Thèses sur le sujet « N-eterocicli »

2010 - 2011
The thesis entitled “The design and synthesis of novel N-heterocyclic compounds, and their evaluation of anti-cancer and anti-viral activity" is divided into three chapters. The title of the thesis clearly reflects the importance of nitrogen heterocycles compounds: in fact they are extremely pivotal structural motifs responsible for eliciting various biological activities in natural products and synthetic medicines. This has attracted the medicinal chemists towards the synthesis of various compounds having nitrogen heterocycles as useful medicines to treat various diseases. It is also evident by a large number of marketed pharmaceutical products possess nitrogen heterocycles. In each chapter different heterocycle moieties belonging to β-carboline, indoles and isoindolinones nucleus respectively are presented. In the first chapter we presented β-carboline derivatives and their anticancer activity on different cell lines. Our lead compound was harmine, which is the most representative β-carboline alkaloid endowed with antitumor properties showing high cytotoxicity both in vitro against different human tumor cell lines and in vivo. It also exhibited remarkable DNA intercalation capacity and significant Topo I inhibition activity. We designed and synthesized novel β-carbolines derivatives with the aim to evaluate their antiproliferative properties, to acquire more information about the structural requirements for the possible improvement of the cytotoxic potential and to elucidate SARs between substituent properties and antitumor activities. Most of the compounds were evaluated for Topo I inhibitory activity and compaired to harmine. Almost all compounds demonstrated interesting cytotoxic activities in particular against prostate cancer cells PC-3 with IC50 in low micromolar range. Compound X was found to be the most potent one with IC50 value of 8 µM. In the second chapter we reported the design and synthesis of new arbidol derivatives as antiviral agents: arbidol is an indole compound launched in the Russian Federation for the prophylaxis and treatment of influenza A and B and other acute respiratory viral infections, but due to its relatively high CC50 value, a clinical application is forbidden. So in order to reduce its toxicity and improve its antiviral properties, we carried out some structural modifications at position 2, 4, 5 and 6 on indole nucleus and we evaluated their effect on in vitro, anti- influenza virus (HA), hepatitis C virus (HCV) and chikungunya virus (CHIKV) activities. Viral infections are in fact the most common illnesses experienced by people of all ages and they are also one of the major causes of morbidity and mortality in elderly people and young children throughout the world. Currently, treatments are limited and the increasing prevalence of drug-resistant pathogens highlighted the need for new anti-viral drugs with novel mechanisms of action. Biological evaluation led us to discovery of a new potent influenza virus replication inhibitor, identified in compound 15. Particularly it showed activity against all the tested viruses, both A and B type; moreover it seemed to lead to a better inhibition of some viruses in comparison to Arbidol. This compound was also found to be a promising lead compound for the design of new HCV virus replication inhibitors. Actually, biological study are in course to better study mechanism underwent the action of compound 15, which could act non only as virus replication inhibitor but also as fusion inhibitor. Then a focused analysis on the interaction of this compound with the HA protein will be carried out. The third chapter is divided into two sections. Section A provided a brief introduction about aldol addition to 1,3-dicarbonyl compounds and described a simple and effective multicomponent regioselective one pot aldol addition/protection reaction of β-ketoesters to a series of aldehydes in the presence of Me3SiCl and i-Pr2EtN. The analysis of the scope and application of reaction revealed a dramatic dependence of the reactivity on the used substrates. Section B described a simple and general access to a series of new phthalimidines derivatives, (mentioned in Section A) in the presence of tertiary amines under very mild conditions exploiting the aldol addition of readily enolizable 1,3 dicarbonyl compounds to 2-cyanobenzaldehyde. Recently, it has been recognized that 3-substituted isoindolinones possess a variety of biological activity, consequently, considerable effort has been devoted to the synthesis of this nitrogen heterocycle, which also act as useful synthetic building blocks and intermediates in organic synthesis. The obtained 3-substituted isoindolinones were preliminary tested on two different virus strains (HCV and CHIKV virus) to evaluate potential activity on the virus replication, but unfortunately it was found that all compounds were not active. However further studies are desirable focusing on activities like hypnothic, anti-schizophrenia etc, for which isoindolinone moiety also shows important applications. [edited by author]
X n.s.

