Thèses sur le sujet « Pazienti oncologici »

La tesi affronta la tematica dei problemi cardiaci riscontrati in alcuni pazienti, a seguito del trattamento sanitario con procedure chemioterapiche. In particolar modo si concentra sugli effetti collaterali derivanti dalle cure somministrate ad individui affetti da tumori mammari, che, a causa di questa condizione, subiscono terapie mirate a livello del torace. La cardiotossicità che si presenta nei casi precedentemente indicati è di tipo acuto, o cronico. Il lavoro si prefigge lo scopo di analizzare una metodologia che identifichi e riscontri in tempo il manifestarsi della cardiotossicità, basandosi su alcuni sintomi e segnali, per evitare il manifestarsi del tipo cronico. Per raggiungere questo obiettivo si è studiato l'utilizzo di apparecchiature per l’ecocardiografia, che sono poco invasive e presentano una quantità di effetti collaterali estremamente ridotta. L’elaborato è suddiviso in quattro capitoli: 1. Il primo capitolo è dedicato al "Cuore". Nei diversi sottocapitoli ci si concentra sulla parte anatomica e sulla fisiologia dello stesso. Il sottocapitolo più importante è quello sulla "Cardiotossicità", tema centrale del lavoro, in cui sono spiegati i meccanismi con cui si manifesta, quali farmaci la causano e per quali motivi. 2. Il secondo capitolo si occupa dell’apparecchiatura usata durante lo studio del cuore, cioè l'ecografo. Dopo una breve introduzione sulle proprietà fisiche degli ultrasuoni, ci si concentra sulla struttura dell’apparecchiatura. In particolare ci si focalizza sugli strumenti per ecografie cardiache volumetriche. 3. Il terzo capitolo è dedicato al software TOMTEC. Si descrive in quali modalità si utilizza, in che maniera, e quali parametri identifica per l'eventuale riscontro di episodi di cardiotossicità. In uno dei sottocapitoli è descritto nel dettaglio il database creato dall’autrice per la raccolta dei dati relativi ai pazienti trattati. 4. L'ultimo capitolo è dedicato alla conclusioni, in cui si sottolinea l'importanza della ricerca di meccanismi per prevenire l'insorgere di malattie cardiache in pazienti già sottoposti a pesanti cicli di terapia.

L'elaborato si inserisce in un progetto sviluppato presso l'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) di Meldola che riguarda la valutazione di parametri cardiologici che possano risultare indici predittivi di uno scompenso cardiaco in pazienti affetti da linfoma. Tutti i soggetti considerati nel progetto sono stati sottoposti a trattamenti chemioterapici facenti uso di antracicline e la cui funzionalità cardiaca è stata controllata periodicamente tramite ecografia bidimensionale e volumetrica, utilizzando il sistema VividE9 della GE Healthcare. L'obiettivo dell'analisi è quello di ricercare se oltre alla frazione di eiezione esistono parametri più predittivi di una eventuale cardiotossicità come gli strain, calcolati attraverso l'ausilio della tecnica ecografica.

Abstract La presente tesi vuole fornire spunti di riflessione su tematiche etiche e bioetiche la cui rilevanza è attuale e indiscussa, quello delle Direttive Anticipate di Trattamento, con particolare riferimento nei pazienti oncologici, e delle tematiche bioetiche ad esse connesse. Essa nasce da una ricerca effettuata nella banche dati mediche, giuridiche e bioetiche, con un approccio multidisciplinare e internazionale. Tale ricerca delinea un quadro della situazione attuale dal punto giuridico-normativo e bioeticistico, sulla base delle più aggiornate fonti bio-giuridiche, in primis nel nostro Paese e successivamente una veduta ed un confronto europeo, un confronto oltreoceano con l’analisi della situazione Statunitense e parallelamente un confronto con il resto del mondo. Il lavoro parte da un inquadramento delle stesse Direttive Anticipate nel contesto etico e bioetico, poiché un approccio medico-legale alle dinamiche delle Direttive Anticipate di Trattamento nei pazienti oncologici non può prescindere da una visuale “bioetica” della relazione medico-paziente e da un raccordo con i diritti inviolabili dell’uomo sanciti dalla nostra Costituzione. Si procederà poi ad un esame dei fondamenti legislativi che sono alla base delle stesse Direttive Anticipate e della rinuncia ad un trattamento medico, partendo dalla tutela della dignità umana sancita nella Convenzione di Oviedo, e proseguendo poi con i principi sanciti dal Comitato Nazionale per la Bioetica nel 2003 e proclamati dal nostro stesso Codice di Deontologia Medica, ultimo aggiornamento del 2014.

Introduzione: Le lesioni cutanee maligne (MWs) sono prodotte dall’infiltrazione di cellule tumorali e rappresentano l’espressione visibile di processi patologici neoplastici in stadio avanzato, sia che si tratti di tumore primitivo, metastasi o recidiva. Il fallimento delle terapie standard finalizzate al trattamento del tumore primitivo determina una rapida crescita delle MWs, causando irritazione, necrosi, essudato, odore, dolore e sanguinamento, con deterioramento della qualità di vita dei pazienti affetti. Le evidenze emerse dalla letteratura sono risultate insufficienti e controverse in merito alla stima della frequenza e del decorso clinico del fenomeno, ed alla sua valutazione, gestione e trattamento. Sono stati sviluppati diversi strumenti di raccolta dati per aumentare l’accuratezza e la riproducibilità della valutazione delle MWs ed ottimizzarne il trattamento palliativo, che ad oggi non risulta definito. L’elettro-chemioterapia (ECT) è un nuovo trattamento indicato in casi di limitata di invasione dei tessuti profondi (<3 cm), aspettativa di vita >3 mesi, Karnofsky Performance Status Scale (KPS) ≥50% in assenza di altre complicanze. Esso consiste nella somministrazione combinata di un chemioterapico con la procedura di elettro-porazione (applicazione chirurgica di elettrodi alla lesione con trasferimento di energia elettrica e permeabilizzazione della membrane cellulari che agevola ingresso ed azione del farmaco). L’obiettivo primario di questo studio è la quantificazione della frequenza delle MWs in un campione di pazienti oncologici al 4 stadio di malattia (Overall Stage Grouping) reclutati presso la Fondazione I.R.C.C.S Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. L’obiettivo secondario è la definizione del decorso clinico e dell’andamento sintomatologico locale in pazienti con lesione cutanea maligna osservati longitudinalmente presso lo stesso centro, anche in relazione al trattamento con ECT. Materiali e metodi: Studio prospettico osservazionale sviluppato in 18 mesi (tra il 15/06/2012 ed il 31/12/2013) in due fasi: un prima fase trasversale per la valutazione della prevalenza e del decorso clinico ed una seconda fase longitudinale per la valutazione dell’incidenza e del decorso sintomatologico locale. Raccolta di dati clinici ed anagrafici presso i reparti di degenza ed ambulatori di pazienti con MWs e malattia oncologica al 4 stadio senza MWs. Per i casi con MWs sono stati registrati: età, BMI, KPS, data della diagnosi di tumore primitivo e sua diagnosi istologica, data della diagnosi di MWs, date delle osservazioni cliniche, sedi topografiche delle lesioni, stadio Malignant Cutaneous Wounds staging system (CMW), data dell’exitus (se avvenuto). Per i casi con malattia oncologica al 4 stadio sono stati registrati: età, BMI, KPS, data della diagnosi di tumore primitivo e sua diagnosi istologica, data dell’exitus (se avvenuto). Tutti i pazienti dello studio (con MWs o con 4 stadio senza MWs) sono stati osservati nel loro decorso clinico con una raccolta prospettica dei dati ottenuti dalle cartelle dei medici oncologi che li avevano in cura. Nel sottogruppo di pazienti con MWs e valutazione infermieristica, è stata individuata una coorte sottoposta longitudinalmente a valutazioni della sintomatologia locale. Sono state effettuate almeno due osservazioni successive di cui la prima al reclutamento utilizzando strumento di valutazione TELER® System (tradotto e validato in lingua italiana) per analisi di irritazione, necrosi, essudato, odore, dolore e sanguinamento. Ad ogni indicatore è stato attribuito un valore da 0 a 5 (5=assenza della condizione; 0=massima gravità della condizione) per ciascun paziente, in ciascuna visita. Infine è stata raccolta l’immagine fotografica della lesione ed effettuata la misurazione dei diametri della lesione per il calcolo dell’area. I dati raccolti sono stati utilizzati per le valutazioni epidemiologiche di frequenza del fenomeno MWs e per la descrizione del decorso clinico (sopravvivenza). E’ stato effettuato anche un confronto tra le valutazioni infermieristiche ottenute nella fase longitudinale, in due osservazioni successive, ed in relazione ad eventuale trattamento ECT. Analisi statistica :Il test di Shapiro-Wilk ha dimostrato che non tutti i gruppi di studio presentavano una distribuzione normale pertanto è stato scelto un approccio statistico non parametrico. Le valutazioni relative alla quantificazione del fenomeno morboso MWs sono state: calcolo di prevalenza ed incidenza. E’ stata effettuata una analisi della sopravvivenza mediante il modello di Kaplan-Mayer. Le valutazioni relative alle caratteristiche del campione ed al decorso clinico nella coorte longitudinale sono state ottenute mediante confronti di mediane (test di Mann-Whitney per variabili continue e test del χ2 per variabili categoriche). Sono stati ottenuti i valori delta (delta = misura visita 2 - misura visita 1) per area, irritazione, necrosi, essudato, odore, dolore e sanguinamento e si è proceduto al confronto di mediane come esposto sopra. Infine è stata effettuata un’analisi di correlazione tra le variabili analizzate. Risultati: In questo studio sono stati reclutati 5885 pazienti, di cui 333 con MWs (50 inclusi nella coorte longitudinale) e 5552 con malattia neoplastica al 4 stadio. Nei malati con MWs il tumore primitivo è stato: melanoma (40.7%), carcinoma mammario (25.4%), altri tumori (33.9%). La sopravvivenza mediana dell’intero gruppo di studio è stata di 8.6 (IQR: 2.3-13.5) mesi dalla diagnosi di MWs e 30.4 (IQR: 16.7-62.2) mesi dalla diagnosi di neoplasia primitiva ed in entrambi i casi è stata significativamente minore nel gruppo non eleggibile ad ECT in confronto a quello eleggibile ad ECT (6.2 mesi vs 23.1 mesi; p=0.036; p=0.012). Le lesioni cutanee maligne hanno presentato una prevalenza del 3.3% [118/(118+3440); IQR:3.1-3.5] ed una incidenza del 1.2% [70/(70+5552); IQR: 1.0-1.4]. Lo stadio CMW delle lesioni non è stato diverso nel gruppo trattato e non trattato (p=0.102). L’analisi al tempo 1 ed al tempo 2 ha rivelato una significativa riduzione dell’area delle lesioni ed un significativo miglioramento di tutti i reperti sintomatologici e degli indicatori analizzati mediante TELER® System dalla prima alla seconda osservazione (p=0.048; p=0.002; p<0.001; p=0.041; p=0.039; p=0.018; p<0.001; p=0.006). L’analisi dei sottogruppi con e senza ECT ha rivelato tra il tempo 1 ed il tempo 2 una significativa riduzione dell’area ed un significativo miglioramento di irritazione, necrosi, essudato, trattamento del dolore e sanguinamento nel gruppo ECT, mentre tale miglioramento è avvenuto solo per necrosi, impatto dell’odore e trattamento del dolore nel gruppo non sottoposto ad ECT. La riduzione dell’area delle lesioni è stata significativa dal tempo 1 al tempo 2 (p<0.001) ed il trattamento del dolore è stato ottimale nel gruppo di studio con un miglioramento significativo delle mediane dell’indicatore dal tempo 1 al tempo 2 (p<0.001). I decessi sono stati più frequenti nel gruppo non trattato con ECT (p<0.001). Sono state evidenziate solo deboli correlazioni, ad eccezione delle seguenti tra valori delta: essudato-necrosi (r=0.549), impatto odore-necrosi (r=0.604); tempo tra diagnosi di tumore primitivo e diagnosi di MWs e tempo tra la diagnosi di tumore primitivo ed exitus (r=0.957). Conclusioni Questo studio effettuato su un ampio campione di malati oncologici in stadio avanzato ha descritto in modo rigoroso la prevalenza del fenomeno MWs (3.3%) e per la prima volta ne ha riportato l’incidenza (1.2%) e la sopravvivenza mediana (8.6 mesi) con potenzialità per utilizzo clinico-prognostico. Il TELER® è risultato uno strumento adeguato e soddisfacente per la valutazione della sintomatologia locale di questi pazienti ed ha facilitato la quantificazione e l’analisi di fenomeni clinici qualitativi altrimenti difficilmente valutabili nel loro decorso. Questo studio ha anche dimostrato che l’andamento clinico delle MWs ha presentato una sintomatologia loco-regionale in miglioramento dalla prima alla seconda osservazione in tutto il gruppo di studio, pur in presenza di malattia sistemica in progressione. Ciò prospetta la possibilità di ottenere il controllo sintomatologico di queste lesioni almeno nella realtà limitata di un gruppo di pazienti ben assistiti afferenti ad un centro di riferimento nazionale per le cure oncologiche. Infine questo studio ha evidenziato la correttezza dell’indicazione ad ECT, confermando che la malattia ha un decorso più grave dal punto di vista loco-regionale nei casi con interessamento di organi e strutture profonde e nei casi non eleggibili ad ECT. Infine, la possibilità di effettuare ECT, nei casi eleggibili a prognosi migliore, determina un ulteriore miglioramento del decorso clinico.

Scopo della tesi è delineare un possibile approccio alla valutazione della cardiotossicità nei pazienti sottoposti a cure chemioterapiche a base di Antracicline, Taxani e Trastuzumab. Si valuta l'importanza e idoneità dell'ecografia volumetrica nella determinazione della funzionalità cardiaca in ambito oncologico e la fragilità della frazione di eiezione nel diagnosticare efficacemente la cardiotossicità indotta dai farmaci anti-tumorali, fornendo, come alternativa, il monitoraggio di strain longitudinale e biomarcatori come la Troponina I.

La Fondazione ANT rappresenta una delle più ampie esperienze al mondo di assistenza socio-sanitaria gratuita a domicilio ai malati di tumore, tramite équipe di specialisti costituite da medici, psicologi e infermieri. La patologia oncologica ha un enorme impatto sul benessere dei pazienti. Un modo per raggruppare i diversi sintomi di disagio psicologico è utilizzare il concetto di distress, che sarebbe importante monitorare in modo semplice e veloce. Primo studio: 66 pazienti oncologici (40% uomini; età media 54 anni) in cure palliative domiciliari. Il 79% dei pazienti ha mostrato livelli clinicamente significativi di distress. Il 55% dei partecipanti allo studio ha riportato alti livelli di ansia, e l'81% dei pazienti ha riportato alti livelli di depressione. Dall'analisi delle curve ROC il singolo item del Distress Thermometer, con un cut-off maggiore o uguale a 4, è stato in grado di rilevare il 97% dei soggetti con punteggi clinici di ansia e depressione, quindi può essere utilizzato anche come uno strumento di screening precoce rapido ed affidabile per i disturbi dell'umore. I familiari sono la prima risorsa dei malati di tumore, e l'identificazione dei loro bisogni è utile per individuare chi ha maggiore necessità di aiuto ed in quali aree. Secondo studio: 115 caregiver di pazienti oncologici (37% uomini; età media 52 anni). Di seguito i bisogni più frequenti. Salute psicofisica: “preoccupazioni circa il/la paziente” (72%), ansia (53%) e rabbia (52%). Informazioni: “come prendersi cura del paziente” (64%), “terapie alternative e/o complementari” (64%) e “come gestire lo stress” (57%). Servizi e strutture sanitarie: “un operatore di riferimento”, (65%), “cure infermieristiche a domicilio” (62%), “indicazioni su servizi ospedalieri” (57%), ed “assistenza per caregiver, ad esempio consulenza psicologica” (55%). Il monitoraggio dei bisogni consentirebbe un'ottimizzazione dell'assistenza, prevenendo situazioni che potrebbero compromettere il benessere della famiglia e la qualità dell'assistenza fornita al paziente.
ANT Foundation provides free medical and psychological home care for cancer patients, with team of phisicians, psychologists and nurses. Cancer has a huge impact on patients' wellbeing. Emotional distress is a concept used to group and describe different symptoms of psychological disorders, but it is important to assess it in a quick and simple way. First study: 66 cancer patients (40% men; mean age 54 years) in palliative home care. 79% of patients showed high levels of distress. 55% reported high anxiety scores, and 81% showed high levels of depression. ROC curves analysis showed that the Distress Thermometer single item, with a cut-off of 4, was capable of detecting 97% of subjects with clinical levels of anxiety and depression, and therefore it can be used as a early screening instrument, both quick and reliable, for mood disorders. Caregivers are the first resource of cancer patients, and it is important to detect and assess their needs in order to know who needs more help and in which specific areas. Second study: 115 caregiver of cancer patients (37% men; mean age 52 years). Most frequent needs are presented as following. Psychological and physical health: “worries about patient” (72%), anxiety (53%) and anger (52%). Informations: “how to take care of the patient” (64%), “alternative or complementary therapies” (64%) and “how to manage stress” (57%). Services and hospital facilities: “a designated staff member”, (65%), “nurse service at home” (62%), “indications on hospital services” (57%), and “specific help for caregivers, i.e. psychological counselling” (55%). The monitoring of needs could optimize home care, avoiding the risk of psychological, practical and physical problems and helping supporting patients' and families' wellbeing and quality of life.

La Fondazione ANT rappresenta una delle più ampie esperienze al mondo di assistenza socio-sanitaria gratuita a domicilio ai malati di tumore, tramite équipe di specialisti costituite da medici, psicologi e infermieri. La patologia oncologica ha un enorme impatto sul benessere dei pazienti. Un modo per raggruppare i diversi sintomi di disagio psicologico è utilizzare il concetto di distress, che sarebbe importante monitorare in modo semplice e veloce. Primo studio: 66 pazienti oncologici (40% uomini; età media 54 anni) in cure palliative domiciliari. Il 79% dei pazienti ha mostrato livelli clinicamente significativi di distress. Il 55% dei partecipanti allo studio ha riportato alti livelli di ansia, e l'81% dei pazienti ha riportato alti livelli di depressione. Dall'analisi delle curve ROC il singolo item del Distress Thermometer, con un cut-off maggiore o uguale a 4, è stato in grado di rilevare il 97% dei soggetti con punteggi clinici di ansia e depressione, quindi può essere utilizzato anche come uno strumento di screening precoce rapido ed affidabile per i disturbi dell'umore. I familiari sono la prima risorsa dei malati di tumore, e l'identificazione dei loro bisogni è utile per individuare chi ha maggiore necessità di aiuto ed in quali aree. Secondo studio: 115 caregiver di pazienti oncologici (37% uomini; età media 52 anni). Di seguito i bisogni più frequenti. Salute psicofisica: “preoccupazioni circa il/la paziente” (72%), ansia (53%) e rabbia (52%). Informazioni: “come prendersi cura del paziente” (64%), “terapie alternative e/o complementari” (64%) e “come gestire lo stress” (57%). Servizi e strutture sanitarie: “un operatore di riferimento”, (65%), “cure infermieristiche a domicilio” (62%), “indicazioni su servizi ospedalieri” (57%), ed “assistenza per caregiver, ad esempio consulenza psicologica” (55%). Il monitoraggio dei bisogni consentirebbe un'ottimizzazione dell'assistenza, prevenendo situazioni che potrebbero compromettere il benessere della famiglia e la qualità dell'assistenza fornita al paziente.
ANT Foundation provides free medical and psychological home care for cancer patients, with team of phisicians, psychologists and nurses. Cancer has a huge impact on patients' wellbeing. Emotional distress is a concept used to group and describe different symptoms of psychological disorders, but it is important to assess it in a quick and simple way. First study: 66 cancer patients (40% men; mean age 54 years) in palliative home care. 79% of patients showed high levels of distress. 55% reported high anxiety scores, and 81% showed high levels of depression. ROC curves analysis showed that the Distress Thermometer single item, with a cut-off of 4, was capable of detecting 97% of subjects with clinical levels of anxiety and depression, and therefore it can be used as a early screening instrument, both quick and reliable, for mood disorders. Caregivers are the first resource of cancer patients, and it is important to detect and assess their needs in order to know who needs more help and in which specific areas. Second study: 115 caregiver of cancer patients (37% men; mean age 52 years). Most frequent needs are presented as following. Psychological and physical health: “worries about patient” (72%), anxiety (53%) and anger (52%). Informations: “how to take care of the patient” (64%), “alternative or complementary therapies” (64%) and “how to manage stress” (57%). Services and hospital facilities: “a designated staff member”, (65%), “nurse service at home” (62%), “indications on hospital services” (57%), and “specific help for caregivers, i.e. psychological counselling” (55%). The monitoring of needs could optimize home care, avoiding the risk of psychological, practical and physical problems and helping supporting patients' and families' wellbeing and quality of life.

