaque modèle s’est révélé être lié à l'infiltration de lymphocytes T, montrant l’implication d’une réaction immunitaire. Cela a été confirmé par des expériences chez des souris immunodéficientes (nu/nu, déficientes en thymodépendantes lymphocytes T) et dans des souris immunocompétentes dans lesquelles l’interféron gamma a été neutralisé à l’aide d’un anticorps ; l’effet du crizotinib était aboli dans les deux modèles. La combinaison du crizotinib avec le cisplatine a entraîné un accroissement de l'expression de PD-1, PDL-1 et CTLA-4 dans la tumeur, s’accompagnant par conséquent d'une sensibilisation importante des NSCLC à l'immunothérapie avec des anticorps anti-PD-1 et CTLA-4. Ainsi, la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie conventionnelle et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent être actifs contre le NSCLC. Les données présentées dans cette thèse pourraient faciliter la conception d’essais cliniques afin d’établir de nouvelles stratégies combinatoires pour le traitement des NSCLC
Accumulating evidence suggests that certain conventional chemotherapies, radiotherapies, as well as targeted therapies mediate their long-term therapeutic success by inducing immunogenic cell death (ICD), which stimulate the release or exposure of danger-associated molecular patterns from or on cancer cells, causing their recognition by the immune system, thus reinstating immunosurveillance. An unbiased screen identified crizotinib as a tyrosine kinase inhibitor that is potent in provoking hallmarks of ICD. In subsequent low-throughput validation experiments, crizotinib promoted Calreticulin exposure, ATP secretion, HMGB1 release, as well as ER stress in both human and murine cancer cells, especially if it is combined with normally non-ICD inducing chemotherapeutics such as cisplatin. ICD induced by the combination of chemotherapy and crizotinib was also observed in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells lacking activating mutations of the crizotinib targets ALK and ROS1, suggesting an off-target-mediated mode of action. Comparative studies indicated that exclusively the clinically used (R) isoform of crizotinib was efficient in inducing cell death and stimulating ICD hallmarks whereas the (S) enantiomer lacked those characteristics. When combined with cisplatin, crizotinib-killed fibrosarcoma MCA205 cells as well as lung cancer TC-1 cells efficiently vaccinated syngeneic immunocompetent mice against a re-challenge with live cancer cells of the same types. Crizotinib improved the efficacy of chemotherapy with non-ICD inducers (such as cisplatin and mitomycin C) on three distinct (transplantable, carcinogen- or oncogene induced) orthotopic NSCLC models, none of which relied on the activation of ALK or ROS1. Of note these anticancer effects were completely lost if any of the ICD signals was blocked. These anticancer efficacies in different models were linked to an increased T lymphocyte infiltration as a sign of an immune response and were lost if such tumors grew on immunodeficient (nu/nu) mice that are athymic and hence lack thymus-dependent T lymphocytes, or on immunocompetent mice with a neutralization of interferon-. The combination of cisplatin and crizotinib led to an increase in the expression of CTLA-4, PD-1 and PD-L1 in tumors, coupled to a strong sensitization of NSCLC to immunotherapy with antibodies blocking CTLA-4 and PD-1. Hence, a combination of crizotinib, conventional chemotherapy and immune checkpoint blockade may be active against NSCLC, and these data might facilitate the design of clinical trials to evaluated novel combination regiments for the treatment of NSCLC

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Kachkache, Moustapha. « Facteurs de contrôle des processus immunitaires impliqués dans l'ovoimplantation : synthèse locale de 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans l'utérus ». Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120015.

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Résumé :

La distribution des immunocytes dans l'uterus de la rate subit des changements profonds durant la periode precoce de la gestation. Cette etude a ete faite pour preciser les contributions respectives des facteurs hormonaux et locaux dans la regulation et la repartition du nombre de cellules portant les antigenes de monocytes-macrophages et de lymphotyctes t. Les donnees immunohistologiques a partir des rates en periode de gestation normale ont ete compares a ceux trouves chez des rattes cycliques, castrees et pseudogestantes auxquelles les oviductes etaient sectionnes le premier jour de la gestation. Les resultats suggerent que le nombre et la distribution des immunocytes dans l'uterus de la rate durant la periode precoce de la gestation est surtout sous controle hormonal. Mais quelques evenements specifiques pourraient etre sous controle local. Le premier est l'accumulation des cellules portant les antigenes de lymphocytes t au premier jour de gestation dans l'endometre peripherique, ceci semble necessiter la presence de spermatozoides et peut etre medie par des facteurs locals comme le paf-aceter. Le deuxieme type d'evenement semble avoir lieu a cause de la presence de l'embryon ou de cellules trophoblastiques, en effet, les cellules portant les antigenes de monocytes-macrophages persistent dans l'endometre profond durant la periode preimplantatoire et disparaissent brievement apres l'implantation de l'uf. Par ailleurs, la 1,25-dihydroxyvitamine d#3, qui possede des proprietes immuno-regulatrices, est synthetise localement dans l'uterus de la rate au moment de l'ovoimplantation. Elle pourrait donc jouer un role immunosuppresseur local accompagnant l'ovoimplantation. Dans la seconde partie de notre travail, nous avons pu mettre en evidence une synthese de la 1,25-dihydroxytamine d#3 in vitro par les cellules uterines humaines, a partir de son precurseur des le debut de la grossesse (10 semain

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Nguyen, Hai Son. « Contrôle optique de l'émission résonnante de boites quantiques semiconductrices ». Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066542.

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Résumé :

Cette thèse est consacrée à l'étude de l'émission résonnante de boîtes quantiques uniques InAs/GaAs en microcavité planaire. Un montage original d'excitation par fibre optique est mis en œuvre afin de découpler spatialement l'excitation résonnante de l'émission des boîtes quantiques et de s'affranchir de la diffusion parasite du laser superposée au signal d'émission résonnante. Des études en puissance d'excitation et les mesures des fonctions de corrélation du premier et deuxième ordre confirment qu'une boîte quantique semiconductrice sous excitation résonnante peut être assimilée à un véritable système à deux niveaux. Cependant, l'environnement électrostatique lié aux impuretés non-intentionnelles de l'échantillon influence fortement l'émission résonnante des boîtes quantiques. Il apparaît pour la quasi-totalité des boîtes quantiques une complète inhibition de l'émission résonnante par blocage de Coulomb. L'utilisation d'un laser non-résonant supplémentaire de très faible puissance permet de résoudre ce problème grâce à un contrôle optique très efficace de l'émission résonnante. En effet, en présence de ce « gate » optique, l'émission résonnante est débloquée et les propriétés d'un système à deux niveaux sont spectaculairement restituées. Les effets du « gate » optique sur l'émission résonnante, le décalage spectral de l'émission résonnante et la statistique des photons émis sont parfaitement expliqués de manière quantitative par un modèle de population aléatoire que nous avons développé au cours de cette thèse.

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Aressy, Bernadette. « Expression de la phosphatase CDC25B et points de contrôle du cycle cellulaire ». Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/518/.

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Résumé :

Les points de contrôle du cycle cellulaire assurent la surveillance de la qualité du cycle de division d'une cellule, et veillent en particulier à la préservation de notre patrimoine génétique. Ainsi, lorsque notre ADN est endommagé, les cellules activent des voies de signalisation pour bloquer la progression du cycle cellulaire. A la transition entre les phases G2 et M, l'activation de cette voie de signalisation se traduit par l'inhibition des phosphatases CDC25 dont la conséquence directe est l'arrêt de la progression du cycle et l'activation des processus de réparation ou de mort cellulaire par apoptose. Considérée comme un oncogène, CDC25B est surexprimée dans de nombreux cancers et l'élévation anormale de son expression est associée à un phénotype tumoral agressif et à un pronostic péjoratif. Cependant, les causes et conséquences de la surexpression de CDC25B dans les cancers restent mal définies. Les travaux présentés nous ont permis de mettre en évidence que l'augmentation modérée du niveau d'expression de CDC25B est suffisante pour sensibiliser les cellules aux agents génotoxiques. Un haut niveau de CDC25B favorise l'entrée illégitime des cellules en mitose après traitement clastogène, s'accompagnant d'une instabilité génétique accrue qui pourrait favoriser le processus oncogénique. Le niveau d'expression protéique de CDC25B constitue donc un paramètre à prendre en compte lors de l'élaboration de protocoles thérapeutiques antitumoraux. L'analyse des causes de la surexpression de CDC25B dans les cancers nous a conduits à nous intéresser aux déubiquitinylases (DUB). Bien que n'ayant pas réussi à mettre en évidence de DUB impliquées dans la régulation de la stabilité de CDC25B en réponse à des dommages à l'ADN, nous avons identifié plusieurs DUB participant au contrôle de la transition G2/M. .
Cell cycle checkpoints are responsible for monitoring the quality of a cell division cycle, and in particular to ensure the preservation of our genetic heritage. Thus, if our DNA is damaged, cells activate signaling pathways in order to block cell cycle progression. At the transition between the G2 and M phases, the activation of this signaling pathway leads to the inhibition of CDC25 phosphatases whose direct consequence is the ruling of the cycle progression and activation of either the repair process or the apoptotic death. Regarded as an oncogene, CDC25B is overexpressed in many cancers and abnormal increase of its expression is associated with aggressive tumor phenotype and poor prognosis. However, the causes and consequences of CDC25B overexpression in cancer remain unclear. Here, we report that in p53-/- colon carcinoma cells, a moderate increase in the CDC25B level is sufficient to sensitize cells to genotoxic agents and ionizing radiations. High levels of CDC25B impair the DNA damage checkpoint and increase in spontaneous mutagenesis, a phenomenon that might potentialize oncogenic process. Our work strongly suggests that the expression level of CDC25B might be a potential key parameter of the cellular response to cancer therapy. Study of the causes of CDC25B overexpression in cancers lead us to deubiquitinating enzymes (DUB). Although we did not manage to detect any DUB that modulate CDC25B stability in response to genotoxic stress, we identify DUB that influence G2/M transition. .

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Boivin, Mathieu. « Contrôle de la morphologie dans les cellules solaires hybrides polymère-points quantiques colloïdaux ». Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/27761/27761.pdf.

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Lamri, Gwénaëlle. « Contrôle optique de la photoluminescence de nanosources hybrides ». Thesis, Troyes, 2018. http://www.theses.fr/2018TROY0030.

