Littérature scientifique sur le sujet « Microstruttura della sostanza bianca »

I reperti neuropatologici delle lesioni infiammatorie e infettive della sostanza bianca sono la distruzione della guaina mielinica con risparmio dei cilindrassi, il coinvolgimento eventuale degli oligodendrociti e la presenza di infiltrati perivascolari. L'indagine neuroradiologica avrà nella RM l'esame di prima scelta e tenderà a svelare la presenza di aree di sofferenza mielinica come lesioni dotate di alta densità protonica e lungo T2. Tali zone possono presentare lungo T1 dovuto ad edema concomitante o a grave distruzione mielinica. Indispensabile risulta il completamento dell'esame con la somministrazione di mezzo di contrasto per valutare lo stato della barriera ematoencefalica. In neuropediatria il rapporto di incidenza tra malattie infettive e sclerosi multipla si inverte a favore delle prime. L'eziopatogenesi infettiva determina la comparsa di lesioni encefalitiche a quasi esclusivo interessamento della sostanza bianca e a distribuzione non esclusiva. Tra le leucoencefaliti le più frequenti sono le forme immunomediate, ad aumento subacuto, la panenecefalite sclerosante subacuta, ad andamento cronico da virus morbilloso e le più rare forme di papova virus. Le forme immunomediate svelano frequentemente in anamnesi una banale malattia virale e per moventi patogenetici complessi determinano una leucoencefalite multifocale monofasica, con alterazione di barriera ematoencefalica transitoria e legata all'evento morboso. La forma cronica da morbillivus (PESS) per un difetto cronico della cellula ospite provoca una incompleta azione antigenica con persistenza nel tempo dell'infiammazione a predilezione per la sostanza bianca. Nella leucoencefalite multifocale progressiva da papova le aree di demielinizzazione sono diffuse, di varia dimensione e raramente con alterazione della barriera, per la localizzazione preferenziale del virus a carico degli oligodendrociti. La sclerosi multipla, di rara incidenza nell'infanzia (1%), non ha importanti variazioni rispetto al quadro dell'adulto. Scopo dell'indagine neuroradiologica è di rivelare l'eventuale presenza di placce attive, spia della multifasicità della malattia mediante studio col mezzo di contrasto paramagnetico.

L'ulegiria è una lesione della corteccia cerebrale conseguente ad un'alterazione anossico-ischemica perinatale che colpisce neonati a termine. Morfologicamente è caratterizzata da atrofia delle circonvoluzioni con un caratteristico prevalente interessamento della porzione di corteccia più profonda, nel fondo dei solchi, e con un risparmio della porzione più superficiale. La sostanza bianca adiacente è quasi sempre alterata e presenta atrofia e gliosi. La distribuzione delle lesioni è solitamente simmetrica e corrisponde a territori vascolari di confine, generalmente in regione parietale. Riportiamo tre pazienti di età compresa tra 22 e 46 anni, con epilessia esordita in età infantile e insufficienza mentale, tutti con storia di anossia neonatale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a RM dell'encefalo in età adulta. In tutti i casi si è osservato assottigliamento delle circonvoluzioni parieto-occipitali parasagittali, con prevalente interessamento della porzione profonda che presentava anche segnale alterato, e risparmio della corona delle circonvoluzioni. La sostanza bianca presentava iperintensità in T2 con interessamento strettamente sottocorticale in un caso, con maggiore estensione verso la regione periventricolare negli altri. In questi due casi i ventricoli erano dilatati. Le lesioni erano bilaterali, con distribuzione simmetrica in due casi, e con estensione anche alla regione frontale paramediana sinistra nel terzo. La RM permette di riconoscere la caratteristica morfologia delle circonvoluzioni alterate e le modificazioni di segnale della sostanza bianca che corrispondono a perdita di sostanza e gliosi. Questi elementi e la loro distribuzione sono in accordo con l'ipotesi patogenetica “vascolare” e consentono la diagnosi di ulegiria. La differenziano inoltre dalla polimicrogiria, causata nel feto durante il secondo trimestre da un'alterazione della fase terminale della migrazione neuronale, e dalla leucomalcia periventricolare che colpisce neonati prematuri.

