Thèses sur le sujet « Modèle mécanistes »

Le contexte général dans lequel s'inscrit ce travail est la recherche d'un processus automatique pour pouvoir confier à l'ordinateur les calculs de Mécanique Rationnelle (cinématique, cinétique et dynamique) pour une classe de mécanismes aussi étendue que possible. Le propos de cette thèse est : d'élaborer les modèles dynamiques direct et inverse, pour des mécanismes en chaîne ouverte et pour des mécanismes en chaîne complexe ouverte ou fermée, en ayant recours à la théorie mathématique du groupe de LIE des déplacements de l'espace, laquelle permet de réduire le calcul différentiel à un calcul algébrique intrinsèque dans l'espace des torseurs ; de montrer les possibilités nouvelles du formalisme des groupes de LIE autant du point de vue de la méthode de calcul que du point de vue algorithmique dans le cadre d'une mise en oeuvre informatique. Les logiciels développés peuvent être utilisés en conception mécanique (connaissant l'évolution au cours du temps des réactions, on pourra par exemple dimensionner un mécanisme) ou pour la commande automatique des robots.

L’homme possède ~400 gènes codant pour des récepteurs aux odorants (ROs) qui sont différentiellement activés par un espace virtuellement infini de molécules. Le code combinatoire qui résulte de cette activation permettrait au nez humain de discriminer plus de mille milliards de stimuli olfactifs différents. Mais comment le percept est-il encodé dans la structure d’une molécule ? Pour comprendre comment notre nez décrypte la structure des molécules odorantes, des modèles numériques ont été utilisés pour étudier les principaux protagonistes de l’olfaction : les ROs et les odorants. Ici, l’apprentissage automatique est utilisé pour explorer et exploiter les données déjà existantes sur les ROs. D’autre part, la modélisation moléculaire est employée pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent la reconnaissance moléculaire. Dans cette thèse j’ai passé en revue les relations structure-odeur du point de vue d’un chimiste. J’ai ensuite développé un protocole d’apprentissage automatique, qui a été validé pour prédire de nouveaux ligands pour quatre ROs. La modélisation moléculaire a été utilisée pour comprendre la reconnaissance moléculaire des ROs. Notamment, l’existence d’un site vestibulaire conservé dans une classe de ROs a été mis en évidence et le rôle de la cavité de liaison orthostérique dans les ROs a été étudiée. L’application de ces techniques permet de moderniser la déorphanisation guidée par ordinateur. Dans sa globalité, mes travaux ont aussi permis de préparer le terrain pour tester de façon virtuelle le code combinatoire des odeurs, et pour prédire la réponse physiologique déclenchée par ces molécules. Dans son ensemble, ce travail ancre la relation structure-odeur dans l’ère post-génomique, et souligne la possibilité de combiner différentes approches computationnelles pour étudier l’olfaction
Humans have ~400 genes encoding odorant receptors (ORs) that get differentially activated by a virtually infinite space of small organic molecules. The combinatorial code resulting from this activation could allow the human nose to discriminate more than one trillion different olfactory stimuli. But how is the percept encoded in the structure of a molecule? To understand how our nose decrypts the structure of molecules, numerical models were used to study the main protagonists of olfaction: ORs and odorants. These approaches included machine-learning methods to explore and exploit existing data on ORs, and molecular modeling to understand the mechanisms behind molecular recognition. In this thesis I first review the structure-odor relationships from a chemist's point of view. Then, I explain how I developed a machine learning protocol which was validated by predicting new ligands for four ORs. In addition, molecular modeling was used to understand how molecular recognition takes place in ORs. In particular, a conserved vestibular binding site in a class of human ORs was discovered, and the role of the orthosteric binding cavity was studied. The application of these techniques allows upgrading computer aided deorphanization of ORs. My thesis also establishes the basis for testing computationally the combinatorial code of smell perception. Finally, it lays the groundwork for predicting the physiological response triggered upon odorant stimulation. Altogether, this work anchors the structure-odor relationship in the post-genomic era, and highlights the possibility to combine different computational approaches to study smell

Cette thèse comporte une étude du mécanisme optimal dans les marchés financiers. La recherche d'une structure d'échange optimale dans ces marchés reste une priorité pour les financiers. La prolifération des structures d'échanges dans les grandes places financières et la libre circulation des capitaux dans le monde rendent cette recherche une nécessité pour les régulateurs et tous les intermédiaires sur les marchés financiers. Le premier chapitre propose une analyse des problèmes liés à la détermination des structures d'échanges optimales dans les marchés secondaires et les marches primaires et présente une revue de la littérature sur le sujet. Dans le deuxième chapitre, il y a une comparaison entre les deux structures les plus utilisées, les marchés aux enchères (marchés concentrés dirigés par les ordres) et les marchés de contrepartie (marchés fragmentés dirigés par les cotations). Les avantages et les inconvénients de chaque structure sont déterminés. Cette comparaison est effectuée selon différentes mesures des performances des marchés. Ainsi, on pourra identifier une structure hybride qui permet d'améliorer les performances des structures originales. Le troisième chapitre applique les techniques de mechanism design pour rechercher les procédures optimales dans les introductions en bourse. Cette procédure optimale présente des incitations aux agents informes de révéler honnêtement leurs informations privées. L'intérêt est en particulier porté à la question de savoir si cette procédure optimale pourrait être mise en place par une vente à prix uniforme ou par une vente à prix discriminatoires. Le quatrième et dernier chapitre étudie le problème d'extraction totale du surplus des informés dans la théorie de mechanism design. Il est propose une analyse de ce problème quand les informés font preuve d'aversion au risque et leurs signaux sont corrélés. Nous montrons que le résultat de Cremer et McLean (1988) sur l'extraction totale de surplus n'est plus valable si on considère des agents faisant preuve d'aversion au risque.

Nous présentons l’étude de l’interaction entre la bactérie pathogène racinaire Ralstonia solanacearum et la légumineuse modèle Medicago truncatula. Un pathosystème avec les lignées A17 et F83005.5, respectivement sensible et résistante à la souche GMI1000, a été mis en place avec une procédure d’inoculation sur racines intactes. Ce dispositif expérimental nous a permis de suivre le processus infectieux, de la pénétration de la bactérie par l’extrémité racinaire au développement des symptômes foliaires. L’analyse des étapes précoces de l’interaction a permis de décrire l’apparition de symptômes racinaires qui se mettent en place rapidement après l’infection, que les lignées soient résistantes ou sensibles à la bactérie. Un arrêt de croissance de la racine s'observe dès 24 heures post-inoculation, ainsi qu’une mortalité de l’épiderme de l’extrémité racinaire. Ces phénotypes sont notés suite à des inoculations avec de faibles concentrations bactériennes, et ce sur plusieurs espèces hôtes ou non-hôtes testées. La mise en place des symptômes racinaires est dépendante de l’appareil de sécrétion de type III. Un crible de mutants d’effecteurs de type III de la souche GMI1000, basé sur l’apparition des symptômes racinaires, a permis de montrer que des pools différents d’effecteurs interviennent chez A17 et F83005.5. Chez la lignée sensible A17, deux effecteurs sont principalement impliqués, Gala7 et AvrA. L’étude de la colonisation de cette lignée a montré que le mutant gala7 ne pénètre pas la plante et n’induit pas de symptômes de flétrissement. Le mutant avrA s’est révélé capable d’induire la maladie chez la lignée A17 mais de manière nettement réduite par rapport à la souche sauvage. L’analyse des extrémités racinaires des lignées sensible et résistante infectées par la souche GMI1000 a révélé qu’au niveau des parois de l’endoderme, la présence de lignine est induite de manière plus précoce chez la lignée résistante. Des phénomènes de division cellulaire ont été identifiés autour du cylindre central et semblent également liés à une restriction de la propagation bactérienne. Au niveau du contenu cellulaire, une autofluorescence et une production de ROS semblent liés à une phase nécrotrophe de la bactérie lors de sa propagation dans la zone corticale de l’extrémité racinaire. L’étude de la colonisation bactérienne en s’affranchissant de l’étape de pénétration a révélé que des mécanismes de résistances peuvent intervenir au niveau de collet chez la lignée F83005.5 et lors de la colonisation racinaire des vaisseaux conducteurs suite à une inoculation avec le mutant gala7
Manquant

Les sécheresses ont eu un impact récurrent sur les forêts tropicales amazoniennes, amenuisant la capacité de puits de carbone de la biomasse forestière. La plupart des modèles globaux de surface terrestre utilisés pour les évaluations du budget mondial du carbone et les projections climatiques futures, n'intègrent pas la mortalité des arbres induite par la sécheresse. Leurs prévisions de la dynamique de la biomasse sont donc sujettes à de grandes incertitudes. Les faiblesses des modèlesglobaux sont liés à : (1) l’absence de la représentation explicite du transport hydraulique; (2) le manque d'équations basées sur les processus à travers la description de la façon dont une altération du système de transport hydraulique des arbres conduit à la mortalité ; (3) le manque de représentation de la mortalité à travers les tailles des arbres. Tout d'abord, j'ai implémenté une architecture hydraulique mécaniste qui a été conçue par E. Joetzjer, et un module de mortalité des arbres que j'ai conçu dans l'ORCHIDEE-CAN-NHA. Notre modèle a produit des taux annuels de mortalité des arbres comparables à ceux observés et a capturé la dynamique de la biomasse. Ce travail fournit une base pour des recherches ultérieures sur l'assimilationdes données d'observation expérimentales afin de paramétrer la mortalité des arbres induite par la défaillance hydraulique.Deuxièmement, j'ai appliqué ORCHIDEE-CAN-NHA sur la forêt tropicale intacte de l'Amazonie. Le modèle a reproduit la sensibilité à la sécheresse de la croissance et de la mortalité de la biomasse aérienne (AGB) observée sur des réseaux de placettes d'inventaire forestier dans les forêts intactes d'Amazonie pour les deux récentes méga-sécheresses de 2005 et 2010. Dans le modèle, même si le changement climatique, avec des sécheresses devenant plus sévères, a eu tendance à intensifier la mortalité des arbres, l'augmentation de la concentration de CO2 a contribué à atténuer la perte de carbone due à la mortalité en supprimant la transpiration. Enfin, j'ai utilisé le modèle ORCHIDEE-CAN-NHA afin de simuler le futur du stockage ducarbone dans la biomasse en Amazonie. La plupart des modèles climatiques (ISIMIP-2) projettent néanmoins de manière cohérente une tendance plus sèche dans le nord-est de l'Amazonie. La simulation forcée par le modèle climatique HadGEM dans le scénario RCP8.5 montre un assèchement plus prononcé dans l'est et le nord-est de l'Amazonie, avec un point d'intersection où le puits de carbone se transforme en source de carbone dans le bouclier guyanais et le centre-est de l'Amazonie, au milieu du 21e siècle. Cette étude permet de prédire l'évolution future de la dynamique de la biomasse de la forêtamazonienne avec un modèle amélioré basé sur les processus, capable de reproduire la mortalité induitepar le changement climatique. Dans les sections conclusion et perspectives, des développements futurs et des priorités de recherche sont proposés, qui amélioreraient la fiabilité et les performances du modèle basé sur les processus présentés dans cette thèse, permettant de mieux capturer les mécanismes qui contrôlent l'évolution de la dynamique de la biomasse forestière face à des risques de sécheresse plus fréquents
Droughts have recurrently impacted the Amazon rainforests, undermining the forest biomass carbon sink capacity due to a quicker increase of biomass mortality compared to growth. Most global land surface models used for assessments of the Global Carbon Budget and future climate projections have not incorporated drought-induced tree mortality. Their prediction of biomass dynamics are therefore subject to large uncertainties, as a result of (1) lack of explicit simulation of hydraulic transportin the continuum from soil to leaves; (2) lack of process-based equations connecting the impairment of the hydraulic transport system of trees to mortality; (3) lack of representation of mortality across trees sizes. To address these critical research gaps, I improved plant hydraulic representation in ORCHIDEECAN. This model was re-calibrated and evaluated over rainforests in Amazon basin, and applied to simulate the future evolution of biomass dynamics facing droughts. Firstly, I implemented a mechanistic hydraulic architecture that was designed by E. Joetzjer, and a hydraulic-failure related tree mortality module that I designed into ORCHIDEE-CAN. The model was calibrated against the world’s longest running drought manipulation experiment of Caxiuana in the eastern Amazon. Our model produced comparable annual tree mortality rates than the observation andcaptured biomass dynamics. This work provides a basis for further research in assimilating experimental observation data to parameterize the hydraulic failure induced tree mortality. Secondly, I applied ORCHIDEE-CAN-NHA over the Amazon intact rainforest. The model reproduced the drought sensitivity of aboveground biomass (AGB) growth and mortality observed atnetworks of forest inventory plots across Amazon intact forests for the two recent mega-droughts of 2005 and 2010. We predicted a more negative sensitivity of the net biomass carbon sink to water deficits for the recent 2015/16 El Nino, which was the most severe drought in the historical record. In the model, even if climate change with droughts becoming more severe tended to intensify tree mortality, increased CO2 concentration contributed to attenuate the C loss due to mortality by suppressing transpiration.Lastly, I used the ORCHIDEE-CAN-NHA model for future simulations of biomass carbondynamics. Most climate models (ISIMIP2 program) consistently predict a drier trend in northeastern Amazon. The simulation forced by the HadGEM climate model in the RCP8.5 scenario shows the most pronounced drying in eastern and northeastern Amazon, with a cross-over point at which the carbon sink turned to a carbon source in the Guiana Shield and East-central Amazon in the middle of the 21st century. This study sheds light on predicting the future evolution of Amazon rainforest biomass dynamics with an improved process-based model able to reproduce climate-change induced mortality.In the conclusion and outlook sections, future developments and research priorities are proposed, which would improve the reliability and performances of the process-based model presented in this dissertation, allowing to better capture mechanisms that control the evolution of forest biomass dynamics in the face of more frequent drought risks