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Résumé :

Les nouveaux matériaux intelligents peuvent altérer significativement leurs propriétés mécaniques, thermiques et/ou électromagnétiques en réponse à un stimuli externe. Ils trouvent leur utilité dans différents champs disciplinaires tels que la libération de médicaments, les matériaux auto-réparants pour les applications de revêtements ou encore les technologies d’affichage (comme les nouvelles télévisions). Parmi ces nouveaux matériaux, les molécules photochromiques sont utilisées pour moduler la lumière émise par des boîtes quantiques. De plus, il est bien connu que les nanomatériaux plasmoniques possèdent la capacité d’exalter l’émission lumineuse des boîtes quantiques. Après une étude des propriétés des molécules photochromiques et une étude de chaque couple d’entités (boîtes quantiques – molécules photochromiques, nanoparticules métalliques – molécules photochromiques et boîtes quantiques – nanoparticules métalliques), les trois entités sont combinées et l’étude démontre un contrôle optique du couplage résonant entre les nanoparticules métalliques et semi-conductrices. Il est montré expérimentalement que la photoluminescence du système couplé peut passer d’une inhibition à une exaltation en utilisant un commutateur optique photochromique. Des calculs théoriques viennent confirmer les résultats expérimentaux
Smart materials can significantly alter their mechanical, thermal or electromagnetic, in response to external stimuli. They have enabled progress in many areas, including drug delivery, self-healing materials for coating applications, or display technologies. Among them, photochromic molecules have been used to modulate the light emitted by quantum dots. Moreover, it is well-known that plasmonic nanomaterials are able to enhance the emission of quantum dots. After a study of the photochromic molecules properties and of each couple of entities (quantum dots – photochromic molecules, metallic nanoparticles – photochromic molecules and metallic nanoparticles – quantum dots), we combine the three entities and demonstrate an optical control of the resonant coupling between metallic and semi-conductor nanoparticles. We experimentally show that the photoluminescence effects of the coupled system can be tuned from enhancement to quenching using a photochromic optical switch and theoretical calculations confirm our experimental findings

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Khalfallah, Riadh. « Utilisation de l'émission acoustique pour le diagnostic des points de soudure ». Compiègne, 1997. http://www.theses.fr/1997COMP1010.

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Depuis les années 60, l'assemblage par soudage par points n'a cessé de se développer. De nos jours, pour qualifier ce type de soudage, on est amené à recourir à des méthodes destructives telles que le déboutonnage d'un échantillon aléatoire de pièces soudées permettant la qualification d'une soudure en fonction de son diamètre. La mise au point d'une technique de contrôle non destructif en temps réel permettrait d'ouvrir des perspectives inestimables de ce procédé et rendrait les entreprises très compétitives en ce domaine. Les résultats obtenus lors des essais de faisabilité réalisés au Centre Technique des Industries Mécaniques (CETIM) à Senlis, montrent que l'application de la technique d'émission acoustique (EA), associée aux techniques de traitement de signal, peut être une voie prometteuse pour atteindre l'objectif "zéro-défaut". L'objectif de la thèse est de mettre en évidence l'information véhiculée par les phénomènes d'émission acoustique sur la qualité de la soudure, en développant un système de diagnostic : classification et automatisation de la reconnaissance des bonnes soudures et de celles présentant des défauts. Durant la thèse, différents thèmes sont abordés dont les principaux sont : le diagnostic (choix et optimisation des caractères ou paramètres, classification des soudures), le traitement du signal (développement d'un algorithme de segmentation) ; et enfin le procédé de soudage par points.

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Boeglin, Emmanuelle. « Contrôle de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes B murins par des signaux de l'immunité innée et de l'immunité adaptative ». Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6260.

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La différenciation terminale des cellules B nécessite deux signaux : un signal provenant de la reconnaissance de l’antigène par le récepteur des cellules B (BCR) spécifique et un signal fourni par l’interaction de la molécule CD40 exprimée sur les cellules B avec son ligand CD40L exprimé par les cellules T activées. Mais récemment, il a été montré qu’un troisième signal provenant de la reconnaissance du pathogène par les TLR (Toll-Like Receptor) pouvait être important voire même nécessaire pour le développement d’une réponse immunitaire humorale. Ainsile rôle des TLR, mais également de deux NLR (NOD-Like Receptor), seuls ou associés à un signal de l’immunité adaptative (CD40L + BCR) sur l’activation et la différenciation des cellules Ba été évalué. Nous avons montré que tous les agonistes des TLR, à l’exception des TLR3 et 9, induisent la prolifération, l’activation et la différenciation des cellules B, et que l’ajout d’un signal de l’immunité adaptative aux agonistes des TLR permettait d’augmenter soit l’activation et la prolifération des cellules B (TLR3, 4, 9) soit la différenciation de ces cellules en cellules sécrétrices d’anticorps (TLR1/2, 2/6, 4, 7) soit le développement de cellules B mémoires. De plus, nous avons montré que le ligand de Nod1 n’induit pas de différenciation des cellules B mais son association avec un signal CD40 permet de l’augmenter. Ainsi, nous avons montré que les pathogènes seuls ou en association avec des signaux de l’immunité adaptative peuvent déclencher et contrôler la réponse des cellules B. Ces différents stimuli peuvent induire le développement soit de plasmocytes soit de cellules B mémoires, ce qui pourrait être intéressant pour le développement de nouveaux vaccins
Terminal differentiation of B cells requires two signals: a signal deriving from the recognition of the antigen by the specific B cell receptor (BCR) and a signal provided by the interaction between the CD40 molecule expressed on B cells and its ligand CD40L expressed by activated T cells. Nevertheless, it has been recently shown that a third signal deriving from the pathogen recognition by Toll-Like Receptors (TLR) could be important and even necessary for the development of a humoral immune response. Thus the role of TLRs, but also of two NLR (NOD-Like Receptor), alone or combined with a signal of adaptive immunity (CD40L + BCR) on the activation and differentiation of B cells have been investigated. We have demonstrated that all TLR agonists, with the exception of TLR3 and 9, induce proliferation, activation and differentiation of B cells. Moreover, the addition of a signal from adaptive immunity to TLR agonists can increase B cell activation and proliferation (TLR3, 4, 9), differentiation of these cells into antibody secreting cells (TLR1/2, 2/6, 4, 7), and the development of memory B cells. Furthermore, we showed that the Nod1 ligand does not induce B cell differentiation but its association with a CD40 signal can enhance it. Thus, we have shown that pathogens alone or combined with signals of adaptive immunity can trigger and control the B cell response. These different stimuli can induce the development of either plasma cells or memory B cells, this could be an important asset for the development of new vaccines

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Anglade, Agnès. « Méthode dynamique de recherche de points de contrôle pour le recalage de deux images ». Paris 11, 1987. http://www.theses.fr/1987PA112361.

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Le but du travail présenté ici a été la recherche d’une méthode automatique de recalage d’images par propagation de points de contrôle. Partant d’un ensemble de points de contrôle existants, de nouveaux amers sont ajoutés un par un automatiquement. Le nouvel amer peut être considéré globalement optimal par sa position et localement optimal par sa qualité. La détermination du nouveau point de contrôle s’effectue en deux étapes : dans un premier temps, une position idéale est déterminée à l’aide de téssélation de Voronoi en recherchant le point le plus éloigné des autres points de contrôle déjà existants. La recherche d’un point de contrôle de bonne qualité au voisinage de la position idéale constitue la deuxième étape. Deux ensembles de points caractéristiques sont obtenus sur chacune des deux images en utilisant des détecteurs classiques. Le nouvel amer est alors obtenu par la détermination des deux sous-ensembles de points caractéristiques se correspondant le mieux. On tient compte pour cela de la similarité des points associés, de la compatibilité avec le modèle de déformation, ainsi que de la compatibilité des structures géométriques des bipoints appariés. Le problème d’appariement est alors résolu comme la recherche du plus court chemin dans un arbre à l’aide de la programmation dynamique. De très bons résultats au niveau de la fiabilité des points de contrôle et de la précision globale de recalage ont été obtenus sur divers types d’images : images aériennes, Landsat TM, Landsat RBV et Spot.

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Laurent, Jennifer. « Exploration des points de contrôle du cycle cellulaire dans un modèle 3D, le sphéroïde ». Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/2706/.