Allo scopo di fornire un contributo nella diagnostica delle demenze dell'età avanzata abbiamo valutato con risonanza magnetica i due reperti di maggiore interesse nell'invecchiamento cerebrale, volumetria ippocampale e lesioni iperintense della sostanza bianca e dei nuclei della base, in 12 pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD), in 9 da demenza vascolare (VD), in 12 con Age Associated Memory Impairment (AAMI), entità clinica di riscontro relativamente frequente nell'anziano su cui non esistono ancora pareri univoci, e in 9 soggetti di controllo di analoga fascia di età. I gruppi AD e AAMI sono risultati indistinguibili, in quanto entrambi hanno presentato una significativa riduzione del volume ippocampale rispetto agli altri gruppi ed una presenza di iperintensità della sostanza bianca analoga ai controlli. Nel gruppo VD al contrario la presenza di iperintensità della sostanza bianca, distinte dalla parete ventricolare, è risultata significativamente superiore rispetto a tutti gli altri gruppi; analogo andamento è stato osservato anche per le iperintensità dei nuclei della base ed infratentoriali. Le iperintensità periventricolari si sono invece dimostrate reperto meramente associato all'età. Questi risultati sembrano indicare che un esame RM, basato sulla combinazione di uno studio volumetrico ippocampale e di una valutazione semiquantitativa delle lesioni iperintense, offre fondamentali elementi «in positivo» nella diagnostica differenziale delle demenze. In particolare la AD e la VD sono ben caratterizzate e l'AAMI sembra essere una fase precoce di AD piuttosto che un'entità a se stante.

Viene presentato il caso di una paziente di 4 anni, giunta ad osservazione per ritardo psico-motorio ed arresto dello sviluppo del linguaggio. Figurava nell'anamnesi la comparsa di irrequietezza, insonnia e pianto frequente; la deambulazione senza appoggio, iniziata a 3 anni, era condotta su base allargata. Le indagini di routine, la ricerca di mucopolisaccaridi ed enzimi lisosomiali, EMG, potenziali evocati del tronco encefalico e cariotipo risultarono nella norma; l'EEG mostrò anomalie non specifiche. L'obiettività rivelò macrocrania, ipertelorismo, iper-refles- sia osteo-tendinea. La TC evidenziò grave riduzione di densità della sostanza bianca e discreta dilatazione ventricolare. La RM rivelò parimenti gravi segni di sofferenza della sostanza bianca cerebrale e cerebellare, con integrit della capsula interna e dello splenio del corpo calloso.

Sono ampiamente riportate in letteratura lesioni ipossico-ischemiche da intossicazione da CO. Esse si presentano di norma con lesioni necrotiche a livello dei nuclei della base, soprattutto dei nuclei pallidi, e con demielinizzazione della sostanza bianca cerebrale; meno frequentemente sono state riportate lesioni demielinizzanti e necrotiche cerebellari. Più raramente sono stati segnalati in letteratura casi di calcificazione cerebrale da intossicazione da CO. I reperti di più frequente riscontro dopo intossicazione da CO sono costituiti da modificazioni della densità / intensità di segnale a livello dei nuclei della base e della sostanza bianca e dall'ampliamento degli spazi liquorali, secondario ad atrofia cerebrale. Meno frequenti sono le modificazioni della densità / intensità cerebellare. Il reperto da noi osservato è per certi versi simile a quello descritto da Pasquier11, dal quale tuttavia si differenzia per la presenza di calcificazioni cerebellari. L'esclusione delle possibili cause di calcificazioni cerebellari ci fa pensare che siano conseguenti all'intossicazione da CO.