L'objet de cette thèse est de réaliser une revue critique des principaux modèles Darwiniens de l'évolution culturelle, de montrer dans quelle mesure et de quelle façon l'évolution culturelle est analogue à l'évolution biologique et de proposer des instruments conceptuels et formels pour étudier l'évolution culturelle dans cette perspective. Trois ensembles théoriques distincts sont étudiés. La mémétique repose sur l'idée qu'il existe dans le domaine culturel un mécanisme psychologique équivalent à la réplication en biologie. Nous montrons que l'imitation n'est pas assez fidèle pour jouer pleinement ce rôle et donc que le modèle mémétique ne peut pas servir de base à une théorie générale des phénomènes culturels. La théorie de la coévolution gène-culture part de l'idée que la sélection est un facteur dominant de l'évolution et soutient qu'il existe plusieurs mécanismes psychologiques et forces propres au domaine culturel. Nous montrons que l'importance de la sélection est à relativiser et dépend d'autres forces. Dans une partie dédiée à l'étude de l'épidémiologie culturelle, nous défendons l'idée selon laquelle les mécanismes psychologiques tendent à être modulaires et à maximiser la pertinence. Ces deux propriétés font que les mécanismes psychologiques construisent les éléments culturels qu'ils transmettent. Le phénomène d'attraction, conséquence à l'échelle de la population de ces transformations successives, permet d'expliquer la stabilité et l'évolution des éléments culturels. Attraction et sélection sont les deux sources de la stabilité des éléments culturels. L'évolution culturelle est donc à penser dans un cadre Darwinien populationnel.

L'ambition de cette thèse était de rechercher des corrélations entre les comportements adhésifs et tribologiques d'élastomères modèles. La méthodologie adoptée a consisté à étudier comparativement l'influence des effets dissipatifs sur les phénomènes de friction et d'adhérence en analysant l'influence des paramètres structuraux (masse moléculaire, extraction des chacines libres) et expérimentaux (vitesse, temps de contact, charge normale), l'objectif étant de déterminer le ou les paramètres moléculaires régissant ces phénomènes. Les élastomères utilisés sont des polydiméthylsiloxanes étudiés avant et après extraction des chîcines libres (non liées chimiquement au réseau). Les propriétés mécaniques, les propriétés de surface, adhésives et tribologiques des PDMS réticulés ont été déterminées à l'échelle macroscopique et microscopique grace à des mesures AFM. Ainsi, nous avons pu proposer des mécanismes moléculaires interraciaux gouvernant le comportement des PDMS en adhésion et en friction
The ambition of these thesis was to search corrélations between adhesive and tribological behaviors of model elastomers. We try to compare the influence of dissipative effects on friction and adhesive phenomena, we analyze the influence of structural parameters (molecular weight, free chains extraction) and expérimental paraineters (speed, contact time, normal load). The objective is to determine molecular parameters that govem those phenomena. The elastomers used are polydiméthylsiloxane studied after and between free chains extraction. The mechanical, surface, adhesive and tribological properties of crosslinked PDMS are determined at macroscopic and microscopie scales by AFM. So, we proposed interracial molecular mechanisms that govem PDMS behaviors in adhesion and friction

Les travaux presentes dans cette these concernent la modelisation d'un robot manipulateur compose de plusieurs plateformes de stewart, assemblees en serie. Du point de vue mecanique, ce robot comporte des avantages de simplicite et de rigidite mais sa structure de chaine cinematique complexe fermee complique sa modelisation. Celle-ci consiste a etablir les transformations entre l'espace des coordonnees generalisees liees a la configuration du mecanisme et l'espace des coordonnees operationnelles liees a la situation du terminal, a etudier les singularites et a caracteriser le domaine de travail. Tout d'abord, nous etudions les chaines cinematiques d'un point de vue topologique et geometrique et nous definissons un vocabulaire utilisable en robotique. Nous abordons, ensuite, la modelisation de la plateforme de stewart et nous apportons une solution originale au calcul du modele geometrique direct qui consiste a calculer les coordonnees operationnelles a partir des coordonnees generalisees. La modelisation du robot manipulateur, compose de plusieurs plateformes de stewart, est effectuee en considerant cette structure comme une chaine cinematique serie a plusieurs liaisons complexes, chaque liaison complexe etant une plateforme de stewart. Du point de vue pratique, nous avons realise la commande du robot lx, prototype compose de 4 plateformes de stewart, construit par la societe logabex

Dans une stratégie de commande de robot manipulateur tenant compte de son comportement dynamique, l' utilisation du modèle mathématique exprimant les forces généralisées ( ou toutes autres grandeurs directement liées ) en fonction des position, vitesse et accélération de chaque axe nécessite la connaissance de ses paramètres. Le travail présenté est consacré aux différents aspects liés à la mise en œuvre expérimentale de l'identification de ces paramètres, dans le cas d'un robot manipulateur en chaîne complexe. Nous proposons une méthodologie globale pour cette identification basée sur une démarche en trois étapes : modélisation, - simulation, - expérimentation. Nous posons pour chacune de ces trois étapes les problèmes liés à leur mise en œuvre. Les solutions proposée s nous permettent de définir la structure des outils logiciels et matériels nécessaires à la réalisation expérimentale de cette identification. Une grande importance est donnée aux performances du système d'instrumentation multi-processeurs hiérarchisé que nous proposons , et notamment en ce qui concerne sa partie acquisition.

Les Henipavirus sont des paramyxovirus zoonotiques émergents hautement pathogènes. Ils sont capables d’infecter un large spectre d’hôtes incluant notamment la chauve-souris frugivore (réservoir naturel), le porc et l’homme. Etant donné leur très grande dangerosité et en l’absence de traitements curatifs ou prophylactiques efficaces, ces virus doivent être manipulés dans un laboratoire de classe P4. Dans une première partie, nous étudions l’effet de composés glyco-amino-glycanes sur l’infection par les Henipavirus ainsi que leur potentielle application en tant que traitement. Dans une seconde partie, nous nous attachons à comprendre les interactions entre le système immunitaire de l’hôte et le virus. Afin de mieux comprendre ces interactions, nous avons utilisé une approche basée sur l’utilisation de souris déficientes pour certaines voies de l’immunité. En effet, bien que les récepteurs cellulaires au virus (EFN B2 et B3) soient fonctionnels chez la souris, celle-ci est résistante à l’infection par voie intrapéritonéale. Nous avons analysé la susceptibilité au virus Nipah (NiV) de souris privées de différentes voies du système immunitaire inné et adaptatif. Les résultats obtenus permettent d’envisager certaines lignées de ces souris comme nouveaux modèles animaux pour l’étude de l’immunopathogénèse du NiV. Cette étude suggère aussi que le système interféron de type I joue un rôle crucial dans la limitation de la propagation virale vers le cerveau et que les lymphocytes T sont nécessaires à la complète élimination du virus. Les macrophages jouent, quant à eux, un rôle central et indispensable, à l’interface entre système inné et adaptatif. Enfin, nous abordons les prémices d’un projet visant à identifier les différences d’interactions au niveau moléculaire entre les protéines non-structurales du virus et les protéines du système immunitaire inné chez l’Homme et la souris afin de voir s’il se dégage des différences d’interactions pouvant expliquer les différences de pathogénie. Ces travaux ont donc permis d’identifier de nouveaux modèles animaux et de mieux caractériser les interactions entre le pathogène et le système immunitaire de l’hôte, de l’échelle moléculaire à l’échelle de l’organisme entier. Néanmoins, les mécanismes précis de ces interactions restent à élucider et permettront certainement de mieux comprendre la grande diversité de pathogénie des Henipavirus
Henipaviruses are highly pathogenic emerging zoonotic paramyxoviruses. They can infect a broad spectrum of mammals including flying foxes (Pteropus fruit bats), its reservoir, pigs and humans. As there are neither therapeutic drugs nor efficient prophylactic treatment towards these highly lethal viruses, they have to be manipulated in biosafety level-4 laboratories. In the first part of this thesis, we study the role of glyco-amino-glycans on Henipavirus infection and their potential use as treatment. In the second part, we describe the interaction between the host immune system and the pathogen. To investigate these interactions, we took advantage of different transgenic mouse models deficient for some immune pathways. Indeed, although mice possess the viral entry receptor for Henipaviruses, they do not succumbed to intraperitoneal infection. We analyzed the susceptibility to Nipah virus (NiV) infection of mice deleted for different components of innate and adaptive immune systems. Obtained results showed that some of these mice can be used as new models for NiV immunopathogenesis study. This study also suggests that type I interferon system plays a major role in limitation of viral spreading to the brain and that T cells are necessary for full viral clearance. Macrophages act at the crossroad of immunity, between innate and adaptive system. Finally, we deal with the preliminary phases of a project which aims to identify the differences, at a molecular level, of interaction between non-structural viral proteins and innate immunity proteins in mice and human. Such differences could explain the different clinical patterns that are observed in these species. In conclusion, this thesis allowed to identify new animal models and to better characterize host-pathogen interactions, from molecular to whole organism level. However, the precise mecanisms of these interactions remain to be elucidated and would probably help to understand the great diversity of pathogeny of Henipaviruses