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Le décryptage des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire est essentiel pour comprendre les mécanismes régulateurs de la prolifération ainsi que leurs dérégulations au cours du développement tumoral. Cependant, les données actuelles ont pour la plupart été acquises sur des modèles de culture cellulaire en monocouche ne permettant pas de prendre en compte les interactions cellulaires, l'hétérogénéité tumorale et le microenvironnement, paramètres déterminants pour la croissance tumorale et dans la sensibilité aux agents anti-cancéreux. Les sphéroïdes sont des modèles de culture 3D multicellulaires caractérisés par la mise en place au cours de leur croissance de gradients de nutriments, d'hypoxie et de prolifération mimant l'organisation cellulaire de micro-régions tumorales. Ainsi, le modèle sphéroïde permet de considérer les interactions et l'hétérogénéité cellulaire ainsi que le microenvironnement. Dans ce contexte, l'objectif de ce projet est d'étudier la dynamique spatiale et temporelle de régulation du cycle cellulaire et d'activation des points de contrôle en 3D dans des modèles de sphéroïdes. Cette étude a été réalisée sur des sphéroïdes de cellules d'adénocarcinome du pancréas de la lignée Capan-2. Nous avons tout d'abord caractérisé la mise en place du gradient de prolifération au cours de la croissance grâce à des incorporations d'EdU, ou des marquages dirigés contre l'antigène Ki-67. Grâce à des modèles originaux de sphéroïdes exprimant des marqueurs fluorescents indicatifs de la position dans le cycle cellulaire, les Fucci, nous avons caractérisé la distribution des cellules dans le cycle cellulaire ainsi que la régionalisation de cette distribution au cours de la croissance des sphéroïdes. La deuxième partie des travaux réalisés a été consacrée à l'évaluation de l'utilisation des modèles de sphéroïdes Capan-2/Fucci pour l'exploration de la dynamique spatiale et temporelle de l'activation des points de contrôle du cycle cellulaire en réponse à une exposition à divers types de stress comme une privation en facteur de croissance, des traitements pharmacologiques ou des dommages à l'ADN induits par des radiations ionisantes. Les résultats obtenus montrent l'intérêt de l'utilisation de sphéroïdes génétiquement modifiés pour étudier l'activation des points de contrôle au sein d'une population cellulaire tumorale hétérogène et régionalisée, prenant en compte les interactions cellulaires et l'importance du microenvironnement. Cette étude ouvre la possibilité d'explorer les mécanismes moléculaires de l'activation des points de contrôle du cycle cellulaire en 3D, ainsi que l'étude dynamique de la réponse à de nouveaux agents anti-prolifératifs dans la perspective d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
Deciphering cell cycle control mechanism is essential to understand the involvement of its deregulation in tumor development and to identify new therapeutic targets. However, many studies have been performed on monolayer-cell based models that do not allow considering cell interaction, heterogeneity and tumor microenvironment that are essential parameters of tumor growth and resistance to treatments. Multi Cellular Tumor Spheroid (MCTS) 3D model mimics the organization of a non-vascularized tumor micro-region and is considered as an invaluable model to study cancer cell biology and to evaluate new antiproliferative drugs. In that context, the objective of this project is to study the spatio-temporal dynamics of cell cycle regulation and checkpoints activation in 3D by using original spheroids models. We used a model of tumor pancreatic Capan-2 cells spheroid. In a first part, we characterized the proliferation gradient during the growth of spheroids by using EdU incorporation and KI-67. By using an original genetically modified spheroid model expressing the fluorescent Fucci cell cycle reporters, we quantitatively correlate the rate of proliferation and the distribution of cells in the cell cycle phases depending on their position inside spheroids. In a second part, we evaluated the use of these models to explore the response to the activation cell cycle checkpoints following exposure to various types of stress like growth factor deprivation, pharmacological treatments or exposition to DNA damage induced by ionizing radiation. Our data demonstrate the interest of using such genetically modified spheroids to study at the cellular level the response to checkpoint activation in a regionalized heterogeneous tumor cell population taking into account cell-microenvironment interactions. This study paves the way for the investigation of the molecular aspects of checkpoint response in 3D models and the dynamic studies of the 3D response to novel antiproliferative agents

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Grandal, Rejo Beatriz. « Beyond Breast Cancer : The Interplay of Immunity, Comedications, and Comorbidities in Treatment Response and Outcomes ». Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2023. http://www.theses.fr/2023UPASL063.

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Le cancer a provoqué près de 10 millions de décès en 2020, il est prévu qu'il affectera presque 24,5 millions de personnes d'ici 2035 en raison des changements de mode de vie, du vieillissement et des facteurs environnementaux. Le cancer du sein (CS) est le diagnostic de cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité oncologique chez les femmes. L'incidence du CS s'accroît avec l'âge, en parallèle avec la prévalence croissante des conditions concomitantes (comorbidités) et des prescriptions de médicaments chroniques (comédications), signalées chez environ la moitié de tous les patients atteints de cancer. L'administration de chimiothérapie avant la chirurgie (NAC) permet aux cliniciens d'évaluer la chimiosensibilité tumorale in vivo. L'objectif de cette thèse est de mener une analyse exhaustive pour étudier les relations complexes entre les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), checkpoints, les déterminants génétiques, les sous-types de cancer du sein, les comédications, les comorbidités, la réponse au traitement et les résultats oncologiques chez les patients atteints de cancer du sein. Cet objectif sera atteint grâce à une étude intégrative des ensembles de données provenant de preuves du monde réel (RWE), et à une analyse post-hoc des essais contrôlés randomisés (RCTs). La première section de cette thèse offre une revue complète du paradigme dutraitement néoadjuvant dans le cancer du sein, se concentrant sur l'interconnexion de la biologie tumorale, des TILs, de la chimiosensibilité et de la survie. La section suivante cherche à étudier le rôle des comédications dans le traitement du cancer en examinant les associations entre l'utilisation des comédications, les comorbidités, l'infiltration immunitaire et la réponse au traitement. Ce chapitre vise à identifier des interactions insoupçonnées qui pourraient améliorer les résultats pour les patients en découvrant de nouvelles applications thérapeutiques pour des médicaments existants (drug repurposing). De plus, nous entreprenons une analyse approfondie des effets des médicaments concomitants prescrits régulièrement sur la survie du CS en utilisant des données du Système National des Données de Santé (SNDS) de la France. Nous nous efforçons de dessiner une carte détaillée des interactions potentielles entre les médicaments concomitants et la survie dans le contexte de la population française entière. En conclusion, le CS incarne un réseau complexe d'interactions entre la tumeur et le microenvironnement, avec de nombreux facteurs d'influence encore à élucider pleinement. Les contextes néoadjuvants et l'intégration de vastes bases de données peuvent identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des interactions médicamenteuses, qui sont essentielles pour faire progresser une médecine de précision sûre et rentable
Cancer caused almost 10 million deaths in 2020 and is predicted to affect nearly 24.5 million people by 2035 due to lifestyle changes, aging, and environmental factors. Breast cancer (BC) is the most frequent cancer diagnosis and the first cause of oncology mortality among females. The incidence of BC escalates with increasing âge, paralleling the rising prevalence of co-existing conditions (comorbidities) and chronic médication prescriptions (comedications), reported in roughly half of ail cancer patients. Administering chemotherapy prior to surgery (NAC) allows clinicians to evaluate in vivo tumor chemosensitivity. The objective of this thesis is to perform a comprehensive analysis to investigate the intricate relationships among tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), checkpoints, genetic déterminants, breast cancer subtypes, comedications, comorbidities, treatment response, and oncological outcomes in patients with breast cancer. This objective will be achieved via an intégrative examination of datasets from real-world evidence (RWE) and a post-hoc analysis of randomized controlled trials (RCTs). The opening section of this thesis provides a comprehensive review of the neoadjuvant treatment paradigm in breast cancer, focusing on the interconnectedness of tumor biology, TILs,chemosensitivity, and survival. This research offers valuable insights into the intricate network that governs treatment outcomes. The subséquent segment seeks to study the rôle of comedications in cancer treatment by examining the associations between comedication use, comorbidities, immune infiltration, and treatment response. This chapter aims to identify unsuspected interactions that may improve patient outcomes by discovering novel therapeutic applications for existing drugs (drug repurposing). Moreover, we undertake an in-depth examination of the effects of regularly prescribed concomitant médications on BC survival using data from the French National Health Data System (SNDS). We endeavor to delineate a detailed map of potential interactions between concomitant médications and survival in the context of the entire French population. In conclusion, BC epitomizes a complex network of tumor and microenvironment interactions, with numerous influencing factors yet to be fully elucidated. Neoadjuvant settings and vast database intégration can identify novel therapeutic targets and drug-drug interactions, which are vital for advancing cost-effective, safe précision medicine

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Hacein-Bey-Abina, Salima. « Obtention d'un anticorps monoclonal dirigé contre la chaine g du récepteur à l'IL2 : tentative et mise au point ». Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P192.

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Masson, Florent. « Régulations immunitaires et cellulaires impliquées dans le maintien et le contrôle des bactéries endosymbiotiques du charançon des céréales du genre Sitophilus spp ». Thesis, Lyon, INSA, 2015. http://www.theses.fr/2015ISAL0116/document.

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Plusieurs insectes se développant dans des milieux nutritionnellement déficients vivent en symbiose durable avec des bactéries intracellulaires (endosymbiotes) qui complémentent leur alimentation et améliorent leur pouvoir adaptatif. Alors que ces associations ont été largement étudiées sur les plans physiologiques et évolutifs, peu de travaux se sont consacrés à l’étude des mécanismes impliqués dans la tolérance et le contrôle des endosymbiotes par l’hôte. L’objectif de cette thèse est d’étudier, chez les charançons des céréales du genre Sitophilus, les particularités moléculaires et immunitaires du bactériome, un organe que l’insecte développe pour héberger les symbiotes et les isoler de sa réponse immunitaire systémique. Le bactériome du charançon exprime une réponse immunitaire modulée : des études transcriptomiques ont montré que les effecteurs de l’immunité sont peu exprimés dans cet organe, à l’exception d’un gène codant un peptide antimicrobien, la coléoptéricine A. Cette dernière interagit avec les endosymbiotes et participe à leur confinement intracellulaire. Dans une première partie, j’ai montré avec une approche d’interférence à l’ARN que l’expression du gène colA serait contrôlée par un système original qui impliquerait les gènes relish et tollip. Cette régulation « interne » au bactériome semble assurer le maintien des endosymbiotes et l’homéostasie de l’organe. Afin de comprendre comment le bactériome répond à une infection par les bactéries exogènes, j’ai suivi par RT-qPCR l’expression de gènes effecteurs de l’immunité dans le bactériome après injection systémique de bactéries à Gram positif ou négatif. Ceci a mis en évidence une réponse « externe », induite en cas d’infection, et qui aurait un rôle de protection des endosymbiotes contre les bactéries exogènes. Enfin, je me suis consacré à l’étude des changements de régulation accompagnant le passage du stade larvaire au stade adulte, marqué par une symbiose très dynamique. Le nombre d’endosymbiotes augmente fortement pendant les premiers jours de vie imaginale, puis diminue jusqu’à leur élimination complète par recyclage autophagique. Une analyse RNAseq a permis d’identifier les voies de signalisation dont l’activité accompagne cette dynamique. Une approche de RT-qPCR a également montré que l’immunité du bactériome est maintenue à un faible niveau d’activation pendant tout le processus de recyclage. Ce travail montre qu’au cours de leur évolution, les insectes ont sélectionné plusieurs stratégies pour assurer le maintien et l’ajustement de leur charge endosymbiotique en fonction de leurs besoins physiologiques : une signalisation immunitaire assurerait le confinement intracellulaire des endosymbiotes, et un ensemble de processus cellulaires incluant l’apoptose et l’autophagie semble être en associé aux voies métaboliques pour assurer le contrôle de la dynamique bactérienne et garantir le compromis bénéfice/coût de la symbiose
Many insect species living on nutritionally unbalanced media depend on intracellular mutualistic bacteria, called obligatory endosymbionts, for their development and reproduction. Endosymbionts are housed in specialized host cells called bacteriocytes, that group together to form the bacteriome organ. Although such associations have been widely investigated on a physiological and evolutionary point of view, little is known about the mechanisms involved in the tolerance and the control of endosymbionts by the host. This work aims at deciphering the molecular and immune specificities of the bacteriome using the model system Sitophilus oryzae, the cereal weevil, and its obligate endosymbiont Sodalis pierantonius. The weevil bacteriome expresses a modulated immune response: transcriptomic studies showed that immune effector genes were lowly expressed despite the massive bacterial presence, with the exception of colA, a gene encoding for Coleoptericin A, an antimicrobial peptide. Coleoptericin A interacts with endosymbionts and participates in their intracellular seclusion. In a first chapter, I used RNA interference to demonstrate that colA gene expression may be controlled by an original system involving the genes relish and tollip. This “internal” regulation for endosymbiont control seems to maintain bacteriome homeostasis. In a second chapter, in order to understand how the bacteriome responds to an infection by exogenous bacteria, I followed up by RT-qPCR the expression of immune effector genes in the bacteriome after injection of Gram positive and Gram negative bacteria. This highlighted an “external” immune response, inducible upon infections, which may enable endosymbiont protection against exogenous intruders. In a third and last chapter, I focused on the regulation changes that accompany the switch from the larval stage to the imaginal stage, the latter being characterized by a very dynamic symbiosis. Endosymbiont load drastically increases during the first days of imaginal life, then rapidly decreases until complete elimination of the bacteria by autophagic recycling. RNAseq analysis allowed the identification of signaling pathways linked to this dynamic. A complementary RT-qPCR approach also showed that bacteriome immunity was laid low during the whole recycling process. This work shows that several strategies have been selected during host-symbiont coevolution to ensure the maintenance of the endosymbionts and the adjustment of their population depending on the insects physiological needs: immunity allows the intracellular seclusion in the bacteriocytes, and cell processes including autophagy and apoptosis are associated to metabolic pathways to control the endosymbiotic dynamics and secure the cost and benefit trade-off of symbiosis

