Littérature scientifique sur le sujet « Nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques »

Depuis quelques années, notre laboratoire développe des nanoparticules lipidiques bicompartimentées originales produites par homogénéisation haute pression, un procédé transposable à grande échelle, à partir d’excipients pharmaceutiques validés par différentes pharmacopées (Eur., USP, JP). Ces particules appartiennent ainsi à la famille des nano-objets Janus puisqu’elles sont organisées en deux sous-structures juxtaposées : une moitié est constituée d’une gouttelette huileuse alors que l’autre moitié est composée d’une structure vésiculaire et renferme un cœur aqueux délimité par une bicouche phospholipidique. En plus de la biocompatibilité intrinsèque des lipides constituants, un tel système représente un outil potentiellement très intéressant et valorisable du point de vue pharmaceutique et biomédical capable d’incorporer séparément et de co-véhiculer des substances hydrophiles et lipophiles aux activités distinctes, par exemple un agent d’imagerie médical et un principe actif pour coupler diagnostique et thérapie. Ici, nous nous sommes intéressés à charger les nanoparticules Janus avec un fluide magnétique composé de nanocristaux d’oxyde de fer (ferrofluide, FF), actif en tant qu’agent de contraste efficace en IRM, étant magnétiquement contrôlable et permettant d’envisager un traitement par hyperthermie. Tour à tour, des FF hydrophiles ou lipophiles compatibles avec le procédé de production ont été développés en étudiant différentes voies de stabilisation des nanocristaux en fonction du compartiment d’encapsulation
In recent years, our team has developed original compartmented lipid nanometer-sized particles produced by high pressure homogenization, a scalable process, with pharmaceutically approved excipients. The particles actually belong to the family of Janus nano-objects as they are organized in two juxtaposed substructures : one half is a droplet of liquid-state lipids while the other half is vesicle-like and encloses an aqueous core delimited by a phospholipid-containing bilayer shell. Added to the intrinsic biocompatibility of the constituting lipids, such a system provides a potentially very valuable tool in pharmaceutical and biomedical fields, able to separately incorporate and co-convey hydrophilic and lipophilic substances with distinct activities, for example, a medical imaging agent and a drug for coupling diagnosis and therapy. Here, we are interested in loading Janus nanoparticles with a magnetic fluid composed of superparamagnetic iron oxide nanocrystals (ferrofluid, FF), indeed as efficient contrast agent for MRI, being magnetically targetable and providing ability for hyperthermia treatment. Alternately, hydrophilic or lipophilic FF compatible with the production process have been developed by investigating different stabilization pathways of the nanocrystals depending on the encapsulation compartment

Des nanoparticules d’oxydes de fer superparamagnétiques (SPIONs) PEGylées ont servi de plateforme pour la formulation de nanovecteurs théragnostiques pour la délivrance d’un agent anticancéreux, la doxorubicine (DOX). Le chargement de la DOX sur les nanovecteurs à l’aide d’un complexe avec l’ion fer (II) a été optimisé. Ce complexe se dissocie en milieu acide, typique des compartiments intracellulaires. La spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) a confirmé que les nanovecteurs libèrent la DOX sous forme non complexée. La cytotoxicité in vitro induite par la libération de la DOX a été évaluée sur différentes lignées cellulaires de cancer du sein, et comparée à celle de la DOX en solution. Les voies d’internalisation des nanovecteurs ont été explorées en microscopie électronique en transmission (MET), et le devenir intracellulaire de la DOX a été suivi en imagerie confocale multispectrale (ICMS). Enfin, un protocole thérapeutique in vivo chez la souris tumorisée a permis d’évaluer la capacité de la nanoformulation à limiter la croissance tumorale, la possibilité d’un ciblage magnétique, et la réduction des effets secondaires induits par la DOX
PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) were used as a platform to build theranostic nanovectors for the delivery of an anticancer drug, doxorubicin (DOX). The DOX loading on nanocarriers via a DOX-iron (II) complex was optimized. The complex dissociates at low pH, typical of intracellular compartments. Surface enhanced Raman scattering (SERS) confirmed that the nanovectors released DOX under free form. In vitro cytotoxicity due to DOX loaded on nanocarriers was performed on different breast cancer cells, and compared to that of DOX in solution. Internalization pathways of nanovectors were explored with transmission electron microscopy (TEM), and intracellular fate of DOX was monitored by confocal spectral imaging (CSI). To finish, a therapeutical protocol was performed on tumorized mice, in order to evaluate the efficacy of the nanoformulation on tumor reduction, the possibility of magnetic targeting, and the decrease of side effects induced by DOX