Introduzione. Il Delirium è una sindrome neuropsichiatrica frequente nei pazienti oncologici. La Memorial Delirium Assessment Scale (MDAS) è uno strumento validato per diagnosi, severità e fenomenologia del delirium. Scopo dello studio: confrontar prevalenza all’ingresso, incidenza durante il ricovero e fenomenologia del delirium, in pazienti affetti da malattia oncologica avanzata in due diversi setting: Hospice e reparto di Oncologia. Metodi. Abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico in pazienti ricoverati nell’Hospice Bentivoglio della Fondazione Hospice MT Chiantore Seràgnoli Onlus (Bentivoglio, Bologna, Italy) (FHS) e presi in carico dalla Equipe di Cure Palliative del reparto di Oncologia della Clinica Università di Navarra (Pamplona, Spain) (CUN). L’MDAS è stato somministrato all’ingresso e una volta alla settimana. Sono state eseguite analisi di frequenza, Test Chi-quadrato Pearson, Test esatto di Fisher, Test Anova e Test Wilcoxon. Resultati. Sono stati arruolati 227 pazienti (176 in FSH, 51 in CUN). La prevalenza di delirium all’ingresso è stata di 46/176 (26%) pazienti in FHS e 11/51 (22%) in CUN (p<0.585). L’incidenza durante il ricovero è stata di 31/176 (18%) pazienti in FHS e di 4/51 (8%) in CUN (p<0.208). Alla dimissione/decesso, il delirium è stato irreversibile in 65/176 (37%) pazienti in FHS e in 3/51 (6%) in CUN (p<0.001). In 32 pazienti è stato possibile confrontare l’MDAS all’episodio di delirium con il successivo. Nei 22 pazienti con delirium reversibile tutti gli item dell’MDAS sono migliorati (riduzione del livello di intensità); nei 10 pazienti con delirium irreversibile, il livello di intensità è rimasto lo stesso in tutti gli item. Conclusione. La prevalenza del delirium all’ingresso e l’incidenza durante il ricovero sono stati simili nei due setting, l’evoluzione diversa: in FSH alla dimissione/decesso ci sono stati un numero maggiore di delirium irreversibili. Con precoce diagnosi e trattamento il delirium può migliorare quando reversibile, può non peggiorare quando irreversibile.
Background. Delirium is a neuropsychiatric syndrome more frequent in advanced cancer patients. The Memorial Delirium Assessment Scale (MDAS) is a validated tool used for diagnosis, severity and measuring phenomenology of delirium. The aim of this study is to compare the prevalence at admission, incidence during hospitalization and phenomenology of delirium in advanced cancer patients in two different settings: a hospice and an oncology ward. Methods. We conducted a prospective observational study of patients admitted at Hospice Bentivoglio of the Hospice MT Chiantore Seràgnoli Onlus Foundation (Bentivoglio, Bologna, Italy) (FHS) and attended by the Palliative Care Supportive Team at the Oncology Ward of the University Clinic of Navarra (Pamplona, Spain) (CUN). MDAS was administered at initial hospitalization and repeated every week. Frequency analysis, Chi-squared Pearson Test, Fisher test, Anova Test and Wilcoxon test were analyzed. Results. 227 were enrolled (176 in FHS, 51 in CUN). Delirium prevalence was 26% (46/176) FHS, 22% (11/51) CUN (p<0.585). Delirium incidence was diagnosed in 18% (31/176) of patients in FHS, in 8% (4/51) at CUN (p<0.208). At the time of discharge/death, irreversible delirium was present in 37% (65/176) of patients at FHS, in 6% (3/51) at CUN (p<0.001). In a subset of 32 patients, MDAS was compared at the time of diagnosis of delirium and one week later. In 22 patients with reversible delirium, all MDAS items showed a reduction in the level of intensity of delirium, but in 10 patients with irreversible delirium, the level of all items reminded at the same intensity. Conclusion. Delirium prevalence at admission and incidence during hospitalization was similar in both settings, but the evolution was different: in FSH at discharge/death, there was a higher prevalence of irreversible delirium. Signs of delirium can improve in reversible delirium and not worsen in irreversible delirium by early diagnosis and proper treatment.

RIASSUNTO I bifosfonati per via endovenosa vengono utilizzati come terapia di riferimento per diverse patologie oncologiche coinvolgenti l’apparato scheletrico, dalle metastasi ossee all’ipercalcemia neoplastica. Nonostante tali farmaci forniscano ottimi risultati, il loro sempre più largo impiego ha portato all’aumento dei casi di osteonecrosi dei mascellari (di seguito ONM), una patologia necrotizzante dell’osso complicata da sovrainfezioni batteriche, con scarsa tendenza alla guarigione che clinicamente si presenta come un’esposizione dell’osso alveolare che insorge spontaneamente (FOTO) o, più spesso, diviene evidente in seguito ad una procedura chirurgica odontoiatrica come avulsioni dentali (FOTO + RX), interventi di chirurgia parodontale o il posizionamento di impianti dentali. L’efficacia della prevenzione odontoiatrica e dei controlli periodici nel ridurre significativamente l’incidenza di ONM nei pazienti trattati con bifosfonati è stata dimostrata in diversi studi. Pertanto, anche sulla base delle indicazioni della Raccomandazione n. 10 del Ministero della Salute del Settembre 2009, relativa alla “Prevenzione dell’osteonecrosi della mascella/mandibola da bifosfonati”, l’IRCCS “Casa Sollievo della Sofferenza” ha avviato un protocollo di studio osservazionale, approvato dal Comitato Etico, per verificarne l’applicazione. Anche la ASL di Foggia ha predisposto un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale PDTA per la prevenzione ed il trattamento di tale patologia. Nell’ambito dello studio osservazionale sono stati arruolati 88 pazienti e nell’ambito del PDTA sono stati analizzati i dati relativi a n. 35 pazienti. Dall’analisi dei dati dello studio osservazionale e di quelli del monitoraggio del PDTA sono emerse nuove ed interessanti indicazioni riguardo alla frequenza dell’ONM in pazienti in trattamento con bifosfonati somministrati per via orale. ABSTRACT Intravenous bisphosphonates are used as standard therapy for several oncological diseases that affect the skeleton, such as bone metastases and neoplastic hypercalcemia. Although these drugs grant very good results, their increasing use has determined the rise of cases of osteonecrosis of the jaw (ONJ), a pathology which affects bones and that is complicated by the incurring bacterial infections that are hard to manage. Another manifestation is the display of the alveolar bone that can be spontaneous or, more often, a consequence of tooth extraction or periodontal procedures or implants. The efficacy of dental prevention and of periodical controls for the reduction of the incidence of ONJ for patients treated with bisphosphonate was demonstrated in several studies. Therefore, also on the basis of the indications contained in the Recommendation n. 10 of the Italian Ministry of Health (September, 2009) on the Prevention of osteonecrosis caused by bisphosphonate in the maxilla/mandibula, I designed an observational study approved by IEC of IRCCS “Casa Sollievo della Sofferenza” and a shared clinical pathway approved by ASL Foggia Director for the prevention and treatment of such pathology. This pathway is supported by several documents. One document is devoted to the patient and enables him to know more about the treatment and the pathology. Another document is addressed to the family doctor. Eventually there are a pharmacovigilance form and also a specific dentistry form compiled by the physicians for the patients that will be treated or are yet treated with bisphosphonates. This last form enables the physician working in the field of Hematology, Oncology or Dentistry to dialogue among them and to follow the patient in a collaborative way.

Precision medicine is beginning to emerge as a well-defined discipline with specific goals, areas of focus, and tailored methodology. Specifically, the primary goal is to discover treatment rules that leverage heterogeneity to improve clinical decision making in a manner that is reproducible, generalizable, and adaptable as needed. This endeavor spans a broad range of scientific areas including drug discovery, genetics/genomics, health communication, and causal inference, all in support of evidence-based, i.e., data-driven, decision making. Precision Medicine allows patients to be discriminated according to their level of risk (e.g. low or high) and identifies subgroups of patients according to their characteristics in order to assign the treatment to those who are likely to benefit. Statistics research in precision medicine is broadly focused on methodological development for estimation of and inference for treatment regimens that maximize some cumulative clinical outcome. The process for using statistical inference to establish personalized treatment strategies requires specific techniques for data-analysis that optimize the combination of competing therapies with candidate genetic features and characteristics of the patient and disease. The present dissertation focuses on the implementation and application of statistical methods for establishing optimal treatment rules for personalized medicine and discuss specific examples in various medical contexts with oncology as an emphasis. I have focused my research activity mainly in the study of the following topics. 1) Statistical methods to analyze continuous biomarkers. Several approaches were considered according to the design of study: from classical approach - median or mean value, percentiles, optimal cut-point identified by means standard receiver operating characteristic (ROC) analysis-to more complex analysis - time-dependent ROC, conditional inferential tree and subpopulation Treatment Effect Pattern (STEPP) method. 2) Statistical methods for time-to-event endpoints. Competing risks occur commonly in medical research. In the analysis of competing risks data, methods of standard survival analysis lead to incorrect and biased results. In the presence of competing risks, data analysis has to be performed including methods to calculate the cumulative incidence of an event of interest, to compare cumulative incidence curves in the presence of competing risks, and to perform competing risks regression analysis. 3) Meta-analysis for synthesizing evidence. 4) An important topic reviews to use of several statistical methods that handle the issue of treatment switching. The contribution aims at assessing tamoxifen treatment effect taking into account treatment switches, in order to provide a robust assessment of treatment effect applying causal inference methods. 5) The last topic deals with the use of population-based registry and administrative databases. The objective of this project is to develop an acceptable claims-based algorithm to identify second breast cancer events during a 10-year follow-up through a record-linkage of two data sources:the Friuli Venezia Giulia population based-cancer registry and the administrative individual-record FVG database.
Precision medicine is beginning to emerge as a well-defined discipline with specific goals, areas of focus, and tailored methodology. Specifically, the primary goal is to discover treatment rules that leverage heterogeneity to improve clinical decision making in a manner that is reproducible, generalizable, and adaptable as needed. This endeavor spans a broad range of scientific areas including drug discovery, genetics/genomics, health communication, and causal inference, all in support of evidence-based, i.e., data-driven, decision making. Precision Medicine allows patients to be discriminated according to their level of risk (e.g. low or high) and identifies subgroups of patients according to their characteristics in order to assign the treatment to those who are likely to benefit. Statistics research in precision medicine is broadly focused on methodological development for estimation of and inference for treatment regimens that maximize some cumulative clinical outcome. The process for using statistical inference to establish personalized treatment strategies requires specific techniques for data-analysis that optimize the combination of competing therapies with candidate genetic features and characteristics of the patient and disease. The present dissertation focuses on the implementation and application of statistical methods for establishing optimal treatment rules for personalized medicine and discuss specific examples in various medical contexts with oncology as an emphasis. I have focused my research activity mainly in the study of the following topics. 1) Statistical methods to analyze continuous biomarkers. Several approaches were considered according to the design of study: from classical approach - median or mean value, percentiles, optimal cut-point identified by means standard receiver operating characteristic (ROC) analysis-to more complex analysis - time-dependent ROC, conditional inferential tree and subpopulation Treatment Effect Pattern (STEPP) method. 2) Statistical methods for time-to-event endpoints. Competing risks occur commonly in medical research. In the analysis of competing risks data, methods of standard survival analysis lead to incorrect and biased results. In the presence of competing risks, data analysis has to be performed including methods to calculate the cumulative incidence of an event of interest, to compare cumulative incidence curves in the presence of competing risks, and to perform competing risks regression analysis. 3) Meta-analysis for synthesizing evidence. 4) An important topic reviews to use of several statistical methods that handle the issue of treatment switching. The contribution aims at assessing tamoxifen treatment effect taking into account treatment switches, in order to provide a robust assessment of treatment effect applying causal inference methods. 5) The last topic deals with the use of population-based registry and administrative databases. The objective of this project is to develop an acceptable claims-based algorithm to identify second breast cancer events during a 10-year follow-up through a record-linkage of two data sources:the Friuli Venezia Giulia population based-cancer registry and the administrative individual-record FVG database.

Background: the Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) is considered a valid tool in geriatrics medicine; this kind of instrument is not use only for the assessment and the diagnosis but, from an operative point of view, it extends itself to the patient’s management as well. Being the interdisciplinary the main feature of it, CGA results an useful investigation tool towards the frail elderly. CGA is acquiring interest in geriatric oncology for two main reasons: first of all, for the need to distinguish the features linked to the geriatrics syndromes from those ones which are strictly connected to the cancer pathology; secondly, for its potential prognostic value related to these clinically complex patients. A Multidimensional Prognostic Index (MPI) based on a CGA has been recently developed in hospitalized patients; it was observed that a more severe MPI is positively associated to an high risk of mortality and the prognostic value of CGA was confirmed by this index. Aim: the aim of the present study was to collect a sample of elderly cancer patents in order to: 1) propose the methodology of CGA using the domains of MPI and valuate its validity - which has already been assessed in geriatric patients with acute pathology or reemerging chronic pathology - and if it maintains its prognostic value in geriatric cancer patients too; 2) evaluate the 6-month mortality (as regards to the date recruitment) and the possible relationship between mortality and the worsening on MPI domains, or the severity of MPI itself; 3) verify the relationship between the domains not included in MPI scales and a major MPI severity. 4) identify other possible prognostic mortality factors associated to the parameters not included in the MPI development and validation. Materials and Methods: the study population included 160 patients with cancer aged ≥70 years admitted from the April 17th 2008 to the January 15th 2009 to the 3 Operative Units of Padua’s Hospital (Geriatric Clinic, Geriatric Surgical Unit and Medical Oncology). It was provided an informed consent and then a complete CGA was evaluated for each one. The 160 items collected from the general features and from 14 geriatric assessment scales related to each patient were the following: ADL (Activities of Daily Living), IADL (Instrumental Activities of Daily Living), SPMSQ (Short Portable Mental Status Questionnaire), MNA (Mini-Nutritional Assessment), ESS (Exton-Smith Scale), CIRS (Cumulative Illness Rating Scale- Comorbility), VNS (Visual Numeric Scale), MMSE (Mini Mental State Examination), GDS (Geriatric Depression Scale), NPI (UCLA-Neuropsychiatric Inventory), CBI (Caregiver Burden Inventory), SR ( Responsibility Scale), LPSV (Protection Level of the Life Space), ICA (Welfare Coverage Index). The observation period was of 180 days for the patients who were still alive or until the day of death for the dead ones. Results: 160 patients were considered, but only 150 patients were included in the study (82 females and 68 males; mean age: 79.2 ± 5.6 years, range: 69-93; mean education: 6.4 ± 3.7 years, range: 0-19). The main sites of primitive cancer were: colon (30%), breast (22%) and lung (17%). In relation to the different grades of MPI the sample were classified as following: 54% with low MPI, 76% with moderate MPI and 20% with severe MPI. The 35.3% of the patients (n=53) died within the 6 months of observation against the 15.7% on the development and validation study; of these the 64.2% (n=34) were died in the first 90 days and the 35.8% (n=19) between the 90 and 180 days. It was observed a significant association between MPI and 6-month mortality (low MPI: 5.6% - moderate MPI: 44.7% - severe MPI: 80%; p<0.0001). Furthermore it was detected a significant association between MPI and the following features: age, weight, BMI, numbers of drugs, social condition (“Living alone” and “Institutionalized”), admission to the Geriatric Clinic; in fact this Unit presented the major percentage of deaths compare to the Geriatric Surgical Unit and the Medical Oncology, 49.1%, 7.5%, and 43.4% (p<0.0001), respectively. There was no significant association between MPI and: educational level, sex, height and BSA. A most severe MPI resulted associated with the worsening of the following scales: MNA, ADL, IADL, CIRS-SI, CIRS-CI, ESS (MPI domains) and MMSE, VNS, GDS, CBI, NPI, SR (not included in MPI domains). No significant association was found between MPI and SPMSQ and between MPI and LPSV and ICA. An agreement between the estimated mortality and the observed mortality was not found in the severe MPI (HR = 1.553; IC 95% = 0.904-2.669; observed mortality = 0.800; ∆ = 0.753) compare to low and moderate MPI (HR = 0.056; IC 95% = 0.018-0.173; observed mortality= 0.056; ∆= 0.000 e HR = 0.584; IC 95%= 0.415-0.823; observed mortality= 0.447; ∆ = 0.137, respectively). Independently from MPI, it was observed a significant association between mortality risk and: MNA, ADL, IADL, CIRS-SI, CIRS-CI, ESS, SPMQ (MPI domains) and VNS, GDS, CBI, NPI. Sex, educational level, MMSE, number of drugs, social condition and social scales (SR, LPSV, ICA) were not significantly associated with mortality risk. Conclusions: from the present study emerges that MPI (derived from a CGA) shows a significant prognostic value in the cancer elderly patients, although it seems to overestimate the mortality risk. An higher mortality in the considered sample - than in the MPI development or validation cohort - was remarkable as well; these data confirm the severity of cancer in geriatrics. Mortality was significantly associated with higher MPI grade and a worsening in all the domains of MPI, with the exception of SPMSQ. Furthermore, It was detected a significant association between the MPI severity and the admission to the Geriatric Unit and also between severe MPI and the mortality within 6-month. As regards to the considered domains (not included in the MPI), it was possible registered a positive association between severe MPI and MMSE, VNS, GDS, CBI, NPI and SR. The analysis among all the parameters evaluated and the association of the mortality risk showed a significant association between the worsening of all the variables considered and an higher mortality risk, except for sex, educational level, height, number of drugs, social condition and MMSE. In spite of the still small number of the subjects valuated, the sample was sufficiently high to confirm the validity of MPI in oncology.
Background: la metodologia della Valutazione Multidimensionale (VMD) è considerata un valido strumento della medicina geriatrica che lo ha elaborato e validato; esso non si limita al solo momento valutativo-diagnostico ma dal punto di vista operativo si estende anche alla gestione del paziente. Essendo l’interdisciplinarità l’elemento caratterizzante la VMD, risulta un valido strumento di indagine nei confronti dell’anziano fragile. La VMD sta acquisendo un crescente interesse in oncologia geriatrica per due ordini di motivi: in primo luogo per la necessità di riuscire a discriminare tra gli aspetti legati alle sindromi geriatriche e quelli strettamente correlati alla patologia tumorale; in secondo luogo, per il suo potenziale valore prognostico in pazienti così clinicamente complessi. Recentemente è stato sviluppato un Indice Prognostico di Mortalità (MPI) - basato sull’utilizzo di una VMD Geriatrica - in pazienti anziani ospedalizzati; è stato dimostrato come ad un MPI più severo sia positivamente associato un rischio di mortalità più elevato. Scopo: il presente lavoro si è posto l’obiettivo di raccogliere una casistica di pazienti anziani affetti da neoplasia al fine di: 1) applicare la metodologia della VMD utilizzando i domini del MPI e valutare se la sua validità - ad oggi accertata nei pazienti geriatrici con patologie acute o riacutizzazioni di patologie croniche - mantenga il suo valore prognostico anche nei pazienti anziani neoplastici; 2) valutare la mortalità dei pazienti oncologici a 6 mesi rispetto alla data di reclutamento ed identificarne una possibile relazione con il peggioramento dei domini del MPI e con una maggiore severità dello stesso; 3) ricercare una possibile relazione tra i domini non inclusi nelle scale del MPI e una maggiore severità del MPI; 4) individuare altri possibili predittori della mortalità associati ai parametri non presenti nello sviluppo e validazione del MPI. Materiali e Metodi: è stato considerato un campione di pazienti affetti da neoplasia maligna di età maggiore o uguale a 70 anni, ricoverati dal 17 Aprile 2008 al 15 Gennaio 2009 presso le tre Unità Operative dell’Ospedale di Padova (Clinica Geriatrica, Clinica Chirurgica Geriatrica e Oncologia Medica II). Previo consenso scritto e possibilità di raccogliere una VMD completa, sono stati raccolti per ogni paziente 160 items derivanti dalle caratteristiche generali e dalla somministrazione di 14 diverse scale di valutazione geriatrica: ADL (Activities of Daily Living), IADL (Instrumental Activities of Daily Living), SPMSQ (Short Portable Mental Status Questionnaire), MNA (Mini-Nutritional Assessment), ESS (Exton-Smith Scale), CIRS (Cumulative Illness Rating Scale Comorbility), VNS (Visual Numeric Scale), MMSE (Mini Mental State Examination), GDS (Geriatric Depression Scale), NPI (UCLA-NeuroPsychiatric Inventory), CBI (Caregiver Burden Inventory), SR (Scala di Responsabilizzazione), LPSV (Livello di Protezione dello Spazio di Vita), ICA (Indice di Copertura Assistenziale). Il periodo di osservazione è stato di 180 giorni per i sopravvissuti o rientrante entro tale intervallo di tempo per i deceduti. Risultati: sono stati considerati 160 pazienti di cui 150 sono rientrati nei criteri di inclusione previsti dal protocollo di studio (82 femmine e 68 maschi; età media: 79.2 ± 5.6 anni, range: 69-93; scolarità media: 6.4 ± 3.7, range: 0-19). Le sedi principali di insorgenza del tumore primitivo erano: colon (30%), mammella (22%) e polmone (17%). Il 54% dei pazienti presentavano un MPI basso, il 76% un MPI moderato e il 20% un MPI severo. Il 35.3% dei pazienti (n = 53) sono deceduti entro i 6 mesi di osservazione contro il 15.7% dello studio di riferimento; di questi il 64.2% (n = 34) è deceduto entro i primi 90 giorni contro il 35.8% (n = 19) di essi che sono morti tra i 90 ed i 180 giorni. È stata osservata una significativa associazione tra l’MPI e la mortalità a 6 mesi (MPI basso: 5.6% - MPI moderato: 44.7% - MPI severo, 80%; p<0.0001). È stata, inoltre, rilevata una significativa associazione tra l’MPI e le seguenti caratteristiche: età, peso, BMI, numero di farmaci assunti, condizione sociale (vivere soli ed in RSA), ricovero presso la U.O. Clinica Geriatrica; infatti la Clinica Geriatrica presenta una percentuale significativamente maggiore di decessi rispetto alla Chirurgia Geriatrica e all’Oncologia Medica II rispettivamente: 49.1%, 7.5% e 43.4% (p<0.0001). Non sono invece risultate significativamente associate al MPI: scolarità, sesso, altezza, BSA. È stato osservato un grado di MPI più severo associato al peggioramento delle seguenti scale: MNA, ADL, IADL, CIRS-S, CIRS-CI, ESS (domini del MPI) e MMSE, VNS, GDS, CBI, NPI, SR (non incluse nei domini del MPI). Non è stata, invece, riscontrata una significativa associazione tra MPI e tra MPI e LPSV e ICA Non si è registrata una corrispondenza precisa tra mortalità attesa e mortalità osservata a 6 mesi nel grado severo del MPI (HR = 1.553; IC 95% = 0.904-2.669; mortalità osservata = 0.800; ∆ = 0.753) rispetto al grado basso e moderato (rispettivamente: HR = 0.056; IC 95% = 0.018-0.173; mortalità osservata = 0.056; ∆= 0.000 e HR = 0.584; IC 95%= 0.415-0.823; mortalità osservata = 0.447; ∆ = 0.137). Indipendentemente dal MPI, è stata rilevata una significativa associazione tra rischio di mortalità e: MNA, ADL, IADL, CIRS-SI, CIRS-CI, ESS e SPMSQ (per i domini presenti nel MPI) e VNS, GDS, CBI, NPI (per le scale non incluse nel MPI). Non sono risultate positivamente correlate con il rischio di mortalità il sesso, la scolarità, il MMSE, il numero di farmaci assunti, la condizione sociale, SR, LPSV ed ICA. Conclusioni: nonostante il fatto che l’MPI sembri sovrastimare il rischio di mortalità, dal presente studio emerge che l’MPI, derivato da una VMD, evidenzia un significativo valore prognostico nei pazienti anziani affetti da neoplasia. È, inoltre presente una maggiore mortalità nel campione analizzato rispetto allo studio di sviluppo e di validazione dell’indice stesso; ciò sembrerebbe confermare la severità della patologia tumorale in ambito geriatrico. Ad una maggiore severità dell’indice risulta associata una più elevata mortalità ed un peggioramento dei domini stessi del MPI ad eccezione dello SPMSQ. E’ stata osservata un’associazione significativa tra la severità del MPI e l’ammissione presso la Clinica Geriatrica ma anche tra quest’ultima e mortalità entro 6 mesi. Per quel che concerne i domini valutati non inclusi nel MPI si è rilevato una associazione positiva tra MPI severo e MMSE, VNS, GDS, CBI, NPI ed SR. Dall’analisi dell’associazione tra tutti i parametri considerati ed il rischio di mortalità è stata rilevata una significativa associazione fra il peggioramento di tutte le variabili analizzate ed un aumentato rischio di mortalità, ad eccezione del sesso, della scolarità, dell’altezza, del numero di farmaci assunti, della condizione sociale, delle scale sociali (SR, LPSV, ICA) e del MMSE. Nonostante il ridotto numero di soggetti reclutati, il campione è stato sufficientemente alto per confermare la validità dell’MPI in ambito oncologico.