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Mamadou, Diarra. « Extraction et fusion de points d'intérêt et textures spectraux pour l'identification, le contrôle et la sécurité ». Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCK031/document.

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La biométrie est une technologie émergente qui propose de nouvelles méthodes de contrôle, d’identification et de sécurité. Les systèmes biométriques sont souvent victimes de menaces. La reconnaissance faciale est populaire et plusieurs approches existantes utilisent des images dans le spectre visible. Ces systèmes traditionnels opérant dans le spectre visible souffrent de plusieurs limitations dues aux changements d’éclairage, de poses et d’expressions faciales. La méthodologie présentée dans cette thèse est basée sur de la reconnaissance faciale multispectrale utilisant l'imagerie infrarouge et visible, pour améliorer la performance de la reconnaissance faciale et pallier les insuffisances du spectre visible. Les images multispectrales utilisées cette étude sont obtenues par fusion d’images visibles et infrarouges. Les différentes techniques de reconnaissance sont basées sur l’extraction de caractéristiques telles que la texture et les points d’intérêt par les techniques suivantes : une extraction hybride de caractéristiques, une extraction binaire de caractéristiques, une mesure de similarité tenant compte des caractéristiques extraites
Biometrics is an emerging technology that proposes new methods of control, identification and security. Biometric systems are often subject to risks. Face recognition is popular and several existing approaches use images in the visible spectrum. These traditional systems operating in the visible spectrum suffer from several limitations due to changes in lighting, poses and facial expressions. The methodology presented in this thesis is based on multispectral facial recognition using infrared and visible imaging, to improve the performance of facial recognition and to overcome the deficiencies of the visible spectrum. The multispectral images used in this study are obtained by fusion of visible and infrared images. The different recognition techniques are based on features extraction such as texture and points of interest by the following techniques: a hybrid feature extraction, a binary feature extraction, a similarity measure taking into account the extracted characteristics

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Archambeau, Grégory. « Etude de la dynamique autour des points de Lagrange ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00422422.

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Euler et Lagrange ont prouvé l'existence de cinq points d'équilibre dans le problème restreint des trois corps, c'est-à-dire le mouvement d'un corps de masse négligeable dans le champ gravitationnel de deux autres corps de masse beaucoup plus importante. Ces points d'équilibre sont appelés points de Lagrange et sont communément notés L1 , ..., L5. Autour de ces points d'équilibre, on peut prouver l'existence d'orbites périodiques, appelées orbites de halo, qui offrent des propriétés vraiment intéressantes tant pour l'exploration spatiale que pour l'observation (la sonde d'observation du Soleil SOHO est située sur une orbite de halo autour du point L1 ). Ces orbites pourraient même servir de site à une future station spatiale (autour de L1 du système Terre-Lune) ou être utilisées comme site pour relayer des transmissions (un satellite orbitant autour de L2 du système Terre-Lune permettrait une communication permanente avec la face cachée de la Lune). Depuis ces orbites de halo, se propagent des variétés invariantes, sorte de tubes, qui créent dans l'espace un réseau entre différentes régions de capture et dans lequel les trajectoires calculées ont un coût énergétique faible. Ceci permet de calculer des missions d'exploration interplanétaire à bas coût d'où l'intérêt croissant du domaine aérospatial pour les trajectoires autour des points de Lagrange.

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Morant, Jérôme de. « Contrôle en temps minimal des réacteurs chimiques discontinus ». Rouen, 1992. http://www.theses.fr/1992ROUES024.

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Résumé :

Cette thèse regroupe un ensemble de travaux concernant la construction de lois de synthèse en temps minimal avec conditions terminales de codimension un, pour des systèmes analytiques affines et mono-entrée modélisant une classe de réacteurs chimiques appelée réacteurs discontinus. Les techniques utilisées reposent essentiellement sur l'utilisation de la géométrie différentielle et sur la théorie des singularités d'une application analytique. Une application au contrôle d'une réaction de polycondensation d'aromatiques sous catalyse basique est alors traitée

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Naserian, Sina. « La voie TNF/TNFR2 : une nouvelle immunothérapie ciblant les points de contrôle dans l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ». Thesis, Paris Est, 2016. http://www.theses.fr/2016PESC0089.

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Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont des cellules capables de moduler la réponse immunitaire allogénique dans les deux sens. En effet, il a d'abord été démontré dans des modèles expérimentaux de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chez la souris que l’élimination des Treg pouvait accentuer la GVHD, alors qu’une thérapie cellulaire à base de Treg peut la contrôler. Ces modèles pré-cliniques ont conduit au développement d'essais cliniques de thérapie cellulaire avec des résultats très prometteurs dans l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (alloHSCT). Cependant, les procédures d’élimination des Treg ainsi que leur production restent difficiles à développer en grade clinique limitant ainsi leur utilisation. Il est donc essentiel d'avoir une meilleure compréhension des facteurs impliqués in-vivo dans l’effet des Treg au cours de l’alloHSCT afin de développer des approches thérapeutiques alternatives.Plusieurs études ont montré qu'en l'absence de cellules T effectrices, l’effet suppresseur des Treg est altéré. Etant donné que le TNFαest une cytokine centrale abondamment produite par les cellules T au cours de la GVHD, nous avons testé si dans ce contexte les Treg étaient également dépendent d’une signalisation via le TNFα. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé trois approches expérimentales différentes bloquant l’interaction TNF/TNFR2 dans notre modèle de GVHD expérimentale. Nous révélons pour la première fois une dépendance complète au TNFα des Treg en termes de capacités suppressives in-vivo. Nous montrons également que la seule inhibition de la production de TNFα par les cellules T du donneur est suffisante pour abolir complètement l'effet suppresseur des Treg. Nous pensons que nos résultats ouvrent la voie vers le développement d’une nouvelle approche thérapeutique ciblant les points de contrôle de la réponse immunitaires afin de moduler l’alloréactivité après alloHSCT. En effet, l'inhibition de la voie TNF/TNFR2 pourrait potentialiser l'effet GVL des lymphocytes T du donneur en bloquant l'effet des Treg. Inversement, l’alloréactivité pourrait être fortement réduite ce qui aboutirait au contrôle de la GVHD par l’utilisation d’une molécule agoniste du TNFR2 qui permettrait d’augmenter les Treg ex-vivo
Regulatory Tcells (Treg) are key target cells to modulate in both ways the allogeneic immune response. Indeed, it was initially demonstrated in experimental mouse models of graft-versus-host disease (GVHD) that Tregs depletion could intensify the disorder whereas cell therapy using Tregs allowed to efficiently prevent experimental aGVHD. These pre-clinical models led to the development of clinical trials of Treg-based cell therapy with already very promising results in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). However, the procedures of ex-vivo Tregs depletion as well as Tregs production remain difficult to develop at clinical grade thus limiting their dissemination. It is therefore critical to have a better understanding of factors involved in-vivo in these Treg-dependent effects in alloHSCT to develop alternative therapeutic approaches.Previous studies showed that in the absence of effector Tcells, suppressive effect of Tregs was significantly altered. Since TNFα is a central cytokine abundantly produced by Tcells during aGVHD, we tested whether in the context of alloHSCT the Tregs effect also depends on TNFα signaling. To test this hypothesis, we used three different experimental approaches to prevent TNF/TNFR2 interaction in our model of experimental aGVHD. We revealed for the first time a complete TNFα dependency for Tregs in terms of suppressive capacity in-vivo. We also showed that the sole inhibition of TNFα production by donor Tcells was sufficient to completely abolish the Tregs suppressive effect. We believe that our results pave the way for a novel immune checkpoint therapy to modulate alloreactivity after alloHSCT. Indeed, TNFα inhibition could potentiate the GVL effect of donor lymphocyte by blocking Treg effect. On the other hand, the alloreactivity could be strongly reduced to control GVHD by using TNFR2 agonist molecules in order to expand Tregs ex-vivo

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Dujol, Romain. « Contribution à l'étude du contrôle optimal des transferts orbitaux mono-entrée ». Phd thesis, Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00124029.

