Littérature scientifique sur le sujet « Ossido nitrico sintasi endoteliale »

Gli ormoni tiroidei hanno un impatto significativo sulla funzione e sulla struttura cardiaca. Gli effetti cardiaci intracellulari dell’ormone tiroideo T3 si esplicano attraverso due meccanismi: genomico e non genomico, mentre la definizione di ipertiroidismo o di ipotiroidismo si basa sui livelli sierici di TSH e di concentrazioni libere degli ormoni T3 e T4 (FT3, FT4).L’ipertiroidismo è caratterizzato da un aumento della frequenza cardiaca a riposo, del volume sanguigno, della gittata sistolica, della contrattilità miocardica, della frazione di eiezione e da un miglioramento del rilassamento diastolico. L’ipotiroidismo è associato a una ridotta gittata cardiaca a causa del ridotto rilassamento della muscolatura liscia vascolare e della ridotta disponibilità di ossido nitrico endoteliale con conseguente rigidità arteriosa, aumento della resistenza vascolare sistemica e minor ritorno venoso. In considerazione degli effetti dell’ormone T3 sui cardiomiociti e sulla fisiologia cardiovascolare e metabolica, sarebbe indicata una precoce ricerca sierica dei valori di TSH, FT3 e FT4 in tutti quei pazienti con disfunzione diastolica, fibrillazione atriale, PAH, blocchi atrioventricolari, così da garantire un trattamento precoce che può invertire l’evoluzione clinica e prevenire, così, il rischio di morte cardiovascolare.

Numerosi sono stati i tentativi di chiarire in andrologia il ruolo del polimorfismo CAG del gene recettore degli androgeni (AR) e della variante Glu298Asp del gene ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Allo scopo di meglio comprendere il ruolo ricoperto dalle due varianti geniche nelle patologie del sistema riproduttivo maschile sono stati condotti due tipi di esperimenti. Nel primo, abbiamo valutato la possibile influenza della variante Glu298Asp del gene eNOS sull'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) associato ad ipogonadismo ad insorgenza tardiva. Nei soggetti in esame (n=110), sono state analizzate le tre varianti genetiche risultanti dalla transversione Glu298Asp (eNOSGG, eNOSGT, eNOSTT) e non è stata rilevata alcuna differenza per i valori di età, di BMI e di testosterone totale. Al contrario, il genotipo eNOSTT ha mostrato dei valori significativamente più alti di glicemia, di Hb1Ac ed una maggiore prevalenza di T2DM. L’analisi di regressione logistica ha inoltre mostrato una evidente associazione positiva e significativa tra il genotipo eNOSTT e T2DM. Nel secondo esperimento, abbiamo ipotizzato che la presenza contemporanea delle due mutazioni potesse influenzare i parametri seminali. A tale scopo sono stati studiati soggetti oligoastenozoospermici (n=34) e soggetti normospermici (n=43). I polimorfismi del gene AR ed eNOS non sono risultati chiaramente associati con i parametri seminali in entrambe le popolazioni, ma effettuando le possibili combinazioni tra i due geni è stato evidenziato un marcato peggioramento dei parametri seminali nei soggetti che presentavano contemporaneamente le ripetizioni più corte del tratto CAG e il genotipo eNOSTT. In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che il polimorfismo AR-CAG e la variante Glu298Asp del gene eNOS rappresentano fattori di rischio in ambito andrologico, in particolare per l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 in soggetti ipogonadici e per l’infertilità maschile.
Many studies have shown conflicting associations between CAG polymorphism of the androgen receptor gene (AR), the endothelial nitric oxide synthase gene (eNOS) variant Glu298Asp and male reproductive system diseases. In order to understand the role played by the two gene variants, were performed two types of studies. In the first study, we evaluated the possible influence of variant Glu298Asp on the onset of hypogonadism-associated type 2 diabetes mellitus (T2DM). We have analyzed the three genetic variants resulting by Glu298Asp eNOS gene transversion (eNOSGG, eNOSGT, eNOSTT) in 110 subjects affected by late-onset hypogonadism. Any difference was detected for age, BMI and total testosterone. By contrast, the genotype eNOSTT showed significantly higher values of glycemia, Hb1Ac and a greater prevalence of T2DM. The logistic regression analysis also showed an evident significant association between the genotype eNOSTT and T2DM. In the second study, we hypothesized that the simultaneous presence of two mutations could affect semen parameters. For this purpose, oligoasthenozoospermic subjects (n = 34) and normospermic subjects (n = 43) were studied. Our results showed no clear association of AR gene polymorphisms and eNOS variant with semen parameters. Conversely, after splitting the sample in the six possible combinations between the two genes, the deterioration of semen parameters in subjects with the simultaneously presence of shorter CAG tract and eNOSTT genotype was evident. In conclusion, our results suggest that the polymorphism AR-CAG and the eNOS gene variant Glu298Asp could represent risk factors in andrology and could be predictive markers of diseases like diabetes mellitus type 2 and male infertility.

