Littérature scientifique sur le sujet « MED/41 - ANESTESIOLOGIA »

Ao serem administrados, os Anestésicos Locais e Vasoconstritores (VC) iniciam os processos de absorção e eliminação, passando pela circulação sanguínea podendo atingir níveis tóxicos ou induzir alterações cardiovasculares. Objetivou-se avaliar o comportamento da atividade cardiovascular nas cirurgias para a remoção de terceiros molares utilizando a mepivacaína 2% com adrenalina na concentração de 1:100.000 em um período de até 120 min após a injeção anestésica. Trata-se de um estudo longitudinal, interventivo com caráter quantitativo e descritivo, com dados mensuráveis para análise e interpretação, realizado com pacientes da disciplina de clínica cirúrgica do curso de odontologia da UniCatólica. Os resultados obtidos foram analisados através do teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov e comparados ao longo do trans-operatório pelos testes ANOVA para medidas repetidas seguidas do pós-teste de Bonferroni ou Friedman seguido do pós-teste de Dunn adotando um nível de 5% de significância (p < 0,05). O procedimento com o anestésico utilizado não provocou alterações na Pressão Arterial Sistólica (PAS) (p=0,712), Pressão Arterial Diastólica (PAD) (p=0,098) bem como da diferença de PAS e PAD (p=0,546). Na Frequência Cardíaca (FC) houve diferença significante nos tempos de 10 min (p=0,013) e 120 min (p=0,013). Já na Saturação Periférica O2 (SPO2) houve diferença estatística significante nos tempos da 1ª visita (p=0,001), 0 (p=0,001), 5 (p=0,001) e 20 (p=0,001). Conclui-se assim, que o anestésico local pode ser utilizado em pacientes normotensivos durante a realização de procedimentos cirúrgicos odontológicos, e este leve aumento na FC e SPO2pode estar relacionado à ansiedade e/ou ao estresse emocional dos pacientes.Descritores: Anestésicos Locais; Mepivacaína; Sistema Cardiovascular; Pressão Arterial. ReferênciasAndrade ED. Terapêutica Medicamentosa em Odontologia. 3. ed. São Paulo: Artes Médicas; 2014.Teixeira RN. Anestesia Local sem Vasoconstritor versus com Vasoconstritor. Porto: Faculdade de Ciências da Saúde; 2014.Malamed SF. Manual de Anestesia Local. 5ª. ed. São Paulo: Elsevier; 2004.Silvestre FJ, Verdu MJ, Sanchis JM, Grau D, Penarrocha M. Effects of vasoconstrictors in dentistry upon systolic and diastolic arterial pressure. Medicina Oral. 2001;6(1):57-63.Ponzoni D, Sanches MG, Okamoto T. Influência de solução anestésica local contendo mepivacaína no processo de reparo em feridas de extração dental: análise histológica em ratos. 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Il mondo della simulazione, nell’ultimo decennio, ha visto specialmente in ambito medico,una nuova primavera. Grazie al fiorire di nuove tecnologie, in grado di rendere sempre più performanti I simulatori, la simulazione ha un ruolo fondamentale nell’addestramento delle figure professionali sanitarie. I simulatori definiti ad alta fedeltà, sono in grado di ricreare fedelmente la fisiopatologia umana ma con una realtà visiva e tattile non altrettanto elevate. La simulazione ad alta fedeltà viene realizzata o in ambienti ricreati ad hoc che riproducono reparti ospedaliero, oppure vengono materialmete trasportati nei reparti per simulare nel modo più fedele l’ambiente lavorativo. Tutto ciò contribuisce a far sviluppare nel personale sanitario quei meccanismi in grado di testare sia la preparazione sotto il profilo strattamente sanitario sia quello di lavoro in team. L’ambiente reale nel quale viene ricreata la simulazione ,purtroppo, viene talvolta inficiato dalla bassa realtà dal punto di vista visivo del manichino. Pur essendo ad alto contenuto tecnologico appare povero dal punto di vista “visivo e tattile”. L’utilizzo di una Mixed reality potrebbe essere una buona soluzione per ovviare al problema sopra evidenziato. Grazie a questa tecnologia si può andare ad aumentare il livello di fedeltà del manichino ricreando un maschera ad hoc umana per questo e rendendo quindi la simulazione più vicino possibile alla realtà. L’obbiettivo che si prefigge questo lavoro è di creare un software dedicato in grado di implementare la simulazione in ambito medico.