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Résumé :

Nous présentons ici l'étude d'un problème de mécanique spatiale, le transfert en temps minimal vers une orbite géostationnaire. Plus précisément, nous nous intéressons à un cas particulier : le transfert mono-entrée. Reprenant les méthodes et les résultats des études précédentes, le transfert mono-entrée optimal est calculé et montre des performances excellentes compte tenu des contraintes supplémentaires introduites sur la direction de la poussée. Le contrôle optimal étant discontinu, nous introduisons deux approximations lisses. Nous considérons tout d'abord une approximation Riemanienne avec la moyennation du transfert en minimum d'énergie avec relaxation de la contrainte sur le contrôle : l'étude de la métrique Riemannienne associée montre que, dans des coordonnées adaptées, les trajectoires optimales sont des droites. Nous relions ensuite le transfert mono-entrée à des transferts bi-entrée contraints mais lisses et utilisons les conditions lisses du deuxième ordre sur ces approximations : cette procédure nous permet notamment de valider l'efficacité de la méthode de tir simple sur le transfert mono-entrée.

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Cavelier, Cindy. « Etude du point de contrôle des dommages à l'ADN ». Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/889/.

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Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène de pathologies développées aux dépend des progéniteurs myéloïdes immatures normaux, caractérisées sur le plan moléculaire par des modifications de l'expression de facteurs transcriptionnels aboutissant à un blocage de la maturation, et par une activation aberrante de molécules de la transduction du signal conférant aux cellules leucémiques des avantages prolifératifs et de survie. Dans ce travail, nous avons montré que la protéine kinase CHK1, impliquée dans le maintien de l'intégrité du génome en contrôlant l'arrêt du cycle cellulaire à la transition G1/S et G2/M après dommages constitutifs à l'ADN, prolonge son activation après dommages dans les cellules de LAM immatures permettant ainsi leur maintien en phase G2. Cette meilleure efficacité du point de contrôle G2/M des cellules immatures contribue très probablement à la chimiorésistance naturelle observée et largement documentée des cellules leucémiques immatures. De plus, nous montrons que la kinase CHK1 est anormalement activée dans les échantillons de LAM en raison de la présence de dommages à l'ADN constitutifs dans ces cellules. L'étude des caractéristiques cytogénétiques des patients nous a permis de mettre en évidence un haut niveau de dommages dans les LAM de haut risque cytogénétique, en particulier celles avec des cellules à caryotype complexe. L'inactivation de CHK1 par l'inhibiteur UCN-01 et par interférence à l'ARN aboutit à une inhibition des capacités clonogènes des progéniteurs leucémiques et à une chimiosensibilisation vis-à-vis de l'agent chimiothérapeutique ara-C. En revanche, les cellules hématopoïétiques normales CD34+, qui ne présentent pas de dommages constitutifs, sont beaucoup moins sensibles à l'UCN-01. Cet agent n'affecte pas non plus les capacités clonogènes des progéniteurs granulo-monocytaires normaux aux doses utilisées sur les cellules de LAM. Ces résultats nous ont permis de montrer que la kinase CHK1 joue un rôle important à la fois dans la chimiorésistance des cellules leucémiques immatures et dans l'établissement de l'instabilité génétique observée dans les LAM à caryotype complexe. Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur l'utilisation de composés inhibiteurs des kinases du point de contrôle du cycle cellulaire dans les LAM et en particulier celles présentant le plus mauvais pronostic, les LAM à caryotype complexe
Acute Myeloid Leukemia (AML) is a clonal hematopoietic disorder characterized by the accumulation of malignant hematopoietic progenitor cells with an impaired myeloid differentiation program. The molecular basis of AML is thought to be associated with the acquisition of at least two types of critical cooperating mutations occurring at the hematopoietic stem or committed progenitors level. Class I mutations, affecting tyrosine kinases receptors and key components of cellular signalling pathways, confer growth and proliferative advantages. They are associated with class II mutations, affecting transcription factors thus leading to impaired normal differentiation program. In this study, we were first interested in CHK1, a protein kinase involved in preserving genome integrity by playing a critical role at the intra-S and G2/M cell cycle checkpoint activated in DNA damage response. We have shown that activation of CHK1 was sustained in immature cell lines, leading to a more stringent G2/M checkpoint in response to DNA damage, thus impairing illegitimate entry into mitosis in presence of unrepaired DNA damage and participating in their resistance to genotoxic agents. In a second study, we have demonstrated an abnormal activation of the CHK1 kinase in a large panel of AML patient samples, associated with the presence of constitutive DNA damage in absence of genotoxic stress. Moreover, the level of CHK1 activation is significantly correlated with unfavourable cytogenetic samples, particularly with complex karyotype phenotype. CHK1 inhibition by the pharmacological inhibitor UCN-01 or by RNA interference was found to decrease the clonogenic capacity of the AML progenitors, and to induce a chemosensitisation to ara-C. In contrast, growth of normal hematopoietic progenitors, which do not display constitutive DNA damage, was not impaired by such treatment. Overall, all these results underline the dual role of CHK1 kinase in AML pathology in the chemoresistance of immature leukemic cells and in the establishment of the genomic instability observed in complex karyotype AML. These findings could have major pharmacologic consequences, because they open a therapeutic window for new compounds targeting the cell cycle checkpoint machinery in AML and more particularly in the worst prognostic group with complex karyotype

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Anna, François. « Développement d'une immunothérapie anti-tumorale basée sur un récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant le point de contrôle immunitaire HLA-G : implications pour les tumeurs et leur microenvironnement ». Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=4021&f=26655.

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Résumé :

Au cours de la dernière décennie, l’avènement des immunothérapies antitumorales a été une vraie percée dans le monde de la cancérologie avec le succès clinique des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICP) ou des thérapies cellulaires basées sur l’utilisation de récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Cependant, aujourd’hui elles montrent leurs limites contre les tumeurs solides, notamment à cause d’un manque d’antigène spécifique et d’un microenvironnement tumoral complexe capable de moduler la réponse immune au profit de l’expansion des cellules cancéreuses. La molécule HLA-G est une protéine immunosuppressive participant exclusivement à la tolérance foeto-maternelle en contexte normal mais dont la fonction a été détournée par les tumeurs pour inhiber la réponse effectrice à son encontre. HLA-G est donc identifié comme un excellent antigène associé aux tumeurs et son inhibition est un élément crucial pour restaurer la réponse immunitaire anti-tumorale. Cependant, aucune stratégie immunothérapeutique ciblant HLA-G n’existait jusqu’à aujourd’hui.L’absence de traitement efficace contre ou ciblant HLA-G provient de l’incapacité à générer efficacement des anticorps contre cette protéine complexe du fait de la présence de nombreuses isoformes et de leurs caractères immunotolérogéniques. Dans la première partie de ces travaux, grâce à une méthode d’immunisation originale basée sur l’utilisation de vecteurs lentiviraux, nous avons pu générer des anticorps capables de reconnaitre le site d’interaction de HLA-G avec ses récepteurs et donc de potentiellement bloquer la fonction ICP de HLA-G. La deuxième partie de cette étude décrit la génération d’une thérapie CAR ciblant HLA-G en tant qu’antigène spécifique aux tumeurs. Tout d’abord, nous nous sommes préalablement concentrés sur la régulation et l’expression de la chaine CAR au niveau transcriptionnel. Cette approche visait à limiter les multiples effets secondaires liés à une thérapie CAR tels que l’activation continue des cellules CAR-T ou l’élimination de cellules saines exprimant l’antigène ciblé. Nous avons ensuite généré deux nouveaux CAR de 3ème génération capable de reconnaitre spécifiquement les isoformes majoritaires de HLA-G en contexte tumoral, et nous avons démontré leur efficacité à éliminer des tumeurs exprimant HLA-G in vitro et in vivo. Enfin, une série d’optimisations ont été réalisées sur la structure des protéines CAR pour augmenter leur capacité cytotoxique et permettre leur régulation par l’introduction du gène suicide iC9 pour les modèles précliniques. Nous démontrons pour la première fois que la thérapie CAR anti-HLA-G est extrêmement efficace in vitro et in vivo.Enfin, nous discutons du potentiel des immunothérapies anti-HLA-G aussi bien au travers des anticorps monoclonaux bloquants que des cellules CAR-T dans le contexte des tumeurs solides, de leurs implications sur le microenvironnement et de leur possible combinaison avec d’autres immunothérapies
Over the last decade, anti-tumor immunotherapies have been a breakthrough in the oncology field following the clinical successes obtained with immune checkpoint inhibitors (ICPs) or chimeric antigenic receptors (CAR) based therapies. However, they are less effective against solid tumors, especially because of the lack of tumor specific antigen and of a tumor microenvironment capable of inhibiting the immune response favoring the tumor expansion. The HLA-G molecule is an immunosuppressive protein originally exclusively demonstrated to be involved in maternal-fetal tolerance but whose function has been hijacked by tumors to inhibit and escape from immune responses. HLA-G is now identified as an exquisite tumor associated antigen and its inhibition is crucial to restore the anti-tumor immune responses. Yet, no immunotherapy directed against HLA-G has been developed to date.The lack of effective treatment against or targeting HLA-G is related to the inefficiency to induce antibodies against this complex protein since HLA-G could be expressed through several isoforms that are immunosuppressives. In the first part of this study, thanks to an original immunization method based on the use of lentiviral vectors, we demonstrate the possibility to generate antibodies which are capable to recognize the HLA-G interaction domain with its receptors and are expected to inhibit the ICP function of HLA-G. The second part describes a CAR-T cell immunotherapy targeting HLA-G for its TAA properties. We first focused on the regulation and on the expression of the CAR chain at the transcriptional level. This approach was meant to limit the side effects caused by CAR therapies such as continuous activation of the CAR-T cells or elimination of healthy cells expressing the targeted antigen. We then generated two new 3rd generation CARs demonstrated to specifically recognize major HLA-G isoforms expressed by tumor cells and to eradicate HLA-G expressing tumor cells in vitro and in vivo. Several optimizations were carried out on the CAR chain structure to increase CAR-T cells cytotoxic function and to control their persistence through the insertion of the iC9 suicide gene. Given the results presented here, we provide the first vitro and vivo proofs of concept that a CAR therapy directly targeting HLA-G, and more generally an ICP is strikingly efficient.Finally, we discussed the potential for both anti-HLA-G blocking monoclonal antibodies and CAR-T cells immunotherapies against solid tumors and its implication against the tumor microenvironment and possible combinations with other immunotherapies

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Liu, Chunhui. « Comptage des points rationnels dans les variétés arithmétiques ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC295/document.

