Littérature scientifique sur le sujet « N-eterocicli »

2010 - 2011
The thesis entitled “The design and synthesis of novel N-heterocyclic compounds, and their evaluation of anti-cancer and anti-viral activity" is divided into three chapters. The title of the thesis clearly reflects the importance of nitrogen heterocycles compounds: in fact they are extremely pivotal structural motifs responsible for eliciting various biological activities in natural products and synthetic medicines. This has attracted the medicinal chemists towards the synthesis of various compounds having nitrogen heterocycles as useful medicines to treat various diseases. It is also evident by a large number of marketed pharmaceutical products possess nitrogen heterocycles. In each chapter different heterocycle moieties belonging to β-carboline, indoles and isoindolinones nucleus respectively are presented. In the first chapter we presented β-carboline derivatives and their anticancer activity on different cell lines. Our lead compound was harmine, which is the most representative β-carboline alkaloid endowed with antitumor properties showing high cytotoxicity both in vitro against different human tumor cell lines and in vivo. It also exhibited remarkable DNA intercalation capacity and significant Topo I inhibition activity. We designed and synthesized novel β-carbolines derivatives with the aim to evaluate their antiproliferative properties, to acquire more information about the structural requirements for the possible improvement of the cytotoxic potential and to elucidate SARs between substituent properties and antitumor activities. Most of the compounds were evaluated for Topo I inhibitory activity and compaired to harmine. Almost all compounds demonstrated interesting cytotoxic activities in particular against prostate cancer cells PC-3 with IC50 in low micromolar range. Compound X was found to be the most potent one with IC50 value of 8 µM. In the second chapter we reported the design and synthesis of new arbidol derivatives as antiviral agents: arbidol is an indole compound launched in the Russian Federation for the prophylaxis and treatment of influenza A and B and other acute respiratory viral infections, but due to its relatively high CC50 value, a clinical application is forbidden. So in order to reduce its toxicity and improve its antiviral properties, we carried out some structural modifications at position 2, 4, 5 and 6 on indole nucleus and we evaluated their effect on in vitro, anti- influenza virus (HA), hepatitis C virus (HCV) and chikungunya virus (CHIKV) activities. Viral infections are in fact the most common illnesses experienced by people of all ages and they are also one of the major causes of morbidity and mortality in elderly people and young children throughout the world. Currently, treatments are limited and the increasing prevalence of drug-resistant pathogens highlighted the need for new anti-viral drugs with novel mechanisms of action. Biological evaluation led us to discovery of a new potent influenza virus replication inhibitor, identified in compound 15. Particularly it showed activity against all the tested viruses, both A and B type; moreover it seemed to lead to a better inhibition of some viruses in comparison to Arbidol. This compound was also found to be a promising lead compound for the design of new HCV virus replication inhibitors. Actually, biological study are in course to better study mechanism underwent the action of compound 15, which could act non only as virus replication inhibitor but also as fusion inhibitor. Then a focused analysis on the interaction of this compound with the HA protein will be carried out. The third chapter is divided into two sections. Section A provided a brief introduction about aldol addition to 1,3-dicarbonyl compounds and described a simple and effective multicomponent regioselective one pot aldol addition/protection reaction of β-ketoesters to a series of aldehydes in the presence of Me3SiCl and i-Pr2EtN. The analysis of the scope and application of reaction revealed a dramatic dependence of the reactivity on the used substrates. Section B described a simple and general access to a series of new phthalimidines derivatives, (mentioned in Section A) in the presence of tertiary amines under very mild conditions exploiting the aldol addition of readily enolizable 1,3 dicarbonyl compounds to 2-cyanobenzaldehyde. Recently, it has been recognized that 3-substituted isoindolinones possess a variety of biological activity, consequently, considerable effort has been devoted to the synthesis of this nitrogen heterocycle, which also act as useful synthetic building blocks and intermediates in organic synthesis. The obtained 3-substituted isoindolinones were preliminary tested on two different virus strains (HCV and CHIKV virus) to evaluate potential activity on the virus replication, but unfortunately it was found that all compounds were not active. However further studies are desirable focusing on activities like hypnothic, anti-schizophrenia etc, for which isoindolinone moiety also shows important applications. [edited by author]
X n.s.