INTRODUZIONE. Negli ultimi anni con la diffusione dei programmi di prevenzione per la diagnosi precoce e il sempre maggior utilizzo del PSA come test di screening, l’incidenza del tumore prostatico è sensibilmente aumentata. Tale incremento si è accompagnato ad un abbassamento dell’età media al momento della diagnosi con una sempre maggior enfasi e attenzione ai problemi funzionali dopo intervento chirurgico con particolare riferimento al deficit erettile (DE). La disfunzione erettile rappresenta una delle problematiche più importanti dopo RRP e il recupero della funzione sessuale è strettamente collegata alla preservazione dei fasci neuro-vascolari (NVB). Su queste basi per ottenere i massimi risultati dall’intervento di prostatectomia radicale, sia dal punto di vista oncologico che funzionale, diviene di fondamentale importanza un corretto planning chirurgico e un accurata selezione preoperatoria dei casi da sottoporre a tecnica Nerve Sparing (NS) SCOPO DELLO STUDIO: Recentemente grande interesse è stato rivolto alla risonanza magnetica multiparametrica (MRI) che combinando informazioni anatomiche, biologiche e funzionali ha le potenzialità per risultare molto utile nella pratica clinica in diversi aspetti della storia naturale del carcinoma prostatico: Su queste basi, lo scopo del presente studio è stato quello di valutare se la MRI multiparametrica può essere utile nel selezionare i casi candidabili ad una procedura NS (risultati oncologici) e migliorare i risultati funzionali in termini di funzione erettile, legati alla preservazione dei fasci NVB. MATERIALI E METODI: In questo studio prospettico condotto fra Gennaio 2008 e Settembre 2011, hanno partecipato un totale di 125 pazienti consecutivi con adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato (Tlc-T2,NOMO) e candidati ad RRP. Tutti i pazienti sono stati sottoposti preoperatoriamente a MRI multiparametrica della prostata e sulla base dei risultati sono stati suddivisi in due gruppi. In base ai i risultati della MRI, i pazienti del gruppo A sono stati sottoposti a NS-RRP bilaterale mentre i pazienti del gruppo B sono stati sottoposti a NS-RP unilaterale o nessuna tecnica NS RISULTATI: Nel gruppo A, la conferma dallo studio MRI per eseguire una procedura bilaterale NS è risultata appropriato in 70 dei 73 casi (95,9%), mentre nel gruppo B l'indicazione dallo studio MRI per modificare il piano chirurgico era appropriato in 28 dei 32 casi (87,5 %). CONCLUSIONI: Uno studio pre-operatorio di MRI multiparametrica, focalizzata sul NVB e la sua relazione con focolai tumorali può migliorare l’appropriatezza del planning chirurgico in termini di tecnica NS e può inoltre predire nel post-operatorio la probabilità di recuperare una buona funzione erettile.
INTODUCTION: Radical prostatectomy (RP) provides excellent long-­‐term disease control for patients with clinically localized prostate carcinoma (PC). The unique challenge of RP is to eliminate the cancer while preserving urinary and sexual function. Recovery of erectile function after RP is related to the preservation of the neurovascolar bundles (NVB). It has been suggested that anatomic variations exist regarding the course of NVBs and may in part explain the variability in recovery of erectile function observed after Nerve sparing (NS) RP series .To obtain the best results with RP, either from an oncological or a functional point of view, a correct selection of cases and planning of surgery are crucial. The combination of anatomic, biological and functional dynamic information offered by multiparametric MRI promises to make it a successful imaging tool for improving many aspects of PC management. AIM: to evaluate whether a modern multiparametric MR imaging can help either to better select prostate cancer cases (PC) for a NS RP or to improve the functional evaluation related to NVBs preservation. MATERIALS AND METHODS: between January 2008 and September 2011, In a Prospective study, 125 consecutive patients with biopsy proven PC who were scheduled to undergo bilateral NS RP. All patients included into the study were submitted to a preoperative multiparametric MRI evaluation of the prostate. On the basis of MRI evaluation patients were divided into two groups. Patients in group A were then submitted to a bilateral NS RP whereas patients in group B were submitted to unilateral NS or non NS RP. RESULTS: In group A, the confirmation from the MRI study to perform a bilateral NS procedure was appropriate in 70 of 73 cases (95.9%) whereas in group B the surgical plan was appropriate in 28 of 32 cases (87.5%). CONCLUSIONS: Multiparametric MRI analysis can significantly improve the standard selection and management of PC cases considered for a NS RP.

L anemia è una sindrome ad alta prevalenza nei soggetti anziani. Tale condizione riduce la capacità di adempiere alle normali attività quotidiane ed altera la qualità della vita. Tipici sintomi di anemia , quali stanchezza, debolezza, dispnea , non sono specifici e vengono frequentemente attribuiti all età . Comunque anche se asintomatica ed apparentemente ben tollerata può comportare il rapido peggioramento di molteplici patologie , oltre che compromettere in maniera significativa l autosufficienza dell anziano. L eziologia dell anemia nei soggetti anziani è multifattoriale : si tratta di un anemia da malattia cronica, da perdita ematica, da deficit nutritivi, da ridotta produzione midollare e da emolisi L anemia da malattia cronica nei soggetti anziani è di tipo normocromico, normocitico, iposideremico con riduzione globale della capacita di legame del ferro, con iperplasia eritroide del midollo osseo e diversamente dell anemia da carenza di ferro con bassi livelli sierici di eritropoietina ed una netta risposta all eritropoietina stessa. L anemia da malattia cronica si può associare a varie condizioni quali infezioni croniche, malattie infiammatorie, malattie autoimmuni e tumori. I deficit nutritivi che possono determinare l anemia nell anziano possono essere dovute ad un carente introito di folati,di vitamine B12, oppure ad un ridotto assorbimento di tali sostanze La renosenescenza comune nell anziano è spesso causa iniziale di insufficienza renale. Confusione nel porre diagnosi di anemia è dovuta alla peculiarità dell anziano di essere affetto da diverse patologie coesistenti o comorbilità. Comunque l anemia è da considerarsi essa stessa comorbilità in quanto influisce sui diversi sistemi e apparati dell organismo L anemia comporta un quadro sintomatologico complesso, di differente gravità in relazione alla sua entità, alla sua rapidità di insorgenza, all eta del paziente e alla presenza di comorbilità. Qualunque sia la causa alla base dell anemia cronica di grado lieve o moderato , questa condizione si manifesta nell anziano con astenia , fatica , sonnolenza e depressione Quindi i sintomi sono molteplici,sia generali:astenia, depressione, affaticamento;sia correlati a specifici sistemi e apparati quali dispnea da sforzo, cardiopalmo, vertigini, nausea, anoressia, riduzione della libido. L anemia è inoltre uno dei fattori causali del persistente senso di affaticamento presente negli anziani. Inoltre i soggetti anziani con anemia sono soggetti ad una peggiore sopravvivenza dovuta in parte all ipossia tissutale. Studi effettuati in soggetti oncologici in cui è stata controllata la sopravvivenza tra soggetti trattati con agenti eritropoietici e placebo è stata evidenziata una maggiore sopravvivenza, associata ad una migliore qualità di vita.

La ricerca svolta durante il Dottorato si è incentrata su due studi riguardanti l’applicazione dell’imaging ecografico nell’ambito dell’oncologia veterinaria. Nel primo studio è stata indagata la correlazione tra l’alterazione ecografica della milza honeycomb (HCP) e la diagnosi di linfoma nel gatto. Sono stati selezionati retrospettivamente 33 gatti con HCP ed un esame citologico o istologico della milza. Per ciascun soggetto sono state revisionate le immagini ecografiche al fine di descrivere l’aspetto della milza e confrontare la visualizzazione dell’HCP tra immagini ottenute con sonde lineari e sonde curvilinee. Parallelamente è stata condotta una revisione cito-istopatologica. In base ai nostri risultati l’HCP non è predittivo di linfoma splenico, ma si può associare anche a disordini linfoproliferativi benigni, a forme reattive ed a processi infiammatori acuti. Si raccomanda l’impiego di sonde ad alta frequenza per l’esame ecografico della milza nel gatto, per favorire la visualizzazione dell’HCP. Nel secondo studio, sono state confrontate l’utilità dell’ecografia bidimensionale (ECO2D) e dell’ecografia con mezzo di contrasto (CEUS) come guida per l’agoaspirazione (FNA) di masse addominali e toraciche e l’effetto di alcuni predittori sull’adeguatezza del campione citologico. Sono stati selezionati retrospettivamente due gruppi di cani e gatti con masse addominali e toraciche in cui l’FNA era stato eseguito con tecnica CEUS (43 soggetti) ed ECO2D (39 soggetti). I campioni citologici sono stati revisionati da due patologi che hanno formulato un giudizio dicotomico sull’adeguatezza. In base all’analisi di regressione logistica univariata e multivariata condotta, CEUS ed ECO2D sono ugualmente efficaci ai fini del campionamento citologico. Tra gli altri predittori, la sede anatomica della massa e la presenza di aree avascolari intralesionali hanno influito sull’adeguatezza. In presenza di aree avascolari la probabilità di ottenere un campione adeguato si riduce, pertanto a fronte di masse di dimensioni cospicue l’esecuzione di una CEUS prima della procedura di campionamento è sempre consigliabile.
My research project focused on the role of ultrasound in dogs and cats with oncologic diseases and it included two studies. The aim of the first was to evaluate the relationship between the sonographic honeycomb pattern (HCP) of the spleen and cyto-histological diagnosis in cats, and to assess the influence of the type of transducer on HCP visualization. Abdominal ultrasounds of cats with HCP were reviewed to record spleen size, shape and margin appearance, other parenchymal alterations, lymphadenopathy. Images acquired with high-frequency and curvilinear transducers were compared to see if HCP was more consistent on high resolution images. A retrospective review of the corresponding splenic cyto-histopatologic samples was performed. Based on our findings, HCP in cats is not predictive of lymphoma and it can be associated with both benign and malignant disorders. The use of high-frequency transducers is recommended to properly recognize HCP or subtle changes in splenic parenchyma. The second study aimed to compare performances of contrast enhanced ultrasound (CEUS) and bidimensional ultrasound (US) guided fine needle aspiration (FNA) of abdominal and thoracic masses and to determine the effect of the following independent predictors: location, size, presence of avascular areas within the mass, operator’s experience, on the adequacy of the cytological sample. Dogs and cats with masses were retrospectively selected and included into 2 groups: 43 patients were included in the CEUS-guided group and 39 in the US-guided group. The cytological samples were reviewed by two pathologists and a final interpretation of the cytological adequacy was provided. According to a univariate and multivariate logistic regression analysis both CEUS and US guidance are suitable for FNA. Mass location and presence of avascular areas can also affect the adequacy. Thus, in case of large masses CEUS should be performed before FNA as presence of avascular areas may lead to inadequate sampling.

Le cellule tumorali circolanti (CTC) rappresentato una popolazione cellulare identificata nei pazienti con tumori solidi, che sono principalmente implicate nel processo di sviluppo di metastasi. La peculiarità di queste cellule è legata al fatto che sono in grado di fornire informazioni circa l'eterogeneità del tumore e, pertanto, possono essere utilizzate non solo come dei biomarker ma anche come dei bersagli terapeutici. Le CTC hanno quindi un ruolo chiave nella biopsia liquida che, a differenza della biopsia tissutale, è non-invasiva e fornisce informazioni in tempo reale circa le caratteristiche molecolari della neoplasia. Inoltre, la biopsia liquida consente di definire monitorare la risposta ai trattamenti oncologici, l'eventuale persistenza di residuo microscopico di malattia e di identificare precocemente lo sviluppo o la presenza di meccanismi di resistenza. Alla luce di ciò, le CTC possono rappresentare un elemento centrale per la terapia personalizzata nei pazienti oncologici. L'obiettivo di questo studio è quello di effettuare una caratterizzazione molecolare multi livello ovvero su diversi campioni biologici dello stesso paziente e/ stesso campione biologico prelevato a diversi stadi della patologia. Nel nostro studio sono stati arruolati 190 pazienti; in 19 di essi è stato possibile identificare una conta di CTC > a 4. In questo lavoro riportiamo quindi i principali punti di forza e possibili limiti delle tecniche utilizzate e soprattutto le implicazioni cliniche/terapeutiche delle analisi genetiche conseguenti all'isolamento delle CTCs.
Circulating tumor cells (CTCs) represent a subset of cells found in the blood of patients with solid tumors, which are mainly involved in the process of metastatization. CTCs preserve primary tumor heterogeneity and mimic tumor properties, and may be considered as clinical biomarker, preclinical model, and therapeutic target. As such, CTCs can play a pivotal role as being a component of liquid biopsy which has potential in analyzing the genomic landscape of patients with cancer, supervising treatment responses, monitoring minimal residual disease, and managing non-invasive therapy resistance. Compared with traditional tissue biopsy, liquid biopsy is noninvasive and real-time. Therefore, CTCs can be used to tailor treatment in oncology patients. The aim of this work is to obtain through the detection of CTCs a multi-level molecular characterization using different tumor samples from the same patient or the same sample but taken throughout different stages of the disease. In our study 190 patients were enrolled; among them, 19 had a CTC count > 4. We report the results of these patients highlighting the strengths and the pitfalls of the techniques utilized as well as the clinical implications of the genetic analyses which followed the identification and isolation of CTCs.

Le cure palliative precoci insieme alle cure ematologiche standard per questo tipo di pazienti sono ritenute necessarie in tutto il mondo, ma poco si sa circa l’efficacia della loro integrazione. È stata eseguita una revisione sistematica della letteratura per sintetizzare le prove di efficacia sull'impatto delle cure palliative precoci sulla qualità della vita e sull'uso delle risorse dei malati di cancro ematologico. I termini di ricerca erano cure palliative precoci o cure simultanee o integrate o concomitanti e pazienti ematologici o oncoematologici. Sono stati esaminati un totale di 296 studi. Otto articoli sono stati inclusi nella sintesi dei risultati, due studi controllati hanno fornito dati sull'efficacia degli interventi di cure palliative e 6 studi non comparativi sono stati inclusi. Poiché non è stato possibile realizzare una meta analisi, è stata eseguita una sintesi narrativa dei risultati dello studio. Gli studi sulle cure palliative precoci e sui pazienti con cancro ematologico sono scarsi e non sono stati realizzati in modo prospettico. La revisione sistematica è stata registrata su PROSPERO e pubblicata in Ottobre 2020 A seguire abbiamo scritto un protocollo di ricerca per uno studio randomizzato sulle cure palliative precoci e i malati di cancro ematologico: abbiamo sviluppato un intervento di cure palliative integrato con le cure ematologiche standard. L'obiettivo del protocollo è l'esplorazione della fattibilità dell'intervento integrato dal punto di vista dei pazienti, dei professionisti e dei caregiver e sulla valutazione preliminare della sua efficacia.Lo studio prevede che un servizio specialistico di cure palliative segua mensilmente ogni paziente ambulatoriale o in regime consulenziale durante qualsiasi ricovero ospedaliero. I palliativisti e gli ematologi discutono dei problemi dei pazienti per assicurare un approccio integrato alla cura del paziente. La parte quantitativa dello studio è monocentrico di superiorità a gruppi paralleli con randomizzazione bilanciata che confronta l’intervento di cure palliative sperimentale più la cura standard ematologica rispetto alla sola cura standard ematologica. L'end-point primario verrà calcolato sull'aderenza all’intervento di cure palliative cosí come pianificato, misurato come la percentuale di pazienti randomizzati al braccio sperimentale che partecipano a tutte le visite di cure palliative pianificate nelle 24 settimane successive alla randomizzazione. Il protocollo del trial è stato registrato su ClinicalTrials.gov: NCT03743480 e pubblicato nel 2020 Abbiamo avviato il trial nel novembre 2018, tuttavia l'arruolamento a questo protocollo si è dimostrato lento e difficile; da quando è iniziato sono stati arruolati 13 pazienti coi loro caregiver. Abbiamo quindi deciso di approfondire questa difficoltà insieme ad altri Specialisti internazionali del settore realizzando una intervista/survey. Lo scopo dell'indagine sarà quello di fornire una panoramica delle difficoltà nell'arruolamento dei pazienti in cure palliative specificamente indirizzate alle neoplasie ematologiche esplorando l’opinione degli esperti ed elaborare cosí una teoria dell'arruolamento di ispirazione realista, raccogliendo dati dalla nostra indagine e dalla letteratura rivista. I risultati di questo studio verranno mostrati durante la discussione della tesi
During my PhD I’ve explored the integration between palliative care and hematologic cancer patient. Early palliative care together with standard haematologic care for advanced patients is needed worldwide but little is known about its effect. I first performed a systematic literature review to synthesize the evidence on the impact of early palliative care on haematologic cancer patients’ quality of life and resource use. The search terms were early palliative care or simultaneous or integrated or concurrent care and haematologic or onco-haematologic patients. The following databases were searched: PubMed, Embase, Cochrane, CINHAL, and Scopus. Additional studies were identified through cross-checking the reference articles. Studies were in the English language, with no restriction for years. Two researchers independently reviewed the titles and abstracts, and one author assessed full articles for eligibility. A total of 296 studies titles were reviewed. Eight articles were included in the synthesis of the results, two controlled studies provided data on the comparative efficacy of PC interventions, and six one-arm studies were included. Since data pooling and meta-analysis were not possible, only a narrative synthesis of the study results was performed. The quality of the two included comparative studies was low overall. The quality of the 6 non-comparative studies was high overall, without the possibility of linking the observed results to the implemented interventions. Studies on early palliative care and cancer patients are scarce and have not been prospectively designed. More research on the specific population target, type and timing of palliative care intervention and standardization of collected outcomes is required. The systematic review was registered on PROSPERO and published in October 2020 (Tanzi Silvia, Venturelli Francesco, Luminari Stefano, Merlo Franco Domenico, Braglia Luca, Bassi Chiara, Costantini Massimo. Early palliative care in haematological patients: a systematic literature review. BMJ Support Palliat Care) I consequently wrote a research protocol for an RCT on Early Palliative Care and Haematologic Cancer Patients: we developed a palliative care intervention (PCI) integrated with standard hematological care. The aim of the protocol was focused on exploring the feasibility of the intervention by patients, professionals, and caregivers and on assessing its preliminary efficacy. It was a mixed-methods phase 2 trial. The Specialist Palliative Care Team (SPCT) follow each patient on a monthly basis in the outpatient clinic or will provide consultations during any hospital admission. SPCT and hematologists discuss active patient issues to assure a team approach to the patient’s care. This quantitative study is a monocentric parallel-group superiority trial with balanced randomization comparing the experimental PCI plus hematological standard care versus hematological standard care alone. The primary endpoint will calculate on adherence to the planned PCI, measured as the percentage of patients randomized to the experimental arm who attend all the planned palliative care visits in the 24 weeks after randomization. The qualitative study follows the methodological indications of concurrent nested design and was aimed at exploring the acceptability of the PCI from the point of view of patients, caregivers, and physicians. The trial was registered on ClinicalTrials.gov: NCT03743480 and Published in 2020 (Tanzi Silvia, Luminari Stefano, Cavuto Silvio, Turola Elena, Ghirotto Luca, Costantini Massimo. Early palliative care versus standard care in hematologic cancer patients at their last active treatment: study protocol of a feasibility trial.BMC Palliat Care. 2020;19(1):53) We started the RCT in November 2018: in this trial, we will test the feasibility of an integrated palliative care approach starting when the hematologists to propose the last active treatment