Il presente lavoro di tesi riguarda l'imaging di risonanza magnetica pesato in diffusione (DW-MRI) e in particolare lo sviluppo di un metodo di analisi di dati di DW-MRI cerebrale attraverso un algoritmo di trattografia di tipo probabilistico applicato su un campione di 20 individui sani esaminati presso l'IRCCS, Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna. In particolare, sono stati studiati due fasci della sostanza bianca cerebrale: il tratto cortico-spinale, coinvolto nella motricità volontaria, e la radiazione ottica, riguardante l'ambito visivo. In generale il processo diffusivo delle molecole d'acqua nei tessuti è anisotropo e nella sostanza bianca le direzioni privilegiate di diffusione corrono lungo i fasci di assoni. Con la trattografia, vengono utilizzate le informazioni raccolte dal DWI per fornire una misura della connettività e una descrizione più accurata dell'architettura cerebrale. Il progetto è stato organizzato con lo scopo di ottenere una ricostruzione dei tratti di interesse, una parametrizzazione di questi fasci con una suddivisione in 19 segmenti per stimare lungo il tratto ("along-tract") i parametri di diffusione. Lo sviluppo di un'analisi "along-tract" ha permesso di delineare la geometria e il percorso dei fasci considerati, andando ad approfondirne il profilo caratteristico al variare dei parametri lungo il tratto. Con questo progetto di tesi è stato condotto un lavoro di analisi di tipo quantitativo automatizzato tramite degli script e per questo applicabile anche nella clinica.

Il gene RTN4R è localizzato sulla regione 22q11 e codifica per un recettore assonale (Nogo-R) implicato nei meccanismi di crescita assonale. Studi precedenti hanno dimostrato un’associazione fra il gene RTN4R e specifici fenotipi associati a schizofrenia. In questo lavoro, sono stati studiati i potenziali correlati molecolari, di imaging cerebrale e comportamentali associati a varianti genetiche di RTN4R. Nello specifico sono stati valutati l’espressione di mRNA in corteccia prefrontale, il volume di sostanza bianca, l’attività corticale durante working memory e le abilità cognitive attentive-esecutive. In un campione di tessuto di corteccia prefrontale post-mortem di 268 soggetti sani, è stato trovato che il polimorfismo rs696884 del gene RTN4R era associato a livelli differenti di espressione di Nogo-R, in particolare i soggetti AA erano associati ad un decremento dei livelli di mRNA in confronto a soggetti GG. Inoltre, lo studio in vivo su 282 soggetti sani ha mostrato che il genotipo AA era associato anche ad una riduzione di volume della sostanza bianca nella corteccia prefrontale, ad un incremento dell’attività prefrontale di working memory, durante una sessione di risonanza magnetica funzionale, ed a punteggi inferiori a test di valutazione delle funzioni attinenti il dominio cognitivo attentivo-esecutivo. Complessivamente, tali risultati suggeriscono che variazioni genetiche di RTN4R modulano le funzioni prefrontali. Ulteriori studi sono necessari per analizzare la relazione fra RTN4R e schizofrenia.
The RTN4R gene is located in the 22q11 region and it encodes an axonal receptor (Nogo-R), which is involved in neuronal growth. Previous studies have also suggested association of RTN4R with schizophrenia related phenotypes. Here, we investigated potential relevance of genetic variation in RTN4R for molecular, brain imaging and behavioral correlates including prefrontal Nogo-R mRNA expression, prefrontal white matter volume and activity during working memory, as well as behavioral performance during cognition. In a post-mortem sample of 268 healthy subjects, we found that a single nucleotide polymorphism within RTN4R, rs696884, was associated with prefrontal Nogo-R mRNA expression, with AA individuals having lower mRNA levels relative to GG subjects. Furthermore, in vivo investigation in 282 healthy individuals indicated that the AA genotype was also associated with lower prefrontal white matter volume, greater prefrontal working memory activity during fMRI, and poorer cognitive abilities during executive functions. Overall these results suggest that genetic variation in RTN4R modulates prefrontal function and call for further investigation of the relationship between this gene and schizophrenia.