L'utilisation d'articulations compliantes permet de réduire le jeu mécanique dans les manipulateurs robotiques. Cependant les particularités de leur comportement qui diffère de celui des articulations conventionnelles ne peuvent pas être prises en compte dans les modèles actuels, ce qui a pour effet de diminuer le gain de précision espéré. Dans cette thèse, une modélisation qui respecte à la fois des contraintes géométriques et des contraintes statiques entre les variables articulaires est proposée. Elle permet de décrire avec précision le comportement de ces mécanismes compliants, notamment en pouvant considérer plusieurs degrés de liberté par articulation compliante. Les coordonnées généralisées, qui correspondent à un ensemble minimal de variables articulaires nécessaires pour décrire complètement la configuration du mécanisme, sont utilisées pour calculer la pose de l'effecteur à partir du modèle géométrique. Ces coordonnées ne sont pas directement fixées par l'utilisateur, mais elles s'ajustent de manière à ce que l'équilibre statique du mécanisme soit respecté. Elles sont donc fonction d'un certain nombre de paramètres extérieurs que le modèle géométrico-statique proposé peut prendre en compte: la position des actionneurs, les efforts extérieurs appliqués sur le mécanisme et le poids de ses membrures. Du fait de la complexité de certaines équations de ce modèle géométrico-statique, un modèle quasi-statique a également été développé. Ce dernier donne les relations linéaires qui existent entre les variations des paramètres extérieurs et celles de la configuration du mécanisme. Pour obtenir ces relations, la matrice de raideur des mécanismes parallèles compliants a été calculée de façon générale. La formulation de ce modèle quasi-statique est très simple et repose sur deux nouvelles matrices : la matrice de compliance cartésienne et la matrice jacobienne quasi-statique. Cette dernière matrice intègre les effets des déformations du mécanisme sur son comportement cinématique grà¢ce à une matrice des ratios de transmission du mouvement des actionneurs. Enfin, trois exemples d'applications ont été traités afin de montrer les apports de ces modèles, non seulement leur gain de précision, mais aussi les nouvelles possibilités qu'ils offrent. Désormais les mécanismes parallèles compliants, mais également mécanismes bistables, les mécanismes compliants sous-actionnés et même les mécanismes conventionnels peuvent être modélisés avec les mêmes équations.
L'utilisation d'articulations compliantes permet de réduire le jeu mécanique dans les manipulateurs robotiques. Cependant les particularités de leur comportement qui diffère de celui des articulations conventionnelles ne peuvent pas être prises en compte dans les modèles actuels, ce qui a pour effet de diminuer le gain de précision espéré. Dans cette thèse, une modélisation qui respecte à la fois des contraintes géométriques et des contraintes statiques entre les variables articulaires est proposée. Elle permet de décrire avec précision le comportement de ces mécanismes compliants, notamment en pouvant considérer plusieurs degrés de liberté par articulation compliante. Les coordonnées généralisées, qui correspondent à un ensemble minimal de variables articulaires nécessaires pour décrire complètement la configuration du mécanisme, sont utilisées pour calculer la pose de l'effecteur à partir du modèle géométrique. Ces coordonnées ne sont pas directement fixées par l'utilisateur, mais elles s'ajustent de manière à ce que l'équilibre statique du mécanisme soit respecté. Elles sont donc fonction d'un certain nombre de paramètres extérieurs que le modèle géométrico-statique proposé peut prendre en compte: la position des actionneurs, les efforts extérieurs appliqués sur le mécanisme et le poids de ses membrures. Du fait de la complexité de certaines équations de ce modèle géométrico-statique, un modèle quasi-statique a également été développé. Ce dernier donne les relations linéaires qui existent entre les variations des paramètres extérieurs et celles de la configuration du mécanisme. Pour obtenir ces relations, la matrice de raideur des mécanismes parallèles compliants a été calculée de façon générale. La formulation de ce modèle quasi-statique est très simple et repose sur deux nouvelles matrices : la matrice de compliance cartésienne et la matrice jacobienne quasi-statique. Cette dernière matrice intègre les effets des déformations du mécanisme sur son comportement cinématique grà¢ce à une matrice des ratios de transmission du mouvement des actionneurs. Enfin, trois exemples d'applications ont été traités afin de montrer les apports de ces modèles, non seulement leur gain de précision, mais aussi les nouvelles possibilités qu'ils offrent. Désormais les mécanismes parallèles compliants, mais également mécanismes bistables, les mécanismes compliants sous-actionnés et même les mécanismes conventionnels peuvent être modélisés avec les mêmes équations.
The use of compliant joints reduces the mechanical clearance in robotic manipulators. However, the particularities of their behaviour, which differs from that of conventional joints, cannot be taken into account in existing models, which mitigates the expected gain in accuracy. In this thesis, a model satisfying both the kinematic constraints and the static constraints between the joint variables is proposed. It enables to precisely describe the behaviour of a compliant mechanism, notably by allowing the consideration of several degrees of freedom for a single compliant joint. The generalized coordinates, which correspond to a minimal set of joint variables required to completely describe the configuration of the mechanism, are used to calculate the pose of the end-effector in the geometric model. These coordinates are not directly set by the user but adjust themselves such that the static equilibrium of the mechanism is satisfied. Therefore, they are function of some external parameters taken into account in the proposed kinemato-static model: the position of the actuators, the external efforts applied on the mechanism and the weight of its rigid links. Because of the complexity of some equations of this kinemato-static model, a quasi-static model was also developed. The latter gives linear relationships between the variations of the external parameters and the variations of the configuration of the mechanism. To obtain these relationships, the stiffness matrix of compliant parallel mechanisms was derived in a general form. The formulation of this quasi-static model is very simple and uses two new matrices: the Cartesian compliance matrix and the quasi-static Jacobian matrix. The latter matrix integrates the effects of the deformations of the mechanisms in its kinematic behaviour using a matrix of the transmission ratios of the motion of the actuators. Finally, three examples of applications are given in order to illustrate the contributions of these models, not only regarding the gain in precision, but also the novel possibilities they offer. From then on, compliant parallel mechanisms, but also bistable mechanisms, under-actuated compliant mechanisms and even conventional mechanisms can be modeled with the same equations.
The use of compliant joints reduces the mechanical clearance in robotic manipulators. However, the particularities of their behaviour, which differs from that of conventional joints, cannot be taken into account in existing models, which mitigates the expected gain in accuracy. In this thesis, a model satisfying both the kinematic constraints and the static constraints between the joint variables is proposed. It enables to precisely describe the behaviour of a compliant mechanism, notably by allowing the consideration of several degrees of freedom for a single compliant joint. The generalized coordinates, which correspond to a minimal set of joint variables required to completely describe the configuration of the mechanism, are used to calculate the pose of the end-effector in the geometric model. These coordinates are not directly set by the user but adjust themselves such that the static equilibrium of the mechanism is satisfied. Therefore, they are function of some external parameters taken into account in the proposed kinemato-static model: the position of the actuators, the external efforts applied on the mechanism and the weight of its rigid links. Because of the complexity of some equations of this kinemato-static model, a quasi-static model was also developed. The latter gives linear relationships between the variations of the external parameters and the variations of the configuration of the mechanism. To obtain these relationships, the stiffness matrix of compliant parallel mechanisms was derived in a general form. The formulation of this quasi-static model is very simple and uses two new matrices: the Cartesian compliance matrix and the quasi-static Jacobian matrix. The latter matrix integrates the effects of the deformations of the mechanisms in its kinematic behaviour using a matrix of the transmission ratios of the motion of the actuators. Finally, three examples of applications are given in order to illustrate the contributions of these models, not only regarding the gain in precision, but also the novel possibilities they offer. From then on, compliant parallel mechanisms, but also bistable mechanisms, under-actuated compliant mechanisms and even conventional mechanisms can be modeled with the same equations.

Les réseaux ad–hoc sont une particularité de réseaux informatiques, constitués de noeuds mobiles qui utilisent un mode de communication sans infrastructure et des liaisons radios. Chaque noeud mobile communique dans son rayon de portée d'émission/réception, et est totalement autonome quant à son déplacement, son fonctionnement et sa participation à l'acheminement des informations du réseau. L'utilisation des réseaux ad–hoc présente de nouveaux enjeux de part les problèmes cruciaux qu'ils posent, notamment les problèmes liés au support de communication qui est hertzien et donc de qualité variable dans l'espace et dans le temps. Les enjeux s'étendent également à la couche d'accès au support (par exemple Wi-Fi), à la couche réseau (en particulier aux algorithmes de routage) et à la couche transport (le comportement de TCP est sensible aux variations de délai). L'utilisation des liaisons radios introduit des différences notoires et de nouvelles problématiques par rapport aux communications filaires telles que la limitation physique ou réglementaire de la capacité disponible pour l'accès radio, la qualité fluctuante des liens radios (influence des obstacles, du mouvement, des interférences, …), la position des points d'accès inconnue à l'avance et variable dans le temps … De part ces limitations qui font que les réseaux sans fil sont moins performants que les réseaux câblés, les protocoles du modèle en couches du réseau câblé ne peuvent être transférés dans l'environnement sans fil sans adaptation. Un des enjeux en terme de recherche qui est apparu, est d'optimiser le fonctionnement des réseaux ad–hoc à travers l'utilisation de techniques innovantes qui permettent d'améliorer leurs performances. Les techniques multi-niveaux appelées "cross–layer" sont ainsi apparues pour faciliter le partage d'information entre les couches du modèle OSI et s'appliquent à tous les protocoles de divers niveaux, tant qu'il existe des interactions pour lesquelles les performances globales du système peuvent être améliorées. Cette thèse traite des multiples aspects de la mise en place de modèles et mécanismes cross–layer dans le réseau ad–hoc. Elle permet de régler les premiers problèmes liés à l'introduction d'un nouveau mode de communication des protocoles de la pile du modèle OSI. En effet, la proposition de la méthode de conception RCL (Reverse Cross–Layer) de modèles cross–layer permet de conserver les acquis de cette architecture, à savoir, l'aisance de la conception modulaire, la définition systématique des interactions entre les composants, la poursuite des objectifs à long terme quant à l'utilisation des réseaux. La temporisation persistante proposée au niveau des protocoles fiables de la couche transport lorsque le canal sans fil à état variable est mauvais, vise à améliorer la latence, le débit de transmission et le taux de tentatives infructueuses coûteuses en terme de consommation d'énergie qui sont des caractéristiques du traditionnel back–off exponentiel. Les simulations effectuées dans l'environnement ns-2 ont permis d'évaluer les gains de performance obtenus par usage de la temporisation persistante. De même, cette thèse consacre la proposition de mécanismes cross–layer complémentaires tel que le mécanisme cross–layer d'évaluation continue de l'état du canal en fonction de l'activité ambiante et des protocoles de routage utilisés. La standardisation des informations cross–layer fournies par les protocoles de routage a été proposée pour répondre à la nécessité de fonctionnement des modèles cross–layer indépendamment de la nature proactive ou réactive des protocoles de routage. La proposition du mécanisme cross–layer de temporisation unifiée vise à optimiser la consommation d'énergie dans le cas de duplication de la temporisation d'attente d'envoi à des échelles de temps différentes, qui survient lorsque la couche transport fiable est associée à un protocole de routage ré–actif.

Thèse de doctorat en sciences du médicament. La calcification de la paroi artérielle au cours du vieillissement peut conduire à la survenue de l'artériosclérose et de l'athérome, qui représentent deux des trois plus importantes pathologies responsables de l'augmentation de morbidité et mortalité cardio-vasculaires dans la population occidentale vieillissante. L'étude des processus de calcification artérielle et de leurs conséquences permettrait d'identifier de nouvelles cible thérapeutiques de l'artériosclérose et de l'athérome. Nous avons étudié le phénomène d'artériosclérose dans différents modèles animaux pouvant mimer la calcification artérielle sur les changements des propriétés mécaniques de la paroi aortique ainsi que sur les éventuelles répercussions cardiaques. [. . . ]

Plusieurs observations in-situ et satellitales montrent des variations prononcées de la température de surface de la mer (SST) sur des échelles de temps décennales à interdécennales dans l'Atlantique nord. A l'aide de modèles idéalisés purement océaniques ou couplés océan-atmosphère, nous étudions les mécanismes pouvant mener à de telles variations. Nous nous concentrons sur la partie éventuellement prévisible du système climatique. Notre étude se décompose en trois parties. Tout d'abord nous nous intéressons à la variabilité décennale impliquant uniquement les interactions entre les vents de surface et la circulation poussée par les vents dans un modèle couplé très simple. Nous mettons en évidence un mode couplé actif, et concluons qu'il n'est pas réaliste. La voie naturelle est ensuite de considérer la dynamique de la circulation thermohaline Atlantique à travers un modèle océanique 3D idéalisé à basse résolution. En analysant principalement les sources de variance de densité et la structure des perturbations, nous mettons en évidence les caractéristiques fondamentales à deux types de variabilité interdécennale associés à un forçage air-mer constant et aux conditions mixtes (rappel sur la SST et flux d'eau douce constant) dans le but de les différencier. Ce type d'approche devrait permettre d'identi. Er quel type de variabilité, flux ou mixte (s'il y a), est à l'oeuvre dans des modèles couplés plus complexes et plus réalistes. La dernière partie de notre étude s'attache à examiner la robustesse des oscillations précédentes dans un modèle couplé simplifié, avec une atmosphère axisymétrique dynamique résolvant un cycle hydrologique interactif. A l'aide des diagnostiques précédemment définis, nous montrons que la variabilité interdécennale, qui émerge spontanément, est un mode purement océanique forcé par des flux air-mer constants de chaleur et d'eau douce. Malgré la simplicité des modèles utilisés dans cette thèse, nous espérons reproduire une partie de la variabilité interdécennale observée.

Le développement de la pile à combustible repose sur une amélioration de la durabilité des assemblages membrane-électrodes (AMEs). La durée de vie des AMEs dépend, entre autres, de la nature des matériaux utilisés ainsi que des conditions de fonctionnement de la pile. La dégradation peut être d'origine électrochimique, chimique, et/ou mécanique.

Cette étude porte sur la compréhension des mécanismes mis en jeu lors du vieillissement de membranes alternatives, non fluorées, de type PEEKs et PIs, étape indispensable au développement de structures plus stables. Dans ce cas, le processus est avant tout chimique. Une démarche originale, qui consiste à étudier le mécanisme de dégradation sur des structures modèles, a été adoptée afin de contourner les difficultés analytiques propres aux polymères. Les vieillissements sont réalisés dans l'eau, éventuellement additionnée de H2O2 (identifié comme une des causes du vieillissement chimique des membranes en pile), à différentes températures. La démarche consiste à isoler par chromatographie les différents produits formés, à les identifier (RMN, IR, SM) et à les quantifier. Ceci nous a permis d'établir le mécanisme de vieillissement. Nous avons en particulier montré que le vieillissement d'une structure PEEKs résulte principalement d'une attaque par les bouts de chaîne qui se propage à l'ensemble. Ce mécanisme a été validé sur une membrane vieillie en ex-situ et testée en pile. Ces deux types de vieillissement conduisent à une diminution importante du degré de polymérisation (déterminé par CES) et à la formation des mêmes produits primaires de dégradation. En pile, une dégradation hétérogène est mise en évidence essentiellement côté cathode.

Les PIs sont connus pour leur forte sensibilité à l'hydrolyse. Toutefois, nous avons pu montrer que la dégradation est relativement limitée à 80°C en raison d'une recombinaison des espèces hydrolysées.