The world of simulation, in the last decade, has seen a new spring especially in the medical field. Thanks to the flourishing of new technologies, capable of making simulators ever more performing, simulation plays a fundamental role in the training of healthcare professionals. The simulators defined with high fidelity, are able to faithfully recreate human pathophysiology but with a visual and tactile reality that is not as high. The high-fidelity simulation is carried out either in ad-hoc recreated environments that reproduce hospital wards, or they are physically transported to the wards to simulate the working environment in the most faithful way. All this contributes to the development of mechanisms capable of testing both health and team work preparation in the healthcare staff. The real environment in which the simulation is recreated, unfortunately, is sometimes affected by the low reality from the visual point of view of the manikin. Despite being highly technological, it appears poor from a "visual and tactile" point of view. Using a Mixed reality show could be a good solution to remedy the problem highlighted above. Thanks to this technology it is possible to increase the level of fidelity of the manikin by recreating a human ad hoc mask for this and therefore making the simulation as close as possible to reality.  The goal of this work is to create dedicated software that can implement simulation in the medical field.

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) was diagnosed in late December 2019 in China and then quickly worldwide evolved in a pandemic. The clinical spectrum of the disease ranges from asymptomatic conditions to the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS) with need of intensive care unit (ICU) admission. The present manuscript focuses on three main topics. The first part is a physiologic study designed to investigate the effects of inspired oxygen fraction (FiO2) and positive end-expiratory pressure (PEEP) on gas exchange in mechanically ventilated patients with ARDS due to COVID-19. Two FiO2 (100% and 40%) were tested at 3 decreasing levels of PEEP (15, 10, and 5 cmH2O). In the fourteen enrolled patients, PEEP of 15 cmH2O, despite resulting in the highest oxygenation, was associated with overdistension while PEEP of 5 cmH2O was associated with increased shunt and alveolar collapse. Administration of 100% FiO2 was associated with an increase in intrapulmonary shunt in the setting of high PEEP. The second part is a multicentric study evaluating the daily values and the trends of clinical parameters during the ICU stay and analyzing their association with outcome in critically ill patients with COVID-19 admitted to 24 Italian ICUs. In 1260 patients we showed that both the daily values and the trends of respiratory system compliance, PaO2/FiO2, driving pressure, arterial carbon dioxide partial pressure, creatinine, C-reactive protein, ferritin, neutrophil, neutrophil-lymphocyte ratio, and platelets were associated with survival. For lactate, pH, bilirubin, lymphocyte, and urea only the daily values were associated with the patient outcome. The trends of PaO2/FiO2, respiratory system compliance, driving pressure, creatinine, ferritin, and C-reactive protein showed a higher association with the patient outcome compared to the daily values. Finally, the third part of the manuscript is a multicentric study to determine the role of vaccination in preventing ICU admission for COVID-19 pneumonia through evaluation of Incidence Rate Ratio (IRR), and to compare baseline characteristics and outcomes of vaccinated and unvaccinated patients admitted to ICU. Both mRNA (BNT162b2 or mRNA-1273) and adenoviral vaccines (ChAdOx1 or Ad26.COV2.S) resulted associated with significant lower risk of ICU admission. Despite unvaccinated patients admitted to ICU were younger than vaccinated patients, had fewer comorbidities and a lower prevalence of immunosuppressive therapy, ICU mortality was not associated with vaccinated status.

