Littérature scientifique sur le sujet « Microcircolo coronarico »

L’ecostress si basa sulle alterazioni della cinetica regionale ed è oggi in una posizione centrale nella pratica cardiologica, con una indicazione di classe 1 per la diagnosi di coronaropatia nelle linee guida europee e americane. I test funzionali dovrebbero però esplorare anche altri aspetti della vulnerabilità fisiopatologica e prognostica del paziente, non solo la stenosi coronarica e l’ischemia inducibile. Nel protocollo stato dell’arte, lo stress eco valuta 5 diversi bersagli fisiopatologici che convergono concettualmente e logisticamente nel protocollo ABCDE. Lo step A valuta la cinetica regionale con eco bidimensionale. Lo step B valuta la congestione polmonare con le linee B all’eco polmonare. Lo step C valuta la riserva contrattile con la volumetria del ventricolo sinistro. Lo step D valuta il microcircolo coronarico con il Doppler pulsato nella coronaria discendente anteriore medio-distale. Lo step E valuta la risposta in frequenza mediante ECG. Sono finestre diagnostiche su 5 diverse riserve funzionali in un solo test: coronarica epicardica (A), diastolica (B), contrattile (C), coronarica microcircolatoria (D) e simpatica (E). Lo stress eco con protocollo ABCDE è ecumenico (adatto a tutti gli stress) e onnivoro (adatto a tutti i pazienti). L’ecocardiografia è ubiquitaria e democratica (disponibile ovunque e a chiunque), e si basa su una tecnologia sostenibile, perché a basso costo, senza radiazioni ionizzanti, e con minimo impatto ambientale.

La vasculopatia periferica (PAD) rappresenta una delle manifestazioni cliniche della malattia arteriosclerotica sistemica. I fattori di rischio per la PAD sono gli stessi della malattia coronarica (CAD): età, sesso maschile, fumo di sigaretta, dislipidemia e ipertensione arteriosa. Le comuni tecniche di rivascolarizzazione risultano inefficaci in una larga porzione di pazienti diabetici e in pazienti in trattamento emodialitico cronico. Inoltre, l'associazione di macro e microangiopatia con la neuropatia del paziente diabetico favorisce lo sviluppo di ulcere (piede diabetico). La LDL-aferesi (LA) oltre alla riduzione del colesterolo determina anche una serie di effetti pleiotropici (riduzione di sostanze protrombotiche e pro-inflammatorie, modificazioni Teologiche, miglioramento della funzione endoteliale), che promuovono la funzione del microcircolo con un aumento della perfusione dei tessuti periferici oltre che del microcircolo coronarico. In alcuni studi osservazionali e case-report la LA è stata utilizzata come opzione terapeutica nei pazienti con PAD. Tuttavia, le attuali evidenze non ci permettono di arrivare a conclusioni definitive sul ruolo della LA nella PAD, essendo necessari studi clinici con una maggiore casistica, con precisi criteri di inclusione e con un adeguato follow -up. Lo Studio Italiano, Randomizzato, Controllato, Multicentrico e Prospettico: “La LDL-aferesi nel trattamento del Piede Diabetico Ischemico Error! Hyperlink reference not valid. Identifier: NCT01518205; HELP-Apheresis in Diabetic Ischemic Foot Treatment, HADIF) si propone di definire se la LA possa essere una valida opzione terapeutica in questi pazienti a elevato rischio di amputazione.

La menopausa costituisce un momento cruciale della vita della donna non solo dal punto di vista riproduttivo ma anche dal punto di vista fisiopatologico. Il calo della produzione ovarica di estrogeni determina una ridotta stimolazione di beta recettori endoteliali e miocardici che sono alla base di processi patologici quali le alterazioni del microcircolo coronarico o lo scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata. Tali alterazioni si associano a quelle indotte da altri fattori di rischio cardiovascolare. È fondamentale in tale contesto prendere coscienza e trattare i fattori di rischio classici e quelli genere-specifici per non favorire l’insorgenza di patologie che incidono sugli eventi, sulla qualità della vita e sui costi sanitari.