Les fibres amyloïdes correspondent à des assemblages protéiques insolubles associés aux maladies neurodégénératives. En tenant compte des propriétés biophysiques de ces fibres qui leur confèrent une très grande résistance, et du spectre de leur transmissibilité, tout laisse suggérer que des actes médico-chirurgicaux pourraient potentiellement induire ou transmettre des amyloïdoses par l'inoculation de noyaux de nucléation. L'objectif de ce travail est d'évaluer les mécanismes d'inactivation des assemblages d'Ap et de prion, afin de comprendre les mécanismes d'inactivation des protéines amyloïdes. Dans un premier temps, nous avons évalué l'évolution de la structure quaternaire des assemblages de prion issus de 3 souches (263K, vCJD et 139A) après des traitements de décontamination. L'ensemble des résultats obtenus montrent que l'inactivation du prion sont souche-dépendants. Cette propriété intrinsèque des souches serait due à une structuration différente des protomères de PrP au sein des assemblages. Enfin, des approches similaires à celles employées dans le champ des prions ont été utilisées afin d'évaluer la résistance des assemblages amyloïdes issus de la maladie d'Alzheimer (peptide Aß). Nos résultats préliminaires d'inactivation du peptide synthétique Ap, montrent que ce peptide, dans son état fïbrillaire, possède des propriétés lui conférant une haute résistance. Afin d'approfondir nos résultats dans un modèle de peptide ayant subit une maturation de repliement in-vivo, nous avons mis au point un nouveau modèle cellulaire exprimant le peptide Aß40. Ce nouvel outil d'étude est opérationnel depuis peu et semble prometteur pour l'étude des propriétés du peptide Aß
Amyloides fibers correspond to insoluble protein assemblies associated to the neurodegenerative diseases. By taking into account properties biophysics of these fibers which confer them a very high resistance, and the spectre of their transmissibility, everything lets suggest that medical surgical acts could potentially lead or transmit amyloidoses by the inoculation of nucleation seed. The objective of this work is to estimate mechanisms of inactivation of A ß and prion assemblies, to understand the mechanisms of inactivation of amyloides proteins. At first, we estimated the evolution of the quaternary structure of the assemblies of prion stemming from 3 strains (263K, vCJD and 139A) after decontamination treatments. Ail results demonstrate that the inactivation of prion are strain dependent. This intrinsic property of strain would be due to different structuring of PrP protomers within the assemblies. Finally, similar approaches to those used on the field of prions were used to estimate the résistance of amyloide assemblies stemming from the Alzheimer's disease (peptide A ß). Our preliminary results of synthetic peptide A ß inactivation, show that this peptide, in its fibrillar state, possesses properties conferring it a high strength. To deepenour results in a model of peptide having sudden a maturation of in-vivo withdrawal, we have designed a new cellular model expressing the peptide A640. This new tool is operational recently and seems promising for the study of the properties of the peptide Aß

Les biomarqueurs sont des outils d'un grand intérêt mis en oeuvre pour établir un diagnostic de risque environnemental pour les écosystèmes aquatiques. Néanmoins, la mesure de ces marqueurs sub-individuels présentent encore certaines limitations pour l'évaluation de la qualité des écosystèmes, parmi lesquelles la caractérisation des dynamiques parfois complexes de réponses de ces effets non-léthaux en fonction du temps ou de la dose ou encore l'extrapolation des réponses d'une échelle d'organisation biologique à une autre. Une des solutions semblant prometteuses pour caractériser la dynamique de ces réponses dans une optique de changement d’échelle serait d’intégrer les biomarqueurs à des modèles mécanistiques permettant de prédire cette dynamique et d’expliquer les mécanismes sous-jacents à l’apparition des effets. Ainsi, ce travail de thèse propose de construire des modèles mécanistiques de toxicocinétique et toxicodynamie à base physiologique (PBTK-TD) pour mieux caractériser et mieux comprendre les dynamiques de réponse des biomarqueurs. Dans ce cadre, pour aborder cette problématique, une stratégie décomposée en deux sous-parties a été utilisée. Tout d’abord une étude de la partie « toxico-cinétique » ou TK a permis de relier la dose externe, présente dans l’environnement, à la dose interne, présente dans l’organisme. Puis, la partie « toxico-dynamique » ou TD a été développé pour faire le lien entre la dose interne et l’effet. Dans un premier temps, ce travail de thèse a consisté à collecter un ensemble de données TK et TD chez notre espèce-modèle, l’épinoche à trois épines, sur une famille de molécules, les bisphénols, et plus particulièrement, le BPA, le BPS et le BPF. Ces données récoltées à partir d’expositions de courte durée (sept jours de contamination et sept jours de dépuration) et d’une exposition de longue durée (21 jours) ont tout d’abord permis de comparer les effets de modulation des bisphénols sur les biomarqueurs. Les marqueurs de l’immunité innée ont notamment été fortement impactés par ces substances. Des différences de cinétique entre le BPA et le BPS ont par ailleurs été mise en avant. Par la suite, les données collectées au cours des expositions ont été utilisée pour construire un modèle TK à base physiologique (PBTK) pour le BPA, puis un modèle PBTK couplé à des sous-modèles TD (PBTK-TD) décrivant la dynamique de certains immunomarqueurs. Enfin, un dernier modèle PBTK-TD a été construit pour démontrer la faisabilité de cette démarche de modélisation pour intégrer des conditions d’exposition plus représentatives de celles du milieu naturel, i.e. pour un mélange de substances. Considéré dans son ensemble, ce travail de thèse démontre l’attractivité du couplage entre l’approche expérimentale par la mesure de biomarqueurs et la modélisation
Biomarkers are useful tools for the diagnosis of environmental risk in aquatic ecosystems. Nevertheless, the measurement of these sub-individual markers still presents some limitations for the assessment of ecosystem health, including the characterisation of the complex dynamics of responses of these non-lethal effects as a function of time or dose, or the extrapolation of responses from one scale of biological organisation to another. One of the solutions that seems promising for characterising the dynamics of these responses from a change of scale perspective would be to integrate the biomarkers into mechanistic models that make it possible to predict these dynamics and explain the mechanisms underlying the effects. This thesis proposes to build mechanistic models of physiologically based toxicokinetics and toxicodynamics (PBTK-TD) to better characterise and understand the response dynamics of biomarkers. In this context, the problem of biomarker dynamics was divided in two. First, the "toxico-kinetic" or TK makes it possible to link the external dose, present in the environment, to the internal dose, present in the organism. Second, the "toxico-dynamic" or TD, makes the link between the internal dose and the effect. Accordingly, the first step in this thesis was to collect a set of TK and TD data in our model species, the three-spined stickleback, on a family of compounds, the bisphenols, and more specifically, BPA, BPS and BPF. These data, collected from short-term exposures (seven days of contamination and seven days of depuration) and long-term exposure (21 days), were used to compare the modulating effects of bisphenols on biomarkers. In particular, markers of innate immunity were strongly impacted by these substances. Differences in kinetics between BPA and BPS were also highlighted. Subsequently, the data collected during the exposures were used to build a physiologically based TK model (PBTK) for BPA, then a PBTK model coupled with TD sub-models (PBTK-TD) describing the dynamics of certain immunomarkers in the stickleback. Finally, a last PBTK-TD model was built to demonstrate the feasibility of this modelling approach for integrating exposure conditions more representative of those in the natural environment, i.e. for a mixture of substances. Taken as a whole, this thesis demonstrates the attractiveness of coupling the experimental approach consisting in measuring biomarkers and modelling

Ce travail est une contribution à l'étude de l'intrusion des granites supracrustaux dans les domaines orogéniques. Les objectifs sont de déterminer comment ces intrusions se mettent en place, et comment se crée l'espace nécessaire pour l'accommodation du magma dans l'encaissant. Notre étude a consisté en deux travaux complémentaires : (1) Une revue bibliographique des exemples naturels fournis par les granites hercyniens de l'arc ibéro-armoricain (chaîne varisque), ainsi qu'une étude structurale d'un massif sur le terrain, et (2) une étude expérimentale des conditions de formation des laccolites et de la géométrie des intrusions mises en place en contexte de tectonique active. L'exemple des granites syntectoniques de l'arc ibéro-armoricain souligne que beaucoup de ces massifs ont généralement des géométries de type laccolite. Ils se son~ mis en place par expansion latérale, soit dans une couverture sédimentaire ductile au-dessus d'un socle plus résistant, soit le long de zones de cisaillement ductile majeures. L'étude expérimentale concerne les mécanismes de mise en place des granites dans une croûte supérieure. Les résultats permettent d'expliquer beaucoup des caractéristiques des granites syntectoniques, en montrant en ~articulier que: (1) La formation d'un laccolite nécessite l'existence d'une couche de faible résistance entre deux unités résistantes, (2) l'épaisseur critique de la couche de faible résistance nécessaire à la formation d'un laccolite diminue avec l'augmentation de la profondeur, (3) la géométrie des intrusions reflète le contexte tectonique régional régnant lors de leur mise en place. La mise en place de granites le long de zones de décrochement d'échelle crustale ne nécessite pas la création de vides ou l'existence de zones d'extension locale. Dans nos modèles, les intrusions en régime décrochant se mettent en place dans la direction d'élongation maximale de l'ellipsoïde de déformation, les structures fragiles ne contrôlant que d'unl3 manière secondaire la géométrie des intrusions. Les intrusions en régime extensif montrent une forme asymétrique avec un front à fort pendage et une langue basale cisaillée à l'arrière.

Les alliages à base nickel sont utilisés dans les centrales nucléaires pour la fabrication des tubes générateurs de vapeur, parce qu'ils présentent une bonne résistance aux sollicitations mécaniques élevées dans un milieu corrosif à haute température. La résistance au milieu corrosif est attribuée à une couche protectrice très fine de Cr2O3 qui se forme à la surface de l'alliage. Les tubes générateurs de vapeur comptent parmi les composants les plus délicats à entretenir, d'une part, du fait de leur importance pour la sûreté et, d'autre part, parce que les tubes d'échange sont soumis à de nombreux mécanismes de dégradation à cause de conditions sévères de fonctionnement.. L'objectif de cette étude a été d'évaluer et de comparer le comportement en tribocorrosion de deux alliages modèles Ni - 15%Cr et Ni - 30%Cr. Ces alliages ont été utilisés pour mettre en évidence, évaluer et comparer l'influence de la teneur en chrome sur la formation de la couche d'oxyde superficielle et le rôle de cette dernière sur les mécanismes et cinétiques d'usure par tribocorrosion. L'étude de la tribocorrosion a été effectuée à l'aide d'un tribomètre pion - disque par application d'un frottement unidirectionnel, en régime continu et intermittent en milieu aqueux boré - lithié à la température ambiante. La dégradation de la couche protectrice formée à la surface des deux alliages a été suivie en mettant en œuvre un protocole expérimental en trois étapes. Dans la première étape du protocole, le suivi de l'évolution du potentiel libre et l'enregistrement des diagrammes d'impédance électrochimique ont été utilisés pour analyser le comportement électrochimique des deux alliages en absence de frottement. Lors de la deuxième étape, les mêmes techniques électrochimiques ont été employées en présence d'un frottement continu et pour différentes pressions de contact. Durant l'étape trois du protocole, des essais de tribocorrosion en régime de frottement intermittent ont été réalisés pour mettre en évidence la capacité d'auto cicatrisation de la surface des deux alliages modèles. Pour les deux alliages Ni - Cr, les essais de tribocorrosion ont mis en évidence une augmentation de l'usure totale avec la pression de contact appliquée. Quel que soit la force normale appliquée, la principale composante de l'usure totale est l'usure mécanique du substrat mis à nu. L'usure purement corrosive du substrat diminue avec l'augmentation de la teneur en chrome. Du point de vue qualitatif, le principal mécanisme d'usure identifié a été l'usure abrasive par micro - labourage. Dans cette étude a été effectuée une étude de l'usure d'alliages modèles Ni - Cr, dans les conditions de tribocorosion, ainsi que une analyse du mécanisme et la cinétique d'usure. Le comportement de la couche superficielle d'oxyde de chrome et son effet sur la résistance à la tribocorrosion ont été évalués. Ces résultats peuvent servir de base à la compréhension de l'origine des problèmes qui peuvent apparaître pendant la vie d'un alliage inoxydable à base nickel soumis à des efforts mécaniques en milieu agressifs et permettre une sélection plus pertinente des matériaux métalliques pour diverses applications industrielles, particulièrement dans le domaine nucléaire.