The Chemically Modified Electrodes (CME) are widely used in electroanalytical chemistry as chemical sensors. The interest in the covalent anchoring of a redox mediator on the electrode surface is increasing, because it allows the sensibility and the selectivity of this kind of systems to improve. My work is situated in this field of research and involves the synthesis of new Iron(0) complexes that contain cyclopentadienone, N-heterocyclic carbene (NHC) and carbonyl ancillary ligands. These complexes have shown electrochemical properties similar to those of ferrocene (organometallic compound widely used as electrochemical sensor). These complexes have been properly functionalized with a EDOT group in the NHC ligand side chain that it was after used for the realization of Electrochemically Modified PEDOT thanks to copolymerization reaction between the functionalized complex and the EDOT in different amounts. All the synthetic steps were assisted by suitable characterizations (NMR, IR, ESI-MS, cyclic voltammetry and X-ray for the monomeric compound as imidazolium salt and NHC functionalized complexes; cyclic voltammetry, IR e SEM for the copolymers). The properties of the polymer as a selective sensor was preliminarily investigated for dopamine and 2-propanol.

In this work, two enantioselective syntheses catalyzed by diphenyl prolinol silyl ethers to alfa-functionalized aldehydes are presented. In the first project, N-benzylpyridinium bromides activated at the C3 position by an electron-withdrawing group (nitro or cyano) are used. The pyridine portion added to the aldehyde losing aromaticity and forming a dihydropyridine derivative. The optimization of the reaction parameters as solvent, base, catalyst, acid co-catalyst and temperature has been reported. Moreover, the generality of the reaction has been proved varying both the pyridiuum salts and the aldehydes. Finally, the relative and absolute configuration of the products were determined and explained assuming a reaction mechanism through the syncline transition state. In the second project, the enantioselective alfa-arylation of aldehydes with isquinoline N-oxides, catalyzed by diphenyl prolinol silyl ethers, has been studied. The activation of the isquinoline N-oxide has been achieved with the use of bromotripyrolidinodiphosphonium hexafluorophosphate (PyBroP). A preliminary study of the optimal reaction conditions has been carried out, which is still underway. Currently, good enantiomeric excesses and moderate to good conversions of reagents have been obtained.

Il presente lavoro di tesi si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi complessi di metalli di transizione per lo sviluppo di catalizzatori bifunzionali metallo-legante da impiegare in reazioni di catalisi omogenea, in particolare in reazioni redox quali idrogenazione e deidrogenazione attraverso il trasferimento di idrogeno. Il mio progetto ha riguardato la messa a punto della sintesi di complessi di Ru(0) che combinano leganti ciclopentadienonici e carbeni N-eterociclici e la sintesi dei corrispondenti complessi cationici per protonazione. Inoltre, è stato sintetizzato e caratterizzato un nuovo complesso cationico attraverso la metilazione del corrispettivo complesso neutro. I complessi sintetizzati sono stati utilizzati come precursori di catalizzatori nella riduzione tramite trasferimento di idrogeno del 4-fluoroacetofenone, valutandone l’attività catalitica in relazione a leganti, additivi e controioni. Allo scopo di delineare qualche ipotesi sul meccanismo di reazione sono stati effettuati diversi studi sulla reattività dei complessi impiegati in catalisi, in particolare usando la piridina come agente di “trapping”. Infine, è stato condotto uno studio preliminare dell’attività catalitica dei complessi sintetizzati nell’ossidazione di benzilalcol a benzaldeide. The present work is part of a research project that involves the study of new ruthenium-based transition metal complexes in order to develop new metal-ligand bifunctional catalysts to employ in homogeneous catalytic systems, in particular in redox reactions such as hydrogenation and dehydrogenation through hydrogen transfer. My project is focused on the optimization of the synthesis of Ru(0) complexes that combines different ligands as tetraphenylcyclopentadienone and N-heterocyclic carbenes and the synthesis of the corresponding cationic complexes by protonation. Furthermore, it is reported the synthesis and characterization of a new cationic complex obtained by methylation of the corresponding neutral complex. All the prepared complexes were employed as catalyst precursors in the transfer hydrogenation of 4-fluoroacetophenone and their performances were investigated in relation to the type of ligands, additives and counterions. The reactivity of these ruthenium complexes was also investigated with the aim of delineate some hypothesis on the reaction mechanism, in particular employing pyridine as a trapping agent. Finally, preliminary studies on the oxidation of benzyl alcohol have been carried out.