Extracorporeal techniques are the ultimate resources for critically ill patients with life threating respiratory or cardiac failure, maintaining tissue oxygenation for days to weeks by supporting the lungs, the heart, or both. We focused our interest on novel strategies to implement this technology in order to guarantee safer and more efficient extracorporeal life support. The first approach was a novel regional anticoagulation strategy based on ion-exchange resins, which aimed at avoiding the risks related to systemic anticoagulation. In this experiment, conducted on a swine model, we were able to reduce the concentration of ionized calcium in the extracorporeal circuit, thus inhibiting its coagulation activity, while having an extracorporeal blood flow of 500mL/min. On the other hand, by re-infusing calcium in the systemic circulation, we were able to maintain a normal coagulation function in our in vivo model. Secondly, we devised a thermodilution technique to quantify recirculation flow in a membrane lung, a step needed in order to reduce the amount of oxygenated blood flowing back into the extracorporeal circuit. We built an in vitro setup mimicking a patient undergoing veno-venous ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (vv-ECMO) to measure the recirculation fraction, which was computed as the ratio between the areas under the curve of temperature traces recorded on the drainage line and at reinfusion line. We found that our thermodilution technique provided a punctual measurement of the fraction of oxygenated blood recirculating into the membrane lung. Thirdly, we tested sodium hydroxide (NaOH) as an alternative medium to clear carbon dioxyde (CO2) in a membrane lung, comparing its efficacy and efficiency against those of various fresh gas flows. Despite its limitations for clinical practice, this strategy shows that NaOH solutions have a high CO2 absorbing capacity. The partial pressure of CO2 (pCO2) of the alkaline sweep fluid was persistently very close to 0 mmHg, as the added CO2 was instantly hydrated and dissociated to bicarbonate and carbonate. This optimized the transmembrane pCO2 gradient, increasing the efficiency of extracorporeal CO2 removal. The last experiment of this cycle aimed at understanding the relevance of haematocrit (HCT) during extracorporeal CO2 removal. In our in vitro study, we kept inlet pCO2 stable, blood flow at membrane lung at 250 mL/min, and sweep gas flow at 5 L/min according with membrane lung characteristics. We showed that variations in HCT corresponded to variations in the amount of removed CO2 (V̇CO2). Specifically, in our study, an increase of HCT by 20% determined a rise in V̇CO2 of 15% compared to treatment baseline. Overall, starting from physiology, we tackled some open issues of extracorporeal life support. Our results are promising and expand the fund of knowledge on extracorporeal techniques. The next steps will require further studies in order to take our findings from the bench to the bedside.

Although in the literature there are many studies comparing the efficacy of different regimens of analgo-sedation in the Intensive Care Unit (ICU), more studies are needed to directly compare ketamine versus remifentanil in terms of its ability to effectively sedate and control pain in mechanically ventilated critically-ill patients. Remifentanil, which belongs to the opioid family of drugs, is routinely used in continuous infusion in the operating room (OR) and ICU. Ketamine, a NMDA-receptor antagonist, is used more often in the OR to provide pain relief while its use is not widespread in the ICU setting as remifentanil. Ketamine is mainly given as a bolus injection, while there are no data focusing on ketamine in continuous infusion/Targeted Controlled Infusion (TCI).It does not belong to the opioid family of drugs and thus does not act mainly on the mu-receptors, its action is free of many undesired effects that are typical of prolonged opioid administration, such as: cardiovascular depression, intestinal paralysis, nausea, pruritus, tolerance and withdrawal syndromes. Moreover ketamine may have a role in decreasing the incidence of delirium and depression after long periods of ICU stay. These are the reasons why we would like to investigate the effectiveness of ketamine in continuous infusion to provide at least the same quality level of analgosedation as another routinely used analgo-sedative drug -“ remifentanil - in mechanically ventilated critically ill patients. We expect ketamine not to be inferior to remifentanil in providing adequate sedation and analgesia. At the same time, we hope to show a decreased incidence of cardiovascular depression with a subsequent reduced need for use of cathecolamines, lower rates of intestinal paralysis, nausea, pruritus, tolerance, withdrawal syndromes, delirium and depression in patients treated with ketamine in comparison to patients treated with remifentanil. To avoid adverse emergence reactions such as psychomotor agitation and visual and tactile disturbances when ketamine or remifentanil are discontinued in our protocol we made sure that the administration of both drugs is simultaneous with that of propofol in continuous infusion at any time.