L’effet protecteur du jeûne a été observé dans plusieurs domaines de la santé. Pour l’étudier, un modèle de foie de rat perfusé ex vivo a ici été utilisé. Dans ce modèle, nous n’avons pas observé, pour un jeûne de 18h, l’effet protecteur du jeûne rapporté pour le foie in situ. Nous avons cependant souligné l’importance du coût énergétique du mécanisme protecteur du foie isolé soumis au stress expérimental de l’ischémie/reperfusion et corrélé la protection à un taux plus élevé de glycogène et une charge énergétique nécessitant le dépassement d’un seuil en deçà duquel la protection s’estompait. L’administration de substrats énergétiques (lactate et alanine) nous a permis de confirmer le besoin énergétique de la protection du foie isolé. Ensuite, l’accroissement de la durée du jeûne du rat donneur de 18 à 24heures s’est avérée hépatoprotectrice et, plus globalement, a montré que la capacité de mobilisation énergétique et,à ce titre, l’autophagie contribuaient à l’hépatoprotection, le coût énergétique bien connu de l’autophagie étant en adéquation avec les précédents travaux du doctorat. Trois voies de signalisation candidates pour l’activation de l’autophagie, impliquant AMPK, HMGB1 et ADP, ont été étudiées. La phosphorylation de l’AMPK était augmentée dans le foie de rat à jeun 24h vs 18h. Toutefois, l’ajout d’AICAR, un activateur de l’AMPK, bien qu’augmentant sa phosphorylation dans le foie isolé de rat à jeun 18h, n’a pas induit de protection. L’accumulation d’HMGB1, connue pour induire l’autophagie, n’a montré aucune corrélation avec les marqueurs de la cytolyse hépatique (LDH) et de l’autophagie (rapport LC3II/Actine). L’ADP, dans ses rapports ADP/(AMP+ADP+ATP) et ADP/(AMP+ATP), était plus élevée pour les foies de rat à jeun 24h et a été corrélée à l’hépatoprotection. L’ADP induisant l’autophagie par activation du récepteur membranaire P2Y13, un inhibiteur spécifique, le MRS2211, a été utilisé. Son inclusion dans le perfusât a estompé l’hépatoprotection et l’activation de l’autophagie associées au prolongement de la période de jeûne, validant le rôle-clef de cette signalisation dans l’hépatoprotection.En conclusion, le doctorat a permis une avancée substantielle de la compréhension du rôle joué par le statu tnutritionnel du sujet donneur sur l’hépatoprotection du foie isolé. L’identification des mécanismes moléculaires de l’hépatoprotection (mobilisation énergétique, autophagie) et de sa signalisation (ADP, récepteur P2Y13) ouvrent des perspectives thérapeutiques innovantes des maladies du foie et de nouvelles stratégies de préservation du greffon hépatique. Dans une optique de survie cellulaire, l’autophagie assure à la fois une fonction de maintien de la qualité des composants cellulaires et un rôle énergétique. Ce maintien de qualité protège la cellule, elle coûte en énergie rendant cette dernière indispensable à ce type de protection. Autrement dit, la maintenance préserve de la détérioration et cette protection a un coût qui passe par une signalisation (décision interne de financement) qui,identifiée, peut désormais être sollicitée comme souhaité. Aussi, un financement externe (apport de substrats énergétiques) peut être choisi voire ajouté au précédent
The protective effect of fasting has been observed in several areas of health. To study it, a rat liver model perfused exvivo was used here. In this model, we did not observe, for an 18h fasting, the protective effect reported for the liverin situ. However, we did emphasize the importance of the energy cost of the protective mechanism in the isolatedliver under experimental stress of ischemia/reperfusion and correlated protection with higher glycogen levels and anenergy load that required an exceeding threshold below which protection fades. The administration of energysubstrates (lactate and alanine) allowed us to confirm the energetic need for protection of the isolated liver. Then,increasing the duration of fasting of the donor rat from 18 to 24 hours proved to be hepatoprotective and, moregenerally, showed that the capacity for energy mobilization and, as such, autophagy contributed to hepatoprotection,the well-known energy cost of autophagy being in line with previous PhD work. Three candidate signaling pathwaysfor the activation of autophagy, involving AMPK, HMGB1 and ADP, were studied. Phosphorylation of AMPK wasincreased in fasted rat liver 24 hours vs. 18 hours. However, the addition of AICAR, an activator of AMPK, althoughincreasing its phosphorylation in isolated fasted rat liver 18h, did not induce protection. HMGB1 accumulation knownto induce autophagy, showed no correlation with markers of hepatic cytolysis (LDH) and autophagy (LC3II/Actin ratio).ADP, in its ADP/(AMP+ADP+ATP) and ADP/(AMP+ATP) ratios, was higher in 24-hour fasted rat livers and was correlatedwith hepatoprotection. ADP induced autophagy by activation of the membrane P2Y13 receptor, a specific inhibitor,MRS2211, was used. Its inclusion in the perfusate blunted the hepatoprotection and activation of autophagyassociated with prolonged fasting, validating the key role of this signaling in hepatoprotection.In conclusion, the Ph.D. allowed a substantial advance in the understanding of the role played by the nutritional statusof the donor on the hepatoprotection of the isolated liver. The identification of the molecular mechanisms ofhepatoprotection (energy mobilization, autophagy) and of its signaling (ADP, P2Y13 receptor) opens up innovativetherapeutic perspectives for liver diseases and new strategies for liver graft preservation. From a cell survivalperspective, autophagy ensures both a function of maintaining the quality of cellular components and an energeticrole. This maintenance of quality protects the cell and costs energy, making it indispensable for this type of protection.In other words, the maintenance preserves from deterioration and this protection has a cost that goes throughsignalling (internal funding decision) which, once identified, can now be requested as desired. Also, external financing(contribution of energy substrates) can be chosen or even added to the previous one

La thèse comporte quatre chapitres. Le premier chapitre expose les différents aspects du problème auquel nous avons tenté de répondre. Ce faisant, nous cernons également les limites de notre domaine d'étude et établissons, du même coup, les objectifs de ce travail. Par la suite, dans le second chapitre, nous présentons un nouveau modèle de représentation de pièces mécaniques base sur la notion d'associations de surfaces élémentaires. Ce modèle constitue d'ailleurs la pierre angulaire des développements présentes dans les chapitres subséquents. Le troisième chapitre, quant à lui, décrit une méthode de cotation complète et adaptée au modèle SATT. La démarche proposée, tout en se conformant aux normes de cotation, sera énoncée dans une perspective CFAO. Dans le quatrième chapitre, enfin, nous abordons la cotation des mécanismes en proposant un ensemble de principes et de règles d'expertises adaptées. Finalement, la conclusion propose au lecteur plusieurs travaux constituant des extensions ou des applications potentielles de notre modèle. Pour clore, nous examinons, comme il se doit, l'apport et la pérennité du modèle que nous avons proposé

De nombreuses marges passives, et notamment celles de l'océan Atlantique, présentent des indices de déformation post-rift, caractérisée par de la surrection et du raccourcissement horizontal, qui se répercute sur la géométrie des systèmes sédimentaires. Différents mécanismes ont été envisagés dans la littérature pour expliquer ces déformations. La modélisation nous permet d'en tester certains. Le ridge-push, la tectonique régionale, l'influence des points-chauds, et de la rhéologie des marges, ont ainsi été testés grâce à des modèles analogiques et numériques. Il résulte des observations naturelles dans l'océan Atlantique et des modélisations, que la déformation récente des marges passives est liée à des associations différentes de mécanismes selon chaque marge. Cependant certains mécanismes pourraient favoriser ces déformations (ridge-push ou compression régionale, points chauds mis en place lors de leur formation ou postérieurement).

La resynchronisation biventriculaire est un traitement recommandé chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (VG) sévère et QRS large. Si les résultats en termes de bénéfice clinique sont globalement positifs, toutes les études retrouvent un pourcentage non négligeable de patients non répondeurs à la thérapeutique. Dans ce travail, en couplant données expérimentales animales et études cliniques, nous avons 1) investigué l’impact de la resynchronisation biventriculaire chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) évalué l’impact hémodynamique associé avec une stimulation VG multipoints et avec une stimulation VG endocardique 3) analysé l’intérêt de l’optimisation des paramètres de stimulation à l’effort. Nous avons mis en évidence que 1) la resynchronisation permet un bénéfice hémodynamique significatif sur un modèle animal de dysfonction ventriculaire droite et chez des patients avec Tétralogie de Fallot opérée 2) la stimulation multipoints et la stimulation endocardique VG permettent un bénéfice hémodynamique significatif sur des modèles animaux d’insuffisance cardiaque et chez des patients avec insuffisance cardiaque sévère 3) l’optimisation à l’effort des paramètres de programmation permet un bénéfice hémodynamique. Un capteur intégré dans la prothèse de stimulation pourrait permettre une optimisation automatique.L’ensemble de ces données permet d’espérer une optimisation de la réponse clinique et d’envisager de nouveaux champs d’application pour cette thérapeutique
Cardiac resynchronization therapy is recommanded in patients with severe left ventricular (LV) dysfunction and wide QRS. Despite positive clinical results, a significant proportion of implanted patients do not demonstrate positive response to the therapy. Coupling experimental data and clinical studies, we have 1) investigated the impact of cardiac resynchronization in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) assessed the hemodynamic impact associated with multisite LV pacing and endocardial LV pacing 3) analyzed the impact of an exercise-optimization of the programmed parameters.We have demonstrated that 1) biventricular pacing is associated with a significant hemodynamic improvement in an animal model of right ventricular dysfunction and in patients with repaired Tetralogy of Fallot 2) multisite LV pacing and endocadial LV pacing are associated with significant hemodynamic improvement in animal models and in humans with severe heart failure 3) optimization during exercise of AV and VV delays induce acute hemodynamic improvement and could be automatically performed by an integrated hemodynimc sensor. Our data suggest a posible improvement in clinical response after cardiac resynchronization and a posible extension of the indications

L'étude à basse pression de flammes de prémélange méthanol-air, de différentes richesses éventuellement dopées par le sulfure d'hydrogène, a été entreprise expérimentalement et par modélisation. La méthode expérimentale mise au point utilise une sonde de prélèvement et combine la détection des produits moléculaires par CPG, des espèces réactives (H, O, OH, SO, SH. . . ) par RPE et des températures par thermocouple. Une méthode originale d'extrapolation à pression nulle est utilisée pour tenir compte de la destruction des espèces réactives dans la sonde. Deux méthodes numériques d'analyse de la structure de flamme ont été développées en utilisant le compilateur chimique CHEMKIN et les bases de données thermodynamiques et le transport de la SANDIA (usa). Le code de calcul CALFLA permet, à partir des données expérimentales (fractions molaires et température), de calculer les vitesses globales d'évolution des espèces détectées dans la flamme. Par cette méthode la constante de vitesse de la réaction SO+OH = SO2+H a pu être déterminée à haute température. Le programme de modélisation de flamme en écoulement unidimensionnel PREMIX a été utilisé pour simuler les profils de fractions molaires des espèces à partir d'un mécanisme chimique postulé. Par des études de sensibilité et comparaison avec l'expérience un mécanisme réduit (23 espèces/47 réactions), dont la plupart des constantes de vitesse ont été mises à jour en utilisant les valeurs recommandées par le NBS, est proposé et rend compte de façon satisfaisante de l'influence du facteur de richesse et du rôle joué par le sulfure d'hydrogène sur la formation des produits. Dans le cas du modèle une analyse de sensibilité et de la contribution des différentes réactions à la formation et à la disparition des espèces détectées a permis de dégager les chemins réactionnels principaux du mécanisme. La comparaison avec d'autres mécanismes montre que notre modèle est mieux adapté à décrire les phénomènes expérimentaux observés

L'adaptation en-ligne du logiciel de tolérance aux fautes permet de renforce la sûreté de fonctionnement du système et prenant en compte son environnement. L'adaptation nécessite de nouvelles techniques de conception. Ces travaux visent à comprendre et maîtriser l'impact des modifications du logiciel de tolérance aux fautes en opération sur les fonctionnalités du système, pour en maîtriser les effets de bords. L'approche proposée introduit une architecture réflexive à composants et une modélisation du logiciel. Un modèle structurel du logiciel permet de calculer et appliquer les modifications du contenu du logiciel. Un modèle comportemental décrit les observations attendues en fonctionnement. Il permet de déterminer les états permettant d'appliquer les modifications, d'amener et de maintenir le système dans ces états. Ces travaux montrent que, grâce aux capacités de manipulation et de contrôle en ligne du logiciel, la modification des mécanismes de tolérance aux fautes peut être réalisée en ligne de manière maîtrisée.

Cette thèse porte sur la modélisation et l’optimisation de mécanismes ayant pour but d’améliorer les services de base fournis par le réseau Internet. Ce réseau a été conçu pour assurer un service minimum de délivrance de données grâce aux protocoles TCP/IP. La thèse comporte deux parties. La première partie est consacrée à l’étude des services différenciés. En particulier, nous développons de nouveaux modèles, validés par simulation, qui permet de caractériser le comportement du protocole TCP en présence de certains éléments des services différenciés. La deuxième partie est consacrée à l’étude d’une approche différente : le multicast applicatif. Cette solution n’introduit pas des changements dans les routeurs, mais elle nécessite la conception d’algorithmes spécifiques pour optimiser les délais et les bandes passantes. Nous proposons et évaluons analytiquement et par simulation des algorithmes de construction d’arbres de recouvrement adaptée à ce type d’applications
In this thesis, we study two paradigms that aim to improve the best-effort service provided by the TCP/IP protocols of the Internet network. The thesis is organized in two parts. In the first part, we study differentiated services mechanisms. In particular, we develop models to evaluate the performance of TCP protocol in networks with multiple levels of assurance. We also use the model to investigate the problem of setting the parameters of routers with two drop probability functions. In the second part, we study overlay multicast, a new approach to improve the quality perceived by multicast applications. This approach requires the design of specific algorithms to optimize end-to-end delays and bandwidths. We propose and evaluate analytically and by simulation algorithms for overlay construction adapted to this kind of applications

In this thesis, we have developed the model of dispute resolution mechanisms which we suggest should be used in the North American Free Trade Agreement (NAFTA). At its center is the North American Trade Secretariat, constituted of members with garanteed independance and impartiality. This model opts clearly for a more legalistic approach to resolve trade disputes and consequently favors institutional mechanisms capable of rendering binding decisions. This proposition seems realistic, even if in past practice the parties seem to have taken a more pragmatic stance. To that end, this propositions also tries to reach an equilibrium between the "rule oriented" and "power oriented" approach by controlling the margin of manoeuver the parties will have in negotiations, should they adopt this agreement. It is finally suggested that "standing" to private parties be granted in certain limited circumstances.