The Chemically Modified Electrodes (CME) are widely used in electroanalytical chemistry as chemical sensors. The interest in the covalent anchoring of a redox mediator on the electrode surface is increasing, because it allows the sensibility and the selectivity of this kind of systems to improve. My work is situated in this field of research and involves the synthesis of new Iron(0) complexes that contain cyclopentadienone, N-heterocyclic carbene (NHC) and carbonyl ancillary ligands. These complexes have shown electrochemical properties similar to those of ferrocene (organometallic compound widely used as electrochemical sensor). These complexes have been properly functionalized with a EDOT group in the NHC ligand side chain that it was after used for the realization of Electrochemically Modified PEDOT thanks to copolymerization reaction between the functionalized complex and the EDOT in different amounts. All the synthetic steps were assisted by suitable characterizations (NMR, IR, ESI-MS, cyclic voltammetry and X-ray for the monomeric compound as imidazolium salt and NHC functionalized complexes; cyclic voltammetry, IR e SEM for the copolymers). The properties of the polymer as a selective sensor was preliminarily investigated for dopamine and 2-propanol.

In this work, two enantioselective syntheses catalyzed by diphenyl prolinol silyl ethers to alfa-functionalized aldehydes are presented. In the first project, N-benzylpyridinium bromides activated at the C3 position by an electron-withdrawing group (nitro or cyano) are used. The pyridine portion added to the aldehyde losing aromaticity and forming a dihydropyridine derivative. The optimization of the reaction parameters as solvent, base, catalyst, acid co-catalyst and temperature has been reported. Moreover, the generality of the reaction has been proved varying both the pyridiuum salts and the aldehydes. Finally, the relative and absolute configuration of the products were determined and explained assuming a reaction mechanism through the syncline transition state. In the second project, the enantioselective alfa-arylation of aldehydes with isquinoline N-oxides, catalyzed by diphenyl prolinol silyl ethers, has been studied. The activation of the isquinoline N-oxide has been achieved with the use of bromotripyrolidinodiphosphonium hexafluorophosphate (PyBroP). A preliminary study of the optimal reaction conditions has been carried out, which is still underway. Currently, good enantiomeric excesses and moderate to good conversions of reagents have been obtained.

Il presente lavoro di tesi si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi complessi di metalli di transizione per lo sviluppo di catalizzatori bifunzionali metallo-legante da impiegare in reazioni di catalisi omogenea, in particolare in reazioni redox quali idrogenazione e deidrogenazione attraverso il trasferimento di idrogeno. Il mio progetto ha riguardato la messa a punto della sintesi di complessi di Ru(0) che combinano leganti ciclopentadienonici e carbeni N-eterociclici e la sintesi dei corrispondenti complessi cationici per protonazione. Inoltre, è stato sintetizzato e caratterizzato un nuovo complesso cationico attraverso la metilazione del corrispettivo complesso neutro. I complessi sintetizzati sono stati utilizzati come precursori di catalizzatori nella riduzione tramite trasferimento di idrogeno del 4-fluoroacetofenone, valutandone l’attività catalitica in relazione a leganti, additivi e controioni. Allo scopo di delineare qualche ipotesi sul meccanismo di reazione sono stati effettuati diversi studi sulla reattività dei complessi impiegati in catalisi, in particolare usando la piridina come agente di “trapping”. Infine, è stato condotto uno studio preliminare dell’attività catalitica dei complessi sintetizzati nell’ossidazione di benzilalcol a benzaldeide. The present work is part of a research project that involves the study of new ruthenium-based transition metal complexes in order to develop new metal-ligand bifunctional catalysts to employ in homogeneous catalytic systems, in particular in redox reactions such as hydrogenation and dehydrogenation through hydrogen transfer. My project is focused on the optimization of the synthesis of Ru(0) complexes that combines different ligands as tetraphenylcyclopentadienone and N-heterocyclic carbenes and the synthesis of the corresponding cationic complexes by protonation. Furthermore, it is reported the synthesis and characterization of a new cationic complex obtained by methylation of the corresponding neutral complex. All the prepared complexes were employed as catalyst precursors in the transfer hydrogenation of 4-fluoroacetophenone and their performances were investigated in relation to the type of ligands, additives and counterions. The reactivity of these ruthenium complexes was also investigated with the aim of delineate some hypothesis on the reaction mechanism, in particular employing pyridine as a trapping agent. Finally, preliminary studies on the oxidation of benzyl alcohol have been carried out.

Questo lavoro di ricerca si concentra sulla sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi ciclopentadienonici di Fe0 con leganti carbenici N-eterociclici e sullo studio delle loro proprietà come mediatori redox negli Elettrodi Chimicamente Modificati. Nello specifico, si sono sintetizzati due complessi di Fe legati tramite il carbene NHC ad un monomero di EDOT e poi sono stati elettropolimerizzati sulla superficie di elettrodi di vetro modificato. I sensori così ottenuti sono stati caratterizzati con varie tecniche e testati nella rivelazione di metanolo e glucosio. Sulla base di prove di addizione di glucosio, sono state confrontate le prestazioni, in termini di sensibilità di risposta, dei due complessi come mediatori redox con catena alifatica “spaziatrice” ad 11 e 3 carboni.