Sebbene in letteratura ci siano molti studi di confronto tra l'™efficacia di differenti regimi analgosedativi in ambito intensivistico e durante procedure chirurgiche in parte complesse, al momento non c'è alcun lavoro focalizzato sul paragone diretto tra ketamina e remifentanil, somministrate in infusione continua e in associazione a propofol, in termini di abilità  nel garantire un'™efficace sedazione e controllo del dolore in pazienti critici, ricoverati in TI e ventilati meccanicamente per più di 24h. Quando la ketamina viene utilizzata in ICU, la somministrazione è in genere a boli e nulli sono i lavori basati sul suo impiego a "˜lungo-termine"™ in associazione a propofol. Alcuni studi preliminari hanno dimostrato che la ketamina gioca anche un ruolo importante nella riduzione dell'™incidenza di delirio e depressione dopo lunghi periodi di ricovero in ambito ospedaliero, o se somministrata prima dell'™inizio di un intervento di chirurgia maggiore negli adulti, soprattutto di età > 65 anni, e durante chirurgia pediatrica. Abbiamo proposto quindi uno studio clinico sperimentale, monocentrico, randomizzato, basato sull'™arruolamento di pazienti ricoverati in ISTAR 1 e 2, due rianimazioni polivalenti (direttore: Prof. C. Ori) dell'Azienda Ospedaliera di Padova. L'™attività di ricerca si è basa su un confronto diretto tra due protocolli analgo-sedativi differenti (ketamina+propofol in infusione continua vs remifentanil+propofol) in pazienti critici ventilati meccanicamente per un periodo massimo di 7 giorni e minimo di 36 ore. Nello specifico gli obiettivi di studio sono stati di indagare ed approfondire: - l'™abilità del farmaco in infusione continua di raggiungere e mantenere un valore target di RASS tra -2 and 0 durante i primi 7 gg (valore atteso: stesso livello di efficacia di ketamina vs remifentanil o di non inferiorità); - l'™incidenza di delirio nei 7 gg e a lungo termine (valore atteso: superiorità di ketamina); - monitoraggio comfort o sofferenza del paziente durante ventilazione meccanica (tramite Critical Care Pain Observational Tool, CCPOT) - incidenza di delirium a breve termine (nei primi 3 gg dopo l'™estubazione) (ICU-Confusion Assessment Method, ICU-CAM) - incidenza di deficit cognitivo/delirium alla dimissione dalla TI (Mini Mental Status Exam-test, MMSE) - incidenza di tolleranza/iperalgesia durante i primi 7 gg o sindrome astinenziale - incidenza di depressione cardiovascolare durante i primi 7 gg - durata della ventilazione meccanica - durata della degenza in ICU e mortalità™ in ICU - tollerabilità della NE ed effetti avversi durante l'™analgosedazione - incidenza depressione a 3mesi (Hospital Anxiety Depression Scale,HADS). I pazienti arruolati in questi anni di dottorato, rappresentanti il campione preliminare di uno studio assai più complesso e con una numerosità campionaria presunta molto superiore, sono stati 50 (33M e 17F) così suddivisi: - 23 (46%) pazienti arruolati nel braccio ketamina+propofol - 27 (54%) nel braccio remifentanil+propofol. A sua volta ciascun paziente è stato poi distinto in MEDICO, CHIRURGICO, TRAUMA, USTIONATO. Dall'™analisi dei dati preliminari, è emerso che l'™infusione continua di ketamina rappresenta una valida alternativa ai più comuni protocolli analgosedativi utilizzati nelle rianimazioni di tutto il mondo. La ketamina sembra avere capacità di mantenere un RASS target tra 0 e -2 (nei pazienti critici) sovrapponibile a remifentanil, con probabilità di eventi avversi pressoché identiche (circa 13% in entrambi i gruppi). Idem per quanto riguarda i dati che riguardano il dolore e il comfort paziente-ventilazione (valutazione realizzata tramite CCPOT). Buoni risultati sono stati ottenuti dall'™uso dell'™antagonista-NMDA nei pazienti con iniziale sostegno inotropo. Minor utilizzo di catecolamine ed instabilità emodinamica nei pazienti chirurgici, traumatizzati ed ustionati se trattati con ketamina vs remifentanil. Dati ancora incompleti sulle eventuali differenze di canalizzazione o tollerabilità alla nutrizione enterale tra i due protocolli. Per quanto riguarda i risultati sull'™incidenza di delirium nei primi 3 giorni dopo l'™estubazione, trend a favore dei pazienti trattati con ketamina (34% vs 44%) ma necessario approfondimento delle eventuali correlazioni con storia clinica, gravità, età, deficit cognitivo alla dimissione (MMSE) ed incidenza di ansia/depressione a lungo termine (HADS). Nello specifico per quanto riguarda il riscontro di delirium a breve termine, cioè entro i primi 3 giorni dopo l'™estubazione, e alla dimissione dalla TI, ben 4 pazienti sono risultati positivi ad entrambi i test (2 per ketamina e 2 per remifentanil) ed avevano più di 65 anni. Per concludere tale risultato lascia presupporre una possibile correlazione tra insorgenza di delirium, età e declino cognitivo/funzionale nell'™adulto.