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Le comptage des points rationnels est un problème classique en géométrie diophantienne. On s’intéresse à des majorations du nombre des points rationnels de hauteur bornée qui sont valables pour toute hypersurface arithmétique de degré fixé d’un espace projectif. Dans ce but, on construit une famille d’hypersurfaces auxiliaires qui contiennent tous les points rationnels de hauteur bornée mais ne contiennent pas le point générique de l’hypersurface initiale. Plusieurs outils géométriques sont développés ou adaptés dans le cadre de la géométrie d’Arakelov et de la géométrie diophantienne afin d’appliquer la méthode des déterminants par la langage de la géométrie d’Arakelov, notamment une majoration et une minoration explicite uniforme de la fonction de Hilbert-Samuel arithmétrique d’une hypersurface. Pour un schéma projectif réduit de dimension pure sur un anneau d’entiers algébriques, on donne une majoration du nombre des places sur lesquelles la fibre ne soit pas réduite. Cette majoration est utile pour la construction des hypersurfaces auxiliaires mentionnées au-dessus. De plus, la géométrie sur un corps fini joue un rôle important dans ce problème. Dans ce travail, l’un des ingrédients clé dans ce travail est une majoration effective liée à une fonction de comptage des multiplicités des points rationnels dans une hypersurface projective réduite définie sur un corps fini, qui donne une description de la complexité de son lieu singulier. Pour ce problème de comptage de multiplicités, l’outil principal est la théorie d’intersection sur un espace projectif
Counting rational points is a classical problem in Diophantine geometry. We are interested inupper bounds for the number of rational points of bounded height of an arithmetic hypersurface with bounded degree in a projective space. For this propose, we construct a family of auxiliary hypersurfaces which contain all these rational points of bounded height but don’t contain the generic point of this hypersurface. Several tools of Arakelov geometry and Diophantine geometry are developed or adapted in this work in order to apply the determinant method by the approach of Arakelov geometry, especially a uniform explicit upper bound and a uniform explicit lower bound of the arithmetic Hilbert-Samuel function of a hypersurface. For a reduced pure dimensional projective scheme over a ring of algebraic integers, we give an upper bound of the number of places over which the fiber is not reduced any longer. This upper bound is useful for the construction of these auxilary hypersurfaces mentioned above. In addition, the geometry over a finite field plays an important role in this problem. One of the key ingredients in this work is an e_ective upper bound for a counting function of multiplicities of rational points in a reduced projective hypersurface defined over a finite field, which gives a description of the complexity of its singular locus. For this problem of counting multiplicities, the major tool is intersection theory on a projective space

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Cooper, James. « Contrôle de la Formation de vacuoles dans les cristaux d'hexogène (RDX) ». Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMR005.

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Des inclusions symétriques, ordonnées et périodiques ont été obtenues dans des cristaux de RDX par ajout d’antisolvant. Ces inclusions sont excentrées, ce qui évoque un mécanisme de formation lié à la croissance cristalline. Les tailles d’inclusions ont été modifiées en changeant la méthode d’ajout de l’antisolvant. Ces différences en taille peuvent être en partie expliquées par des interactions hydrodynamiques solvant/antisolvant qui influencent la nucléation et la croissance cristalline. En changeant la nature du solvant et/ou de l’antisolvant, il a été possible de modifier la disposition des inclusions. Celui-ci est associé à une modification du faciès cristallin. Pour toutes les combinaisons solvant/antisolvant, les inclusions se trouvent parallèles à certaines faces mais pas d’autres. Les faces comportant des inclusions parallèles n’étaient pas toujours les plus grandes ni celles qui ont crût le plus rapidement. Il semble que les faces ayant une superficie plus importante sont propices à la formation d’inclusions mais qu’une vitesse de croissance minimale doit y être associée pour pouvoir former une inclusion. Les centres des faces de grandes tailles sont en effet mal fournis en soluté et une vitesse de croissance assez élevée peut amplifier ce phénomène. La combinaison parfaite entre la taille minimale de la face et une vitesse de croissance suffisante ne semble se produire qu’une fois pendant la croissance cristalline induite par l’ajout d’antisolvant. Huit échantillons de RDX contenant des tailles et des nombres d’inclusions différents ont pu être obtenus par ajout d’antisolvant. La technique du « gap-test » a été utilisée afin de vérifier une éventuelle relation entre taille/nombre d’inclusions et sensibilité aux chocs du RDX. Les chocs auxquels les huit échantillons ont été soumis (chocs initiateurs) étaient de type basse-pressions et soutenus. Ce type de choc initiateur est connu pour ses capacités à induire des points chauds autour des défauts internes dans les matériaux énergétiques. L’influence de la composition des inclusions sur la sensibilité du RDX n’est pas tout à fait élucidé et ce travail n’a pas révélé de relation claire entre composition des inclusions et sensibilité du RDX. Cependant, le dopage des inclusions par un solide sensible à la sollicitation par rayonnement infrarouge est démontré. Ce dopage pourrait permettre d’introduire davantage de points chauds à l’intérieur même des inclusions mais cela n’a pas été vérifié. Controller les tailles et le nombre d’inclusions pourrait s’avérer utile non seulement dans le domaine des matériaux énergétiques mais aussi dans l’industrie pharmaceutique. Longtemps perçues comme ayant des effets purement négatifs, les inclusions pourraient se révéler utiles quant à l’encapsulation de composés par exemple
By using antisolvent addition, it was possible to obtain symmetrical, ordered and periodic inclusions within RDX crystals. Antisolvent-induced inclusions were found off-centre in RDX, suggesting a growth-linked process to their genesis. The sizes of these inclusions were modified by changing the antisolvent addition method. These size modifications were most likely down to changes in solvent/antisolvent hydrodynamics influencing nucleation rates and subsequent growth rates. By changing the solvent and/or antisolvent, it was possible to modify the inclusion pattern within RDX crystals. This was linked to a change in crystal habitus. Inclusions were found parallel to only certain faces in every solvent/antisolvent combination. These faces were not always the largest, nor were they the fastest-growing. Results suggest that whilst large crystal faces do indeed ease the process of inclusion formation, sufficiently high growth rates of these faces are also required. The formation of inclusions may therefore be the product of solute-supply deficits to the centre of larger faces, amplified by increased solute demand required for high growth rates of these same faces. This perfect combination of adequate face sizes and growth speeds only seems to occur once during the growth process of RDX when an antisolvent is added as an initiator of crystallisation. Eight batches of RDX containing various numbers and sizes of inclusions were produced using antisolvent addition. Gap-testing was employed in order to establish a relationship between increasing inclusion sizes/numbers and increased sensitivities. Low-pressure and sustained shocks were used to determine RDX batch sensitivities. This regime has been previously demonstrated to highlight the importance of intragranular defects such as inclusions on energetic material sensitivities. Whilst the compositions of fluid inclusions in these batches remain unclear, they do not seem to have a profound influence on shock sensitivities. However, it has been demonstrated that doping RDX inclusions with an Infra-Red sensitive solid is possible. This doping has the potential to add extra hot spots within RDX inclusions upon remote activation although this remains untested. The control of inclusion sizes and numbers may not only be useful in the field of energetic materials but also for the pharmaceutical industry. Whilst fluid inclusions may be seen as a nuisance by many, they may also prove to be very useful in the encapsulation of desired compounds

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Khaksari, Haddad Hadi. « Alignement de nuages de points pour la comparaison des infrastructures en génie civil et pour le contrôle de la qualité en métrologie ». Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/40349.

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Pour la mise en registre de nuages de points 3D, il a été démontré que Go-ICP [Yan+16] obtenait la solution globale optimale pour une paire composée d’un nuage de points modèle et d’un nuage de points de données. Go-ICP a principalement été étudié uniquement sur des ensembles standards de nuages de points. Nous démontrons l’efficacité remarquable de Go-ICP pour l’alignement de nuages de points très complexes à grande échelle sur leurs modèles de CAO déformés correspondants. En particulier, si on considère deux ensembles distincts de nuages de points pris à l’extérieur et à l’intérieur d’un bâtiment, les expériences démontrent que Go-ICP est capable d’aligner avec succès ces deux ensembles sur le nuage de points du modèle de CAO de l’ensemble du bâtiment (informations extérieures et intérieures incluses). Avec l’expérimentation présentée dans cet article, nous démontrons que Go-ICP peut obtenir d’excellents résultats en matière d’alignement et que cette approche peut être déployée dans des applications visant à comparer les modèles CAO d’un bâtiment (modèle "tel que conçu") au nuage de points de la configuration réelle du bâtiment (modèle "tel que construit"). Les expériences démontrent également l’efficacité de Go-ICP pour aligner une copie déformée d’un objet fabriqué par l’homme sur l’objet d’origine dans les applications de contrôle de la qualité. Cet travail a été présenté lors de la conférence internationale en Europe centrale sur l’infographie, la visualisation et la vision par ordinateur 2019 en version orale et a été publié dans le journal du WSCG 2019.

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Plaçais, Léo. « Modulation de l’expression des molécules point de contrôle inhibitrices par la voie des interférons / JAK-STAT dans l’infection chronique par le VIH-1 ». Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASQ023.