Questo lavoro di ricerca si concentra sulla sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi ciclopentadienonici di Fe0 con leganti carbenici N-eterociclici e sullo studio delle loro proprietà come mediatori redox negli Elettrodi Chimicamente Modificati. Nello specifico, si sono sintetizzati due complessi di Fe legati tramite il carbene NHC ad un monomero di EDOT e poi sono stati elettropolimerizzati sulla superficie di elettrodi di vetro modificato. I sensori così ottenuti sono stati caratterizzati con varie tecniche e testati nella rivelazione di metanolo e glucosio. Sulla base di prove di addizione di glucosio, sono state confrontate le prestazioni, in termini di sensibilità di risposta, dei due complessi come mediatori redox con catena alifatica “spaziatrice” ad 11 e 3 carboni.

Il presente lavoro di tesi si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi complessi di metalli di transizione per lo sviluppo di catalizzatori bifunzionali metallo-legante da impiegare in reazioni di catalisi omogenea come, ad esempio, l’idrogenazione di doppi legami polari. In particolare, il mio progetto ha riguardato la sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi carbonilici di rutenio che combinano diversi leganti quali tetrafenilciclopentadienoni e carbeni N-eterociclici. Inizialmente è stato preparato il complesso dimerico ciclopentadienonico di rutenio carbonilico dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero, utilizzato come precursore in tutte le sintesi dei nuovi complessi di rutenio. Successivamente, sono stati preparati numerosi sali di imidazolio da impiegare come precursori dei leganti carbenici N-eterociclici e i corrispondenti complessi di argento. La reattività dei complessi di argento nei confronti del precursore dimerico di rutenio dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero ha portato alla formazione di complessi differenti a seconda dell’ingombro sterico del legante carbenico N-eterociclico. È stato inoltre approfondito lo studio della reattività dei sali di imidazolio, variandone ingombro sterico e sostituenti, per combinazione diretta con il precursore dimerico di rutenio dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero.

In questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati e caratterizzati nuovi complessi palladaciclopentiadenilici con leganti spettatori carbenici N-eterociclici e isonitrilici. Il comportamento in soluzione di alcuni di questi composti è stato descritto dettagliatamente. Si è inoltre studiata la reazione di apertura dell’anello pallada-ciclopentadienilico mediante I2, a dare dei nuovi complessi palladio-butadienilici, che sono stati a loro volta isolati e caratterizzati. Per il derivato [DIC2Pd(C4(COOMe)4)] è stato possibile effettuare un dettagliato studio cinetico che ha permesso di definire il meccanismo di reazione.

L’elaborato di tesi descrive lo studio di nuovi composti allilici di Pd(II) da impiegarsi come potenziali chemioterapici. Nello specifico sono stati sintetizzati complessi contenenti come leganti di supporto diversi carbeni N-eterociclici monodentati o chelanti. La loro attività antitumorale in vitro su sei diverse linee cellulari tumorali è stata testata unitamente a quella di altri complessi allilici precedentemente sintetizzati, allo scopo di individuare i composti con la miglior citotossicità verso le cellule tumorali. Nello specifico sono stati trattati carcinoma ovarico, tumore al colon, al polmone e melanoma , valutando infine anche l’effetto dei composti su cellule normali.

Il lavoro di tesi è stato sviluppato con la sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi η³-allilici di Pd(II). Studi condotti in precedenza dal gruppo di ricerca presso cui ho lavorato, avevano evidenziato che questa classe di composti possiede una significativa attività antiproliferativa nei confronti di differenti linee di cellule tumorali, ed in particolare verso il carcinoma ovarico; sono stati ottenuti risultati simili o anche migliori del cisplatino, in dipendenza dalla natura dei leganti spettatori impiegati. In questo lavoro di tesi i complessi sono stati stabilizzati da due differenti leganti spettatori ancillari: un legante carbenico N-eterociclico a struttura benzilimidazolica e un legante fosfinico. Nel dettaglio, i precursori imidazolici dei leganti carbenici sono stati sintetizzati a partire dal benzimidazolo che è stato funzionalizzato con differenti gruppi organici. Dai sali di imidazolio si sono poi preparati i corrispondenti complessi carbenici di argento, e da essi il legante è stato trasferito sul precursore allilico di Pd(II) mediante una reazione di transmetallazione. Sul centro metallico è stata successivamente coordinata la fosfina. Sono stati in tal modo sintetizzati numerosi composti variando le combinazioni di leganti NHCs e fosfine. La struttura, la purezza e la stabilità sono state confermate da studi tramite Spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) e Spettroscopia Infrarossa. I composti sono stati testati per verificarne l’attività antiproliferativa.