Several studies have reported cognitive difficulties and neuropsychological alterations in Duchenne muscular dystrophy (DMD) boys, which may be due to the lack of specific dystrophin isoforms in the brain, taking account of the possible involvement of cerebellum and of a complex cerebro-cerebellar network. The PhD project comes from the neuropsychological data collected before the beginning of the PhD in a multicenter setting by a group of Centres from the DMD Italian Network, including IRCCS Stella Maris Foundation, that produced two scientific reports, published during the second year of the PhD (Battini et al., 2018; Vicari et al., 2018). An impairment of multitasking, problem solving, inhibition and working memory (Battini et al., 2018) and an implicit learning deficit (Vicari et al., 2018) emerged in the analyzed DMD patients, supporting the hypothesis of a specific involvement of cerebellum as part of a more general involvement of the cerebellar-thalamo-cortical network. Starting from these results, in the PhD project we aimed to deepen the neuropsychological functioning of DMD boys without intellectual disability during school age, assessing longitudinally the subjects previously evaluated and extending the neuropsychological evaluation in another group of DMD Italian children. We wanted indeed to define the trend of impairments over time and to confirm the neuropsychological profile in a wider cohort of subjects than previously evaluated. Our overall findings confirm the impairment of some neuropsychological functions, in particular executive functions, in DMD boys, even without intellectual disability, and suggest the stability of the neuropsychological profile over time. As the results deriving from a specific questionnaire for DMD boys’parents show that neuropsychological deficits may be not completely recognized in the home environment, we believe that the detection of neuropsychological impairments in DMD boys without intellectual disability may be an important challenge. Actually, misdiagnosed neuropsychological deficits may have a negative impact on the global functioning of these children. We were also interested in analyzing possible correlations between neuropsychological findings and the site of mutations in DMD gene, according to the involvement of Dp140 dystrophin isoform. According to literature, possible genotype-neuropsychological phenotype correlations emerged both from the follow up and the total cohort assessment. Globally, the DMD boys who do not express Dp140 show greater difficulties in cognitive performances, in particular in the manipulation of stored information than children with a certain Dp140 dystrophin expression, while this last subgroup exhibits better performances in cognitive flexibility and in switching the tasks, and are more accurate in tasks requiring planning and problem solving. Since genetic mechanisms other than site of mutation have been widely described to explain variability in DMD clinical phenotype in terms of motor and cardiac outcome but not regarding neuropsychological functioning, as an ancillary genetic study, we wanted to verify the possible modifier effect of specific genetic loci (in LTBP4, SPP1, CD40 genes) for the neuropsychological variability in DMD. In fact, possible distribution of genetic modifiers and their protein products in the brain and their possible involvement in neuroprotection and in the pathogenesis of neurodegenerative disorders have been described in literature. The results suggest that some polymorphisms may play a role also in the modulation of the neuropsychological phenotype in DMD without intellectual disability, in particular regarding executive functioning as switching, planning and problem solving abilities. Eventually, in a functional neuroimaging pilot study, we explored structural connectivity in a small group of DMD boys. Because of the involvement of dystrophin in all dystrophinopathies, also a small cohort of Becker muscular dystrophy (BMD) children was enrolled. We focused in particular on cerebellar tracts and on tracts that have been described to be possibly involved in executive functions. Moreover, we explored possible correlations between altered scalar measures and neuropsychological functions in DMD and BMD groups. The results suggest that altered white matter connectivity and reduced fibre organization in cerebellar tracts, probably due to the lack of dystrophin in the brain, may render less efficient some neuropsychological functions in children affected by dystrophinopathies, identifying possible functional neuroimaging biomarkers for the neuropsychological profile of DMD without intellectual disability. In conclusion, our research confirms the hypothesis of the involvement of the cerebro-cerebellar network in DMD, which connects the neuropsychological, genetic and functional neuroimaging aspects, based on the localisation of dystrophin isoforms in normal brain.