L'hyperhomocystéinémie, intermédiaire ou modérée, est une pathologie le plus souvent liée à un déficit en vitamines et/ou à une mauvaise hygiène de vie. L'hyperhomocystéinémie est maintenant bien reconnue comme étant un facteur de risque de développement d'athérosclérose ou d'accidents cérébrovasculaires. C'est pourquoi, développer une démarche thérapeutique visant à normaliser ou réduire l'homocystéinémie est un enjeu de santé publique. Dans une première partie, nous nous sommes intéressé à une supplémentation chronique en polyphénols chez des souris hyperhomocystéinémiques. Les polyphénols sont une classe de molécules naturelles connues pour leurs propriétés antioxydantes et leurs vertus bénéfiques sur la physiologie vasculaire. Une supplémentation chronique d'un extrait polyphénolique,de vin a permis de restaurer le métabolisme hépatique de l'homocystéine, ainsi que l'activité de différentes enzymes du métabolisme des xénobiotiques. De plus, elle a permis de prévenir l'apparition d'une fibrose hépatique et de diminuer l'expression de gènes impliqués dans la dysfonction endothéliale au niveau de l'aorte des souris hyperhomocystéinémiques. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressé au métabolisme de l'homocystéine dans différents modèles murins de trisomie 21. Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent naturellement un taux d'homocystéine plus bas que la population générale, et semblent protégés contre le développement de l'athérosclérose. Nos résultats montrent l'implication de la surexpression de Dyrkia, une sérine/thréonine kinase présente sur le chromosome 21 humain, sur le métabolisme hépatique de l'homocystéine, passant par une augmentation de l'activité de la S- adénosylhomocystéine hydrolase (SAHH), enzyme permettant la condensation de l'homocystéine et de l'adénosine. Nos résultats montrent que la surexpression de Dyrkia induit une augmentation de la transcription et de l'activité hépatique de la NAD(P)H quinone oxydoréductase, une enzyme dont le produit de la réaction, le NAD+, sert de cofacteur enzymatique à la SAHH. En conclusion, nos résultats montrent que par une approche nutritionnelle, il est possible de faire diminuer le taux d'homocystéine plasmatique et de prévenir l'apparition de certains phénotypes associés à l'hyperhomocystéinémie. De plus, une approche génétique permet de moduler le métabolisme hépatique de l'homocystéine et est une première voie dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques
Hyperhomocysteinemia, mild and moderate, is a pathology linked to vitamin deficiency and/or unhealthy lifestyle. Hyperhomocysteinemia is now well recognized as a risk factor for developping cerebrovascular disease or atherosclerosis. Thus, developping new therapeutic approaches in order to decrease plasma homocysteine level is a public health issue. The first part of this work has consisted in studying a chronic supplémentation of polyphénols on hyperhomocysteinemic mice. Polyphenols are a class of natural organic compounds recognized for their antioxidant properties and their bénéficiai effects on vascular physiology. A chronic supplémentation of a red wine polyphenolic extract restores hepatic homocysteine metabolism, and activity of several xenobiotic-metabolizing enzymes. Furthermore, this supplémentation prevents thé development of hepatic fibrosis and induces a decrease expression of gènes involved in endothelial dysfunction in aorta of hyperhomocysteinemic mice. The second part of this work has consisted in studying the hepatic homocysteine metabolism in several murine models of trisomy 21. People with trisomy 21 have a lower plasma homocysteine level and seem to be protected against cardiovascular disease. Our results show the implication of Dyrkia, a serine/thréonine kinase found on the human chromosome 21, onto the hepatic homocysteine metabolism through an increase in hepatic S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAHH) activity, an enzyme which condenses homocysteine and adenosine. Dyrkla induces an increase in NAD(P)H:quinone oxidoreductase hepatic gene expression and activity, an enzyme which the product of the reaction is NAD+, an enzymatic co-factor of SAHH. In conclusion, our results show that by a nutritional approach, we could decrease plasma homocysteine level and prevent some phenotypes associated with hyperhomocysteinemia. Furthermore, a genetic approach could modulate hepatic homocysteine metabolism and would be a first step in developing new therapeutic strategies

Affectant près de 36 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer (MA) est une préoccupation grandissante de santé publique. La présence en post-mortem de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires constitue un trait caractéristique de la pathologie. Malgré les récents progrès en recherche, il n'existe toujours pas de traitement efficace pour cette maladie. Au cours des dernières années, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont démontré un certain potentiel thérapeutique pour la MA. Le présent travail vise à déterminer les mécanismes d’action par lesquels les IgIV exercent leurs effets bénéfiques dans un modèle murin de la MA. Globalement, mes travaux de recherche ont permis de constater l’absence d’effet des IgIV sur les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires et ont plutôt identifié l’inhibition de l’activation de la microglie comme mécanisme possible des IgIV, permettant ainsi une baisse de l’inflammation au cerveau et une augmentation de la neurogénèse.
Affecting nearly 36 million people worldwide, Alzheimer's disease (AD) is a growing public health concern. AD is characterized by a progressive and irreversible slow deterioration of cognitive functions. The presence of postmortem amyloid plaques and neurofibrillary tangles is a hallmark of the disease. Despite recent advances in research, there is still no effective treatment for this disease. In recent years, intravenous immunoglobulin (IVIg) has shown some therapeutic potential for AD. The present work aims to determine the mechanisms of action by which IVIg exerts its beneficial effects in a mouse model of AD. Overall, my work has identified the inhibition of microglia activation as a possible mechanism of IVIg, allowing a decrease in brain inflammation and an increase in neurogenesis.

Ce mémoire est consacré à la conception puis à l'étude d'un modèle de séparateur SMHI en voie humide à aimants permanents. Il présente en premier lieu, une méthode de résolution du problème inverse de synthèse de source, basée sur une modélisation idéalisée, et complétée de l'utilisation d'outils numériques. Cette méthodologie est appliquée à la conception d'un prototype de séparateur magnétique devant répondre à un cahier des charges prescrit par un constructeur. . La seconde partie de ce travail est consacrée à la modélisation des mécanismes magnéto- hydrodynamiques de la séparation des particules entre les plaques rainurées formant la matrice d'extraction du séparateur préalablement conçu. La modélisation effectuée a permis d'étudier, d'optimiser et de comparer les mécanismes de piégeage des particules, dans deux types de matrices à plaques rainurées, soumises à différents modèles d'écoulement fluide. La comparaison est faite en tenant compte de l'analyse des trajectoires numériques des particules, la détermination des canaux de percolation, l'évaluation de l'efficacité de la filtration pour différents critères de séparation, etc. Après avoir procédé à une description approchée du garnissage progressif en particules de la matrice, une validation des résultats théoriques annoncés, a été faite par des essais sur le prototype conçu. Une bonne concordance entre les prévisions théoriques et les résultats expérimentaux obtenus a été observée.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immmune notamment marquée par une défaillance de la mise en place des mécanismes de réparation tissulaire, ne permettant pas de rétablir l'homéostasie. L'utilisation de la résolution de l'inflammation, médiée par les. macrophages phagocytant des cellules apoptotiques. a récemment été évoquée afin de proposer une nouvelle famille de médicaments basée 1 sur cette résolution de l'inflammation. Dans ce cadre, nous proposons de résoudre l'inflammation dans un modèle murin de SEP, à l'aide du surnageant de co-culture de macrophages ayant phagocyté des cellules apoptotiques. induisant la production de facteurs pro-résolutifs (SuperMApo). Nous démontrons ici que l'injection de SuperMApo dans un modéle de SEP permet de contrôler la maladie via une reprogrammation des macrophages et des pDC, mais pas des cDC. dans la rate. Ces cellules démontrent en effet une capacité accrue à générer des T régulateurs (Treg) et moins de Th1, et leur présence est nécessaire pour l'effet du SuperMApo. Cette reprogrammation se fait à deux niveaux moléculaires. Premièrement. un contrôle épigénétique de l'expression des gènes induit notamment une modification de la méthylation globale de I' ADN et des promoteurs de miRNA impliqués dans la régulation des réponses immunes. Deuxièmement, une diminution de l'activation des acteurs de la voie de transcription pro-inflammatoire NFκB (nuclear factor kappa 8) a lieu. résultant d'une baisse de l'activation de ces cellules. Ces travaux démontrent donc que cibler la résolution de l'inflammation est une stratégie intéressante afin de contrôler la SEP
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease notably delined bv a default of mechanisms of tissue reparation which are insufficient to establish homeostasis. The active resolution of innammation mediated by macrophage effcrocytosis of apoptotic cells has emerged to propose a new branch of pharmacology named "resolution pharmacology". ln this study. we propose to resolve innammation in a murine model of MS. using the supermatanl issued from the culture between apoptotic cells and macrophages. inducing efferocytosis and the production of pro-resolutive factors (SuperMApo). Here. we demonstrate that injection of SupcrMApo in a model of MS allow the control of the disease correlated with a reduction of the inflammatory inliltrate in the central nervous system. The control of the disease is associated with a reprograrnming of macrophages and pDC, but not cDC, in the spleen, demonstrated by a higher capacity to generate Treg and a lower ability to generate Th 1, and their presence is necessary to the anti-innammatory effect of SupcrMApo. Reprogramming of macrophages and pDC occurs at two main levels. First. an epigenetic control of gene expression induces a modulation of global DNA methylation and a modulation of DNA methylation at the promoter of miRNA implicated in the regulation of immune responses. Secondly, a decreased activation of NFκB activation pathway is observed resulting to a decreased activation of these cells. Thus, this work demonstrates that targeting the resolution of inflammation is an interesting strategy to treat MS

Pour connaître et maîtriser la chimie et la mise en oeuvre des polyuréthanes (PU), il est important d'étudier les systèmes polyuréthanes bicomposants. La caractérisation par des techniques analytiques classiques (RMN, IRTF, CLHP/UV/SM, ESI) ou plus récentes dans le domaine des polymères synthétiques (MALDI-TOF) est une intriduction à l'étude de systèmes multicomposants industriels de formations plus complexes. Afin de maîtriser les réactivités en voie fondue et en une seule étape vis-à-vis du diisocyanate aromatique (MDI), nous aoons modélisé les mécanisme et cinétiques de réaction en utilisant unisocyanate aromatique monofonctionnel (rhô-TI) et des polyols hydroxytéléchéliques (PEG, PPG) de chaîne macromoléculaire et structure variables (de 200à 2000g/mol). L'utilisation d'un faisceau de techniques analytiques récentes, reposant sur des couplages hors ligne (ATG/TCT/CPG/SM) et en ligne (ATG/IRTF) a permis d'approfondir et de confirmer les connaissances sur la dégradation thermique des polyuréthanes, sous différentes atmosphères (inerte et oxydante). Les résidus de la dégradation ont été identifiés par spectrométrie de masse MALDI-TOF.

Les peptides basiques pénétrants (CPPs) sont devenus des outils pharmacologiques incontournables. Ils peuvent transporter à l’intérieur des cellules des macromolécules polaires qui, seules, ne sont pas capables d’y entrer. Cependant, leurs modes d’internalisation suscitent de nombreuses controverses. L’objectif principal de ce travail réside dans l’étude des mécanismes d’action de différents peptides basiques sur des membranes modèles et biologiques, en se focalisant sur le polymorphisme lipidique des membranes et les spécificités physico-chimiques des peptides. La pénétratine est capable de déformer profondément les bicouches lipidiques. A échelle microscopique, ces déstabilisations se traduisent par la formation d’invaginations tubulaires qui croissent à l’intérieur des vésicules géantes. A l’échelle moléculaire, la pénétratine génère une nouvelle phase lipidique qui s’apparente à des structures à forte courbure, semblables à des micelles inverses. Ces deux phénomènes se produisent uniquement sur des membranes en phase liquide désordonné, sans apport énergétique extérieur et sans altérer la perméabilité membranaire. Nous avons comparé les effets de six peptides basiques présentant des tailles, des densités de charge et des amphipaticités variés. Nous montrons que le degré de la perméabilisation membranaire induite par les peptides amphipatiques dépend à la fois, de la taille du peptide et aussi de la nature des résidus hydrophobes. Nous proposons enfin un modèle pour expliquer les différents comportements des peptides sur les membranes, en suggérant, l’existence d’une «endocytose physique» comme nouvelle voie d’entrée des peptides vecteurs basiques à l’intérieur des cellules

Le polytétrafluoroéthylène (PTFE) est un polymère semi-cristallin ayant de nom- breuses propriétés remarquables avec notamment une excellente tenue thermique, un coeffi- cient de frottement extrêmement faible et une grande résistance à la corrosion. Ces atouts lui valent d’être utilisé dans de nombreuses applications.Sa mise en forme s’effectue par des procédés similaires à ceux utilisés pour les poudres métalliques. Dans l’un d’eux, la poudre de PTFE est compactée uniaxialement en pièces cylin- driques. L’étape suivante est le frittage de la poudre compactée, au cours de laquelle les pièces sont chauffées au-delà de la température de fusion du polymère. Durant ce cycle thermique, les pièces subissent de grandes déformations causées notamment par la fusion et la recristallisation du PTFE. Les gradients thermiques couplés à ces déformations peuvent engendrer des incom- patibilités mécaniques pouvant conduire à l’endommagement, voire à la rupture des pièces.Cette thèse a permis d’apporter une compréhension plus fine des phénomènes physiques à l’œuvre durant le frittage du PTFE compacté par des observations et analyses microstruc- turales, et des essais de caractérisation thermique et mécanique. La relaxation de contraintes résiduelles, la fermeture de porosités et un phénomène de cristallisation secondaire ont ainsi été mis en évidence et génèrent des déformations libres de contraintes macroscopiques. Les propriétés mécaniques du matériau en température ont également été déterminées lors du frit- tage. Un modèle a été développé pour rendre compte de ces observations. Il a été intégré dans une simulation thermomécanique du procédé de frittage d’une pièce de référence. Le modèle a été validé par comparaison des résultats de la simulation à des mesures réalisées sur des expériences de laboratoire.Enfin, un outil de simulation numérique par éléments finis a été développé. Il permet de déterminer les états de contrainte et déformation ainsi que la répartition des taux de cristalli- sation et des propriétés thermomécaniques au sein d’une pièce de PTFE compacté durant le cycle de frittage. A terme, cet outil pourrait permettre d’optimiser les paramètres du procédé industriel pour, par exemple, réduire le temps de frittage tout en s’assurant d’avoir des pièces non-endommagées et possédant les propriétés requises
Polytetrafluoroethylene (PTFE) is a semi-crystalline polymer with many outstand- ing properties including excellent thermal resistance, extremely low friction coefficient and high corrosion resistance. These advantages make it suitable for many applications.It is shaped by processes similar to those used for metal powders. In one of them, the PTFE powder is uniaxially compacted into cylindrical parts. The next step is the compacted powder sintering process, in which the parts are heated above the melting temperature of the polymer. During this thermal cycle, the parts undergo large strains caused by the melting and the recrystallization of PTFE. Thermal gradients coupled with these strains induce mechanical incompatibilities that can lead to damage or even failure of the parts.This study provides a more detailed understanding of the physical mechanisms at work dur- ing the sintering of compacted PTFE through microstructural observations and analyses, and thermal and mechanical characterization tests. The relaxation of residual stresses, the closure of porosity and a secondary crystallization mechanism have thus been highlighted and generate macroscopic stress-free strain (called eigenstrain). The mechanical properties of the material as function of temperature have been also determined during sintering. A model has been devel- oped to take into account these observations. It has been integrated into a thermomechanical simulation of the sintering process of a reference part. The model has been validated by com- paring the simulation results with measurements from a laboratory experiments.Finally, a finite element numerical simulation tool has been developed. It is used to determine the stresses and strains as well as the distribution of crystallization rates and thermomechanical properties within a PTFE part compacted during the sintering cycle. In the long term, this tool could make it possible to optimize the industrial process parameters to reduce sintering time, for example, while ensuring that the parts are undamaged and have the required properties