BACKGROUND This PhD dissertation looks at ways to “translate” knowledge and techniques of molecular oncology into novel clinical applications. Using translational research in the field of molecular oncology as a case study, my investigation examines the social interaction between activities in medicine and in research and development and between medical staff and scientists. From a theoretical point of view, my reflection about translational research contrasts with the pipeline representations that social theorists have often adopted, where the trajectory of the translational imperative is shown as both linear and progressive. In this text, I analyse and describe the character of translational research in biomedicine as a new style of practice. This concept points to the complex and heterogeneous set of places and interactions that make up translational research in the molecular oncology domain and the subsequent shaping of new technologies of life and clinical objects, such as new molecular diagnostic tests. My work highlights the fact that translational biomedicine is a complex socio-technical area where research in molecular oncology is performed through heterogeneous practices and various actors are engaged in the construction of new clinical technologies and objects, regulations and cures for disease. The observations I have made over the past year, through ethnographic research in two different settings, have led me to recognize translational research as a complex mixture of the mutual interaction between different disciplines, practices, technologies and forward-looking statements about the future of medicine. AIMS AND OBJECTIVES The main goal of this dissertation is to contribute to the respective sociological literature about medicine, science and society by providing an alternative and empirically based understanding of translational biomedicine in action. In order to do this, I provide descriptive ethnographic material through observing both clinical and research activities in molecular oncology. I then explore the ways in which scientists relate to the clinical practices governing their fields and examine how different actors and practitioners handle communication between scientific laboratories and clinical spaces. RESEARCH METHODS This study draws on empirical data gathered through ethnographic observation in laboratories and clinical trials, and through documentary analysis and interviews with scientists, clinicians, those who coordinate experiments and data managers
PREMESSA Nel corso di questa tesi di dottorato ho rivolto l’attenzione ai processi attraverso i quali le conoscenze biomediche in oncologia molecolare vengono tradotte in nuove applicazioni cliniche. Più precisamente, mi sono focalizzato sulla cosiddetta ricerca traslazionale nel campo dell'oncologia molecolare al fine di indagare le relazioni tra la ricerca scientifica e la medicina, e tra il personale clinico e i ricercatori. Da un punto di vista teorico, la mia riflessione sulla ricerca traslazionale traccia una discontinuità rispetto ai modelli adottati dalle scienze sociali per studiare i rapporti fra scienza, medicina e società, in cui la traiettoria traslazionale di innovazione è stata tradizionalmente concepita come un meccanismo lineare e progressivo. Nel condurre la ricerca ho adottato una prospettiva maturata dal dialogo fra la sociologia della medicina e della salute e gli studi sociali sulla scienza e la tecnologia, che mi ha permesso di costruire una rete di concetti capaci di cogliere le dinamiche che portano comunità biomediche differenti a convergere e dialogare fra loro. Più in particolare, questa prospettiva mi ha consentito di indagare la ricorsività fra le aspettative, le visioni scientifiche, gli oggetti tecnologici e le pratiche tecnoscientifiche attraverso le quali medici e ricercatori cercano di consolidare e materializzare le narrazioni scientifiche sui “futuri clinici” improntati al nuovo paradigma traslazionale. Da questo punto di vista, l'intersezione fra la clinica e il laboratorio definisce e circoscrive uno spazio bioclinico ibrido, rappresentato dalla ricerca traslazionale. Quest'ultima è stata considerata nei termini di un nuovo stile di pratiche, ovvero come l'esito emergente di un lavoro scientifico che ha stimolato il dialogo e la convergenza fra attori umani e dispositivi tecnologici, risorse linguistiche e pratiche discorsive al fine di comprendere in che modo le aspettative e le aspirazioni su possibili futuri clinici possono essere manipolate e gestite entro i contesti laboratoriali dove conoscenza biomedica e nuove indicazioni terapeutiche vengono prodotte e condivise. OBIETTIVI DELLA RICERCA In primo luogo, lo scopo di questa tesi è di contribuire in modo innovativo alla comprensione dei processi di innovazione nella biomedicina contemporanea, cercando di mettere in dialogo diverse prospettive teoriche maturate in seno alla sociologia della medicina e agli studi sociali sulla scienza e la tecnologia. In secondo luogo, nel corso della tesi vengono esplorati in profondità i modi in cui gli scienziati si relazionano alle pratiche e ai problemi clinici che disciplinano il loro campo d'azione, esaminando così in che modo i diversi attori presenti sulla scena della biomedicina traslazionale costruiscono il dialogo tra laboratori scientifici e gli spazi della cura. METODOLOGIA Il disegno dell'indagine, costruito in relazione al quadro teorico e agli obiettivi della ricerca, ha previsto l'analisi documentale e l'osservazione etnografica – della durata complessiva di un anno – condotta all'interno dei laboratori e degli spazi clinici localizzati in due differenti setting biomedici del Nord Italia, nei quali la ricerca e la cura oncologica sono gestite secondo un approccio traslazionale. Inoltre sono state realizzate ventitré interviste etnografiche con scienziati, medici, coordinatori di sperimentazione clinica e infermieri impegnati nei diversi contesti empirici presi in considerazione.

Introduzione La crioconservazione di tessuto ovarico rappresenta una valida strategia per preservare la funzione ovarica delle pazienti oncologiche a rischio di fallimento ovarico a causa dei trattamenti chemioterapici. Obiettivi 1. Valutare l’effetto dell’antiossidante N-acetilcisteina (NAC) sulle caratteristiche morfo-funzionali del tessuto ovarico sottoposto a crioconservazione. 2. Valutare in-vitro l’effetto protettivo di NAC ed ormone luteinizzante (LH) sul tessuto ovarico trattato con doxorubicina e cisplatino. Materiali e metodi 1. Il tessuto ovarico di 10 pazienti è stato crioconservato in presenza/assenza di NAC per valutare: a)i livelli di specie radicaliche reattive (SRR) prodotte durante la procedura di crioconservazione; b)la preservazione del tessuto ovarico crioconservato. 2. Cellule stromali, isolate da tessuto ovarico crioconservato di 5 pazienti, sono state trattate con doxorubicina e cisplatino per valutare: a)vitalità cellulare; b)attivazione dei processi apoptotici; c)inibizione di proliferazione e differenziamento cellulare. Successivamente le cellule stromali sono state trattate con doxorubicina e cisplatino in combinazione con NAC per valutare l’integrità cellulare e l’espressione di markers infiammatori, o in combinazione con LH per valutare la vitalità cellulare. Risultati e Conclusioni 1. La NAC determina una buona preservazione del tessuto ovarico sottoposto a crioconservazione e una riduzione dello stress ossidativo, sebbene non a livelli basali. Ulteriori studi sono necessari per testare concentrazioni di NAC più efficaci oppure per individuare altri agenti antiossidanti per ridurre i livelli di SRR. 2. Doxorubicina e cisplatino riducono la crescita cellulare, attivano l’apoptosi ed inibiscono la proliferazione e il differenziamento cellulare. Il cotrattamento delle cellule stromali con chemioterapici e NAC o LH riduce l’effetto citotossico dei farmaci migliorando la preservazione cellulare. Ulteriori studi sono necessari per poter collocare queste sostanze nella categoria di “fertisave agents” e poterle prescrivere alle pazienti in combinazione con il trattamento chemioterapico. La ricerca in questo campo dovrebbe continuare al fine di individuare altre sostanze efficaci nel proteggere le ovaia.
Introduction The cryopreservation of ovarian tissue is a viable strategy for preserving ovarian function of cancer patients at risk of ovarian failure due to chemotherapy treatments. Aims 1.To evaluate the effect of antioxidant N-acetylcysteine (NAC) on the morpho-functional characteristics of the ovarian tissue undergoing cryopreservation. 2.To evaluate the protective in-vitro effect of NAC and luteinizing hormone (LH) on the ovarian tissue treated with doxorubicin and cisplatin. Materials and methods 1.The ovarian tissue of 10 patients was cryopreserved in presence/absence of NAC to assess: a)the levels of reactive radical species (SRR) produced during the cryopreservation procedure; b)the morphological preservation of cryopreserved ovarian tissue. 2.The stromal cells, isolated from cryopreserved ovarian tissue of 5 patients, were treated with doxorubicin and cisplatin to assess: a)cell viability; b)activation of the apoptotic processes; c)inhibition of cell proliferation and differentiation. Subsequently, the stromal cells were treated with doxorubicin and cisplatin in combination with NAC to evaluate the cellular integrity and the expression of inflammatory markers, or in combination with LH to assess cell viability. Results and Conclusions 1.The NAC determines a good preservation of cryopreserved ovarian tissue and a reduction of oxidative stress, although not at baseline levels. Further studies are needed to test the most effective concentrations of NAC or to identify other antioxidants to reduce the levels of SRR. 2.Doxorubicin and cisplatin reduce cell growth, activate apoptosis and inhibit cell proliferation and differentiation. The cotreatment of stromal cells with chemotherapeutic agents and NAC or LH reduces the cytotoxic effect of drugs by improving the cellular preservation. Further studies are needed to place these substances in the category of "fertisave agents" and to be able to prescribe them to patients in combination with chemotherapy. Research in this field should continue in order to identify other substances which are effective in the ovarian protection.

Obiettivi: nonostante i miglioramenti nel trattamento, circa il 30% dei pazienti pediatrici affetti da Linfoma di Hodgkin (LH) in stadio avanzato recidiva o muore per progressione di malattia e i correnti metodi predittivi biologico-clinici non consentono di individuare tali pazienti. L’obiettivo dello studio è stato quello di definire un profilo molecolare di rischio che correli con l’outcome in questi pazienti. Materiali e metodi: studio retrospettico condotto su pazienti pediatrici affetti da LH omogeneamente trattati dal 2004 in poi. Su tali pazienti è stato intrapreso uno studio di validazione di marcatori molecolari già identificati in studi esplorativi precedenti. 27 geni sono stati analizzati in RT PCR su campioni di tessuto istologico prelevato alla diagnosi fissato in formalina e processato in paraffina relativi a una coorte di 37 pazienti, 12 ad outcome sfavorevole e 25 ad outcome favorevole. Risultati: dall’analisi univariata è emerso che solo l’espressione di CASP3 e CYCS, appartenenti al pathway apoptotico, è in grado di influenzare l’EFS in modo significativo nella nostra coorte di pazienti. Lo studio delle possibili combinazioni di questi geni ha mostrato l’esistenza di 3 gruppi di rischio che correlano con l’EFS: alto rischio (down regolazione di entrambi i geni), rischio intermedio (down regolazione di uno solo dei 2 geni), basso rischio (up regolazione di entrambi i geni). Dall’analisi multivariata è emerso che CASP3 è l’unica variabile che mantiene la sua indipendenza nell’influenzare la prognosi con un rischio di eventi di oltre il doppio di chi ha un’espressione bassa di questo gene. Conclusioni: i risultati ottenuti sulla nostra coorte di pazienti pediatrici affetti da LH confermano l’impatto sulla prognosi di due marcatori molecolari CASP3 e CYCS coinvolti nel patwhay apoptotico. La valutazione del profilo di espressione di tali geni, potrebbe pertanto essere utilizzata in corso di stadiazione, come criterio di predittività.
Purpose: despite improvement in the treatment of advanced Hodgkin lymphoma (HL), approximately 30% of pediatric patients relapse or die as result of the disease. Current methods to predict prognosis determined by clinical and biological parameters, fail to identify these patients accurately. The aim of this study was to define a molecular profile of risk correlates with outcome in these patients. Methods: retrospective study of pediatric patients with LH homogeneously treated from 2004 onwards. Of these patients was undertaken a validation study of molecular markers already identified in exploratory studies previously. 27 best predictor genes in HL was evaluated in RT PCR in formalin-fixed paraffin embedded diagnostic lymph-node samples obtained from 37 pediatric patients with HL, including 25 responders and 12 non responders to standard treatment and compared the expression profiles of patients with favorable and unfavourable clinical outcome. Results: univariate regression analysis revealed that only the expression of CASP3 and CYCS genes, involved in the apoptotic pathway, is able to significantly predict failure to treatment in our cohort of patients. The study of the possible combinations of these genes has shown the existence of 3 risk groups that correlate with EFS: high risk (down regulation of both genes), intermediate risk (down regulation of only one of the 2 genes), low risk (up regulation of both genes). Multivariate analysis showed that CASP3 is the only variable that maintains its independence in influencing the prognosis with a risk of events more than double in patients with low expression of this gene Conclusions: The results of our cohort of pediatric patients with HL confirm the impact on prognosis of two molecular markers CASP3 and CYCS involved in the apoptotic pathway. The evaluation of the expression profile of these genes, may therefore be used in the course of staging, as a criterion of predictivity.

Obiettivi: nonostante i miglioramenti nel trattamento, circa il 30% dei pazienti pediatrici affetti da Linfoma di Hodgkin (LH) in stadio avanzato recidiva o muore per progressione di malattia e i correnti metodi predittivi biologico-clinici non consentono di individuare tali pazienti. L’obiettivo dello studio è stato quello di definire un profilo molecolare di rischio che correli con l’outcome in questi pazienti. Materiali e metodi: studio retrospettico condotto su pazienti pediatrici affetti da LH omogeneamente trattati dal 2004 in poi. Su tali pazienti è stato intrapreso uno studio di validazione di marcatori molecolari già identificati in studi esplorativi precedenti. 27 geni sono stati analizzati in RT PCR su campioni di tessuto istologico prelevato alla diagnosi fissato in formalina e processato in paraffina relativi a una coorte di 37 pazienti, 12 ad outcome sfavorevole e 25 ad outcome favorevole. Risultati: dall’analisi univariata è emerso che solo l’espressione di CASP3 e CYCS, appartenenti al pathway apoptotico, è in grado di influenzare l’EFS in modo significativo nella nostra coorte di pazienti. Lo studio delle possibili combinazioni di questi geni ha mostrato l’esistenza di 3 gruppi di rischio che correlano con l’EFS: alto rischio (down regolazione di entrambi i geni), rischio intermedio (down regolazione di uno solo dei 2 geni), basso rischio (up regolazione di entrambi i geni). Dall’analisi multivariata è emerso che CASP3 è l’unica variabile che mantiene la sua indipendenza nell’influenzare la prognosi con un rischio di eventi di oltre il doppio di chi ha un’espressione bassa di questo gene. Conclusioni: i risultati ottenuti sulla nostra coorte di pazienti pediatrici affetti da LH confermano l’impatto sulla prognosi di due marcatori molecolari CASP3 e CYCS coinvolti nel patwhay apoptotico. La valutazione del profilo di espressione di tali geni, potrebbe pertanto essere utilizzata in corso di stadiazione, come criterio di predittività.
Purpose: despite improvement in the treatment of advanced Hodgkin lymphoma (HL), approximately 30% of pediatric patients relapse or die as result of the disease. Current methods to predict prognosis determined by clinical and biological parameters, fail to identify these patients accurately. The aim of this study was to define a molecular profile of risk correlates with outcome in these patients. Methods: retrospective study of pediatric patients with LH homogeneously treated from 2004 onwards. Of these patients was undertaken a validation study of molecular markers already identified in exploratory studies previously. 27 best predictor genes in HL was evaluated in RT PCR in formalin-fixed paraffin embedded diagnostic lymph-node samples obtained from 37 pediatric patients with HL, including 25 responders and 12 non responders to standard treatment and compared the expression profiles of patients with favorable and unfavourable clinical outcome. Results: univariate regression analysis revealed that only the expression of CASP3 and CYCS genes, involved in the apoptotic pathway, is able to significantly predict failure to treatment in our cohort of patients. The study of the possible combinations of these genes has shown the existence of 3 risk groups that correlate with EFS: high risk (down regulation of both genes), intermediate risk (down regulation of only one of the 2 genes), low risk (up regulation of both genes). Multivariate analysis showed that CASP3 is the only variable that maintains its independence in influencing the prognosis with a risk of events more than double in patients with low expression of this gene Conclusions: The results of our cohort of pediatric patients with HL confirm the impact on prognosis of two molecular markers CASP3 and CYCS involved in the apoptotic pathway. The evaluation of the expression profile of these genes, may therefore be used in the course of staging, as a criterion of predictivity.

Il presente lavoro di tesi, inserendosi nella più ampia cornice del discorso sull’accessibilità linguistica della comunicazione istituzionale, si concentra sul tema della semplificazione del linguaggio della comunicazione di ambito medico rivolta a pazienti non specialisti. La prima parte comprende alcune considerazioni preliminari circa i concetti di “plain language”, “literacy” e “accessibilità” e una revisione della letteratura esistente a proposito delle iniziative di semplificazione, degli strumenti e delle raccomandazioni per la scrittura semplificata. Successivamente la trattazione procede ad analizzare nel dettaglio le caratteristiche linguistiche e testuali della comunicazione medica, evidenziandone gli aspetti di maggiore complessità. Vengono poi evidenziate le responsabilità comunicative degli operatori sanitari, soprattutto alla luce degli studi più recenti sull’alfabetizzazione sanitaria (health literacy). Nella seconda parte verrà presentato il modello di buona pratica della Biblioteca per i Pazienti del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano. In questo contesto, infatti, sono state sviluppate diverse iniziative in linea con il principio di accessibilità linguistica dell’informazione medica che hanno coinvolto gli stessi pazienti, fra cui l’elaborazione di uno strumento per testare l’efficacia comunicativa dei testi divulgativi medico-sanitari ad uso dei non specialisti. Si procederà quindi alla revisione di un campione di testi prodotti dalla Biblioteca, valutandone i punti di forza e quelli di possibile miglioramento.

Numerose ricerche indicano i modelli di cure integrate come la migliore soluzione per costruire un sistema più efficace ed efficiente nella risposta ai bisogni del paziente con tumore, spesso, però, l’integrazione è considerata da una prospettiva principalmente clinica, come l’adozione di linee guida nei percorsi della diagnosi e del trattamento assistenziale o la promozione di gruppi di lavoro per specifiche patologie, trascurando la prospettiva del paziente e la valutazione della sua esperienza nei servizi. Il presente lavoro si propone di esaminare la relazione tra l’integrazione delle cure oncologiche e l’esperienza del paziente; com'è rappresentato il suo coinvolgimento e quali siano i campi di partecipazione nel percorso oncologico, infine se sia possibile misurare l’esperienza vissuta. L’indagine è stata svolta sia attraverso la revisione e l’analisi della letteratura sia attraverso un caso di studio, condotto all'interno della Rete Oncologica di Area Vasta Romagna, tramite la somministrazione di un questionario a 310 pazienti con neoplasia al colon retto o alla mammella. Dai risultati, emerge un quadro generale positivo della relazione tra l’organizzazione a rete dei servizi oncologici e l’esperienza del paziente. In particolare, è stato possibile evidenziare quattro principali nodi organizzativi che introducono la prospettiva del paziente: “individual care provider”,“team care provider”,“mixed approach”,“continuity and quality of care”. Inoltre, è stato possibile delineare un campo semantico coerente del concetto di coinvolgimento del paziente in oncologia e individuare quattro campi di applicazione, lungo tutte le fasi del percorso: “prevenzione”, “trattamento”,“cura”,“ricerca”. Infine, è stato possibile identificare nel concetto di continuità di cura il modo in cui i singoli pazienti sperimentano l’integrazione o il coordinamento delle cure e analizzare differenti aspetti del vissuto della persona e dell’organizzazione.
Several studies from around the world have focused on integrated care models as key solutions to build more effective and efficient healthcare systems that can better meet the needs of patients and the populations served. Often, the coordination is mostly clinical, and consists of the promotion of workgroup activities centered on specific oncological pathologies and in the adoption of common guidelines. However, the process needs to be developed and assessed also with respect to the patient perspective and patient experience. The purposes of this research are to explore the relationship between the integration of cancer services and the patient experience; to describe the representation of “patient engagement” and to examine what kind of application exists in the cancer services; finally to examine if patient experience can be measured. The research’s method consisted of a literature review and analysis, and also it consisted of a case study in the Area Vasta Romagna Cancer Network, via the use of a survey distributed to 310 patients with breast or colo-rectal cancer. From the findings, it appears a positive relationship between integration and patient experience. Also,we identified four main themes of patient experience related to integration: “individual care provider”, “team/system care providers”, “mixed approach”, “continuity and quality of care”. Furthermore, it was possible to describe a consistent representation of patient engagement models and to identify four main fields of application: “screening”, “treatment”, “care”, “research”. Finally, the continuity of care framework results an appropriate measure to analyse the integrated cancer care from patient perspective and to evaluate the patient experience over the entire cancer pathway.