The study during my Ph.D concerned two topics: follow-up of patients with pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases and study of coronary microangiopathy in patients with systemic sclerosis, complicated or not by pulmonary arterial hypertension (PAH). Physiopathology and therapy of pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases Pulmonary arterial hypertension is a severe complication of the connective tissue diseases, in particular systemic sclerosis. The Cattedra and UOC of Rheumatology is a regional Centre for the diagnosis and treatment of PAH. Since 2003, we have recruited 43 patients, 25 being still in follow-up nowadays. The diagnosis of PAH was performed by Doppler ultrasound examination (PSVD > 45 mmHg). Exercise capacity by 6m-WT and Doppler ultrasound were performed initially every 3 months and later every 6 months to verify the efficacy of the treatment or to highlight worsening of the vascular disease. Our study presents the results of short and long-term follow-up; in the 13 patients treated with bosentan for one year, there was a statistically significant reduction of PSVD after 3, 6, and 12 months. The walking distance at 6m-WT was improved with a mean increase of 14 meters after 3 months, 27 meters after 6 months and 30 meters after 12 months. 8 patients improved also the WHO functional class. In the 12 patients treated with bosentan for 2 years, the final mean values of PSVD were maintained at the levels registered after 12 months of therapy. The exercise capacity was instead statistically significantly reduced; in three cases there were complications of connective tissue diseases of the legs (venous thrombosis, tendonitis or arthritis) and in one case worsening of pulmonary fibrosis, which caused a reduction of the walking distance (mean value of 108 meters); moreover, the exercise capacity was reduced by a mean value of 79 meters even in the other 8 patients. These data suggest that the 6m-WT is not an adequate test to evaluate the exercise capacity in patients with PAH related to connective tissue diseases, according to literature. In the following years, in the long-term follow-up of 9 patients, the PSVD tended to go up again, even if in not statistically significant amount: in particular, after 5 years, the PSVD was reduced in 3 patients, similar to the baseline in 2 and increased in 4. 5 patients were still able to perform the 6m-WT, but the mean walking distance was reduced of 122 meters compared to the baseline (p<0,001). The other 4 patients were unable to perform the test due to deterioration of PAH with dyspnoea in 2 cases and to heart failure in the other 2 cases. These data demonstrate that the bosentan is a good therapy during the first year of treatment, maintains the stabilized values of PSVD during the second year, but loses efficacy in the following years; this suggests to improve its effect with a second drug having a different mechanism of action on PAH, to intervene on different etiopathological targets. In fact, the combination therapy appears to be the gold standard for PAH treatment. Study of coronary microcirculation in systemic sclerosis Systemic sclerosis is a connective tissue disease characterized by lesions of microcirculation, firstly functional and later organic. Heart is affected in 50-80% of patients, but frequently without signs and symptoms. In particular, the epicardial coronary arteries are angiographically normal, but the coronary flow is reduced. We investigated the coronary microangiopathy in 37 consecutive patients with systemic sclerosis by the non-invasive determination of coronary flow reserve (CFR); CFR is performed by transthoracic Doppler echocardiography, during infusion of adenosine, to detect early dysfunctions in cardiovascular system in asymptomatic patients. Also in our study CFR was reduced with respect to normal values (?2,5) in 60% of the patients (2,4±0,8 vs 3,3±0,4). We correlated CFR with cutaneous involvement subsets, specific serum autoantibodies, duration of the disease, PAH related to systemic sclerosis and, in this group of patients, bosentan treatment. Nobody presented signs and symptoms of heart disease. CFR is more reduced in the patients with limited scleroderma and positive ACA, even if in not statistically significant amount; there is no correlation with duration of the connective tissue disease. Mean values of CFR in patients with and without PAH are similar. Our data and the literature demonstrate the absence of any correlation between CFR and PAH, instead patients with diffuse scleroderma and with limited scleroderma are easily predisposed to coronary microangiophaty and pulmonary vascular involvement, respectively. In other words, the correlation is between diffuse scleroderma and coronary endothelium and between limited scleroderma and pulmonary endothelium.