L'ischémie et la reperfusion myocardiques sont responsables de lésions myocardiques et endothéliales. Le but de notre travail, réalisé à partir d'un modèle d'ischémie et de reperfusion myocardiques chez le rat, était d'étudier les mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale post-ischémique et d'évaluer l'effet protecteur du préconditionnement vis-à-vis de cette dysfonction. La fonction endothéliale coronaire a été étudiée sur des segments d'artère isolées de 250 à 300 µm de diamètre et montées dans un myographe de Mulvany après avoir réalisé l'ischémie et la reperfusion myocardiques in vivo. Les artères étaient précontractées par de la sérotonine puis les relaxations endothélium-dépendantes étaient induites par l'acétylcholine et les relaxations endothélium indépendantes par le SIN-1 L'ischémie et la reperfusion aiguë ou chronique, mais pas l'ischémie seule, étaient responsables d'une altération marquée de la relaxation endothélium-dépendante à l'acétylcholine. En microscopie électronique, après ischémie et reperfusion, il existait à la phase initiale des lésions endothéliales structurales et à la phase chronique, un endothélium régénéré et dysfonctionnel. La dysfonction endothéliale était entièrement prévenue par l'administration préalable in vivo d'un piégeur de radicaux libres, le N-2-mercaptopropionyl glycine, d'acétylcholine ou d'un donneur de NO, le SIN-1 Le préconditionnement exerçait un effet protecteur vis-à-vis de la dysfonction endothéliale aiguë ou chronique et des lésions endothéliales ultrastructurales. Enfin, le préconditionnement retardé prévenait également la dysfonction endothéliale aiguë. Ces effets protecteurs pourraient être liés initialement à l'inhibition de l'adhésion leucocytaire et une moindre production de radicaux libres alors que la protection endothéliale retardée semble induite par les radicaux libres eux-mêmes, et peut-être par la synthèse de protéines telles les enzymes anti-oxydantes et les protéines de stress.

Les métastases sont responsables de 90% des décès attribués au cancer justifiant qu'une large part des recherches actuelles en cancérologie soit consacrée à l'étude des mécanismes responsables de leur formation. Il a récemment été démontré que des clusters ou agrégats de cellules tumorales circulantes (CTCs) détectés dans la circulation sanguine des patients présentent un potentiel métastatique largement plus important que des cellules tumorales circulantes isolées. Il a également été montré que leur présence est corrélée avec un pronostic péjoratif pour les patients atteints de plusieurs types de cancers d'origine épithéliale. Ces observations ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques prometteuses mais qui nécessitent de mieux comprendre comment se forment et se maintiennent ces clusters. Dans ce contexte notre laboratoire a développé un essai semi-automatisé in vitro basé sur la vidéo-microscopie permettant d'étudier les mécanismes impliqués dans l'agrégation de cellules tumorales dans des conditions ancrage indépendantes. Cet essai a permis de démontrer l'implication de la protéine de jonction adhérente E-cadhérine et des protéines de jonctions desmosomales DSG2 et DSC2 dans l'agrégation de cellules tumorales. L'objectif de mes travaux de thèse a été de poursuivre l'exploration de l'implication des protéines de jonctions intercellulaires de type épithélial dans l'agrégation des cellules tumorales en conditions ancrage-indépendantes et de chercher à identifier de nouveaux régulateurs. Dans un premier temps j'ai pu démontrer et explorer le rôle des jonctions communicantes (ou jonctions gap), ainsi que de la P-cadhérine dans l'agrégation des cellules tumorales mammaires et colorectales. Au cours de la seconde partie de mes travaux, j'ai développé une stratégie basée sur la classification de lignées tumorales selon leur comportement au cours du processus d'agrégation. Afin d'établir les paramètres de cette classification, nous avons exploré les capacités agrégatives de 28 lignées cellulaires tumorales d'origine épithéliale. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une forte diversité de comportement au cours de ce processus et de définir des classes de lignées intégrant les aspects dynamiques du processus d'agrégation ainsi que la structure des agrégats obtenus. La combinaison de cette classification avec les données d'expression aujourd'hui disponibles pourrait permettre l'identification de nouveaux régulateurs originaux de l'agrégation. Nos résultats ont mis en évidence de nouveaux régulateurs de l'agrégation cellulaire tumorale ancrage-indépendante ainsi qu'une large diversité de comportement de différentes lignées cellulaires tumorales. Nos travaux ouvrent ainsi des perspectives vers une meilleure compréhension des mécanismes impliqués, vers l'application à l'étude des cellules tumorales circulantes provenant de patients et également au ciblage thérapeutique de ces clusters
Metastases are responsible for 90% of cancer-related deaths justifying the current cancer research's substantial part dedicated to study their formation's mechanisms. It has been recently demonstrated that clusters (or aggregates) of circulating tumor cells (CTCs) identified in patient's blood samples have a far higher metastatic potential than isolated circulating tumor cells. It also has been shown that their detection is correlated with a poor prognosis for patients suffering from epithelial cancers. These observations open up promising diagnostic and therapeutic perspectives but that still requires further investigation on the mechanisms of clusters formation. In this context our laboratory developed an in vitro semi-automated assay based on video microscopy enabling the study of mechanisms involved in tumor cell anchorage-independent clustering. This assay allowed to demonstrate the involvement of adherent junction protein E-cadherin and desmosomal junction proteins DSG2 and DSC2 during tumor cell clustering. The aim of my work was to investigate epithelial intercellular junction's proteins involvement in tumor cell aggregation in anchorage-independent conditions and to search for new regulators. In the first instance I explored and demonstrated the role of communicating junctions (or gap junctions) and P-cadherin in tumor cell aggregation of breast and colorectal cancer cell lines. In the second part, I developed a strategy based on tumor cell lines classification depending on their characteristics of the aggregation process. With the aim of determining the parameters of this classification, I examined aggregation abilities of 28 tumor cell lines derived from epithelial cancers. This study provides evidence for a high variability during this process and allows defining cell lines categories integrating both aggregation process dynamic aspects and aggregates structure. The combination of this classification with current available expression data could lead to the identification of original new aggregation regulators. Together, these results have underscored new anchorage-independent tumor cell aggregation regulators and a wide range of behaviors of different tumor cell lines observed. Our work provides opportunities into a better understanding of involved mechanisms, towards an application to study circulating tumor cells from patients and also a therapeutic targeting of these clusters

En raison de leurs performances en termes de densités énergétiques et de puissance, les batteries Li-ion sont les systèmes de stockage électrique privilégiés pour les nouvelles générations de véhicules électriques. Leur modélisation est indispensable pour fournir une évaluation de leurs performances tout au long de leur durée de vie tout en limitant le nombre d'essais expérimentaux, et ceci dans le but de concevoir des configurations et des gestions optimales des packs batteries pour une application envisagée. Le but de ce travail consiste à proposer un modèle physique capable de prédire le comportement et le vieillissement de la batterie sous différentes conditions. Un modèle simplifié électrochimique et thermique capable de prédire le comportement physicochimique et le vieillissement de batteries Li-ion a été étudié. Une analyse de sensibilité a été menée sur l'ensemble des paramètres du modèle dans différentes conditions afin de mettre en évidence leurs influences sur les sorties du modèle. Sur cette base, une méthode d'identification a été proposée pour préserver une indépendance des résultats de l'identification paramétrique par rapport à la sensibilité des paramètres. Cette méthode a permis d'améliorer les prédictions de vieillissement avec des estimations très proches des résultats expérimentaux. Au-delà des gains en compréhension et prédiction, ce modèle physique ouvre de nouvelles possibilités pour établir des protocoles de vieillissement accélérés
Due to their high power and energy densities, Li-ion batteries are the leading systems for the new generations of electric vehicles, for which an optimum cell design, management and configuration is essential. Modeling provides tools to perform complex analysis of the performance of Li-ion batteries and reduces the amount of time spent on experimental testing. The aim of our research is to propose a physics-based model that can predict battery behavior and aging under various conditions during the entire lifespan. A simplified electrochemical and thermal model that can predict both physicochemical and aging behaviors of Li-ion batteries has been studied. A sensitivity analysis of all its physical parameters has been performed in order to find out their influence on the model outputs based on simulations under various conditions. The results gave hints on whether a parameter needs particular attention when measured or identified and on the conditions under which it is the most sensitive. A specific simulation profile has been designed for parameters involved in aging equations in order to determine their sensitivity. Finally, a step-wise method has been followed to limit the influence of parameter values when identifying sorne of them. This sensitivity analysis and the subsequent step-wise identification method show very good results, such as a better fitting of the experimental data with simulated cell voltage. Beyond advanced comprehension and prediction, this physical model opens new possibilities to define accelerated aging tests

Il est communément admis que les géopolymères sont des solutions potentielles comme alternative aux liants hydrauliques classiques. Les géopolymères sont produits à partir de réactifs non carbonés contrairement au ciment portland et nécessitent relativement peu d'énergie pour être élaborés. Ce sont des liants inorganiques issus de l'activation alcaline d'aluminosilicates. Afin de faire des géopolymères une alternative viable et industriellement intéressante, plusieurs verrous technologiques doivent être levés en particulier sur leur mise en œuvre et les mécanismes chimiques impliqués au très jeune âge. Les études précédentes sur les mécanismes de cette réaction de géopolymérisation montrent l'existence d'un mécanisme en trois phases (dissolution - réorganisation - polymérisation). Notre étude s'est portée sur les mécanismes impliqués dans le comportement à l'état frais et en prise de géopolymère modèle à base de métakaolin. Pour cela, nous avons développé une approche combinée entre les mesures rhéologiques et chimiques (RMN liquide) afin de répondre à la complexité de l'hétérogénéité chimique locale pendant la géopolymérisation. Dans les deux premières parties de la thèse, nous nous sommes intéressés à comprendre le développement des propriétés mécaniques du gâchage à la prise du géopolymère. Lors de mesures de suivi de module élastique au cours du temps, nous observons également trois phases, une première augmentation de module dès les premières centaines de secondes, un plateau caractéristique d'une période de latence puis une seconde augmentation de module après plusieurs heures. Dans un premier temps, nous sommes intéressés à la première augmentation de module. Il a été établi que l'origine de ce module était la formation d'un premier gel de rapport Si/Al < à 4.5 localisé au niveau des joints de grains de métakaolin. Dans un second temps, nous sommes focalisé sur la dernière augmentation de module dont l'origine est la formation d'un second gel dont la composition chimique est celle du produit final c'est-à-dire le géopolymère de rapport Si/Al ~2.Finalement, dans une troisième partie, nous avons mis évidence les principales différences qui existent entre les géopolymères et de ciment Portland d'un point de vue rhéologique. Ces matériaux se comportent comme des fluides newtoniens. Les interactions entre les particules sont dominées par les effets hydrodynamiques, qui sont principalement contrôlés par la viscosité élevée de la solution alcaline de silicate et non par la contribution des contacts directs entre les grains de métakaolin