Il presente lavoro di tesi si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi complessi di metalli di transizione per lo sviluppo di catalizzatori bifunzionali metallo-legante da impiegare in reazioni di catalisi omogenea come, ad esempio, l’idrogenazione di doppi legami polari. In particolare, il mio progetto ha riguardato la sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi carbonilici di rutenio che combinano diversi leganti quali tetrafenilciclopentadienoni e carbeni N-eterociclici. Inizialmente è stato preparato il complesso dimerico ciclopentadienonico di rutenio carbonilico dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero, utilizzato come precursore in tutte le sintesi dei nuovi complessi di rutenio. Successivamente, sono stati preparati numerosi sali di imidazolio da impiegare come precursori dei leganti carbenici N-eterociclici e i corrispondenti complessi di argento. La reattività dei complessi di argento nei confronti del precursore dimerico di rutenio dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero ha portato alla formazione di complessi differenti a seconda dell’ingombro sterico del legante carbenico N-eterociclico. È stato inoltre approfondito lo studio della reattività dei sali di imidazolio, variandone ingombro sterico e sostituenti, per combinazione diretta con il precursore dimerico di rutenio dicarbonil(η4-3,4-bis(4-metossifenil)-2,5-difenilciclopenta-2,4-dienone)dimero.

In questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati e caratterizzati nuovi complessi palladaciclopentiadenilici con leganti spettatori carbenici N-eterociclici e isonitrilici. Il comportamento in soluzione di alcuni di questi composti è stato descritto dettagliatamente. Si è inoltre studiata la reazione di apertura dell’anello pallada-ciclopentadienilico mediante I2, a dare dei nuovi complessi palladio-butadienilici, che sono stati a loro volta isolati e caratterizzati. Per il derivato [DIC2Pd(C4(COOMe)4)] è stato possibile effettuare un dettagliato studio cinetico che ha permesso di definire il meccanismo di reazione.

L’elaborato di tesi descrive lo studio di nuovi composti allilici di Pd(II) da impiegarsi come potenziali chemioterapici. Nello specifico sono stati sintetizzati complessi contenenti come leganti di supporto diversi carbeni N-eterociclici monodentati o chelanti. La loro attività antitumorale in vitro su sei diverse linee cellulari tumorali è stata testata unitamente a quella di altri complessi allilici precedentemente sintetizzati, allo scopo di individuare i composti con la miglior citotossicità verso le cellule tumorali. Nello specifico sono stati trattati carcinoma ovarico, tumore al colon, al polmone e melanoma , valutando infine anche l’effetto dei composti su cellule normali.

Il lavoro di tesi è stato sviluppato con la sintesi e la caratterizzazione di nuovi complessi η³-allilici di Pd(II). Studi condotti in precedenza dal gruppo di ricerca presso cui ho lavorato, avevano evidenziato che questa classe di composti possiede una significativa attività antiproliferativa nei confronti di differenti linee di cellule tumorali, ed in particolare verso il carcinoma ovarico; sono stati ottenuti risultati simili o anche migliori del cisplatino, in dipendenza dalla natura dei leganti spettatori impiegati. In questo lavoro di tesi i complessi sono stati stabilizzati da due differenti leganti spettatori ancillari: un legante carbenico N-eterociclico a struttura benzilimidazolica e un legante fosfinico. Nel dettaglio, i precursori imidazolici dei leganti carbenici sono stati sintetizzati a partire dal benzimidazolo che è stato funzionalizzato con differenti gruppi organici. Dai sali di imidazolio si sono poi preparati i corrispondenti complessi carbenici di argento, e da essi il legante è stato trasferito sul precursore allilico di Pd(II) mediante una reazione di transmetallazione. Sul centro metallico è stata successivamente coordinata la fosfina. Sono stati in tal modo sintetizzati numerosi composti variando le combinazioni di leganti NHCs e fosfine. La struttura, la purezza e la stabilità sono state confermate da studi tramite Spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) e Spettroscopia Infrarossa. I composti sono stati testati per verificarne l’attività antiproliferativa.

La tesi tratta della sintesi di 3 categorie di complessi indenilici di palladio con leganti spettatori carbenici N-eterocicliciaventi, rispettivamente: complessi con leganti biscarbenici monodentati, complessi con leganti monodentati chelanti e complessi con leganti biscarbenici chelanti. Per quanto riguarda le prime due categorie di complessi si è utilizzata come via sintetica quella della trasmetallazione, mentre per l'ultima categoria è stata scelta la via della base debole. I seguenti composti appena descritti sono stati poi testati su linee cellulari di carcinoma ovarico (A2780, A2780R, OVCAR5 e KURAMOCHI) per valutarne l'IC50; mentre per verificarne la selettività sono stati studiati anche sui fibroblasti (MRC5).