Numerose ricerche indicano i modelli di cure integrate come la migliore soluzione per costruire un sistema più efficace ed efficiente nella risposta ai bisogni del paziente con tumore, spesso, però, l’integrazione è considerata da una prospettiva principalmente clinica, come l’adozione di linee guida nei percorsi della diagnosi e del trattamento assistenziale o la promozione di gruppi di lavoro per specifiche patologie, trascurando la prospettiva del paziente e la valutazione della sua esperienza nei servizi. Il presente lavoro si propone di esaminare la relazione tra l’integrazione delle cure oncologiche e l’esperienza del paziente; com'è rappresentato il suo coinvolgimento e quali siano i campi di partecipazione nel percorso oncologico, infine se sia possibile misurare l’esperienza vissuta. L’indagine è stata svolta sia attraverso la revisione e l’analisi della letteratura sia attraverso un caso di studio, condotto all'interno della Rete Oncologica di Area Vasta Romagna, tramite la somministrazione di un questionario a 310 pazienti con neoplasia al colon retto o alla mammella. Dai risultati, emerge un quadro generale positivo della relazione tra l’organizzazione a rete dei servizi oncologici e l’esperienza del paziente. In particolare, è stato possibile evidenziare quattro principali nodi organizzativi che introducono la prospettiva del paziente: “individual care provider”,“team care provider”,“mixed approach”,“continuity and quality of care”. Inoltre, è stato possibile delineare un campo semantico coerente del concetto di coinvolgimento del paziente in oncologia e individuare quattro campi di applicazione, lungo tutte le fasi del percorso: “prevenzione”, “trattamento”,“cura”,“ricerca”. Infine, è stato possibile identificare nel concetto di continuità di cura il modo in cui i singoli pazienti sperimentano l’integrazione o il coordinamento delle cure e analizzare differenti aspetti del vissuto della persona e dell’organizzazione.
Several studies from around the world have focused on integrated care models as key solutions to build more effective and efficient healthcare systems that can better meet the needs of patients and the populations served. Often, the coordination is mostly clinical, and consists of the promotion of workgroup activities centered on specific oncological pathologies and in the adoption of common guidelines. However, the process needs to be developed and assessed also with respect to the patient perspective and patient experience. The purposes of this research are to explore the relationship between the integration of cancer services and the patient experience; to describe the representation of “patient engagement” and to examine what kind of application exists in the cancer services; finally to examine if patient experience can be measured. The research’s method consisted of a literature review and analysis, and also it consisted of a case study in the Area Vasta Romagna Cancer Network, via the use of a survey distributed to 310 patients with breast or colo-rectal cancer. From the findings, it appears a positive relationship between integration and patient experience. Also,we identified four main themes of patient experience related to integration: “individual care provider”, “team/system care providers”, “mixed approach”, “continuity and quality of care”. Furthermore, it was possible to describe a consistent representation of patient engagement models and to identify four main fields of application: “screening”, “treatment”, “care”, “research”. Finally, the continuity of care framework results an appropriate measure to analyse the integrated cancer care from patient perspective and to evaluate the patient experience over the entire cancer pathway.

Regorafenib è un farmaco anti-angiogenico approvato nel trattamento dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo trattamento chemioterapico con tutti i farmaci attualmente disponibili. Le frequenti tossicità e l'assenza di indicatori di risposta hanno limitato l'utilizzo di tale risorsa terapeutica. Lo scopo dello studio è di valutare il ruolo prognostico di fattori quali il risultato degli esami di laboratorio e dei polimorfismi della via neoangiogenica VEGF-mediata nel trattamento di pazienti con tumore del colon-retto metastatico trattati con Regorafenib. Lo studio è del tipo osservazionale multicentrico retrospettivo. Tutti i pazienti hanno ricevuto una monoterapia con Regorafenib e sono stati inclusi nell'analisi da Agosto 2013-Luglio 2014. In tutti i pazienti sono stati raccolti i dati relativi all'andamento clinico ed il risultato degli esami di laboratorio. E' stato conservato il materiale biologico (sangue o tessuto istologico) per la determinazioni dei polimorfismi di VEGF-VEGFR. Sono stati inclusi nell'analisi 138 pazienti. La mediana di sopravvivenza è stata di 7.3 mesi, con una sopravvivenza libera da progressione di 1.9 mesi. Si è evidenziato il valore prognostico dell'alto valore di LDH, di un performance status elevato, di un alta conta piastrinica, di un alto rapporto neutrofili/linfociti e dell'assenza di un polimorfismo favorente (rs2010963 di VEGF-A CC omozigote recessivo) come fattori in grado di influire negativamente sulla prognosi. In presenza di al più 1 di tali fattori si è osservata una sopravvivenza mediana di 14.76 mesi rispetto ai 3.09 mesi dei pazienti che presentavano almeno 4 fattori positivi (p<0.0001). E' stato dimostrato un possibile ruolo dei fattori evidenziati come determinanti una diversa prognosi in pazienti trattati con Regorafenib. E' auspicabile che questi vengano inclusi in successive analisi di sopravvivenza riguardanti il farmaco, in maniera prospettica ed in una casistica più ampia.
Regorafenib is an anti-angiogenic drug currently approved for treatment of metastatic colorectal cancer patients, after failure of previous chemotherapy lines with all currently available drugs. Frequent toxicities and the lack of biomarkers of efficacy have hampered widespread use of this therapeutic option. Aim of this study is to evaluate the prognostic role of the results of specific laboratory exams and of polymorphisms of VEGF-driven pathway, in patients receiving Regorafenib monotherapy. This is a observational multicentric retrospective study. All patients were treated with Regorafenib monotherapy and accrual started on August 2013 and ended on July 2014. For all patients we collected clinical data regarding treatment outcome and the results of laboratory exams. Blood or tissue samples were collected for polymorphisms analysis. A total of 138 patients were included in the study. Median overall survival was 7.3 months, whereas median progression free survival was 1.9 months. Our study hinted at a prognostic role of high LDH, high performance status, high platelet count, high neutrophil/lymophocite ratio and the lack of favourable polymorphism (rs2010963 CC recessive omozygous of VEGF-A) as predictors of worse overall survival. Patients having at most 1 of these factors had a median overall survival of 14.76 months, compared with 3.09 months of patients who harboured at least 4 of these factors (p<0.0001). The results of our study suggest a potential role of these factors as determinants of different outcome in patients treated with Regorafenib. It is advisable that these factors are included in subsequent survival analysis regarding this drug and should be auspicably tested in a prospective fashion and also in a larger cohort of patients.

Il presente studio si inscrive nell’ambito della valutazione delle caratteristiche istologiche e molecolari nelle pazienti affette da carcinoma ovarico (CO) sporadico ed ereditario, dovuto a mutazioni germinali a carico dei geni BRCA. Tra Giugno 1996 ed Aprile 2017, 227 pazienti con CO sono state sottoposte a consulenza e test genetico dei geni BRCA1 e BRCA2 presso il Centro Regionale di Genetica Oncologica di Ancona. Le mutazioni BRCA riscontrate sono state distinte in base alla loro patogenicità e al tipo di alterazione genica prodotta. Complessivamente sono state identificate 68 mutazioni patogenetiche e 35 a significato sconosciuto (VUS). E’ stata riscontrata una frequenza di mutazioni patogenetiche superiore (p=0,00012) a carico del gene BRCA1 (83%) rispetto al gene BRCA2 (51%). L’istotipo sieroso di alto grado è risultato il più rappresentato (56,7%), seguito dall’endometrioide (17,5%). L’età media alla diagnosi è risultata di 52,03 anni (range 16-83 anni). Non sono state osservate differenza significative in termini di età media alla diagnosi né tra pazienti BRCA-mutate e BRCA-wild-type né tra pazienti BRCA1- e BRCA2-mutate. Relativamente alla familiarità, su 227 pazienti, 160 (70,5%) avevano familiarità per neoplasie dello spettro BRCA e 67 (29,5%) non l’avevano. Nel primo gruppo 64 pazienti (28,2%) sono risultate portatrici di una mutazione patogenetica, mentre nel secondo gruppo lo erano solo 4 (1,8%). Infine, il Detection Rate (DR) cioè la probabilità di riscontrare una mutazione patogenetica BRCA, è risultato significativamente superiore (40%) nelle pazienti con CO con familiarità rispetto alle pazienti con CO e familiarità assente (6%) (p=0,0009). In conclusione, con tale lavoro si vuole sottolineare l’importanza dell’analisi dello spettro mutazionale dei geni BRCA delle pazienti con CO nella Regione Marche, per rendere possibili confronti tra andamenti clinico-patologici e mutazionali nel nostro territorio con ciò che accade in altre aree geografiche.
Introduction: Ovarian cancer represents the leading cause of cancer deaths among gynecological malignancies. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes are associated with hereditary predisposition to breast and ovarian cancer. Together, germline mutations in BRCA1 and BRCA2 account for around 15% of OC cases. The present study aimed at evaluating pathological and molecular characteristics of BRCA-wild type (sporadic) and BRCA-mutant (hereditary) ovarian cancer (OC) patients. Patients and Methods: Between June 1996 and April 2017, 227 OC patients underwent genetic counselling and testing for BRCA1 and BRCA2 genes at Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ancona. Detected BRCA mutations were divided based on their pathogenicity and type of genetic alteration (frameshift, nonsense, splice-site, missense, silent pathogenic mutations and large rearrangements). Results: Globally, 68 pathogenic mutations and 35 Variants of Uncertain Significance (VUS) were identified. Pathogenic mutations were significantly more frequent in the BRCA1 gene (83%) versus BRCA2 gene (51%) (p=0.00012). High grade serous OC was the most frequently reported histotype (56.7%), followed by endometrioid OC (17%). Median age at diagnosis was 52.03 years (range 16-83 years). No significant differences in terms of age at diagnosis were observed between BRCA-mutant vs BRCA-wild-type patients, neither between BRCA1-mutant and BRCA2-mutant patients. Among 227 patients, 160 (70.5%) had a positive family history for BRCA-related cancers, while 67 (29.5%) had a negative family history. In the first group, 94 patients (28.2%) had a pathogenic BRCA mutation, while in the second group only 4 (1.8%) were carriers of a pathogenic mutation. Finally, the Detection Rate (DR), defined as the probability to detect a pathogenic BRCA mutation, resulted significantly higher (40%) in OC patients with a positive family history compared with patients with a negative family history (6%) (p=0.0009). Conclusions: This work suggests the importance to analyze BRCA genes in OC patients in the Marche Region, as to perform comparisons among mutational and clinic-pathological features in our Region and in other geographical areas.

Introduzione. Il tumore del retto localmente avanzato (LARC) comprende gli stadi II e III, (cT3-T4 N-/+ M0), il cui trattamento standard è un approccio neo-adiuvante chemio-radioterapico, seguito dopo 6-8 settimane da chirurgia total mesorectal excision e chemioterapia adiuvante. Rappresenta circa il 25% di tutti i tumori del colon-retto, con rischio di recidiva del 5-10% se la neoplasia viene diagnosticata allo stadio I, 25-30% nello stadio II, fino al 50% nello stadio III. La sopravvivenza globale a 5 anni segue un andamento simile e strettamente dipendente dall’interessamento linfonodale: 85% stadio I-II, 55% stadio III, meno del 3% nello stadio IV. I fattori prognostici e predittivi del LARC possono essere distinti in clinici, anatomo-patologici e biomolecolari. Questi ultimi non hanno ancora oggi un ruolo prognostico e predittivo validato, giustificato in parte dalla disomogeneità delle piccole casistiche presenti in letteratura. Materiali. Il nostro progetto di ricerca si è posto di indagare il valore prognostico e predittivo di fattori biomolecolari espressi nella neoplasia alla diagnosi ed ottenuti mediante biopsia tissutale, quali EGFR, timidilato sintetasi, proteina p53, indice di proliferazione Ki-67, proteina Bcl-2, instabilità microsatellitare, su una casistica retrospettiva di 149 pazienti. Inoltre, tutt’ora in corso, la definizione di gene expression profile nel setting specifico di pazienti con risposta patologica completa dopo trattamento multimodale, avendo come gruppo controllo una casistica con scarsa risposta al trattamento. Risultati. Dall’analisi statistica non sono emerse associazioni significative tra espressione dei fattori biomolecolari rispetto agli indici predittivi e prognostici di risposta esaminati quali la risposta patologica completa, tempo libero di ripresa di malattia, sopravvivenza globale. Conclusioni. Non è stato pertanto possibile perseguire l’obiettivo iniziale che prevedeva la creazione di un nomogramma predittivo di risposta al trattamento radio chemioterapico. Sono state confermate numerose associazioni e correlazioni statistiche e la loro ricaduta clinica a conferma di un’adeguata gestione multidisciplinare dei casi trattati.
Introduction. LARC includes stages II and III, (cT3-T4 N - / + M0), whose standard treatment is a combined neo-adjuvant chemo-radiotherapy approach, followed after 6-8 weeks by total mesorectal excision and adjuvant chemotherapy. It represents about 25% of colorectal cancers, with risk of recurrence of 5-10% if it is diagnosed at stage I, 25-30% in stage II, up to 50% in stage III. The 5-year overall survival follows a similar and strictly dependent on lymph node involvement: 85% stage I-II, 55% stage III, less than 3% in stage IV. The prognostic and predictive factors of LARC can be distinguished in clinical, anatomo-pathological and biomolecular. The latter do not yet have a valid prognostic and predictive role. According to the the literature, this might be explained by the absence of an international validation, the lack of homogeneity of the sample, prescribed treatments and immuno-histological norms. Methods. The aim of our research project is to investigate the prognostic and predictive value of biomolecular factors expressed in biopsed tumor tissue at diagnosis time, such as EGFR, thymidylate synthase, p53 protein, Ki-67 proliferation index, BCL-2 protein, microsatellite instability, on a retrospective case series of 149 patients. Moreover, we aim at detecting the gene expression profile in a specific setting of patients with complete pathological response after multimodal treatment, comparing data from a control group of patients with poor response to treatment. Results. Statistical analysis revealed no significant associations between the expression of biomolecular factors respect to the predictive and prognostic response indexes examined, such as the complete pathological response, disease free survival, overall survival. Conclusions. It has not yet been possible to pursue the initial objective of a predictive nomogram of response to radio chemotherapy treatment. Numerous associations and statistical correlations have been confirmed, underlining the importance of multidisciplinary management in this setting.

Obiettivi: Descrivere lo stato di salute orale e le anomalie dentali attese in un gruppo di pazienti in età evolutiva in remissione da patologie oncologiche, per individuare linee guida di prevenzione e di terapia mirate. Materiali e Metodi: in 50 pazienti in età evolutiva in remissione da patologie tumorali sottoposti a terapie oncologiche prima dei 10 anni (gruppo studio) e in 50 pazienti in età evolutiva con anamnesi medica negativa (gruppo controllo) è stata valutata la prevalenza di carie e di difetti dello smalto. Per valutare anomalie dentali e correlazione tra età cronologica ed età dentale, è stata eseguita in ogni soggetto una ortopantomografia. Al fine di valutare l’influenza dell’età sullo sviluppo di anomalie dentali, il gruppo di studio è stato suddiviso in tre sottogruppi per età all’epoca delle terapie: < 3 anni, 3,1-5 anni, > 5,1 anni. Risultati: per quanto concerne la prevalenza di carie, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Per quanto concerne la prevalenza di difetti dello smalto, anomalie dello sviluppo dentale e la correlazione tra età cronologica ed età dentale è emersa una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. E’ emersa una correlazione tra età all’epoca delle terapie e presenza di anomalie dentarie: il rischio di sviluppare anomalie diminuisce all’aumentare dell’età del paziente al momento della terapia, risultando a più alto rischio i bambini sottoposti a terapie ad un’età inferiore ai 5 anni. Conclusioni: nell’ambito del follow-up medico previsto al termine delle terapie, in considerazione del fatto che le alterazioni patologiche correlate alla citotossicità dei farmaci si manifestano a lungo termine, risulta evidente la necessità di uno stretto monitoraggio del cavo orale e dell’evoluzione della dentizione del paziente prolungato nel tempo, che includa una attenta valutazione ortodontica in previsione di una eventuale riabilitazione protesica a fine crescita.
Aim: to investigate the oral features in Italian patients in remission from cancer, highlighting the relationship with age at cancer therapy and to compare the data with healthy controls. Materials and methods: fifty childhood cancer survivors treated under the age of 10 years with chemotherapy, haemopoietic stem cell transplantation and/or head-neck Radiotherapy, in remission from cancer for at least 3 years, were examined for dental caries and enamel defects. For each patient a panoramic radiograph was taken to assess dental age and dental abnormalities. Patients were grouped according to age at cancer therapy (<3 years: subgroup Y; 3.1-5 years: subgroup M; >5 years: subgroup O). A control group of 50 healthy children was included. Results: There was not a statistically significant difference in caries prevalence between the two groups. A statistically significant difference was found for enamel defects, dental abnormalities and dental age. The chi-squared test revealed a relationship between age at cancer therapy and specific dental abnormalities. Conclusion: The risk of developing dental abnormalities decreases with the patient’s age at the beginning of therapy: the highest risk was for children treated before 5 years-old. A oral follow-up is needed do diagnose and treat dental late adverse effects.

Malignant tumors of epithelial are the most frequent category of malignancy, and are a major cause of death in developed countries. The most common diseases are those involving cancers of the respiratory system. The more aggressiveis form is represented by non-small cell carcinomas (NSCLC). The RT-PCR has greater sensitivity in identifying lymph node micrometastases, while also achieving a higher specificity if it is carried out to quantify the target of interest by Real Time PCR. Leveraging the versatility of CEA mRNA as a marker for lymph node micrometastases, it was decided to develop a system of quantification in real-time PCR able to: obtain a high sensitivity/specificity; lead to a speeding up of diagnostic time and the detection of the disease in its early stage; allow you to customize and improve the quality of care and outcome in advanced stage. Considering separately patients histologically N0, N1 and N2 were obtained the following results: 15 of 58 histologically N0 patients were positive for the molecular investigation, obtaining a P <0.05%; 7 of 10 histologically N1 patients were positive to molecular analysis, obtaining a P <0.05%; 13 histologically N2 patients of 13 were positive to molecular analysis, showing a 100% concordance between the two diagnostic methods. The molecular analysis has allowed the restaging of 21 patients: 5 N0 patients were restaging N1, 10 N0 patients were restaging N2 and 6 N1 patients with stage N1 were restaging N2.

The risk of cancer increases with age and the population growth will lead to an increased incidence of cancer in the elderly. Presently, faced to emerging demands on health care, improvement of life expectancy, and concomitant development of procedures, this “oncogeriatric” population requires specific clinical management. Many specific issues may influence cancer treatment decision including the physicians' propensity to consider an old age as an obstacle to provide an optimal treatment, and to fear an increased disability and worsening of chronic conditions occurring with cancer and its treatment. Therefore it’s very important to stratify older patients according to their biological status, to be able to recommend the most appropriate type of treatment in a personalized fashion. The optimal management should involve tumour assessment and careful geriatric evaluation. Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) provides an evaluation of the main geriatric domains, may assist in early identification of patients’ strengths and weaknesses, geriatric problems requiring specific interventions, and may lead to the development of individual plans in order to facilitate cancer treatment program. Moreover, CGA should be seen as a dynamic tool able to progressively integrate new specific instruments to better assess the risk of treatment procedures. However, the CGA is time and resource-consuming and requires the expertise of geriatricians. Thus, it remains poorly incorporated in routine clinical practice. Consensus guidelines consider a “two-step approach” as a reasonable strategy, where the first step involves a geriatric screening test to identify patients who are at high risk of being frail and the second step foresees a complete CGA to be performed by geriatricians. A total of 17 different tools have been studied in 44 different trials to evaluate the best screening test in oncogeriatrics. During my PhD I participated to several research projects in oncogeriatrics at the Policlinico San Martino, in Genoa, Italy, and at the Comprehensive Cancer Center Lèon Bèrard, in Lyon, France. Two studies were completed and published: - Geriatric assessment in oncology: moving the concept forward. The 20 years of experience of the Centre Léon Bérard geriatric oncology program. - Objectives: to explore the use of MGA in treatment decision and to identify MGA parameters likely to influence the planned cancer treatment. - Performance of two frailty screening tools in older patients with solid cancer: a comparison of SAOP2 and G8. - Objective: to compare the performance of two screening tools for frailty, G8 and Senior Adult Oncology Program (SAOP2) for their accuracy in identifying vulnerable patients. The others studies are still in progress.