La tesi tratta della sintesi di 3 categorie di complessi indenilici di palladio con leganti spettatori carbenici N-eterocicliciaventi, rispettivamente: complessi con leganti biscarbenici monodentati, complessi con leganti monodentati chelanti e complessi con leganti biscarbenici chelanti. Per quanto riguarda le prime due categorie di complessi si è utilizzata come via sintetica quella della trasmetallazione, mentre per l'ultima categoria è stata scelta la via della base debole. I seguenti composti appena descritti sono stati poi testati su linee cellulari di carcinoma ovarico (A2780, A2780R, OVCAR5 e KURAMOCHI) per valutarne l'IC50; mentre per verificarne la selettività sono stati studiati anche sui fibroblasti (MRC5).

Questo lavoro di tesi si esplica nella sintesi di nuovi complessi allilici di Palladio (II) contenenti leganti carbenici N-eterociclici derivanti dal diazaindene e caratterizzazione mediante spettroscopia NMR,IR e di emissione. Tali complessi potranno essere utilizzati come possibili agenti chemioterapici e,in virtù delle loro proprietà luminescenti, potranno agevolare studi sull'uptake cellulare.

Nel qui presente lavoro di tesi sono stati sintetizzati,isolati e caratterizzati 8 nuovi complessi carbenici di Pd(II) aventi coordinati gruppi metilici e olefinici. Successivamente sono state effettuate delle prove di reattività: inserzione di gruppi isonitrilici e reazione di stannilazione.

Nel presente lavoro di tesi sono stati sintetizzati e caratterizzati una serie di complessi palladaciclopentadienilici con leganti carbenici N-eterociclici a struttura purinica. Per tali composti è stata valutata l’attività citotossica nei confronti di linee cellulari tumorali di carcinoma ovarico (A2780 e A2780cis).

Il progetto di tesi svolto ha avuto l’obiettivo di sintetizzare alcuni complessi ciclopentadienonici di ferro neutri e ionici e studiarne la reattività in etanolo per determinare un’eventuale attività catalitica per la reazione di Guerbet. Il ferro, sebbene ampiamente utilizzato in catalisi eterogenea, è stato impiegato molto poco in quella omogenea data la sua minore attività catalitica rispetto ai “metalli nobili” come il rutenio. Tuttavia, nell'ottica di una chimica più sostenibile, la ricerca si sta focalizzando sulla catalisi condotta da complessi omogenei a base di ferro e altri metalli della prima serie di transizione. Infatti, tale metallo risulta ampiamente disponibile nella crosta terrestre ed è molto meno costoso e meno tossico, pertanto il suo utilizzo in catalisi omogenea rende i processi più competitivi. La reazione che ci si è prefissati di studiare è la reazione di Guerbet che consente di trasformare del bioetanolo, proveniente dalle biomasse di scarto, a n-butanolo. Un processo molto elegante e pulito che permette di ottenere un combustibile alternativo, nonché un composto a maggior valore aggiunto come “building block” per la sintesi di prodotti per la chimica fine. Per poter incrementare l’attività catalitica dei complessi di ferro, sono stati impiegati dei leganti ciclopentadienonici data la loro natura non-innocente nelle reazioni di ossidoriduzione. Inoltre, sono stati impiegati anche i sali d’imidazolio, impiegati tal quali o come precursori dei leganti N-eterociclici carbenici (NHC), che contribuiscono alla stabilizzazione e all’attivazione dei complessi. Pertanto, durante l’attività di tirocinio, sono stati sintetizzati cinque tipi di complessi ciclopentadienonici di ferro e, una volta caratterizzati, sono stati testati in delle prove catalitiche e di reattività nelle condizioni idonee per la reazione di Guerbet di etanolo.