Il lavoro svolto nei tre anni di dottorato si è articolato in due argomenti: follow-up di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare secondaria alle connettiviti e studio del microcircolo coronarico in pazienti affetti da sclerodermia associata o meno a ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Fisiopatologia ed approccio terapeutico all'ipertensione polmonare secondaria alle connettiviti sistemiche L'ipertensione arteriosa polmonare è una temibile complicanza delle connettiviti sistemiche, in particolare della sclerodermia. La Cattedra e UOC di Reumatologia è un Centro regionale per la diagnosi ed il trattamento della PAH. Dal 2003 ad oggi, abbiamo reclutato 43 pazienti, di cui attualmente vengono seguiti 25 in follow-up. La diagnosi di PAH è stata posta con ecocardiografia transtoracica per valori di PSVD > 45 mmHg. Dapprima a cadenza trimestrale e successivamente semestrale, i pazienti venivano sottoposti alla valutazione ecocardiografica e al 6m-WT per verificare l'efficacia della terapia o cogliere precocemente un eventuale peggioramento della malattia polmonare. Il nostro studio riporta i risultati di un follow-up a breve e a lungo termine; nei primi 13 pazienti trattati per un anno con bosentan, vi è stata una riduzione della PSVD statisticamente significativa dopo 3, 6 e 12 mesi. La distanza percorsa al 6m-WT è aumentata in media di 14 metri dopo 3 mesi, 27 metri dopo 6 mesi e 30 metri dopo 12 mesi. In 8 soggetti vi è stato anche il miglioramento della classe funzionale WHO. Dopo due anni di terapia, nei 12 pazienti il bosentan ha mantenuto ridotti rispetto al baseline i valori di PSVD, assestandoli su quelli registrati a 12 mesi. La tolleranza allo sforzo fisico invece è diminuita in modo significativo. Si sono manifestate alcune complicanze delle connettiviti a carico degli arti inferiori (in tre casi trombosi venosa, tendinite, artrite) e peggioramento della concomitante fibrosi polmonare in un caso, che hanno inciso notevolmente sulla riduzione della distanza percorsa in 6 minuti (in media di 108 metri); peraltro, anche negli altri 8 pazienti la capacità funzionale si è ridotta e la distanza percorsa è diminuita in media di 79 metri. Questi dati suggeriscono che il 6m-WT non rappresenta un adeguato test di valutazione della capacità di esercizio nei pazienti affetti da PAH secondaria alle connettiviti sistemiche, in accordo con i dati della letteratura. Negli anni successivi, nei 9 pazienti in follow-up più lungo, la PSVD tendeva a risalire, seppur in modo non statisticamente significativo; in particolare, al quinto anno è rimasta ridotta in 3 pazienti, sovrapponibile al baseline in 2 ed aumentata in 4. Dopo cinque anni di trattamento, 5 pazienti erano ancora in grado di eseguire il 6m-WT, ma la distanza media percorsa al 6m-WT si è ridotta di 122 metri rispetto al baseline (p<0,001). Gli altri 4 pazienti non erano in grado di eseguire il test per il peggioramento della concomitante fibrosi polmonare in due di essi e per il deterioramento della PAH con dispnea ingravescente e scompenso cardiaco negli altri due. Questi dati mostrano che la risposta al bosentan è buona nel primo anno di terapia, si assesta su valori stabilizzati nel secondo, per poi mediamente ridursi negli anni successivi; ciò suggerisce l'opportunità di potenziarne l'effetto associandovi un secondo farmaco, che agisca con un meccanismo d'azione diverso sulla PAH, in modo da intervenire su più targets etiopatogenetici; infatti, i trattamenti di combinazione sembrano costituire il gold standard nella terapia di questa temibile complicanza delle connettiviti sistemiche. Studio del microcircolo coronarico nella sclerosi sistemica La sclerodermia è una malattia del tessuto connettivo caratterizzata da lesioni prima funzionali e poi organiche del microcircolo; l'interessamento cardiaco è segnalato dal 50 all'80% dei pazienti, ma spesso senza segni e sintomi evidenti; in particolare, le arterie coronarie epicardiche sono angiograficamente indenni, mentre vi è una riduzione del flusso coronarico. Abbiamo perciò studiato la microangiopatia coronarica in 37 pazienti consecutivi affetti da sclerodermia grazie alla valutazione della riserva coronarica (CFR): tale metodo non invasivo si avvale di un ecocardiogramma transtoracico, durante infusione di adenosina, e può individuare precocemente un'alterazione del circolo coronarico in pazienti asintomatici. Anche nel nostro studio la CFR è risultata ridotta rispetto ai valori normali (?2,5) nel 60% dei pazienti (2,4±0,8 vs 3,3±0,4). Abbiamo correlato i valori della CFR con la forma clinica della connettivite, il pattern anticorpale, la durata della malattia, la concomitante presenza della PAH e in questo gruppo di pazienti, la terapia con bosentan. Nessun paziente presentava sintomi da riferirsi ad interessamento cardiaco. La CFR è risultata maggiormente ridotta nei pazienti con la forma limitata di malattia ed ACA positivi, sebbene non statisticamente significativa; non vi è correlazione con la durata della connettivite. I valori medi di CFR nei pazienti sclerodermici con e senza PAH sono sostanzialmente sovrapponibili. Considerando i nostri dati e quelli della letteratura, riteniamo che non vi sia correlazione tra CFR e PAH, bensì che i pazienti sclerodermici affetti dalla forma diffusa di malattia vadano maggiormente incontro alla microangiopatia del circolo coronarico e quelli affetti dalla forma limitata all'interessamento vascolare polmonare. In altri termini la correlazione è tra forma diffusa ed endotelio coronarico da una parte e forma limitata ed endotelio polmonare dall'altro.