Numerosi studi clinici hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità del trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari nei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata. Esistono, tuttavia, ancora molte incertezze in merito alla selezione del paziente che potrebbe trarre il maggiore beneficio da questo trattamento. In un contesto in cui si assiste ad un lento ma costante miglioramento della prognosi di una malattia tradizionalmente considerata infausta nel breve termine, si accresce il peso di quelle variabili, innanzitutto “cliniche”, legate al paziente e alla sua anamnesi non oncologica, che possono contribuire alla predizione del beneficio dei trattamenti così come dei loro potenziali effetti tossici. Il presente studio si propone di valutare in una popolazione non selezionata il peso prognostico e predittivo di diverse variabili umorali (istologia e valore di PD-L1 su pezzo tumorale, presenza di anemia, valore di LDH, rapporto neutrofili/linfociti) e cliniche (performance status, età, stato di fumatore, tipo di correzioni dell’anemia, sedi di malattia, carico di comorbidità) in pazienti affetti da NSCLC avanzato candidati a immunoterapia secondo indicazioni AIFA. Sono stati arruolati un totale di 166 pazienti provenienti da due Ospedali universitari di Pavia. L'età mediana dell'intera popolazione era di 68.5 anni. Il 71% dei pazienti erano maschi e il 29% femmine. Il 92% erano fumatori attivi o ex fumatori. Circa la metà dei pazienti (45-18%) aveva un punteggio ECOG PS pari a 0, mentre il 43.37% aveva un punteggio ECOG PS di 1 e l’11.45% di 2-3. Il 25.3% dei pazienti erano affetti da NSCLC squamoso, mentre il 74.7% avevano un carcinoma non squamoso, istotipo adenocarcinoma. Il 27.16% dei pazienti aveva un’espressione immunoistochimica su tessuto tumorale di PD-L1 < 1%, il 45.68% tra 1 e il 49%, il 44% ≥ al 50%. All’avvio del trattamento immunoterapico, la maggior parte dei pazienti (76.51%) presentava una malattia in stadio IV. Nivolumab è stato somministrato al 50% dei pazienti, pembrolizumab al 34%, atezolizumab a meno del 4% e durvalumab al 12% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno ricevuto il trattamento immunoterapico in 2° (57.23%) o 3° (13.86%) linea di trattamento. Poco meno del 50% dei pazienti presentava anemia all’avvio del trattamento e nella maggior parte dei casi la causa dell’anemia era rappresentato dalla malattia cronica sottostante. In merito alle sedi di malattia interessante, circa 12% dei pazienti presentavano metastasi a livello encefalico, 11% malattia a livello epatico, 23% a livello scheletrico, 87% a livello linfonodale e 9% a livello pleurico. I risultati di questa tesi hanno mostrato come l’immunoterapia si conferma un trattamento efficace e ben tollerato in una popolazione non selezionata di pazienti con neoplasia polmonare avanzata non a piccole cellule. Il nostro studio suggerisce come alcune variabili cliniche siano particolarmente influenti sulla probabilità di risposta al trattamento nonché sul rischio di progressione a 6 mesi e sul rischio di morte a 6 e 12 mesi. Tali variabili sono rappresentate dal performance status del paziente, dal valore di espressione immunoistochimica di PDL 1 sul pezzo tumorale, dalla presenza di anemia prima dell’avvio del trattamento e dai valori di LDH e rapporto neutrofili/linfociti su siero. In un’epoca in cui le ricerche si stanno concentrando sulle alterazioni molecolari tumorali prognostiche o predittive di risposta nonché sul carico mutazionale del tumore, questo studio evidenzia come le caratteristiche cliniche del paziente siano ancora una base influente per poter predire la risposta alle cure antiblastiche e la prognosi, a maggior ragione con un trattamento come quello con inibitori dei checkpoint immunitari, in cui è proprio il sistema immunitario del paziente a dover guidare la risposta al trattamento.
Several clinical studies have evaluated the efficacy and tolerability of treatment with immune checkpoint inhibitors in patients with advanced stage non-small cell lung cancer. However, there are still many uncertainties regarding the selection of the patients who could benefit the most from this treatment. In a context in which there is a slow but constant improvement in the prognosis of a disease traditionally considered poor in the short term, the weight of those variables, above all "clinical" ones, linked to the patient and his non-oncological anamnesis, can contribute to predicting the benefit of treatments as well as their potential toxic effects. The present study aims to evaluate in an unselected population the prognostic and predictive weight of different humoral variables (histology and PD-L1 value on tumour biopsy, presence of anemia, LDH value, neutrophil/lymphocyte ratio) and clinical ones (performance status, age, smoking status, type of anemia corrections, disease sites, comorbid burden) in patients with advanced NSCLC candidates to receive immunotherapy according to AIFA indications. A total of 166 patients from two University Hospitals of Pavia were enrolled. The median age of the entire population was 68.5 years. 71% of the patients were male and 29% female. 92% were active smokers or former smokers. About half of the patients (45-18%) had an ECOG PS score of 0, while 43.37% had an ECOG PS score of 1 and 11.45% of 2-3. 25.3% of patients had squamous NSCLC, while 74.7% had non-squamous carcinoma, histotype adenocarcinoma. 27.16% of patients had an immunohistochemical expression of PD-L1 on tumour biopsy <1%, 45.68% between 1 and 49%, 44% ≥ 50%. At the start of immunotherapy treatment, most of the patients (76.51%) presented with stage IV disease. Nivolumab was administered to 50% of patients, pembrolizumab to 34%, atezolizumab to less than 4% and durvalumab to 12% of patients. In most cases, patients received immunotherapy treatment in the 2nd (57.23%) or 3rd (13.86%) line of treatment. About 50% of patients had anemia at the start of treatment and in most cases the cause of the anemia was the underlying chronic disease. Concerning the sites of disease of interest, about 12% of patients had brain metastases, 11% liver disease, 23% skeletal metastasis, 87% lymph node metastasis and 9% pleural metastasis. The results of this study show that immunotherapy is confirmed to be an effective and well tolerated treatment in an unselected population of patients with advanced non-small cell lung cancer. Our study suggests that some clinical variables are particularly influencing the probability of response to treatment as well as the risk of progression at 6 months and the risk of death at 6 and 12 months. These variables are represented by the patient's performance status, the immunohistochemical expression value of PDL 1 on the tumour piece, the presence of anemia before starting treatment and the LDH values ​​and the neutrophil/lymphocyte ratio. In an era in which research is focusing on prognostic or predictive tumour molecular alterations as well as tumour mutational burden, this study highlights how the clinical characteristics of the patient are still an influential basis for predicting the response and the prognosis to oncological treatments, even more with immune checkpoint inhibitors, in which patient's immune system must guide the response to the treatment itself.

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are a heterogeneous population of cells that expands during cancer, inflammation and infection and are potent inhibitors of T-cell-mediated antitumor immunity. MDSC accumulate in the blood, lymph nodes and bone marrow and at tumor sites in most patients and experimental animals with cancer and inhibit both adaptative and innate immunity. Expansion, mobilization and activaction of MDSC is driven by tumors-secreted growth factors, and by a profound alteration of myelopoiesis. In cancer patients the nature of MDSC is still poorly defined since evidence exists for both monocytic and granulocytic features. In the present study we evaluated the phenotype and the suppressive activity of leukocyte subsets freshly isolated from the blood of melanoma and colon cancer patients. Our results indicate that cells with characteristics of MDSC can be found in both mononuclear and polymorphonuclear fraction, and that a useful marker for their identification is the alpha chain of IL4R. Subsequently, we defined growth factors able to generate MDSC in vitro from human bone marrow precursors and to use these cells to characterize better the biology and phenotype of human MDSC. We demonstrated that combinations of some cytokine, such as G-CSF, GM-CSF and IL-6 induce the expansion of bone-marrow immature myeloid populations (BM-MDSC) expressing IL4Ra, with phenotype and inhibitory activity comparable to patients' MDSC. Functional assays revealed that only cytokine-treated bone marrow cells are able to suppress lymphocyte proliferation, while ex-vivo isolated cells and untreated bone marrow cells do not interfere significantly with T lymphocyte proliferation. BM-MDSC suppress activation of both alloactivated and mitogen activated T lymphocytes. We further examined BM-MDSC mechanisms of suppression, and we demonstrated that these cells are able to suppress lymphocyte proliferation by decreasing lymphocyte CD3z chain expression and that suppression requires cell-to-cell contact. Immunoregulatory activity of BM-MDSC is dependent on C/EBPb transcription factor, a key component of the emergency myelopoiesis, because the knock down of C/EBPb leads to a marked decrease in the immunosuppressive activity of BM-MDSC. Since BM-derived MDSC consist of a heterogeneous myeloid population, we separated myeloid fractions with immunomagnetic sorting and we demonstrated that the Lineage negative fraction of BM-MDSC contains the main immunosuppressive activity by inducing a decrease of lymphocyte proliferation and of CD3z expression.
Le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) costituiscono una popolazione molto eterogenea che viene espansa in alcune condizioni patologiche, come le neoplasie, le infiammazioni e le infezioni ed ha la capacità di inibire potentemente l'immunità antitumorale mediata dai linfociti T. Le MDSC si accumulano nel sangue, nei linfonodi, nel midollo osseo e nel microambiente tumorale, in pazienti ed in modelli animali portatori di tumore e inibiscono sia la risposta immunitaria innata, che quella adattativa. L'espansione, la mobilizzazione e l'attivazione delle MDSC è indotta da fattori di crescita rilasciati della cellule tumorali e da un'estesa alterazione della mielopoiesi. In pazienti portatori di tumore la caratterizzazione fenotipica e funzionale delle MDSC non è ancora completamente definita, ma esistono evidenze sia sulla natura granulocitaria che su quella monocitaria di tale popolazione. In questo lavoro di tesi abbiamo valutato il fenotipo e l'attività soppressoria di popolazioni leucocitarie isolate dal sangue periferico di pazienti affetti da tumore del colon e melanoma. I nostri risultati indicano che cellule con caratteristiche delle MDSC possono essere trovate sia nella frazione monocitaria che in quella granulocitaria e che un marcatore utile per la loro identificazione è la catena alpha del recettore dell'interleuchina 4 (IL4Ra). Nella seconda parte di questo lavoro abbiamo definito i fattori di crescita necessari per l'induzione in vitro di MDSC da progenitori mieloidi midollari, ed abbiamo usato tali cellule per caratterizzare la biologia ed il fenotipo delle MDSC. Abbiamo dimostrato che le combinazioni di alcune citochine, come G-CSF, GM-CSF e IL-6 inducono l'espansione di popolazioni mieloidi immature midollari (BM-MDSC) che esprimono IL4Ra e dotate di caratteristiche fenotipiche e funzionali simili a quelle delle MDSC espanse nei pazienti. I saggi funzionali hanno mostrato che solo le cellule trattate con le citochine sono in grado di inibire la proliferazione linfocitaria, mentre le cellule isolate ex-vivo o le colture mantenute in vitro senza l'aggiunta dei fattori di crescita, non interferiscono in modo significativo con la proliferazione linfocitaria. Le MDSC derivate da midollo (BM-MDSC) sopprimono sia la proliferazione dei linfociti attivati da alloantigeni, che la proliferazione di linfociti attivati da mitogeni. Abbiamo quindi analizzato i meccanismi di soppressione delle BM-MDSC ed abbiamo dimostrato che tali cellule sono in grado di sopprimere la proliferazione linfocitaria inducendo una diminuzione dell'espressione della catena z del CD3 e che la soppressione mediata dalle BM-MDSC richiede il contatto cellula-cellula. L'attività immunoregolatrice delle BM-MDSC dipende dal fattore di trascrizione C/EBPb, un componente chiave della granulopoiesi di emergenza, dal momento che la diminuzione della proteina induce una marcata inibizione dell'attività soppressoria delle BM-MDSC. Infine abbiamo separato alcune sottopopolazioni mieloidi presenti nelle BM-MDSC, poichè queste sono rappresentate da una popolazione mieloide eterogenea, ed abbiamo dimostrato che la frazione cellulare Lineage- è responsabile della maggiore attività immunosoppressoria inducendo una diminuzione della proliferazione linfocitaria e dell'espressione del CD3z di superficie.

Il carcinoma pancreatico localmente avanzato (LAPC) rappresenta una sfida futura a causa della crescente incidenza, dell’aggressività della patologia e dell’assenza di trattamenti target innovativi che lo classificano attualmente come la neoplasia con il più alto tasso di mortalità tra i tumori prevalenti. La sola chemioterapia o il trattamento di associazione chemio-radioterapico hanno come principale endpoint il controllo locale e sistemico di malattia ma raramente ottengono una citoriduzione maggiore tale da consentire di raggiungere un intervento chirurgico radicale con margine di resezione negativo (R0). Studi preclinici condotti in vivo su modelli murini, ottenuti utilizzando sia linee cellulari che cellule primarie di carcinoma pancreatico, hanno evidenziato un aumento dell'effetto antitumorale mediato dalla gemcitabina (GEM) quando somministrata in combinazione con Nab-Paclitaxel (Nab-PTX) rispetto al trattamento in monoterapia. Tali studi hanno inoltre riportato un significativo incremento delle concentrazioni intra-tumorali sia di Nab-PTX che di GEM, quando co-somministrati provocando un danno sul compartimento stromale, determinando un calo della quota di fibroblasti associati al tumore (TAF). Nella nostra esperienza preclinica abbiamo riportato sia in vitro che in vivo l’attività anti-neoplastica di RR001: un prodotto medicinale a base di cellule umane autologhe geneticamente modificate per veicolare molecola antitumorale TRAIL solubile (sTRAIL). Per analizzare il razionale del trattamento del PC con RR001, sono stati raccolti 58 campioni da pazienti con cancro del pancreas (tumore primario o metastasi epatiche) evidenziando la positività istologica dei recettori funzionali TRAIL nel 100% dei campioni. Successivamente ci siamo concentrati sul superamento della resistenza alla gemcitabina e a TRAIL, confermando sia in vitro che in un modello in vivo su cloni cellulari resistenti a TRAIL, l'attività sinergica antitumorale della trio-combinazione di GEM + Nab-PTX + RR001. In conclusione questa combinazione induce la morte cellulare nei tessuti analizzati inducendo inoltre un significativo danno stromale: nello specifico il pre-trattamento con GEM e Nab-PTX ha superato la resistenza a TRAIL. Con questi presupposti abbiamo delineato uno studio di fase I/IIa in pazienti con LAPC con lo scopo di determinare la sicurezza, la fattibilità e la dose massima tollerabile di RR01 somministrato tramite iniezioni intratumorali eseguite su guida ecografica in combinazione con la chemioterapia standard con GEM /Nab-PTX. Saranno valutati secondariamente anche endpoint correlati all’efficacia di questa combinazione come risposta radiologica o istologica per pazienti operati e la sopravvivenza, ricercando biomarcatori predittivi di risposta liquidi e tissutali: i livelli di sTRAIL, il rapporto tumore/stromale e l'infiltrazione linfocitaria prima e dopo RR001 nei campioni istologici. La sperimentazione è stata approvata dal comitato etico locale nel luglio 2021 e sarà presto pronta per iniziare l’arruolamento.
Locally advanced pancreatic cancer (LAPC) represents a future challenge with an increasing incidence. Actually despite important efforts in developing pioneering targeted therapies, PC has today the highest mortality rate of all major cancers. Chemotherapy alone or chemo-radiotherapy aim to control locally advanced pancreatic cancer (LAPC) but fail in major cytoreduction to reach a R0 surgery. In preclinical studies the co-administration of Gemcitabine(GEM) and Nab-paclitaxel (Nab-PTX) increased the intra-tumoral concentrations of both drugs inducing stromal damage. In our pre-clinical experience we reported both in vitro and in vivo model the anti-cancer effect of RR001: an anti-neoplastic gene-therapy strategy based on human adipose mesenchymal stromal/stem cells engineered to secrete proapoptotic soluble (s)-TRAIL protein. To enhance the rational of treating PC with RR001, 58 specimens were collected from pancreatic cancer patients (primary tumor or liver metastases) highlighting the histological positivity of TRAIL functional receptors in 100% of the specimens. Afterwards we have focused on overcoming gemcitabine and TRAIL resistance, confirming both in vitro and in a vivo-like PC model the synergistic anti-cancer activity of the trio-combination of GEM + Nab-PTX + RR001. This combination induces PC death associated with stroma damage: pre-treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel overcame TRAIL resistance. With these assumptions we have designed a phase I/IIa trial in LAPC aim to determine the safety, feasibility and dose finding of intra-tumoral injection of the RR001 administered by ultrasound (US) guided injections in combination with standard of care therapy based on GEM/Nab-PTX. Secondly the trial will explore the efficacy of this combination ( radiological or histological for operated patients) researching liquid and tissue predictive biomarkers: the levels of sTRAIL, tumor/stromal ratio and lymphocytes infiltration before and after RR001 in histological specimens. The trial has been approved by local ethical committee on July 2021 and will soon be ready to enroll.

Allogenic stem cell transplantation represents an important therapeutic option for the treatment of a number of haematological diseases. Particularly in the context of onco-haematological diseases this treatment has been shown to improve outcome thanks to the graft versus tumour (GVT) effect. Although recent improvements in transplantation procedures, still some limitations to the applicability of these treatment persist. First, not all patients may have available an HLA (human leukocyte antigens) identical donor and secondly, conditioning regimens before transplantation may be too toxic for elderly patients or for patients with other co-morbidities. To overcome this limitations in last few years many researchers have been exploiting new approaches. The introduction of not fully matched transplantations (mismatched or haploidentical) and reduced intensity regiments have partially overcome the limitations. In the onco-haematological context the most common complications of allogenic stem cell transplantation are relapse, opportunistic infections and activation of transplanted immune system against the normal tissues of the host (graft versus host disease – GVHD). All of these represent alterations of the normal functions of the immune system and demonstrate the importance of monitoring immunity in allo-transplanted patients. Studies in these field are mostly limited to the evaluation of the first year after transplantation and data from longer follow up are limited. In this study we monitored patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation from an alternative donor after reduced intensity regimen over one year after transplantation (up to 4-5 years after transplantation). Particularly we evaluated 6 patients (age at transplantation 34; range 15-49) undergoing haploidentical stem cell transplantataion associated with T cell depletion in vitro (immunomagnetic selection of CD34 stem cells) and in vivo (anti CD52 antibody – Alemtuzumab) followed by infusion of CD8 depleted donor lymphocytes and 18 patients (age at transplantation 40; range 22-60) undergoing transplantation from a match unrelated donor (MUD) followed by in vivo T cell depletion (anti thymocyte globulins – ATG). All the patients have been analysed at the times of clinical remission and not under pharmacological treatment. In order to compare data obtained by the single cohorts to a normal situation we also evaluated 10 healthy donors (age 37; range 24-55). The evaluation of the immune recovery has been carried out through 4 different techniques: - analysis of chimerism through amplification of 9 different short tandem repeats (STR); - evaluation of the lymphoid sub population B, T and NK (and their maturation stages) through flow cytometry immunophenotype; - analysis of the thymic productivity trough quantification of the episomal DNA sjTREC (signal joint T-cell receptor excision circle); - evaluation of the receptorial complexity of the T and B cell compartment trough analysis of the CDR3 (complementary determinating region 3) of the β chain of the T cell receptor and of the heavy chain of the immunoglobulins. Our results show no significant differences between the two groups of patients analysed in the long term immune reconstitution, neither respectively the counts of the lymphoid sub population nor regarding the complexity values for the B and T cell receptors comparing the data to the ones from healthy subjects. We show a reduction in the thymic productivity that persist over 3 years post transplantation although there are no difference comparing the two cohorts of patients. Even though the counts of the main populations normalize between 1 and 2 years after transplantation the analysis of the maturation of the B and T cell compartments highlights the persistence of alterations in the normal maturation process in all the follow up points. Particularly both patients undergoing haploidentical or MUD transplantation present an increase in the B naïve subpopulation and a decrease in the B memory subsets demonstrating an alteration in the normal B cell development probably due to an alteration in the normal function of the germinal center. Concerning the T cell compartment it has been seen a decrease in the production of naïve T cells, that reflects the low thymic production, and an increase in the effector and terminal memory compartment. These might be a mechanism involved in the control of the oncological disease . In conclusion, patients that do not relapse and do not experience other clinical problems are able to recover immunity in the long term although thymic production remains low. No significant difference are found between the two types of transplantation highlighting that haploidentical transplantation is a good alternative to HLA identical transplantation implying less problems for donor recruitment. Analysis of the maturation steps of the B and T cell compartment demonstrated the persistence of alterations long term after transplantation indicating that this evaluation should be further studied in order to elucidate the mechanism at the basis of the immune recovery. Moreover this could be a good marker for monitoring the clinical course of the patients.