Il presente elaborato finale si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi complessi di metalli di transizione supportati su resine polistireniche, per lo sviluppo di catalizzatori eterogenei di Rutenio(0), da impiegare nella reazione di conversione dell’etanolo in n-butanolo e alcoli superiori, nota come la reazione di Guerbet. In particolare, il mio tirocinio si inserisce in questo ambito all’interno di una collaborazione fra il gruppo di chimica metallorganica e quello di reattori e catalisi (Prof. Cavani) ed ha riguardato in primo luogo la sintesi e la caratterizzazione di un complesso di Rutenio(0) con leganti non-innocenti quali il ciclopentadienone e carbeni-N-eterociclici. L’attività catalitica del complesso omogeneo è stata valutata nella reazione di Guerbet. Il complesso di Rutenio è stato successivamente supportato su resine polistireniche consentendo così una separazione del prodotto semplificata e la possibilità di recuperare e riutilizzare il catalizzatore. Questa metodologia di sintesi è volta a combinare i benefici della catalisi omogenea con quelli della catalisi eterogenea. I campioni solidi preparati con questa tecnologia, sono stati caratterizzati mediante spettroscopia IR-ATR e ICP, ed infine l’attività catalitica dei composti supportati e la loro riciclabilità è stata valutata nella reazione di Guerbet.