Background. La cardiotossicità è uno degli effetti collaterali delle nuove terapie molecolari anti-tumorali. I nuovi farmaci antiangiogenici, inibitori diretti o indiretti del Vascular Endothelial Grow Factor-VEGF (Bevacizumab, Sorafenib e Pazopanib) approvati per l’utilizzo in pazienti (Pz) con neoplasie metastatiche hanno come principale effetto collaterale lo sviluppo di ipertensione e proteinuria determinato da fenomeni di vasocostrizione, impoverimento vascolare e disfunzione endoteliale. Obiettivi. Obiettivo primario del nostro studio è valutare se il meccanismo di danno dei farmaci anti-VEGF a livello vascolare, che normalmente causa ipertensione, possa causare anche effetti a livello del microcircolo coronarico. Obiettivo secondario è valutare eventuale effetto citotossico diretto di tali farmaci a livello dei miocardiociti e studiarne le influenze sulla funzione diastolica. Inoltre lo studio si propone di valutare la fattibilità e l’appropriatezza delle metodiche utilizzate. Materiali e Metodi. Sono stati arruolati 20 Pz (11 donne, età media 62 ± 10) candidati a terapia (CT) con farmaci anti-VEGF, sottoposti a visita cardiologia con valutazione del Cardiovascular Global Risk Score (GRS), misurazione della pressione arteriosa(PA) basale, dosaggio di Troponina-T e NT-ProBNP, proteinuria e microalbuminuria, ECG, Ecocardiogramma 2D (valutando i parametri di massa/geometria ventricolare sinistro (VS), Frazione di eiezione, Funzionalità diastolica e geometria atriale sinistra-AS) e con analisi speckle tracking (valutando il Global Longitudinal Strain-GLS Ventricolare il picco di Atrial Longitudinal Strain-PALS) e Ecostress Adenosina (valutando la Riserva di Flusso Coronarica-RFC). Tutti gli accertamenti eseguiti sono stati ripetuti a distanza di due, quattro e sei mesi dall’inizio della terapia. L’analisi dei dati è stata eseguita dividendo la popolazione in 10 Pz ipertesi durante CT (Gruppo A) e 10 Pz normotesi dopo CT (Gruppo B) omogenei per GRS (1,2±1,3 vs 1,8±0,9 p-value: 0,29) Risultati. I gruppi sono risultati omogenei per caratteristiche morfostrutturali di VS/AS e funzione sisto-diastolica di VS. Non si sono rilevati segni eco e laboratoristici di effetto citotossico diretto sui cardiomiociti né riduzione significativa della RFC post-CT (p-value 0,37). L’analisi di funzione atriale ha mostrato una differenziale significativa nel PALS pre-post-CT nel gruppo A (34,54±6,12 vs 28,97±5,95; p-valiue: 0,042). Conclusioni. 1. I farmaci chemioterapici anti-VEGF non sembrano dare effetti cardiotossici endotelio mediati a livello del microcircolo coronarico né effetti citotossici diretti sui cardiomiociti 2. Pur in presenza di ipertensione i parametri tradizionali di morfologia e funzione di VS/AS non sono risultati significativamente differenti tra i due gruppi di Pz; 3. Nella popolazione di Pz che hanno sviluppato ipertensione i soli parametri di strain atriale appaiono alterati, suggerendo che possano essere utilizzati come indicatore di danno precoce