Le terapie a bersaglio molecolare (targeted therapies, TT) e l’immunoterapia con anticorpi immunomodulanti (immune checkpoint blockers, ICB) hanno rivoluzionato la terapia del melanoma metastatico (MM). Sebbene con utilizzo delle TT siano stati ottenuti tassi di risposta superiori al 70%, il tasso di recidiva e lo sviluppo di resistenze è ancora molto alto. Gli ICB, in particolare gli anticorpi monoclonali anti-PD-1, producono risposte durature, ma solo meno del 40% dei pazienti ottiene una risposta. La maggior parte dei pazienti trattati con questi farmaci va incontro a progressione della malattia dovuta a resistenza primaria o acquisita. Inoltre, poiché queste nuove terapie sono efficaci solo su una frazione di pazienti, vi è la necessità di identificare biomarcatori associati alla risposta. Gli obiettivi del presente studio sono: i) Identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia del MM attraverso la caratterizzazione esaustiva in vitro e in vivo di mutazioni riscontrate nei campioni bioptici; ii) Correlare le varianti geniche di PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 e il profilo immunologico (immunoscore) del microambiente tumorale, con la sopravvivenza (overall survival) dei pazienti sottoposti a targeted therapy (TT) e terapie immunomodulanti (ICB); iii) Analizzare gli effetti immunomodulanti esercitati dalle targeted therapies (TT) e dagli anticorpi monoclonali (ICB) sulle cellule NK e sulle interazioni NK-melanoma. Sono stati arruolati 48 pazienti con melanoma avanzato non pretrattato o resistente a precedente terapia con ICB o TT. Sono state analizzate 33 biopsie di metastasi di melanoma cutaneo appartenenti a 29 pazienti, trattati, secondo pratica clinica, con inibitori di BRAF e MEK e/o con anticorpi anti-PD-1. I risultati ottenuti indicano che l’espressione di TIM3 correla con i livelli di espressione di PD-1 in quanto è esclusivamente espresso dai T CD8+/PD-1 high, mentre sia GmzB che Eomes risultano espressi anche da cellule T CD8+/PD-1 low. Inoltre, le cellule T CD8+/PD-1 high mostrano anche una più alta espressione di Ki67 suggerendo che queste cellule sono in grado di proliferare all’interno del tumore. Inoltre, i linfociti T CD8+/PD-1 neg/low sono in grado di produrre sia IFN che TNF dopo stimolazione policlonale, mentre i linfociti T CD8+/PD-1 high producono bassi livelli di TNF, pur mantenendo la capacità di rilasciare IFN. La correlazione dell’infiltrato linfocitario con le varianti geniche di PD-1 e PD-L1 ha evidenziato un ruolo degli SNV PD1.5C>T e PD-L1C>T rs2297136 nel reclutamento, nelle biopsie cutanee, di linfociti T CD8+ esprimenti vari livelli di PD-1. In particolare, i genotipi portatori della variante allelica T+ modificano sia la percentuale di linfociti T CD8+ PD-1 high che l’intensità di espressione di PD-1 high (aumentate per il primo SNV e diminuite per il secondo rispettivamente), rispetto ai genotipi wild type.
Targeted therapies (TT) and immune checkpoint inhibitors immunotherapy (ICB) has dramatically changed the treatment of metastatic melanoma (MM). Although targeted therapy achieved a response rate as high as 70%, most patients ultimately develop resistance and progressive disease. Immune checkpoint inhibitors, especially with anti-PD-1 monoclonal antibodies, achieve durable responses, but in less than 40% of patients. The majority of patients receiving these treatments ultimately face progressive disease due to the development of primary of secondary resistance. Since only a fraction of patients achieve a durable benefit, the identification of predictive biomarkers is an unmet need. The objectives of our present study are: i) Identification of new molecular targets through the extensive in vitro and in vivo characterization of tumor biopsies; ii) Investigation of associations between PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 variants and tumor microenvironment immunoscore with overall survival of patients receiving TT and ICB; iii) Analysis of the immune effects of TT and ICB on NK cells and their interaction with melanoma cells. Forty-eight patients with advanced melanoma were enrolled and 33 tumor biopsies from 29 patients were analyzed. Patients received TT and/or anti-PD-1 drugs. We observed that TIM3 expression is associated with PD-1 expression, as it is exclusively expressed in CD8+/PD-1 high T cells, while both GmzB and Eomes are also expressed by CD8+/PD-1 low cells. Moreover, CD8+/PD-1 high T cells show a higher Ki67 expression, suggesting that these cells may proliferate within the tumor. CD8+/PD-1 neg/low T cells are able to produce both IFN and TNF after polyclonal stimulation, while CD8+/PD-1 high cells produce low levels of TNF, maintaining the ability to release IFN. The association between PD-1/PD-L1 variants with immune infiltrate highlighted the role of PD1.5C>T and PD-L1C>T rs2297136 SNV in CD8+ cells recruiting. In particular, genotypes harboring the allelic variant T+ modify both the rate of CD8+ PD-1 high cells and the intensity of PD-1 high expression, compared with wild type genotypes.

Introduzione Grazie al globale miglioramento delle cure e delle condizioni di vita, la popolazione mondiale sta sempre più invecchiando tuttavia come si evince dalla letteratura il bisogno di rendere migliore lo stato qualitativo di questo processo necessità di ulteriori sviluppi in ricerca. Il termine fragilità identifica una condizione di vulnerabilità provocata dall’incapacità dei sistemi biologici, a vari livelli, di conservare indenni le riserve funzionali di organi e apparati che regolano la vita della persona. L’anziano, per motivi legati al processo d’invecchiamento e alle malattie intercorrenti, diviene più vulnerabile e molte condizioni possono alterare l’equilibrio omeostatico dell’organismo. La fragilità è provocata dall’incapacità dei sistemi biologici, a vari livelli (dalla cellula alla persona), di conservare l’omeostasi . Con l’invecchiamento si assiste alla riduzione delle riserve funzionali di organi e di apparati soprattutto per quanto concerne l’apparato muscolo-scheletrico, che espongono l’individuo a un maggior rischio di “rottura” e di “frattura” indotto da agenti patogeni o da modificazioni dell’equilibrio bio-psicologico e della qualità di vita. Poiché le determinanti di questo processo sono molto diverse (biologico-cliniche o ambientali), è talvolta difficile identificare la fragilità e i suoi fattori scatenanti, sui quali intervenire, in senso sia preventivo sia terapeutico. Le persone molto anziane rappresentano la fascia d’età maggiormente coinvolta dai meccanismi che inducono fragilità , perché la condizione clinica caratterizzata da disabilità, conseguente alle patologie croniche, è spesso apparentemente indistinguibile dalle condizioni di fragilità stessa . Quest’ultima, quindi, si definisce meglio dall’insieme di molte variabili piuttosto che da una singola entità, motivo per il quale è difficile fornirne una definizione precisa. I criteri diagnostici per definire la osteosarcodinapenia , hanno indicato come possibili marker la presenza di disturbi dell’equilibrio e della marcia, la sarcopenia, la ridotta tolleranza allo sforzo, le modificazioni della composizione corporea e dell’aspetto quantitativo e qualitativo del tessuto osseo (perdita di peso, sarcopenia, malnutrizione ). I criteri sono stati validati da una serie di studi che hanno dimostrato l’associazione di queste caratteristiche con l’aumento di rischio di istituzionalizzazione e di morte, nonché con l’insorgenza di sindromi geriatriche (disabilità, stato cognitivo, cadute, incontinenza urinaria, malnutrizione ). Identificare e comprendere il ruolo della fragilità come condizione che modula la qualità e la durata della vita dell’anziano costituisce un importante punto di partenza; in quest’ottica, infatti, essa diviene target d’interventi mirati sul piano clinico, chirurgico, psicologico e sociale per ridurre il rischio di eventi negativi. Riconoscere quindi le caratteristiche biologiche della osteosarcodinapenia età-correlata e comprendere le sue determinanti fisiopatologiche sono stati al centro della ricerca gerontologica degli ultimi anni. In particolare la ricerca si è concentrata sull’identificazione di marcatori biologici che permettano uno screening della fragilità in fase precoce quando le possibilità di prevenzione e di intervento hanno maggiore probabilità di successo. Come già indicato dalla letteratura l’attenzione verte principalmente sui problemi fisici indotti dalla fragilità: -riduzione del patrimonio minerale osseo quantitativo (Valutazione della BMD [Bone Mineral Density ] tramite metodica DXA [Dual X-ray Absorptiometry] e qualitativo (valutabile mediante metodica TBS [Trabecular Bone Score]);-disabilità; aumentata vulnerabilità clinica;-elevato rischio di deterioramento muscolo-scheletrico (stato di malattia osteoporotica; stato sarcopenico valutabile con metodica Total Body Scan iDXA for Metabolic Health);-Riduzione del grado di stato funzionale sulla base della CGA (Comprehensive Geriatric Assessment) ossia la metodologia della Valutazione Multidimensionale (VMD) è considerata un valido strumento della medicina geriatrica che lo ha elaborato e validato; esso non si limita al solo momento valutativo-diagnostico ma dal punto di vista operativo si estende anche alla gestione del paziente. Essendo l’interdisciplinarità l’elemento caratterizzante la VMD, risulta un valido strumento di indagine nei confronti dell’anziano fragile.Risulta quindi evidente che l’elemento essenziale è la multidimensionalità che la valutazione clinica deve avere.[1-13] Obiettivi.Gli obiettivi di questo studio sono stati di esaminare le associazioni tra i parametri cognitivi neuro-motori e nutrizionale e la densità minerale ossea, la qualità dell’osso, la massa grassa , la massa magra in tutto il corpo in pazienti geriatrici protesizzati d’anca,divisi in due gruppi a seconda della terapia per l’osso con Denosumab (DMAB) vs Alendronato (ALD) e nei controlli sani (CNT) di riferimento. Materiali e Metodi. Sono stati arruolati 95 pazienti (età media 80±8 anni) protesizzati d’anca e 50 controlli sani di pari età (età media 74±11anni). La popolazione di studio è stata divisa in due gruppi a seconda della terapia con Denosumab (DMAB) vs Alendronato (ALD) . Sono state effettuate le scale di valutazione Geriartrica dello stato funzionale (CGA):HAND GRIP ,BARTHEL index, ADL,IADL,MNA,CIRS com, CIRS sev, Tinetti, MMSE. La Densità minerale ossea (BMD, g/cm2) a livello del rachide lombare (L1-L4) e dell’intero del femore è stata misurata mediante il densitometro DXA Lunar Prodigy (GE Lunar , Madison, WI, USA) cosi come la valutazione del corpo metabolico totale espresso dall’ Indice di massa scheletrica relativa (RSMI). Per tutti i soggetti è stato calcolato l’indice di massa corporea (BMI, kg/m2). Secondo l’equazione antropometrica [14], la sarcopenia è stata definite da RSMI<5.5 kg/m2 nelle donne. Il valore di TBS è stato calcolato su tutti gli esami densitometrici del rachide lombare utilizzando il TBS iNsight Medimaps software (Lunar Prodigy). Valutazione del rischio fratturativo atteso nei 10 anni successivi in rapporto ai fattori di rischio riconosciuti (analisi algoritmo FRAX).Tutti i pazienti sono stati sottoposti al dosaggio sierico della 25 idrossivitamina D (25(OH)D ng/ml),del Paratormone PTH pg/ml e valutazione dell’ emoglobina Hb g/L. Risultati.Nei 95 pazienti arruolati si osservava una riduzione di massa ossea per 78 pazienti (80%); in particolare 52 in condizione di osteoporosi (53%) e 41 (42%) di osteopenia. I valori di BMD sono risultati significativamente più ridotti nei pazienti protesizzati d’anca rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente, rachide lombare: 0.998±0.161 g/cm2 vs 1.240±0.932 g/cm2;Collo del femore: 0.784±0.212 g/cm2 vs 0.845±0.164 g/cm2; Ward 0.563±0.173 g/cm2 vs 0.657±0.106 g/cm2; Trocantere: 0.666 ±0.104 g/cm2 vs 0.725±0.143 g/cm2;Femore Intero: 0.827±0.182 g/cm2 vs 1.033±0.161 g/cm2, entrambi con p<0.001). Ad Oggi (rispettivamente, rachide lombare: 1.178±0.761 g/cm2 Collo del femore: 0.989±0.712 g/cm2; Ward 0.874±0.982 g/cm2; Trocantere: 0.981 ±0.382 g/cm2;Femore Intero: 1.036±0.294 g/cm2).I valori di TBS a livello del rachide lombare sono risultati significativamente più bassi nei pazienti protesizzati nei confronti del gruppo di controllo (rispettivamente, 1.012±0.163 score vs 1.361±0.126 score, entrambi con p<0.001).Ad Oggi I Valori RSMI medi sono 5,42±0,078kg/m² al di sotto della media della popolazione di controllo (5,7 Kg/m²) incrementati in media di 2,07±0,078kg/m² rispetto al T0. Tra I livelli di TBS e i livelli di RSMI rispettivamente 1.914±0.152 e 4,72±0,029kg/m² si denota una correlazione positiva con p<0.001; con un’implementazione media del TBS dal T0 dello 0,874±0.121.Da un confronto dei dati ad 1 anno sui 55 pazienti conclusi risulta che i livelli di TBS sembrano influenzati dalla terapia antiriassorbitiva; il miglioramento risulta maggiormente nel gruppo ALD(60%) rispetto al gruppo DMAB (40%); in entrambi i casi il miglioramento non supera il 5-8% di significatività totale percui non statisticamente rilevabile. I dosaggi della 25(OH)D sono risultati 13±1.4 ng/ml al T0 e 24±0.7 ng/ml a T1. I Valori del PTH sono risultati 40,36±2.7 pg/ml al T0 e 47±2.7 pg/ml al T1.I Valori dell’Hb sono risultati 12,47±1.1 g/L al T0e 14,18±0.97 g/L al T1. Dall’analisi dei parametri geriatrici rispettivamente nel gruppo ALD vs DMAB abbiamo riscontrato: Hand-grip strength, Kg ± DS Nelle pazienti donne :15.3 ± 5.3 vs 13.5 ± 6.2 ,nei pz uomini 22.1 ± 5.0 vs 23.2 ± 1.6; Barthel Index, score ± DS 91 ± 14 vs 83 ± 23;ADL, n° ± DS 5.5 ± 0.9 vs 5.1 ± 1.5 ;IADL, n° ± DS 5.8 ± 2.5 vs5.1 ± 3.4 ;MNA, score ± DS 11.4 ± 2.2 vs 10.4 ± 2.9 CIRS comorbidity, score ± DS 4.3 ± 1.8 vs4.2 ± 1.6 ;CIRS severity, score ± DS 1.9 ± 0.5 vs 1.9 ± 0.3 ,SPMSQ, score ± DS 2.0±2.2 vs 1.9 ± 2.1 ; BMI, media ± DS 24.4 ± 5.2 vs21.3 ± 2.9 Esaminando le caratteristiche basali dal punto di vista osseo e muscolare si evidenzia innanzitutto uno stato carenziale di Vitamina D comune ai due gruppi. In entrambi la BMD è indicativa di osteoporosi a livello del collo femorale ed osteopenia a livello della colonna (verosimilmente per gli artefatti dovuti alla presenza di osteoartrosi e/o fratture vertebrali). Il TBS presenta una lieve differenza tra i due gruppi (DMab 1.129 ± 0.160 ALD 1.032 ± 0.162, p .073), indicando in entrambi una condizione di degradazione ossea. Considerando i valori Hand Grip e di RSMI, con riferimento ai cut off indicati nel Consensus EWGSOP2, in entrambi i gruppi si denota uno stato di sarcopenia “confermata”. In particolare, i valori di RSMI nelle donne sono francamente patologici, mentre quelli degli uomini sono ai limiti inferiori (Ald 7,7 ± 1,2, Dmab 7,1± 0,1), ma dobbiamo pesare la prevalenza inferiore del sesso maschile all’interno del campione (12,2%).Non sussiste una reale differenza tra i due farmaci, neppure dopo aggiustamento per le variabili (BMI e TBS).Le variazioni percentuali dell’RSMI mostrano chiaramente un effetto di potenziamento della muscolatura appendicolare da parte di Denosumab, con differenza statisticamente significativa rispetto ad Alendronato (Ald -5.8 ± 12.4 vs Dmab 0.5 ± 4.5, p=0.046) Conclusioni. Attualmente lo studio ci indica come vi sia una correlazione tra il recupero della massa muscolare la riduzione della massa grassa e il recupero funzionale ,motorio e sull’indice di fragilità.Questo studio mostra come la sarcopenia sia frequente nei pazienti anziani, per lo più in quelli classificati come normali o in sovrappeso secondo il BMI. Pertanto i valori di TBS e BMD, potrebbero avere un ruolo chiave in un feedback muscolo-osso nel paziente geriatrico in stato post-operatorio come quello della protesi d’anca. I pazienti che riportano frattura di femore da fragilità sono soggetti osteosarcopenici dobbiamo considerare la sindrome, non le singole patologie.La BMD e il TBS ad un anno dalla frattura mostrano un bilancio “in perdita”, nonostante la prescrizione di terapia anti-riassorbitiva, verosimilmente legato alla transitoria immobilizzazione successiva all’evento indice che si debba raccomandare ed incoraggiare la prosecuzione della terapia oltre il 1°anno, in associazione ad interventi mirati a favorire la mobilizzazione del paziente.Coerentemente ai dati risultanti ,in associazione ad un aumento medio della 25(OH)D, si osserva nei pazienti più complianti un recupero maggiormente marcato anche sulla BMD ,specchio della quantità minerale ossea, minore invece è il recupero sulla qualità dell’osso mostrata dall’analisi dell’osso trabecolare (TBS).Il Denosumab sembra avere un potenziale effetto di rinforzo muscolare, per cui sembra essere un promettente approccio al paziente anziano osteosarcopenico. Il TBS in associazione alla valutazione del corpo metabolico totale ,si dimostrano parametri clinici aggiuntivi rispetto ai valori densitometrici standard sul nostro campione di pazienti anziani ,suggerendo come queste metodiche possano migliorare la valutazione di “fragilità” del paziente geriatrico nel post-fratturativo per migliorarne l’inquadramento diagnostico-terapeurico e una migliore compliance alla terapia. Bibliografia 1.Rockwood K et al.Interdiscip Top Gerontol Geriatr. 2015;41:VII-X.;2.Chen KW et al.Worldviews Evid Based Nurs. 2017 Apr 27 3.Mitnitski AB et al. Biogerontology. 2017 Mar 2. ;4.Searle SD, Rockwood K. et al. Alzheimers Res Ther. 2015 Aug 3;7(1):54. 5.Strawbridge WJ et al.Med S ci 1998;53A:M9-16.;6.Chin A et al.J Clin Epidemiol 1999;52:1015-21.;7.Walston J et al. J Am Geriatr S oc 2006;54:991-1001.;8.Rantanen T et al.J Gerontol A Biol Med Sci 2000;55A:M168-73.;9.Rantanen T et al.J Am Geriatr S oc 2000;48:613-7.;10.Rozzini R et al.Arch I ntern Med 2001;161:299-300.;11.Brown JC et al.Aging Clin Exp Res. 2016 Mar 28 12.Villa P et al.J Endocrinol Invest. 2016 Feb;39(2):191-8..;13.Lamy O et al.Rev Med Suisse. 2011 Nov 2;7(315):2130, 2132-4, 2136.;14.Baumgartner RN et al., J Epidemiol. 147:755–76
Introduction Thanks to the global improvement in care and living conditions, the world population is increasingly aging, however, as evidenced by the literature, the need to improve the qualitative state of this process requires further developments in research. The term fragility identifies a condition of vulnerability caused by the inability of biological systems, at various levels, to preserve the functional reserves of organs and systems that regulate a person's life unscathed. The elderly, for reasons related to the aging process and intercurrent illnesses, become more vulnerable and many conditions can alter the body's homeostatic balance. Fragility is caused by the inability of biological systems, at various levels (from cell to person), to maintain homeostasis. With aging there is a reduction in the functional reserves of organs and systems, especially as regards the musculoskeletal system, which expose the individual to a greater risk of "rupture" and "fracture" induced by pathogens or by changes in the bio-psychological balance and quality of life. Since the determinants of this process are very different (biological-clinical or environmental), it is sometimes difficult to identify fragility and its triggering factors, on which to intervene, both preventively and therapeutically. The very elderly represent the age group most involved in the mechanisms that induce fragility, because the clinical condition characterized by disability, resulting from chronic diseases, is often apparently indistinguishable from the conditions of fragility itself. The latter, therefore, is better defined by the set of many variables rather than by a single entity, which is why it is difficult to provide a precise definition. The diagnostic criteria for defining osteosarcodynapenia have indicated as possible markers the presence of balance and gait disorders, sarcopenia, reduced exercise tolerance, changes in body composition and in the quantitative and qualitative aspect of bone tissue (loss weight, sarcopenia, malnutrition). The criteria have been validated by a series of studies that have shown the association of these characteristics with the increased risk of institutionalization and death, as well as with the onset of geriatric syndromes (disability, cognitive status, falls, urinary incontinence, malnutrition). Identifying and understanding the role of frailty as a condition that modulates the quality and duration of life of the elderly is an important starting point; from this point of view, in fact, it becomes the target of targeted interventions on a clinical, surgical, psychological and social level to reduce the risk of negative events. Therefore, recognizing the biological characteristics of age-related osteosarcodynapenia and understanding its pathophysiological determinants have been at the center of gerontological research in recent years. In particular, the research focused on the identification of biological markers that allow screening of frailty at an early stage when the possibilities of prevention and intervention are more likely to be successful. As already indicated in the literature, the focus is mainly on physical problems induced by fragility: - quantitative reduction in bone mineral stock (BMD [Bone Mineral Density] assessment by DXA [Dual X-ray Absorptiometry] and qualitative method (assessable by TBS [Trabecular Bone Score] method)); - disability; increased clinical vulnerability; -high risk of musculoskeletal deterioration (osteoporotic disease state; sarcopenic state assessable with the Total Body Scan iDXA for Metabolic Health method); - Reduction of the degree of functional state based on the CGA (Comprehensive Geriatric Assessment) or the Multidimensional Assessment (VMD) methodology it is considered a valid tool of geriatric medicine that elaborated and validated it; it is not limited only to the evaluation-diagnostic moment but from an operational point of view it also extends to the management of the patient. Since interdisciplinarity is the characterizing element of the VMD, is a valid investigation tool for the frail elderly. It is therefore evident that and the essential element is the multidimensionality that clinical evaluation must have. [1-13] OBJECTIVES: The objectives of this study were to examine the associations between neuro-motor and nutritional cognitive parameters and bone mineral density, bone quality, fat mass, and lean body mass in prosthetic geriatric patients. hip, divided into two groups according to bone therapy with Denosumab (DMAB) vs Alendronate (ALD) and in the reference healthy controls (CNT) Materials and methods: 95 patients (mean age 80 ± 8 years) with hip replacement and 50 healthy controls of the same age (mean age 74 ± 11 years) were enrolled. The study population was divided into two groups according to Denosumab (DMAB) vs Alendronate (ALD) therapy. The Geriartric assessment scales of functional status (CGA) were performed: HAND GRIP, BARTHEL index, ADL, IADL, MNA, CIRS com, CIRS sev, Tinetti, MMSE. Bone mineral density (BMD, g / cm2) at the level of the lumbar spine (L1-L4) and of the entire femur was measured by the DXA Lunar Prodigy densitometer (GE Lunar, Madison, WI, USA) as well as the evaluation of the total metabolic body expressed by the Relative Skeletal Mass Index (RSMI). The body mass index (BMI, kg / m2) was calculated for all subjects. According to the anthropometric equation [14], sarcopenia was defined by RSMI <5.5 kg / m2 in women. The TBS value was calculated on all lumbar spine densitometric examinations using the TBS iNsight Medimaps software (Lunar Prodigy). Evaluation of the expected fracture risk in the next 10 years in relation to the recognized risk factors (FRAX algorithm analysis) All patients underwent a serum dosage of 25 hydroxyvitamin D (25 (OH) D ng / ml), of the PTH pg parathyroid hormone / ml and evaluation of hemoglobin Hb g / L. RESULTS: In the 95 patients enrolled, a reduction in bone mass was observed for 78 patients (80%); in particular 52 with osteoporosis (53%) and 41 (42%) with osteopenia. BMD values ​​were significantly lower in hip replacement patients than in the control group (respectively, lumbar spine: 0.998 ± 0.161 g / cm2 vs 1.240 ± 0.932 g / cm2; Femoral neck: 0.784 ± 0.212 g / cm2 vs 0.845 ± 0.164 g / cm2; Ward 0.563 ± 0.173 g / cm2 vs 0.657 ± 0.106 g / cm2; Trochanter: 0.666 ± 0.104 g / cm2 vs 0.725 ± 0.143 g / cm2; Whole Femur: 0.827 ± 0.182 g / cm2 vs 1.033 ± 0.161 g / cm2, both with p <0.001). To date (respectively, lumbar spine: 1.178 ± 0.761 g / cm2 Femoral neck: 0.989 ± 0.712 g / cm2; Ward 0.874 ± 0.982 g / cm2; Trochanter: 0.981 ± 0.382 g / cm2; Whole Femur: 1.036 ± 0.294 g / cm2). The TBS values ​​at the level of the lumbar spine were significantly lower in the prosthetic patients compared to the control group (respectively, 1.012 ± 0.163 score vs 1.361 ± 0.126 score, both with p <0.001). Average RSMIs are 5.42 ± 0.078kg / m² below the mean of the control population (5.7kg / m²) increased on average by 2.07 ± 0.078kg / m² compared to T0. Between the levels of TBS and the levels of RSMI respectively 1.914 ± 0.152 and 4.72 ± 0.029kg / m² there is a positive correlation with p <0.001; with an average implementation of TBS from T0 of 0.874 ± 0.121. A comparison of the 1-year data on the 55 concluded patients shows that the levels of TBS appear to be influenced by antiresorptive therapy; the improvement is more in the ALD group (60%) than in the DMAB group (40%); in both cases the improvement does not exceed 5-8% of total significance so it is not statistically detectable. The dosages of 25 (OH) D were found to be 13 ± 1.4 ng / ml at T0 and 24 ± 0.7 ng / ml at T1. The PTH values ​​were 40.36 ± 2.7 pg / ml at T0 and 47 ± 2.7 pg / ml at T1. Hb values ​​were 12.47 ± 1.1 g / L at T0 and 14.18 ± 0.97 g / L to T1. From the analysis of geriatric parameters respectively in the ALD vs DMAB group, we found: Hand-grip strength, Kg ± DS In female patients: 15.3 ± 5.3 vs 13.5 ± 6.2, in male patients 22.1 ± 5.0 vs 23.2 ± 1.6; Barthel Index, score ± SD 91 ± 14 vs 83 ± 23; ADL, n ° ± SD 5.5 ± 0.9 vs 5.1 ± 1.5; IADL, n ° ± SD 5.8 ± 2.5 vs 5.1 ± 3.4; MNA, score ± SD 11.4 ± 2.2 vs 10.4 ± 2.9 CIRS comorbidity, score ± SD 4.3 ± 1.8 vs 4.2 ± 1.6; CIRS severity, score ± SD 1.9 ± 0.5 vs 1.9 ± 0.3, SPMSQ, score ± SD 2.0 ± 2.2 vs 1.9 ± 2.1; BMI, mean ± SD 24.4 ± 5.2 vs 21.3 ± 2.9 Examining the basal characteristics from the bone and muscle point of view, first of all, a deficient state of Vitamin D common to the two groups is highlighted. In both, BMD is indicative of osteoporosis in the femoral neck and osteopenia in the spine (probably due to artifacts due to the presence of osteoarthritis and / or vertebral fractures). The TBS shows a slight difference between the two groups (DMab 1.129 ± 0.160 ALD 1.032 ± 0.162, p .073), indicating a condition of bone degradation in both. Considering the Hand Grip and RSMI values, with reference to the cut offs indicated in the EWGSOP2 Consensus, both groups show a state of “confirmed” sarcopenia. In particular, the values ​​of RSMI in women are frankly pathological, while those of men are at the lower limits (Ald 7.7 ± 1.2, Dmab 7.1 ± 0.1), but we must weigh the lower prevalence of males within the sample (12.2%). There is no real difference between the two drugs, even after adjustment for the variables (BMI and TBS). The percentage changes in RSMI clearly show a strengthening effect of the appendicular musculature from part of Denosumab, with statistically significant difference compared to Alendronate (Ald -5.8 ± 12.4 vs Dmab 0.5 ± 4.5, p = 0.046) Conclusions. Currently the study shows us how there is a correlation between the recovery of muscle mass, the reduction of fat mass and the functional, motor and fragility index recovery.This study shows that sarcopenia is common in elderly patients, mostly in those classified as normal or overweight according to BMI. Therefore, the TBS and BMD values ​​could play a key role in a muscle-bone feedback in the geriatric patient in the post-operative state such as that of the hip replacement. Patients who report fragility femur fractures are osteosarcopenic subjects, we must consider the syndrome, not the individual pathologies. linked to the transient immobilization following the event indicating that the continuation of therapy beyond the 1st year should be recommended and encouraged, in association with interventions aimed at favoring patient mobilization. Consistent with the resulting data, in association with an average increase in (OH) D, in the most compliant patients a more marked recovery is also observed on BMD, mirror of the bone mineral quantity, while the recovery on the quality of the bone shown by the analysis of trabecular bone (TBS) is lower. have a potential muscle strengthening effect, so it appears to be a promising approach to the elderly osteosarc patient openico. The TBS in association with the evaluation of the total metabolic body, prove additional clinical parameters compared to the standard densitometric values ​​on our sample of elderly patients, suggesting how these methods can improve the evaluation of "fragility" of the geriatric patient in the post-fracture period to improve 'diagnostic-therapeutic framework and better compliance with therapy. References .Rockwood K et al.Interdiscip Top Gerontol Geriatr. 2015;41:VII-X.;2.Chen KW et al.Worldviews Evid Based Nurs. 2017 Apr 27 3.Mitnitski AB et al. Biogerontology. 2017 Mar 2. ;4.Searle SD, Rockwood K. et al. Alzheimers Res Ther. 2015 Aug 3;7(1):54. 5.Strawbridge WJ et al.Med S ci 1998;53A:M9-16.;6.Chin A et al.J Clin Epidemiol 1999;52:1015-21.;7.Walston J et al. J Am Geriatr S oc 2006;54:991-1001.;8.Rantanen T et al.J Gerontol A Biol Med Sci 2000;55A:M168-73.;9.Rantanen T et al.J Am Geriatr S oc 2000;48:613-7.;10.Rozzini R et al.Arch I ntern Med 2001;161:299-300.;11.Brown JC et al.Aging Clin Exp Res. 2016 Mar 28 12.Villa P et al.J Endocrinol Invest. 2016 Feb;39(2):191-8..;13.Lamy O et al.Rev Med Suisse. 2011 Nov 2;7(315):2130, 2132-4, 2136.;14.Baumgartner RN et al., J Epidemiol. 147:755–76