In the last decades, N-heterocyclic carbenes (NHC) ligands have been studied by many groups due to their peculiarity in terms of major stability and versatility with respect to other type of ligands based on nitrogen (amines, imines, etc.) or phosphorous (phosphines, phosphites, etc.) donor atoms. Nowadays, the role of these ligands in the chemistry of transition metal complexes is pivotal, and the applications of the resulting compounds span from catalysis to luminescence to bioinorganic chemistry. This PhD, a collaboration between the University of Padova and the University of Strasbourg, is focused on the chemistry of di(N-heterocyclic carbene) ligands and can be divided in four families of ligands that constitute the four chapters: i) metal complexes with di(N-heterocyclic carbene) ligands bearing a rigid phenylene bridge between the carbene units; ii) metal complexes combining an imidazole-based NHC ligand functionalized with a triazole in the 5 position of the backbone; iii) metal complexes with heteroditopic ligands based on imidazol-2-ylidene and 1,2,3-triazol-5-ylidene moieties connected with a propylene bridge; iv) bis(benzoxazolium) proligands and attempted synthesis of related transition metal complexes. i) Metal complexes with di(N-heterocyclic carbene) ligands bearing a rigid phenylene bridge between the carbene units. Ortho- meta- and para-phenylene bis(imidazolium) salts have been used as proligands for the syntheses of various silver(I) complexes. These compounds, with general formula [Ag2L2](PF6)2 (L=di(N-heterocyclic carbene) ligand), have been used as transmetalating agents for the formation of the corresponding gold(I) and copper(I) complexes. These compounds maintain the same dinuclear dicationic molecular structure as for the silver(I) precursors, as confirmed by the resolved solid state crystal structures. The photoluminescence properties of the synthesized complexes have been studied and are strongly influenced by the structure of the di(NHC) ligand employed. In particular, the gold(I) complexes show interesting quantum yields of emission modulated by the geometry of the complex (distance between the two metal centers) and also by the packing of the complexes in solid state. With the ortho-phenylene silver(I) diNHC complex, the transmetalation was also successful for the access to mononuclear ruthenium(II) and iridium(III) complexes that show a chelate coordination of the ligand on the metal center. ii) metal complexes combining an imidazole-based NHC ligand functionalized with a triazole in the 5 position of the backbone. The copper catalyzed azide alkyne cycloaddiction reaction (CuAAC) also called “click reaction” has been used for the functionalization of the [5-(trimethylsilyl)ethynyl]-1-methylimidazole with a 1,2,3-triazole ring. As function of the methylating agents, it was possible to alkylate only the nitrogen on the imidazole ring (proligand i) or both on imidazole and triazole rings (proligands l and m). Starting from the proligands l and m, silver(I) complexes of stoichiometry Ag:L 1:1 (L=di(N-heterocyclic carbene) ligand) have been obtained, albeit with poor purity due to the oily nature of the products. Using the proligand i it has been possible to isolate a silver(I) complex of formula AgCl(NHC), which has been successively employed for the synthesis of gold(I), copper(I) and ruthenium(II) complexes. The in vitro cytotoxic activities of these compounds have been evaluated and in these preliminary results the silver(I) complex appears the most active and selective. iii) metal complexes with heteroditopic ligands based on imidazol-2-ylidene and 1,2,3-triazol-5-ylidene moieties connected with a propylene bridge. Heteroditopic proligands have been successfully synthesized using the CuAAC click reaction followed by methylation and anion exchange. A series of novel di-NHC gold(I) complexes, having general formula [Au2L2](PF6)2, have been synthesized and fully characterized through the transmetalation of the di-NHC moiety from pre-formed silver(I) complexes. The same pathway has been adopted for the synthesis of palladium(II) complexes that show the chelation of two ligands on the same metal center (i.e. homoleptic complexes). Due to the presence of two different carbene units (imidazole-2-ylidene and triazol-5-ylidene), it is possible to obtain a mixture of isomers which has been investigated by NMR and mass analyses. iv) bis(benzoxazolium) proligands and attempted synthesis of related transition metal complexes. Finally the chemistry of benzoxazole has been investigated. Different proligands containing benzoxazole rings have been synthesized starting from the corresponding diamine. These organic scaffolds have been used as proligands for the synthesis of metal complexes. Unfortunately, despite the various reaction conditions adopted (deprotonating agent, solvent, temperature, time...), the results obtained in this regard are not satisfactory, probably for the intrinsic instability of the ligand precursors and/or of the corresponding free carbenes.
Nelle ultime decadi, i leganti carbenici N-eterociclici sono stati studiati da numerosi gruppi in virtù delle loro peculiarità, quali maggiore stabilità e versatilità rispetto a leganti con atomi donatori all’azoto (ammine, immine etc.) o al fosforo (come per esempio fosfine, fosfiti ed altri). Attualmente, il ruolo di questi leganti nella sintesi di complessi con metalli di transizione è essenziale e le applicazioni dei corrispondenti complessi spaziano dalla catalisi alla luminescenza fino alla chimica bioinorganica. Questo dottorato, effettuato in collaborazione tra l’Università degli Studi di Padova e l’Università di Strasburgo, è focalizzato sulla chimica dei carbeni N-eterociclici e può essere diviso in quattro differenti capitoli: i) complessi metallici con leganti dicarbenici N-eterociclici legati da ponte fenilene rigido; ii) complessi metallici con legante carbenico N-eterociclico funzionalizzato con un triazolo in posizione 5 del backbone; iii) complessi metallici con leganti eteroditopici basati su unità imidazol-2-ilideniche e triazol-5-ilideniche legate tra loro mediante ponte propilenico; iv) leganti bis(benzossazolici) e tentativi di sintesi dei corrispondenti complessi con metalli di transizione. i) complessi metallici con leganti dicarbenici N-eterociclici legati da ponte fenilene rigido. Complessi di argento(I) sono stati sintetizzati partendo dai sali precursori dei leganti bisimidazolici con ponte orto- meta- e para-fenilenico. Tali complessi, con formula generale [Ag2L2](PF6)2 (L = legante dicarbenico N-eterociclico), sono stati usati come agenti di transmetallazione per l’ottenimento dei complessi di oro(I) e rame(I) corrispondenti; questi composti mantengono la medesima natura dinucleare dicationica dei precursori di argento, confermata dalla risoluzione delle strutture mediante diffrazione ai raggi X. Le proprietà di luminescenza dei complessi sintetizzati sono state studiate e sono fortemente influenzate dalla struttura del legante dicarbenico N-eterociclico utilizzato. In particolare i complessi di oro(I) presentano interessanti rese quantiche di emissione che variano a seconda della geometria del complesso (in termini di distanza tra i centri metallici) e soprattutto per il packing dei complessi allo stato solido. A partire dal complesso di argento con legante dicarbenico a ponte orto-fenilene, la reazione di transmetallazione è stata utilizzata per la sintesi di complessi mononucleari di rutenio(II) e iridio(III) che mostrano la chelazione dell’unità dicarbenica al centro metallico. ii) complessi metallici con legante carbenico N-eterociclico funzionalizzato con un triazolo in posizione 5 del backbone. La reazione di cicloaddizione azide alchino rame catalizzata (CuAAC) comunemente chiamata “reazione di click” è stata utilizzata per la funzionalizzazione del composto [5-(trimetilsilil)etinil]-1-metilimidazolo con un anello 1,2,3-triazolo. Utilizzando differenti agenti metilanti è possibile metilare solamente l’azoto dell’anello imidazolico (precursore del legante, i) o entrambi gli anelli imidazolico e triazolico (precursori dei leganti, l e m). Partendo dai precursori dei leganti, l e m, sono stati ottenuti complessi di argento(I) con rapporto Ag:L 1:1 (L = dicarbene N-eterociclico), anche se con bassa purezza a causa della natura oleosa dei prodotti. Utilizzando il precursore i è stato possibile isolare il complesso di argento(I) con formula AgCl(NHC), che è stato successivamente impiegato per la sintesi dei complessi di oro(I), rame(I) e rutenio(II). L’attività citotossica in vitro di tali composti è stata valutata e risultati preliminari mostrano un’attività e selettività maggiore per il complesso di argento(I) rispetto agli altri complessi metallici studiati. iii) complessi metallici con leganti eteroditopici basati su unità imidazol-2-ilideniche e triazol-5-ilideniche legate tra loro mediante ponte propilenico. Precursori dei leganti eteroditopici sono stati sintetizzati mediante reazione di click CuAAC, seguita da metilazione e scambio di anione. Una nuova serie di complessi di oro(I), con formula generale [Au2L2](PF6)2, è stata ottenuta mediante reazione di transmetallazione dell’unità dicarbenica N-eterociclica a partire dal complesso di argento(I) preformato. La medesima via sintetica è stata utilizzata per la sintesi di un complesso di palladio(II) che mostra la chelazione di due unità dicarbeniche allo stesso centro metallico. A causa della presenza di due diverse unità carbeniche (imidazol-2-ilidene e triazol-5- ilidene) è possibile ottenere una miscela di isomeri la cui composizione è stata analizzata mediante spettri NMR e tecniche di massa. iv) leganti bis(benzossazolici) e tentativi di sintesi dei corrispondenti complessi con metalli di transizione. Precursori dei leganti con anello benzossazolico sono stati sintetizzati a partire dalla relativa diammina. Queste molecole organiche sono state utilizzate come precursori dei leganti per la sintesi di diversi complessi con metalli di transizione. Sfortunatamente, nonostante le differenti condizioni di reazione utilizzate (agente deprotonante, solvente, temperatura, tempo…), i risultati ottenuti non sono soddisfacenti, probabilmente a causa dell’instabilità intrinseca dei precursori e/o dei relativi carbeni.