Il est communément admis que les géopolymères sont des solutions potentielles comme alternative aux liants hydrauliques classiques. Les géopolymères sont produits à partir de réactifs non carbonés contrairement au ciment portland et nécessitent relativement peu d'énergie pour être élaborés. Ce sont des liants inorganiques issus de l'activation alcaline d'aluminosilicates. Afin de faire des géopolymères une alternative viable et industriellement intéressante, plusieurs verrous technologiques doivent être levés en particulier sur leur mise en œuvre et les mécanismes chimiques impliqués au très jeune âge. Les études précédentes sur les mécanismes de cette réaction de géopolymérisation montrent l'existence d'un mécanisme en trois phases (dissolution - réorganisation - polymérisation). Notre étude s'est portée sur les mécanismes impliqués dans le comportement à l'état frais et en prise de géopolymère modèle à base de métakaolin. Pour cela, nous avons développé une approche combinée entre les mesures rhéologiques et chimiques (RMN liquide) afin de répondre à la complexité de l'hétérogénéité chimique locale pendant la géopolymérisation. Dans les deux premières parties de la thèse, nous nous sommes intéressés à comprendre le développement des propriétés mécaniques du gâchage à la prise du géopolymère. Lors de mesures de suivi de module élastique au cours du temps, nous observons également trois phases, une première augmentation de module dès les premières centaines de secondes, un plateau caractéristique d'une période de latence puis une seconde augmentation de module après plusieurs heures. Dans un premier temps, nous sommes intéressés à la première augmentation de module. Il a été établi que l'origine de ce module était la formation d'un premier gel de rapport Si/Al < à 4.5 localisé au niveau des joints de grains de métakaolin. Dans un second temps, nous sommes focalisé sur la dernière augmentation de module dont l'origine est la formation d'un second gel dont la composition chimique est celle du produit final c'est-à-dire le géopolymère de rapport Si/Al ~2.Finalement, dans une troisième partie, nous avons mis évidence les principales différences qui existent entre les géopolymères et de ciment Portland d'un point de vue rhéologique. Ces matériaux se comportent comme des fluides newtoniens. Les interactions entre les particules sont dominées par les effets hydrodynamiques, qui sont principalement contrôlés par la viscosité élevée de la solution alcaline de silicate et non par la contribution des contacts directs entre les grains de métakaolin

L'objectif de cette étude est de développer un modèle théorique du champ de pression acoustique réfléchi au-dessus d'un réseau constitué de N cavités rectangulaires. Pour cela, une adaptation de la méthode Kobayashi Potentiel (KP) a été effectuée au cas d'une cavité rectangulaire dans un écran rigide à épaisseur non négligeable. Ce modèle ainsi adapté a été généralisé au cas de réseaux contenant plusieurs cavités rectangulaires parallèles, puis étendu au cas de réseaux de cavités rectangulaires non parallèles. Une étude du couplage a été menée pour comprendre la variation de l'interaction acoustique existant entre les cavités en fonction de l'espacement et de la fréquence. Ce modèle a été comparé aux résultats théoriques, issus de la méthode des éléments finis (FEM), et aux résultats expérimentaux obtenus dans une chambre semi-anéchoïque pour une seule cavité, des réseaux de cavités rectangulaires parallèles et non parallèles. La validité du modèle théorique est soutenu par l'accord observé entre les résultats théoriques et expérimentaux
The purpose of this research project was to develop a theoretical model dealing with reflection of acoustic waves over a grating of N rectangular cavities. Thus, the diffracted acoustic fields were determined by adapting the Kobayashi Potential (KP) method to the case of a cavity. Then, this developed model was generalized to the case of parallel rectangular cavities gratings and then extended to the case of non parallel rectangular cavities ones. A study of the coupling was achieved in order to understand the variation in the acoustic interaction between cavities with spacings and frequency. This model was compared with theoretical results obtained from the finite element method (FEM) and experimental results obtained in a semi-anechoic chamber for a single cavity and gratings of parallel and non-parallel rectangular cavities. The validity of the theoretical model is supported by the agreement between the numerical and experimental results observed

L'addiction ou dépendance aux substances psychoactives est une affection chronique, fréquente et grave, émaillée de rechutes et de périodes d'abstinence. Les études épidémiologiques montrent que l'abstinence aux opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Nous résumons ici les principaux aspects cliniques de la dépendance aux opiacés et de la dépression, en détaillant leurs mécanismes physiopathologiques. Puis, nous présentons notre modèle d'abstinence aux opiacés chez la souris. Suite à un traitement morphinique chronique et au cours de l'abstinence apparaissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement morphinique modifie profondément le fonctionnement du système sérotoninergique, notamment dans le noyau du raphé dorsal. De plus, les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus par un traitement chronique par la fluoxétine, un antidépresseur ciblant ce système. Nous avons généralisé ce modèle à l'héroïne, un autre opiacé illicite. Nous avons révélé par des approches génétiques de délétion constitutive et conditionnelle les rôles distincts des 3 récepteurs opioïdes (mu, delta et kappa) lors de l'abstinence à l'héroïne. Enfin, nous avons initié une étude de caractérisation, à l'échelle de l'ensemble du génome, des adaptations transcriptomiques (ARN messagers et micro-ARN) dans le noyau du raphé dorsal au cours de l'abstinence à l'héroïne et du traitement antidépresseur. Ce travail devrait permettre d'améliorer notre compréhension des mécanismes neurobiologiques à l'œuvre dans la comorbidité entre dépendance aux opiacés et dépression et pourrait suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Les biomateriaux a base de collagene ont ete largement developpes et ont des applications diversifiees, comme par exemple les pansements hemostatiques, les implants cardio-vasculaires, les substituts cutanes et tissulaires ou plus recemment, les implants en vue de therapie genique. Cependant, la calcification est une cause frequente d'echec des implants cardio-vasculaires. Les mecanismes de cette calcification sont tres differents des processus de mineralisation osseuse. Afin d'analyser ces mecanismes, nous avons developpe un systeme de culture cellulaire consistant en une matrice collagenique, reticulee ou non, et contenant ou non des glycosaminoglycannes (gags). Ces matrices peuvent etre soit incubees en absence de cellules, soit ensemencees par des osteoblastes pour etudier la calcification et/ou la mineralisation in vitro. Les resultats obtenus indiquent que les matrices collageniques peuvent calcifier lorsqu'elles sont simplement incubees dans du milieu de culture supplemente par 10% de serum de veau ftal. La phase minerale se developpe d'autant plus rapidement que les teneurs initiales en calcium et phosphore dans les eponges et le milieu de culture sont elevees. La phase minerale a ete identifiee par spectrophotometrie infrarouge et diffraction des rayons x comme une apatite carbonatee faiblement cristalline. La presence de gags associes au collagene semble retarder cette calcification. Differents procedes de reticulation des matrices ont ete testes et aboutissent a une inhibition de la calcification vraisemblablement par diminution des teneurs initiales phosphocalciques dans les eponges. Ces matrices collageniques, associees ou non a des gags ont ete ensemencees par des osteoblastes. Nous avons montre que la presence de gags diminuait les phenomenes de contraction et de degradation des matrices observes dans les eponges de collagene. Les gags augmentent egalement les syntheses proteiques. Comme dans le cas des matrices incubees, un faible depot de mineral a ete observe uniquement dans les matrices collageniques

Chez les mammifères, l’expression de certains gènes, dont le locus GNAS, est restreinte à un seul des deux allèles parentaux suite à des modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN ou modification des histones) de leurs promoteurs. Ce locus soumis à l’empreinte parentale produit différents transcrits et protéines en utilisant des promoteurs distincts. Le transcrit Gsa (sous unité alpha stimulatrice des protéines G) est exprimé de façon biallélique dans la majorité des tissus sauf dans certains tissus (tubule rénal, thyroide, hypophyse) où son expression est monallélique. L’expression des 4 autres transcrits (XLas, NESP55, A/B et AS) est le plus souvent monoallélique et sous le contrôle de promoteurs différentiellement méthylés (DMRs). La pseudohypoparathyroïdie de type 1b (PHP1b) est une pathologie de l’empreinte au locus GNAS. Elle se caractérise par une résistance à la PTH, parfois à la TSH, deux hormones dont les récepteurs sont couplés aux protéines Gsa. La PHP1b est causée par un défaut de méthylation maternel du DMR A/B du locus GNAS responsable d’un défaut d’expression de Gsa de l’allèle maternel. Il en résulte un défaut complet d’expression de Gsa dans les tissus où celle-­‐ci est soumise à l’empreinte parentale. Deux formes de PHP1b ont été décrites: une forme autosomique dominante (AD-­‐PHP1b) et une forme sporadique (Spor-­‐PHP1b). L’AD-­‐ PHP1b est causée par une délétion génomique récurrente localisée en amont du locus GNAS et associée à une anomalie de méthylation restreinte au DMR A/B. La forme sporadique se caractérise par un défaut global de méthylation des 4 DMRs de GNAS : perte de méthylation des DMRs A/B, AS, et XL et gain de méthylation du DMR NESP. L’objectif de mon travail était d‘identifier et de caractériser les mécanismes complexes et mal connus qui régissent l’établissement et le maintien de la méthylation du locus GNAS, reflet de l’empreinte parentale à l’aide d’un modèle humain, la PHP1b. Pour cela j’ai proposé de : caractériser le défaut épigénétique du locus GNAS dans une cohorte de patients atteints de PHP1b. L’observation d’un défaut d’empreinte parentale du locus GNAS chez une patiente présentant un phénotype perte de fonction de GNAS, démontre un impact physiologique plus important de ce défaut d’empreinte que ne l’évoquait la littérature(mariot et al. , jcem 2007). Par ailleurs, la mise au point et l’utilisation de deux méthodes d’analyse quantitative de la méthylation ont permis d’identifier plusieurs sous-­‐groupes de patients atteints de PHP1b. On distingue en fonction de l’état de méthylation des DMRs du locus GNAS, un groupe présentant i) un défaut complet de méthylation, ii) un défaut partiel de méthylation et enfin iii) un défaut complet de méthylation sauf au DMR XL, où la méthylation est partielle. (maupetit et al. , jmg 2010). Ces données suggèrent qu’il existe plusieurs mécanismes à l’origine du défaut d’empreinte chez les patients atteints de PHP1b. Etudier les mécanismes moléculaires régissant la méthylation des DMRs du locus GNAS. Pour finir, le séquençage du locus GNAS permettra d’explorer l’hypothèse alternative d’une anomalie en cis, capable d’entrainer un défaut d’empreinte. Ces travaux participent à l’effort scientifique entrepris pour comprendre les mécanismes génétiques et épigénétiques qui régissent l’empreinte parentale et contribuent à une meilleure compréhension de la pseudohypoparathyroïdie de type 1b
GNAS is a complex locus submitted to genomic imprinting: the expression of transcripts is restricted to one allele in a parent of origin manner depending of the methylation status of their promoter. A rare disease, pseudohypoparathyroidism type 1b (PHP1b) is characterized by a loss of genomic imprinting, characterized by methylation abnormalities of the locus and leading to abnormal expression of transcrits. The objectives of my work was: i) to characterized the epigenetic defect at the GNAS locus in a cohort of patients affected with PHP1b. Three sub-­‐clusters of PHP1b have been identified on the basis of their methylation pattern at the GNAS locus, leading to the hypothesis that distinct molecular mechanisms lead to distinct methylation pattern in PHP1b patients. Ii) to studied molecular mechanisms, which control the methylation at the GNAS locus. We tested the hypotheses that PHP1b could be due at least in some cases, to an epigenetic mosaic. The confirmation of this epigenetic mosaicism is demonstrated by the analysis of the methylation pattern at the GNAS locus in clonal cells obtained from cultured fibroblasts of a patient affected with Spor-­‐PHP1b. Furthemore, we hypothesized that a putative global imprint disorder could be involved in some PHP1b patients. We investigate the methylation pattern of 6 imprinted loci in Spor-­‐PHP1b patients. In collaboration with Irene Netchine’s team (Inserm UMR-­‐S938 Team 4), we found 5 out of 63 PHP1b patients present with an incomplete loss of imprinting at several imprinted loci. A trans acting factor may be responsible of these incomplete losses of imprinting at several imprinted loci

L'alkylation isobutane/butenes permet d'obtenir un melange d'alcanes c#8 ramifies de tres bon indice d'octane. Cette reaction, catalysee en raffinerie par des solutions acides corrosives et polluantes (hf ou h#2so#4), peut aussi etre realisee sur des catalyseurs acides solides sans danger pour l'environnement. Malheureusement, ces catalyseurs solides se desactivent encore trop rapidement pour etre utilises industriellement. La reaction a ete etudiee en reacteur a lit fixe et en phase liquide sur trois catalyseurs solides (deux zeolithes tridimensionnelles a larges pores, h-fau et h-bea, et l'acide triflique supporte sur silice, cf#3so#3h/sio#2) pour differents rapports isobutane/butenes. L'analyse des produits (n-butane, trimethylpentanes, dimethylhexanes, alcanes legers (c#5c#7), produits lourds (c#9c#1#3) et coke (alcenes bicycliques)) en fonction du temps de reaction et du temps de contact et le bilan matiere effectue sur les butenes ont permis de montrer l'influence du catalyseur sur le mecanisme reactionnel (alkylation, autoalkylation, oligomerisation, craquage, transfert d'hydrure). L'acide triflique est le catalyseur le plus actif et le plus selectif pour la formation des trimethylpentanes. Le mauvais comportement des zeolithes provient d'une formation excessive de produits lourds et de coke due a la grande activite oligomerisante de leurs sites acides et tres certainement a des limitations dans la desorption des produits. Un modele cinetique simple base sur des reactions elementaires et un autre modele plus complexe tenant compte des reactions de surface (via des ions carbenium) ont ete developpes. Un bon accord est obtenu entre les resultats experimentaux et les valeurs calculees. Toutefois, si les constantes cinetiques permettent une comparaison quantitative des modes d'actions des catalyseurs, les hypotheses simplificatrices (pas de desactivation, non reversibilite de certaines etapes,) limitent leur utilisation pour la comprehension des mecanismes de reaction.