Dans le cadre de cette thèse, des nanoparticules intelligentes superparamagnétiques (SPIONs) ont été développées en vue d’être utilisées comme une plateforme médicamenteuse pour la thérapie cancéreuse. Ces nanoparticules du type cœur/coquille sont obtenues à partir de la fonctionnalisation d’un cœur à la base des Fe3-δO4 par un copolymère obtenu à l’aide de la polymérisation initiée à partir de la surface d’un mélange x MEO2MA et y OEGMA (x+y=1). Une fois que leurs structures et leur comportement colloïdal dans l’eau et in-vitro sont parfaitement caractérisés ainsi que la mise en évidence de leurs propriétés thermo-répondantes, des études d’encapsulation et du relargage d’un médicament anticancer, la doxorubicine (DOX) à des températures physiologiques ont été réalisées. Des études in-vitro ont montré la non-cytotoxicité des nanoparticules seules mais lorsque les cellules cancéreuses étaient en contact avec ces mêmes systèmes chargés en DOX, la cytotoxicité était accrue. En vue du ciblage du cancer de l’ovaire et d’internalisation des nanoparticules dans les cellules, nous avons vectorisé les précédentes avec l’acide folique, ces dernières cellules sur-exprimant des récepteurs qui fixent le α du folate (FR-α). La combinaison de différentes techniques de la caractérisation à des échelles macroscopiques et nanométriques nous ont permis de conclure que nos systèmes sont capables d’encapsuler la DOX, de la relarguer d’une manière spécifique et à une température contrôlée. Par ailleurs, elles présentent des propriétés d’hyperthermie prometteuses. Dans la cadre de cette thèse, nous avons donc développé de nouveaux vecteurs de quatrième génération pour la thérapie cancéreuse
In the frame of this PhD project, smart superparamagnetic nanoparticles (SPIONs) have been developed for a further use as a drug platform for cancer therapy. These nanoparticles of core / shell type are obtained from the functionalization of a core based on Fe3-δO4 by a co- polymer obtained from the surface-initiated polymerization of a mixture xMEO2MA and yOEGMA (x + y = 1). Once their structures and their colloidal behavior in water and in-vitro perfectly characterized as well as the demonstration of their thermo-responsive properties, studies of encapsulation and release of an anti-cancer drug, the doxorubicin (DOX) at physiological temperatures were successfully obtained. In-vitro studies showed the non- cytotoxicity of the nanoparticles, but when the cancer cells were in contact the DOX-loaded NPs, the cytotoxicity was increased. To induce the targeting of ovarian cancer (SKOV3 cells) and the enhancement of the internalization of nanoparticles in cells, we have functionalized the previous nanoparticles with folic acid as these last cells over-express receptors that bind folate α (FR-α ). The combination of different macroscopic and nanometric scale characterization techniques allowed us to conclude that our systems are capable of encapsulating DOX, releasing it in a specific manner and at a controlled rate and that they exhibit hyperthermia properties. We have then contributed to successfully develop new third generation vectors for cancer therapy