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Les personnes vivant avec le VIH-1 (PVVIH) présentent un risque plus élevé de comorbidité, associé à un état d'inflammation chronique et de dysfonction du système immunitaire. Cette dysfonction immunitaire se compose d'un état d'activation immunitaire et d'exhaustion, défini par l'expression de molécules points de contrôle inhibitrices (PCI) à la surface des cellules (PD-1, PD-L1). L'infection par le VIH-1 non traitée est responsable d'une augmentation de la signalisation interféron de type 1 (IFN-1), qui est réduite sous traitement antirétroviral. Nous avons donc souhaité évaluer le rôle de la signalisation IFN dans l'expression des PCI dans les cellules immunitaires de PVVIH sous traitement antirétroviral. Nos résultats démontrent la persistance d'une signalisation IFN élevée chez les PVVIH en dépit du traitement antirétroviral, associée à l'expression de pd-l1. L'exposition aux IFN-1 in vitro entraînait l'expression de PD-L1 dans les cellules myéloïdes, qui était plus marquée chez les PVVIH - ainsi que sur les lymphocytes T CD4 et CD8. Les effets d'activation de l'IFN-1 sur les lymphocytes T CD4 nécessitaient la présence de monocytes, et le degré d'expression de PD-L1 monocytaire en réponse à l'IFN-1 corrélait avec l'activation CD4 induite. Le profil d'expression de gènes de l'inflammation ex-vivo et les réponses transcriptionnelles à l'IFN-1 différaient entre monocytes de PVVIH et d'individus non-infectés. Les effets des IFN était abrogés en présence d'inhibiteur de JAK-1/2 ou de TYK-2. Ces résultats suggèrent l'existence d'une réponse IFN-1 monocytaire augmentée chez les PVVIH, médiant l'activation lymphocytaire T et modulable par des inhibiteurs de JAK
People living with HIV-1 (PLH) experience an increased risk of comorbidities, associated with signs of chronic inflammation and immune system dysfunction. Immune cells from PLH show signs of activation and exhaustion, with increased expression of checkpoint inhibitor molecules (CPI, PD-1/PD-L1). An increased type 1 interferon (IFN-1) signaling is paramount of the untreated HIV-infection and only partially reduced upon antiretroviral therapy. We therefore aimed to investigate the role of IFN-1 on the expression of CPI in immunes cells from PLH under antiretroviral therapy. We report an increased IFN-1 signaling in PLH primary cells, correlated with the expression of pd-l1. In vitro exposure to IFN-1 induced PD-L1 and HLA-DR expression on myeloid cells, at a higher extent in PLH cells than uninfected individuals (UIs). IFN-1 potentiated T cell activation and increased their expression of activation markers and of PD-L1, again at a higher extent in PLH than UIs. Importantly, IFN-1 potentialisation of CD4 T cell activation required CD14+ monocytes, and a transfer of IFN-1-exposed CD14+ monocytes increased T cell activation. CD14+ cells from PLH expressed a distinct pattern of inflammation-related genes than UIs, and IFN-1 induced differential gene expression between PLH and UIs. IFN-1 mediated effets on monocytes, dendritic cells and T lymphocytes were abrogated in the presence of a JAK-1/2 inhibitor or a TYK-2 inhibitor. Overall, our results identify heightened IFN-1 responses in monocytes from PLH as a driver of T cell activation and PD-L1 expression, and pave the way for JAK-inhibition strategies to reduce immune activation and inflammation in PLH

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Hora, Diego Neves da. « Predicting home Wi-Fi QoE from passive measurements on commodity access points ». Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066599.

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Résumé :

Une mauvaise qualité Wi-Fi peut perturber l'expérience des utilisateurs domestiques sur Internet, ou la qualité de l'expérience (QoE). Détecter quand le Wi-Fi dégrade la QoE des utilisateurs est précieux pour les fournisseurs d’accès internet (FAI), surtout que les utilisateurs tiennent souvent pour responsable leur FAI lorsque leur QoE se dégrade. Pourtant, les FAI ont peu de visibilité au sein de la maison pour aider les utilisateurs. Cette thèse conçoit et évalue des techniques de surveillance passive de la qualité Wi-Fi sur les points d'accès de base (APs) et prédit quand la qualité du Wi-Fi dégrade la QoE de l'application Internet. Nous concevons et évaluons une méthode qui estime la capacité de liaison Wi-Fi. Nous concevons et évaluons prédicteurs de l'effet de la qualité Wi-Fi sur la QoE de quatre applications populaires: la navigation sur le Web, YouTube, la communication audio et vidéo en temps réel. Nous concevons une méthode pour identifier les événements qui traduisent une mauvaise QoE pour identifier les cas où les prédicteurs QoE estiment que toutes les applications visées fonctionnent mal. Nous appliquons nos prédicteurs aux métriques Wi-Fi collectées sur une semaine de surveillance de 832 points d’accès de clients d'un grand FAI résidentiel. Nos résultats montrent que la QoE est bonne sur la grande majorité des échantillons, mais nous trouvons encore 9% des échantillons avec une mauvaise QoE. Pire, environ 10% des stations ont plus de 25% d'échantillons dont la QoE est médiocre. Dans certains cas, nous estimons que la qualité Wi-Fi provoque une QoE médiocre pendant de nombreuses heures, bien que dans la plupart des cas ces événements soient courts
Poor Wi-Fi quality can disrupt home users' internet experience, or the Quality of Experience (QoE). Detecting when Wi-Fi degrades QoE is valuable for residential Internet Service Providers (ISPs) as home users often hold the ISP responsible whenever QoE degrades. Yet, ISPs have little visibility within the home to assist users. This thesis designs and evaluates techniques to passively monitor Wi-Fi quality on commodity access points (APs) and predict when Wi-Fi quality degrades internet application QoE. Our first contribution is the design and evaluation of a method that estimates Wi-Fi link capacity. We extend previous models, suited for 802.11a/b/g networks, to work on 802.11n networks using passive measurements. Our second contribution is the design and evaluation of predictors of the effect of Wi-Fi quality on QoE of four popular applications: web browsing, YouTube, audio and video real time communication. Our third contribution is the design of a method to identify poor QoE events. We use K-means clustering to identify instances where the QoE predictors estimate that all studied applications perform poorly. Then, we classify poor QoE events as short, intermittent, and consistent poor QoE events. Finally, our fourth contribution is to apply our predictors to Wi-Fi metrics collected over one week from 832 APs of customers of a large residential ISP. Our results show that QoE is good on the vast majority of samples of the deployment, still we find 9% of poor QoE samples. Worse, approximately 10% of stations have more than 25% poor QoE samples. In some cases, we estimate that Wi-Fi quality causes poor QoE for many hours, though in most cases poor QoE events are short

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Tran, Trung Thien. « Extraction robuste de primitives géométriques 3D dans un nuage de points et alignement basé sur les primitives ». Doctoral thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26744.

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Résumé :

Dans ce projet, nous étudions les problèmes de rétro-ingénierie et de contrôle de la qualité qui jouent un rôle important dans la fabrication industrielle. La rétro-ingénierie tente de reconstruire un modèle 3D à partir de nuages de points, qui s’apparente au problème de la reconstruction de la surface 3D. Le contrôle de la qualité est un processus dans lequel la qualité de tous les facteurs impliqués dans la production est abordée. En fait, les systèmes ci-dessus nécessitent beaucoup d’intervention de la part d’un utilisateur expérimenté, résultat souhaité est encore loin soit une automatisation complète du processus. Par conséquent, de nombreux défis doivent encore être abordés pour atteindre ce résultat hautement souhaitable en production automatisée. La première question abordée dans la thèse consiste à extraire les primitives géométriques 3D à partir de nuages de points. Un cadre complet pour extraire plusieurs types de primitives à partir de données 3D est proposé. En particulier, une nouvelle méthode de validation est proposée pour évaluer la qualité des primitives extraites. À la fin, toutes les primitives présentes dans le nuage de points sont extraites avec les points de données associés et leurs paramètres descriptifs. Ces résultats pourraient être utilisés dans diverses applications telles que la reconstruction de scènes on d’édifices, la géométrie constructive et etc. La seconde question traiée dans ce travail porte sur l’alignement de deux ensembles de données 3D à l’aide de primitives géométriques, qui sont considérées comme un nouveau descripteur robuste. L’idée d’utiliser les primitives pour l’alignement arrive à surmonter plusieurs défis rencontrés par les méthodes d’alignement existantes. Ce problème d’alignement est une étape essentielle dans la modélisation 3D, la mise en registre, la récupération de modèles. Enfin, nous proposons également une méthode automatique pour extraire les discontinutés à partir de données 3D d’objets manufacturés. En intégrant ces discontinutés au problème d’alignement, il est possible d’établir automatiquement les correspondances entre primitives en utilisant l’appariement de graphes relationnels avec attributs. Nous avons expérimenté tous les algorithmes proposés sur différents jeux de données synthétiques et réelles. Ces algorithmes ont non seulement réussi à accomplir leur tâches avec succès mais se sont aussi avérés supérieus aux méthodes proposées dans la literature. Les résultats présentés dans le thèse pourraient s’avérér utilises à plusieurs applications.
In this research project, we address reverse engineering and quality control problems that play significant roles in industrial manufacturing. Reverse engineering attempts to rebuild a 3D model from the scanned data captured from a object, which is the problem similar to 3D surface reconstruction. Quality control is a process in which the quality of all factors involved in production is monitored and revised. In fact, the above systems currently require significant intervention from experienced users, and are thus still far from being fully automated. Therefore, many challenges still need to be addressed to achieve the desired performance for automated production. The first proposition of this thesis is to extract 3D geometric primitives from point clouds for reverse engineering and surface reconstruction. A complete framework to extract multiple types of primitives from 3D data is proposed. In particular, a novel validation method is also proposed to assess the quality of the extracted primitives. At the end, all primitives present in the point cloud are extracted with their associated data points and descriptive parameters. These results could be used in various applications such as scene and building reconstruction, constructive solid geometry, etc. The second proposition of the thesis is to align two 3D datasets using the extracted geometric primitives, which is introduced as a novel and robust descriptor. The idea of using primitives for alignment is addressed several challenges faced by existing registration methods. This alignment problem is an essential step in 3D modeling, registration and model retrieval. Finally, an automatic method to extract sharp features from 3D data of man-made objects is also proposed. By integrating the extracted sharp features into the alignment framework, it is possible implement automatic assignment of primitive correspondences using attribute relational graph matching. Each primitive is considered as a node of the graph and an attribute relational graph is created to provide a structural and relational description between primitives. We have experimented all the proposed algorithms on different synthetic and real scanned datasets. Our algorithms not only are successful in completing their tasks with good results but also outperform other methods. We believe that the contribution of them could be useful in many applications.

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Bah, Nourdine. « Contrôle du déclenchement de l'apoptose pendant l'arrêt mitotique par l'homologue de Bcl-2, Bcl-xL ». Nantes, 2013. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=d6222d04-bb86-43e6-810b-21a673a07295.