I soggetti longevi mostrano un ritardo nell’invecchiamento, fenomeno caratterizzato dalla progressiva perdita dell’omeostasi cardiovascolare, concomitante alla riduzione dell’attività dell’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), alla disfunzione endoteliale e all’indebolimento dei sistemi di riparazione tissutale dopo danno ischemico. In questa tesi si mostra che il polimorfismo rs2070325 (Ile229Val) nel gene bactericidal/permeability-increasing fold-containing-family-B-member-4 (BPIFB4) è associato alla longevità in tre popolazioni indipendenti, con un modello genetico recessivo. Inoltre, l’espressione di BPIFB4 è coinvolta nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e vascolare attraverso la regolazione della sintesi proteica. La fosforilazione e attivazione di BPIFB4 da parte della protein-kinase-R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) induce il suo legame con 14-3-3 e heat-shock-protein 90 (HSP90); questo fenomeno è facilitato per la variante associata alla longevità (LAV-BPIFB4). In vasi ex vivo, BPIFB4 è up-regolato dallo stress meccanico e il suo silenziamento inibisce la vasodilatazione endotelio-dipendente. Per di più, sia in ratti ipertesi che in modelli murini di senescenza, l’espressione di LAV-BPIFB4, indotta tramite infezione adenovirale, ripristina il signaling molecolare di eNOS, corregge la disfunzione endoteliale e riduce i livelli della pressione sanguigna. Inoltre, BPIFB4 è implicata nella riparazione dei danni vascolari. BPIFB4 è espressa nelle cellule CD34+ dei soggetti longevi e il suo silenziamento nei progenitori endoteliali preclude la loro capacità di migrare verso il chemioattrattante SDF-1. Infine, in un modello murino di ischemia periferica, il trattamento di terapia genica con LAV-BPIFB4 a livello sistemico promuove il reclutamento delle cellule staminali ematopoietiche, la rivascolarizzazione riparativa e la riperfusione del muscolo ischemico. LAV-BPIFB4 può seriamente rappresentare uno strumento terapeutico per combattere la disfunzione endoteliale e promuovere processi di riparazione vascolare.
Long Living Individuals (LLIs) show delay of aging, which is characterized by the progressive loss of cardiovascular homeostasis, along with reduced endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity, endothelial dysfunction and impairment of tissue repair following ischemic injury. In this thesis, I illustrate a genetic analysis of LLIs to reveal master molecular regulators of physiologic aging and new targets for treatment of cardiovascular disease. I show that the polymorphic variant rs2070325 (Ile229Val) in bactericidal/permeability-increasing fold-containing-family-B-member-4 (BPIFB4) associates with exceptional longevity, under a recessive genetic model, in three independent populations. Moreover, the expression of BPIFB4 is instrumental to maintenance of cellular and vascular homeostasis through regulation of protein synthesis. BPIFB4 phosphorylation and activation by protein-kinase-R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) induces its complexing with 14-3-3 and heat-shock-protein 90 (HSP90), which is facilitated by the longevity-associated variant (LAV-BPIFB4). In isolated vessels, BPIFB4 is up-regulated by mechanical stress, and its knock-down inhibits endothelium-dependent vasorelaxation. In hypertensive rats and as well as old mice, gene transfer of LAV-BPIFB4 restores eNOS signaling, rescues endothelial dysfunction, and reduces blood pressure levels. Furthermore, BPIFB4 is implicated in vascular repair. BPIFB4 is abundantly expressed in circulating CD34+ cells of LLIs, and its knock-down in endothelial progenitor cells precludes their capacity to migrate toward the chemoattractant SDF-1. In a murine model of peripheral ischemia, systemic gene therapy with LAV-BPIFB4 promotes the recruitment of hematopoietic stem cells, reparative vascularization, and reperfusion of the ischemic muscle. LAV-BPIFB4 may represent a novel therapeutic tool to fight endothelial dysfunction and promote vascular reparative processes.

La maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolari si traduce in un'aumentata produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che a loro volta causano disfunzione endoteliale riducendo la biodisponibilità del mediatore vasodilatante ossido nitrico (NO). È noto che la supplementazione con Coenzima Q10 (CoQ10) migliora la performance cardiaca nello scompenso congestizio e nella cardiopatia ischemica, ed inoltre diminuisce significativamente la pressione arteriosa. Un trial clinico in doppio-cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, è stato condotto su 51 soggetti con rischio cardiovascolare moderato e disfunzione endoteliale per comprendere gli effetti della supplementazione con ubichinolo sulla funzione endoteliale, misurata attraverso la determinazione ecografica non invasiva della flow-mediated dilation (FMD). I soggetti sono stati randomizzati in due gruppi di trattamento (ubichinolo, 100 mg o 200 mg/die) e un gruppo placebo. Durante ciascuna visita (T0, 4 e 8 settimane), sono stati misurati pressione arteriosa e FMD, parametri sieroematici (compreso il profilo lipidico), livelli plasmatici di CoQ10 ossidato/ridotto, NO e perossinitrito. La somministrazione di ubichinolo ha aumentato fortemente i livelli plasmatici di CoQ10 totale e ridotto. I soggetti assegnati ad entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato un incremento nella FMD, senza differenze significative tra i due dosaggi. Tuttavia, in seguito all'analisi di biodisponibilità plasmatica di CoQ10, è stata dimostrata una relazione positiva tra l'incremento di FMD e il miglioramento dello stato ossidativo del CoQ10. Nessuna variazione significativa del profilo lipidico è stata riscontrata nei soggetti trattati. Un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di NO è stato osservato nei soggetti trattati dopo 8 settimane. Esiste una correlazione positiva tra FMD e livelli di NO e, dunque, tra questi ultimi e la funzione endoteliale. La FMD e lo stato ossidativo plasmatico migliorano significativamente dopo somministrazione di ubichinolo. La biodisponibilità dell'ubichinolo si correla positivamente ai miglioramenti della FMD. Inoltre, l'influenza positiva della supplementazione con CoQ10 è indipendente dal profilo lipidico plasmatico, suggerendo un possibile effetto diretto dell'ubichinolo sulle cellule endoteliali.
Most of the major cardiovascular risk factors are characterized by an increased production of reactive oxygen species (ROS), leading to endothelial dysfunction through breakdown of the vasodilating compound nitric oxide (NO). Supplementation with Coenzyme Q10 (CoQ10) positively affects heart performance in congestive heart failure and ischemic heart disease, along with a significant blood pressure lowering effect. To understand the effects of ubiquinol supplementation on endothelial function, measured through non-invasive ultrasonographic assessment of flow-mediated dilation (FMD), a double-blind, randomized, parallel-groups clinical trial was carried out on 51 subjects with moderate cardiovascular risk and endothelial dysfunction. Subjects were randomized to receive ubiquinol, 100 or 200 mg daily, or placebo. During each visit (T0, 4-weeks, 8-weeks) blood pressure, FMD, hematologic parameters (including lipid profile), reduced/oxidized CoQ10 levels, NO and peroxynitrite plasma levels were evaluated. Ubiquinol administration strongly improved total and reduced CoQ10 plasma levels. Subjects assigned to both treatment groups showed an increased FMD compared with subjects in placebo group, with no significant difference between the two dosages. However, after CoQ10 plasma bioavailability analysis, a positive relationship between FMD increases and CoQ10 oxidative status improvements was demonstrated. No significant change in lipid profile was observed in treated subjects. A significant dose-dependent increase in NO plasma levels was observed in treated subjects after T2. NO plasma levels are positively related to FMD and, thus, to endothelial function. FMD and plasma oxidative status are significantly improved following administration of ubiquinol. Bioavailability of ubiquinol is positively correlated with FMD improvements. Positive influence of CoQ10 supplementation is independent from plasma lipid profile, suggesting a direct effect of ubiquinol on endothelial cells.