Il progetto di tesi specialistica svolto durante questo anno accademico si è suddiviso in due parti: un primo periodo, da settembre 2010 a gennaio 2011, presso il dipartimento di Chimica Organica “A. Mangini” della Facoltà di Chimica Industriale dell’Università di Bologna e un secondo periodo in Spagna, da marzo ad agosto 2011, presso la Unitat de Química Farmacèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona. Nel primo periodo a Bologna mi sono occupato della sintesi di 4-bromo-pirazoli da utilizzare come precursori di composti eterociclici condensati. Inizialmente è stato sintetizzato un pirazolo 1,3,5-trisostituito tramite cicloaddizione 1,3-dipolare tra un acetilene e una nitril immina generata in situ da un idrazonoil cloruro. Il pirazolo è stato poi bromurato facendo uno screening di diversi agenti bromuranti e condizioni di reazione per ottenere la migliore resa e chemoselettività. Infine è stata studiata la ciclizzazione intramolecolare del prodotto bromurato tramite reazione di cross-coupling catalizzata da metalli di transizione. Nel secondo periodo a Barcellona mi sono occupato della sintesi di dicarbossimmidi tricicliche con struttura a gabbia con il fine di creare alcheni altamente piramidalizzati e di studiarne la dimerizzazione ad un derivato del dodecaedrano. La strategia sintetica è stata impostata utilizzando come reagente di partenza una semplice succinimmide per giungere, dopo numerosi passaggi, al precursore del prodotto triciclico, del quale è stata studiata la ciclizzazione tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.