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Résumé :

Les poisons des microtubules, comme le paclitaxel, sont des composés qui modifient la dynamique des microtubules, et bloquent les cellules en mitose par non-satisfaction du point de contrôle mitotique. La principale cible du point de contrôle mitotique est l'APC/C, une ligase E3 qui régule la dégradation de protéines importantes pour la progression de la mitose. Un de ces substrats est la cycline BI, le cofacteur essentiel à l'activité de Cdk1 , et par conséquent essentiel pour le maintien de la mitose. Sous paclitaxel, le point de contrôle mitotique est actif, et cela aboutit à un blocage en mitose du à l'inhibition d'APC/C via la séquestration de Cdc20. Cet arrêt mitotique peut aboutir à plusieurs devenirs cellulaires, notamment la mort mitotique et l'échappement à l'arrêt mitotique. Nous nous sommes intéressés au rôle de Bcl-xl, dans la réponse cellulaire à l'arrêt mitotique induit par le paclitaxel, et l'extinction de Cdc20, dans des lignées de cancer du sein. Il apparaît que la mort mitotique induite par le paclitaxel ou l'extinction de Cdc20 n'est pas dépendante des caspases, ni de Bax et Bak. L'extinction de Bcl-xl , ou le traitement par l'ABT-737, pendant l'arrêt mitotique induit une conversion de la mort mitotique en une apoptose classique dépendante des caspases et de Bax. Ce « switch » dans l'activité de Bcl-xl (protection/induction de l'apoptose par libération de Bax) est dépendant de sa phosphorylation sur la sérine 62, au cours de l'arrêt mitotique, phosphorylation qui module sa capacité à interagir avec Bax. L'exploitation clinique de ces données (en accord avec d'autres récemment publiées) suggère d'associer ABT-737 (inhibition de Bcl-xl ) et taxanes pour favoriser la réponse des cellules tumorales aux antimitotiques vers une mort mitotique majoritaire
Antimitotic agents such as microtubule inhibitors (paclitaxel) are widely used in cancer therapy while new agents blocking mitosis onset are currently in development. All these agents impose a prolonged mitotic arrest in cancer cells that relies on sustained activation of the spindle assembly checkpoint and may lead to subsequent cell death by incompletely understood molecular events. We have investigated the role played by anti-apoptotic Bcl-2 family members in the fate of mitotically arrested mammary tumor cells treated with paclitaxel, or depleted in Cdc20, the activator of the anaphase promoting complex. Under these conditions, a weak and delayed mitotic cell death occurs that is caspase- and Bax/Bak-independent. Moreover, BH3 profiling assays indicate that viable cells during mitotic arrest are primed to die by apoptosis and that Bcl-xL is required to maintain mitochondrial integrity. Consistently, Bcl-xL depletion, or treatment with its inhibitor ABT-737 (but not with the specific Bcl-2 inhibitor ABT-199), during mitotic arrest converts cell response to antimitotics to efficient caspase and Bax-dependent apoptosis. Apoptotic priming under conditions of mitotic arrest relies, at least in part, on the phosphorylation on serine 62 of Bcl- xL, which modulates its interaction with Bax and its sensitivity to ABT-737. The phospho-mimetic S62D-Bcl-xL mutant is indeed less efficient than the corresponding phospho-deficient S62A-Bcl-xL mutant in sequestrating Bax and in protecting cancer cells from mitotic cell death or yeast cells from Bax-induced growth inhibition. Our results provide a rationale for combining Bcl-xL targeting to antimitotic agents to improve clinical efficacy of antimitotic strategy in cancer therapy

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Chiker, Sara. « Rôle de la protéine Cdk5 en réponse aux dommages de l’ADN : implications dans les points de contrôle S et G2/M ». Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T001/document.

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Résumé :

La kinase dépendante des cyclines 5 (Cdk5) est un facteur de sensibilité aux inhibiteurs de PARP et aux rayonnements ionisants (RI), elle est nécessaire pour le point de contrôle du cycle cellulaire en phase S. Cependant, elle n’est pas directement impliquée dans la réparation des cassures de brin d’ADN, suggérant un rôle dans les étapes plus précoces de la signalisation des dommages. Nous rapportons ici que des cellules HeLa déplétées pour Cdk5 (Cdk5 KD) montrent une grande sensibilité aux RI surtout lorsqu'elles sont irradiées en phase S, au 5-Fluoro-Uracile, à la 6-Thioguanine et à une exposition chronique à l'hydroxyurée (HU). Les cellules Cdk5 KD montrent une altération de la dynamique de la phase S causée par une vitesse de réplication plus lente et une réduction des origines actives par mégabase d'ADN. En revanche, après un traitement au HU, ces cellules sortent plus rapidement du blocage en phase S. Ceci s’accompagne d’une déficience de la phosphorylation de RPA-32 sur les sérines 29 et 33 et de SMC1 sur la sérine 966 ainsi que d’une réduction du niveau de dommages de l'ADN évalués par le test des comètes alcalines, de l’intensité du signal gamma-H2AX, des foyers RPA, Rad51 et RPA sur les sérines 4 et 8 ainsi que du niveau d'échanges de chromatides sœurs. Des essais kinase in vitro couplés à la spectrométrie de masse ont montré que Cdk5 peut phosphoryler RPA-32 sur ses sérines 23, 29, et 33. De plus, des niveaux inférieurs d’expression de Cdk5 ont été associés à une meilleure survie sans métastases chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et à une réduction de la survie des cellules de tumeurs du sein déplétées pour Cdk5 après un traitement aux RI et en présence d’un inhibiteur de PARP. Globalement, ces résultats montrent que Cdk5 est nécessaire pour la réplication basale et l'activation du point de contrôle en phase S en réponse à un stress réplicatif, ouvrant des perspectives cliniques intéressantes pour améliorer la destruction des cellules tumorales dans certaines populations de patientes atteintes de cancer du sein grâce à des agents qui génèrent un stress réplicatif
Cyclin dependent kinase 5 (Cdk5) is a determinant of sensitivity to PARP inhibitors and ionizing radiation (IR) and is required for the intra-S DNA damage checkpoint. It is not however directly implicated in strand break repair suggesting a role in the earlier steps of checkpoint activation. We report here that Cdk5-Depleted (Cdk5-KD) HeLa cells show higher sensitivity to IR when irradiated in S-Phase, and to chronic hydroxyurea (HU) exposure, 5-Fluorouracil and 6-Thioguanine. Cdk5-KD cells show altered basal S-Phase dynamics caused by a slower replication velocity and fewer active origins per megabase of DNA, however they show a faster recovery from an HU block. This was accompanied by impaired RPA-32 priming serine 29 and serine 33 phosphorylations and SMC1-Serine 966 phosphorylation as well as lower levels of DNA damage assessed by the alkaline Comet assay, gamma-H2AX signal intensity, RPA and Rad51 foci and RPA-32 serine 4 and serine 8 phosphorylation and levels of sister chromatid exchanges. In vitro kinase assays coupled with mass spectrometry showed that Cdk5 can phosphorylate RPA-32 on serines 23, 29, and 33. In addition lower Cdk5 levels were associated with longer metastasis free survival in breast cancer patients and lower cell survival in Cdk5 depleted breast tumor cells after treatment with IR and a PARP inhibitor. Taken together, these results show that Cdk5 is necessary for basal replication and replication stress checkpoint activation and opens up interesting clinical opportunities to enhance tumor cell killing in certain populations of breast cancer patients through agents that generate replication stress

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Normand, Guillaume. « Rôle du suppresseur de tumeur p14 arf dans les points de contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose dans le cancer humain ». Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA11TO59.

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Esparza, Wilmer. « Points de déclenchement myofascial : les effets de la compression ischémique manuelle sur le seuil de la douleur et le contrôle du mouvement du membre supérieur ». Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2057/document.

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Résumé :

Les PTM sont une source de douleur régionale et de dysfonctionnements neuromusculaires. Ils sont couramment associés à une hyperalgésie, à des troubles comportementaux et des restrictionsfonctionnelles. La douleur est bien documentée dans la littérature scientifique mais les études de ses conséquences sur le mouvement reposent exclusivement sur l’analyse de gestes simples. L’objectif dece travail est d’étudier la douleur myofasciale du membre supérieur et de vérifier si une technique de thérapie manuelle influençant cette douleur permet de rétablir la performance motrice d’un mouvement fonctionnel. Quatre études ont été réalisées afin d’analyser : 1) la performance motrice d’un mouvement elliptique dans le plan horizontal ; 2) dans le plan frontal et d’une tâche de tapement ; 3) la douleur sur le membre supérieur non atteint chez des sujets ayant subi un AVC ; 4) l’incidence de la douleur chez le personnel soignant d’un centre hospitalier. Les résultats indiquent que la présence de PTM produit la douleur myofasciale et : 1) n’influence pas significativement la performance motrice d’un mouvement elliptique horizontal ; 2) altère la performance motrice d’un mouvement elliptique frontal et d’une tâche de tapement chez les sujets présentant des PTM ; 3) modifie aussi la fonction motrice de l’extrémité supérieure ipsilatérale à la lésion ; 4) touche 8,43% du personnel soignant, étant bilatérale et pouvant conduire à des arrêts maladie dans 14,28 % des cas. L’application d’une technique de compression ischémique locale permet de retrouver la quasi-totalité de la fonction motrice. Il semblerait qu’une reprogrammation du mouvement s’avère nécessaire pour récupérer totalement la fonction motrice
Myofascial Trigger Points (MTrPs) are source of regional pain and neuromuscular dysfunctions. They are associated to hyperalgesia, psychological disturbances and functional restrictions. Despite myofascial pain has been extensively studied, researches about its influence have only analyzed uniarticular motions. The mains goals of this research were to study the upper limb myofascial pain and to verify whether the application of manual therapy, influencing this pain, could contribute to the motor performance recovery of multiarticular motion. Four studies were carried out in order to analyze: 1) motor performance of an elliptic motion in the horizontal plane, 2) motor performance of an elliptic motion in the frontal plane including an analysis of a tapping task, 3) non-paretic upper limb pain of the stroke patients, 4) myofascial pain incidence at the medical staff in a hospital. The results showed that the presence of TrPs produces myofascial pain. This pain: 1) does not influence significantly the horizontal elliptical motions motor performance, 2) deteriorates the frontal elliptical motions motor performance and the execution of the tapping task, 3) modifies the non-paretic upper limb motor function of the stroke patients, and 4) 8,43 % of medical staff suffers from bilateral myofascial pain, leading to absence at workplace in 14,28% of the cases. The application of local ischemic compression technique allows high recovery of the upper limb motor function. Motor reprogramming therapies could contribute to recover the motor function completely

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Thèses sur le sujet « Points de contrôle immunitaires »

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