La thèse est centrée sur les propriétés mécaniques macroscopiques de tissus modèles. L'incorporation de nanoparticules super-paramagnétiques (maghémite) au cœur des cellules permet à la fois leur manipulation à distance pour créer des agrégats multicellulaires de forme contrôlée et l'application de forces pour mesurer leurs propriétés mécaniques ou induire leur organisation. Les cellules modèles choisies sont des précurseurs de muscle de souris (C2C12), pour une application directe à la mécanique et à l'ingénierie du muscle squelettique. Les déformations des agrégats formés magnétiquement et soumis par la suite à un gradient de champ magnétique permettent de mesurer leurs propriétés mécaniques macroscopiques (tension de surface, module d'Young). Nous avons ainsi pu étudier l'interaction entre les propriétés de la cellule individuelle (adhésions intercellulaires, structure et tension de l'actine) et les propriétés mécaniques à l'échelle du tissu, mettant notamment en évidence l'importance de la désorganisation de la desmine pour la rigidité et la tension de surface macroscopique. En utilisant des cellules exprimant une desmine mutée (mutation ponctuelle présente chez des patients souffrant de desminopathie), nous avons souligné le rôle fondamental de l'architecture du réseau de filament intermédiaire dans ce tissu modèle 3D. Les forces magnétiques ont ensuite été utilisées pour aider la différenciation en cellules musculaires en favorisant leur alignement et en permettant leur stimulation mécanique. Pour ce faire, nous avons développé un étireur magnétique qui étire des agrégats multicellulaires de cellules précurseurs de muscles placées entre deux aimants mobiles et favorise leur différenciation en cellules musculaires alignées. Ce dispositif représente un outil innovant pour étudier les déformations cellulaires sous étirement et la différenciation musculaire
The thesis is focused on the macroscopic mechanical properties of tissue models. The incorporation of superparamagnetic nanoparticles (maghemite) into the cells enables both their manipulation at distance to create multicellular aggregates of controlled shape and the application of forces to measure their mechanical properties or induce their organization. The cellular model chosen is a mouse muscle precursor cell line (C2C12), for a direct application to tissue mechanics and tissue engineering of the skeletal muscle. The deformations of the aggregate formed magnetically and then submitted to a magnetic field gradient enable to measure its macroscopic mechanical properties (surface tension, Young's modulus). We could therefore look at the interplay between the individual cell properties (cell-cell adhesions, actin structure and tension) and the mechanical properties at the tissue scale revealing the importance of desmin disorganization in macroscopic rigidity and surface tension. By using desmin-mutated muscle precursor cells (point mutations involved in desminopathies), we enhanced the fundamental role of the intermediate filament network architecture in this 3D tissue model. Magnetic forces were then used to promote differentiation into muscular cells by first reproducing their alignment and secondly mechanically stimulating them. To that end, we developed a magnetic stretcher to stretch multicellular aggregates of muscle precursor cells trapped between two mobile magnets and induce their differentiation into aligned muscular cells. This magnetic stretcher represents a new tool to study cell deformation under stretching and muscle cell differentiation

La toxicité des nanoparticules est un sujet crucial. La production et l'utilisation de nanoparticules étant en constante augmentation, il est nécessaire de connaître leurs effets sur l’organisme. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les effets des propriétés de surface et de taille de nanoparticules d’oxyde de fer, supposées être biocompatibles et qui sont utilisées dans le cadre de certaines applications biomédicales, telles que l'imagerie et l'hyperthermie magnétique. Des nanoparticules de maghémite de 6 à 50 nm ont été synthétisées, de forme sphérique ou en forme de nano-fleurs et fonctionnalisées de façon à ce qu’elles possèdent une charge de surface positive ou négative. Les propriétés physicochimiques de ces particules ont été mesurées : leur taille, leur surface spécifique, leur densité de charge de surface et leur stabilité dans le milieu de culture cellulaire ont été établies. L’influence de ces paramètres sur la mortalité de cellules alvéolaires humaines cancéreuses a été testée. Les résultats montrent que la fonctionnalisation de surface des nanoparticules d'oxyde de fer a une forte influence sur leurs interactions avec les cellules et leur toxicité, en jouant notamment sur leur stabilité dans le milieu de culture cellulaire. Par ailleurs, les nanoparticules chargées positivement sont plus toxiques que celles possédant une charge de surface négative. Les nano-fleurs ne sont pas plus toxiques que les nanoparticules sphériques et possèdent des propriétés remarquables d’agents de contraste IRM et en tant que vecteurs d’hyperthermie magnétique : leur utilisation dans le domaine biomédical est donc prometteuse
Potential hazard of nanoparticles is a key society challenge, particularly because the relation between exposure, dose and toxicity of nanoparticles is far to be clearly established. In particular, magnetic iron oxide nanoparticles are of great interest since they are already used in nanomedecine as commercial contrast agent for MRI or as heating agents in magnetic hyperthermia. In this thesis, we investigate the relation between surface properties of nanoparticles and their interactions with human cells. We have synthesized maghemite nanoparticles in sizes ranging from 6 to 50nm, with a spherical or flower-like shape and possessing various coatings, which control their surface charge densities and their aggregation state in biological media. The nanoparticles physical properties have been measured with a panel of techniques allowing us to fully characterize their size, specific surface area and crystallinity. The influence of these parameters on their toxicity has been investigated on adenocarcinomic human alveolar epithelial cells. Cellular viability tests and oxidative stress measurements show that the nanoparticles express a low toxicity. Only the positive nanoparticles show a significant cytotoxicity on the cells. The role of the coating and aggregation on the nanoparticles-cell interaction has been highlighted, showing thus that a deep characterization of the nanoparticles is necessary prior to any toxicity testing. The nanoflowers show not only a low toxicity but also exceptional properties as MRI contrast agents and magnetic hyperthermia vectors. Their use in biomedical application is therefore very promising