Objectives This population-based study aimed to investigate the survival benefit of treatment strategies in metastatic gastric cancer (GC) patients, focusing on role and timing of gastrectomy. Methods We included eligible stage IV GC patients in the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database from 2004 to 2015. Overall (OS) and Cancer Specific Survival (CSS) rates were calculated by Kaplan–Meier analysis and log-rank test. Multivariate Cox analysis was performed to analyze the effect of gastrectomy performed alone, before (Primary gastrectomy, PG) or after (Secondary Gastrectomy, SG) chemotherapy. Finally, we performed a propensity score matching (PSM) to reduce the potential selection bias. Results A total of 16596 patients were extracted, including 6819 (41.1%) underwent chemotherapy, 1244 (7.5%) gastrectomy, 1031 (6.2%) PG and 220 (1.3%) SG. The median OS time was significantly higher (P<0.001) in SG patients (15 months) than in PG (13 months), G (6 months) and chemotherapy (6 months) group, respectively. In the multivariate Cox analysis, SG was associated with better OS (HR=0.27; 95%CI=0.22-0.34; P<0.001) and CSS (0.28, 95%CI=0.23-0.35, P<0.001) compared to PG (OS: HR=0.31; 95%CI=0.27-0.36; P<0.001; CSS: HR= 0.31, 95%CI=0.27-0.36, P<0.001), gastrectomy (OS: HR=0.50; 95%CI=0.43-0.57, P<0.001; CSS: HR 0.49, 95%CI=0.43-0.57, P<0.001) and chemotherapy (OS: HR=0.41; 95%CI=0.39-0.44, P<0.001; CSS: HR= 0.41, 95%CI=0.39-0.44, P<0.001), respectively. The survival benefits of SG persisted even after the PSM analysis (OS: HR=0.74, 95%CI=0.59-0.93, P=0.009; CSS: HR=0.75, IC95%0.59-0.94, p=0.012). Conclusions Based on population-based study, we demonstrated that there was a survival advantage of gastrectomy in stage IV GC patients, especially after chemotherapy. Our findings needs to be investigate in further prospective studies.

Sebbene la sua incidenza stia diminuendo negli ultimi anni, il cancro dello stomaco rappresenta tuttora il quinto tumore più diffuso al mondo (dopo polmone, seno, prostata e colon-retto) e la terza causa di morte per tumore dopo il cancro del polmone e del fegato.1 Il successo registrato in Giappone nel campo della diagnosi precoce del cancro gastrico (early gastric cancer, EGC) viaggia purtroppo su binari molto differenti rispetto a quelli dei Paesi Occidentali nei quali questo tumore viene spesso riscontrato ancora nei suoi stadi più avanzati.2,3 Tale neoplasia è gravata da una prognosi piuttosto infausta dal momento che il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni si aggira intorno al 20%. Infatti, anche dopo una resezione chirurgica curativa, dove il campione operatorio ha margini indenni da infiltrazione neoplastica, circa il 50% dei pazienti muore per recidiva locale di malattia che si manifesta in genere entro 2 anni di follow-up.4-7 Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è fortemente correlato alla stadiazione determinata al momento della diagnosi. Sebbene molti parametri patobiologici classificativi e stadiativi siano ben studiati e universalmente riconosciuti riguardo al loro significato clinico e prognostico, esistono ancora molte ombre circa la capacità di prevedere esattamente come tale tumore possa evolvere nella sua storia naturale per un dato e noto stadio tra i vari pazienti affetti. A tutt’oggi, per esempio, mentre per alcuni tumori sono stati identificati determinati marcatori tumorali sierici (ormoni antigenici) utili allo screening, diagnosi o prognosi degli stessi (in particolare l’alfa-fetoproteina per l’epatocarcinoma, il Ca 19.9 per l’adenocarcinoma pancreatico o il colangiocarcinoma, il CEA per l’identificazione di malattia colo-rettale recidiva o metastatica), per l’adenocarcinoma gastrico nessun marcatore ha raggiunto elevati livelli di sensibilità né di specificità per gli scopi sovra descritti.8-16 Quanto alla citopatologia, negli ultimi anni diversi lavori hanno ormai consolidato il ruolo dell’analisi citopatologia del lavaggio peritoneale: il riscontro di cellule cancerose in questo materiale biologico ha, infatti, una sicura valenza prognostica (in termini negativi) per questo tipo di pazienti.17-19 Nasce quindi dalle considerazioni summenzionate l’intento di questo studio: analizzare il lavaggio gastrico dei pazienti affetto da adenocarcinoma gastrico esaminando la presenza (o l’assenza) delle cellule cancerose in esso esfoliate al fine di cercare di identificare un ulteriore possibile parametro utile alla classificazione, prognosi, terapia e monitoraggio. Di interesse, come si evince dalla letteratura scientifica mondiale, prima del nostro gruppo di ricerca nessuno ha condotto questa linea di studio in quanto, per quanto riguarda il cancro dello stomaco, finora l’analisi citopatologica del lavaggio gastrico è stata eseguita con il solo intento diagnostico.

RAZIONALE Nonostante gli entusiasmanti risultati dell’impiego dell’immunoterapia nel trattamento delle neoplasie solide, solo il 30-40% dei pazienti presentato un beneficio a lungo termine mentre il restante 60-70% presenta progressione dopo i primi mesi di trattamento. La ricerca di biomarcatori in grado di selezionare i pazienti responsivi dai pazienti non responsivi rappresenta oggi la vera sfida dell’immuno-oncologia. In questo scenario si inserisce questo lavoro che ha l’obiettivo di investigare il ruolo prognostico/predittivo di alcuni biomarcatori. In particolare valuteremo il ruolo del pathway di IDO, il possibile ruolo del microbioma e il ruolo del fattore reumatoide. MATERIALI E METODI Sono stati arruolati pazienti affetti NSCLC in stadio IV seguiti presso Azienda Ospedaliera Sant’Andrea di Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia Sapienza Università di Roma, da giugno 2016 a luglio 2017 Il trattamento con Nivolumab è stato somministrato a una dose standard di 3 mg / kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile ANALISI CHINURENINE Abbiamo valutato i livelli sierici di trp, kyn e acido chinolinico con una cromatografia liquida modificata-metodo spettrometria di massa tandem (LC-MS / MS), ANALISI MICROBIOMA : Ogni campione di feci è stato raccolto e processato. Il DNA genomico è stato isolato dall'intero set di campioni, utilizzando il kit QIAamp DNA Stool Mini (Qiagen, Germania). La regione V1-V3 del locus RNA ribosomiale 16S (rRNA) è stata amplificata per la successiva fase di pirosequenziamento su un sequenziatore genoma 454-Junior (Roche 454 Life Sciences, Branford, USA). ANALISI DEL FATTORE REUMATOIDE In una coorte di pazienti, abbiamo determinato i livelli sierici di pre-trattamento di FR (kit ELISA in fase solida, valori superiori a 16 U / ml sono stati considerati positivi). RISULTATI ANALISI DELLE CHIMURENINE : La PFS era significativamente più lunga nei pazienti che presentavano valori inferiori di kyn / trp rispetto a pazienti con valori più elevati di kyn / trp (PFS mediana non raggiunta a 3 mesi; HR: 0,2; IC 95%: 0,06-0,62; p = 0,001). ANALISI MICROBIOMA : La meta-tassonomia del microbiota è stata descritta per i pazienti con NSCLC rispetto ai CTRL e ad ogni periodo di trattamento con Nivolumab. Nei pazienti affetti da NSCLC Rikenellaceae, Prevotella, Streptococco, Lactobacillus (p <0,05), Bacteroides plebeius, Oscillospira, Enterobacteriaceae (p <0,05) sono risultati aumentati rispetto ai CTRL. I non responder avevano Ruminococcus bromii, Dialister, Sutterella più abbondante dei pazienti responder alla terapia (p <0,05). Un po 'aumentato nei responder è apparso Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium longum e Faecalibacterium prausnitzii (p <0,05). Propionibacterium acnes, Veillonella, Staphylococcus aureus, Peptostreptococcus apparivano significativamente sovraespressi, mentre il Clostridium perfringens era significativamente ridotto al C1 rispetto al punto temporale C3 del trattamento ANALISI DEL FATTORE REUMATOIDE : La progressione precoce della malattia è risultata significativamente più frequente nei pazienti con RF positiva (5/7, 71,4%) rispetto a quelli negativi (8/28, 28,6%, p <0,0001) CONCLUSIONE Il nostro studio suggerisce che i pazienti con elevato rapporto kyn/trp , un elevato livello plasmatico di FR sono caratterizzati da una prognosi estremamente infausta e da una resistenza primaria agli anti PD-1. Il nostro studio suggerisce inoltre che diversi profili di microbioma siano associati a rischio diverso di sviluppare cancro del polmone, ma anche come siano associati a differente risposta all’immunoterapia. I nostri dati si inseriscono nello scenario della medicina di precisione ed in particolare della immuno-oncologia di precisione in cui la ricerca del biomarcatore di risposta o resistenza è cruciale nel selezionare il paziente e ottimizzare le risorse ed i trattamenti disponibili.

INTRODUCTION:Tamoxifen is used widely as adjunctive therapy for women with breast cancer and it is known its risk of developing endometrial cancer(EC). Nevertheless the current guidelines for the type and frequency of tests for EC screening among these patients are vague and inconsistent. Furthermore many patients, missing clear indications at endometrial biopsy, often undergo at unuseful histeroscopy. OBJECTIVE:The aim of our pilot study was to assess relevant risk factors between anamnestic and ultrasound data so to contribute to assess a risk scoring model applicable in all breast cancer patients undergoing tamoxifen therapy. METHODS:The retrospective study was conducted at Sant’Andrea Hospital in Rome. Breast cancer patients taking Tamoxifen from 2014 to 2018 were selected and anamnestic datas,ultrasound endometrial features and hystological endometrial exam were collected and correlated. DISCUSSION:The mean age was 54.3 and BMI was 24,8. Hysteroscopic findings were all benign exept for 4 atypical hyperplasia and 3 cases of EC. Patients with endometrial cancer presented a median BMI of 29.3 vs 24.5 of the patients with a benign endometrial diagnosis (p=0.418). EC patients showed in 100% of the cases a median thickness of 13.4 (+/- 3.1) vs 8.2 (+/-3) of the not affected (p=0.009),in33% a not well defined miometrium-endometrium interface, and in100% an endometrial homogeneity. CONCLUSION:In our pilot study there is a relevant importance in the evaluation of endometrial homogeneity and BMI besides at AUB and endometrial thickness. A confirmed statistical risk of EC would be at a threshold of 13 mm.A BMI of 25-28 would confer a risk of 10-20% while >29 of 20%, AUB of 57%,endometrial ultrasound homogeneity of 30%.These factors shouldn’t be considered alone but all togheter. This study provide relevant data in reducing unuseful hysteroscopy in patients undergoing tamoxifen therapy and further data would let to create a specific risk scoring model always clinically applicable.