Le domaine des matériaux fonctionnels est en constante recherche de matériaux aux propriétés novatrices. Selon les fonctions visées, il est avantageux de combiner des propriétés de la matière, normalement présentes dans des matériaux différents. Afin de combiner à la fois les propriétés optiques et d’exaltation de la fluorescence des plasmons localisés des particules de métaux nobles et les propriétés magnétiques des particules d’oxyde de fer, des essais de synthèses de particules à structure cœur-coquille sont réalisés. Les objectifs du projet sont la synthèse de cœurs de magnétite d’une taille d’environ 20 nm et le recouvrement de ces cœurs par une coquille d’or uniforme. Les résultats démontrent que le contrôle de la taille des particules magnétiques par coprécipitation est difficile et, en modifiant certains paramètres, entraîne la formation de particules octaédriques de 20 à 200 nanomètres. De plus, la croissance directe d’une coquille d’or en milieu aqueux semble grandement défavorisée.

Ce travail de thèse traite de la dynamique ultrarapide de spins et de charges dans des oxydes de fer. Dans un premier temps, on montre à l'aide d'un montage pompe-sonde résolu en temps et exploitant l'effet Faraday magnéto-optique, que le temps de désaimantation dans une assemblée de nanoparticules de maghémite est plus rapide que le temps de désaimantation dans une assemblée de nanoparticules de magnétite. Une superposition des temps de thermalisation des électrons et de désaimantation est observée dans la maghémite. Cette accélération du temps de désaimantation est interprétée comme étant la conséquence d'un renforcement des interactions antiferromagnétiques dans la maghémite. La seconde partie prouve qu'il est possible de caractériser la transition de Verwey dans un film de magnétite grâce à des signaux de dynamique de charges et de spins. La dynamique ultrarapide d'aimantation se caractérise par un mouvement de précession dépendant de la température. D'importantes modifications des oscillations sont visibles de part et d'autre de la température de Verwey, reflétant un changement d'anisotropie caractéristique de cette transition
This work deals with spins and charges ultrafast dynamics in iron oxide. Thanks to a time-resolved magneto-optical Faraday effect measurements, we show the demagnetization time in an assembly of maghemite nanoparticles is faster than the demagnetization time in an assembly of magnetite nanoparticles. A superposition of thermalization times of electron and demagnetization times is observed in maghemite. This acceleration of the demagnetization time is interpreted as the effect of an enhancement of antiferromagnetic interactions in maghemite. The second part demonstrates the possibility to characterize the Verwey transition in a thin film of magnetite thanks to charges and spins dynamics signals. The ultrafast magnetization dynamic shows a temperature-dependent precession motion. Huge modifications of oscillations are visible on both side of Verwey temperature, reflecting an anisotropy change typical of this transition

Nous avons étudié la stabilisation de microbulles d'air par les tensioactifs semi-fluorés CF3(CF2)n-1(CH2)mOP(O)(OH)2 (FnHmPhos, où n = 8, 10, m = 2) et des nanoparticules magnétiques d'oxyde de fer et de ferrite de cobalt. Ces nouveaux objets combinant propriétés acoustiques et magnétiques pourraient servir d'agent de contraste à la fois en échographie et en imagerie IRM. Nous avons étudié des propriétés physico-chimiques des tensioactifs en solution et à l'interface aireau. Nous avons montré par tensiométrie dynamique et par des études de films de Langmuir que les tensioactifs F8H2Phos et F10H2Phos forment des monocouches dont le module élastique est très élevé, ce qui favorise la stabilisation de bulles de petite taille ainsi que de bulles non-sphériques. Nous avons proposé une approche de dégonflement/gonflement contrôlé en faisant varier la pression dans la bulle par la température et nous avons étudié le froissement de la paroi des bulles pendant le dégonflement. Des microbulles portant des nanoparticules ont été obtenues dans une suspension des nanoparticules d'oxyde de fer ou de ferrite de cobalt en présence de F8H2Phos ou F10H2Phos, en déstabilisant la suspension par NaCl, ce qui permet de diminuer la barrière électrostatique entre les nanoparticules et la surface des bulles et de favoriser l'adsorption. Les microbulles obtenues sont stables pendant plus d'une semaine grâce à la paroi rigide des nanoparticules.