The host response to infection involves soluble mediators ( components of flogosis, clotting factors) and cells(platelets, endothelial cells and monocites) and is a continuum of complex and very organized chain reactions that have as objective the elimination of pathogenic threat, and the restitution ad integrum of the host. However if the response is excessive , the host response turn on its bearer and causes the organ dysfunction. In sepsis there is a strong cross-talk between flogosis and coagulation. In septic patients the primary activation of haemostasis is associated to thrombocytopenia with a variable incidence from 36%-60%. There is an attenuation of anticoagulant mechanism, including P C; AT, and the fibrinolitic way. In patients affected by two organ failure septic shock, the recommended therapy comprise the use of activated recombinant protein c. We analyzed the effect of activated recombinant protein c in a limited group of patients in ICU on coagulation cascade. In particular we studied coagulation parameter variation of septic patients. Despite a deep knowledge on coagulation cascade, poor information are available on VWF role on septic coagulation modifications. Four patients were enrolled in our study that lasted 28 days. Our study suggest that high VWF:Ag e VWF:CBA levels remain elevated during all the period evaluated. Moreover thrombocytopenia is not correlated to VWF levels. Clinical features are quite different from Moskowitz Syndrome characterized by platelets number decrease associated with high molecular weights consumption as cause-effect. VWF level trend probably correlates with endothelium injury. In fact we can assume that persistent high levels of VWF confirm a continuous and severe endothelium injury causing a multiorgan failure. VWF dosage trend may be an important prognostic index. Future improvements may include propeptide and ADAMTS13 dosage, though VWF multimers distribution does not seem to be well-matched with significant deficits of this metalloproteasi.

Introdution: Infections are one of the most important causes of morbility and mortality in the intensive care units all around the world. The indiscriminate use, often not appropriate, of the antibiotics, led to the development of the multidrug resistant species. In the last years there was a large spread of multidrug resistant Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase-producing (KPC), that, due to the small therapeutic option and therefore its rapid diffusion, it is becoming a serious health problem. Aim of the study: First aim of the study has been to understand if the KPC infection could be able to aggravate the outcome of the patients admitted in intensive care units. Second aim was to understand if in the intensive car units there are correct strategies of prevention, if it exists a peculiar type of patient more sensitive to the infection, and to understand the real efficacy of the antibiotic therapy used. Materials and Methods: A prospective observational study that has included all the patients admitted to intensive care units, with at list one biological positive sample for KPC, from January 2013 to October 2015. General features of patients as well as data about comorbidity, trend of inflammation indexes, antibiotic therapy and mortality rate was recorded. Results: Of the 109 patient analyzed, 64% of cases came from surgical units. The simple positive in a swab of KPC does not cause increase in inflammatory markers, and the same we observed after infection confirmed by blood colture. Seventeen percent of the patients have 3 or more comorbidities and, of which, 60% died with a relative risk of death of 4,6. Twenty five percent of the patients had infection of KPC confirmed by blood culture, of which 54,5% died with a relative risk of death of 4,1. The association of three or more comorbidities and infection for KPC clinically documented increase the relative risk of death until 13,6. Conclusions: Among patients afferent to the intensive care unit, the most sensitive to the infection of KPC seem the patients from surgery unit. The only colonization by KPC does not seem to be able to worse the outcome, while the clinically documented infection confirmed by blood culture appears to increase the relative risk of death, even more if associated with a number of comorbidities greater than or equal to three.
Presupposti dello studio: Le infezioni sono una delle principali cause di morbilità e mortalità nei reparti di terapia intensiva di tutto il mondo. L’abuso e l’uso spesso inappropriato degli antibiotici ha portato nel corso degli anni allo sviluppo di specie antibiotico-resistenti. Negli ultimi anni c’è stata grande diffusione della Klebsiella Pneumoniae produttrice di carbapenemasi (KPC) multiresistente agli antibiotici che, proprio per le ridotte opzioni terapeutiche e la rapida capacità di colonizzazione ed infezione, desta sempre maggiore preoccupazione. Scopo dello studio: Obiettivo primario del nostro studio è stato capire se l’infezione da KPC sia effettivamente in grado da sola di peggiorare l'outcome dei nostri pazienti fino a determinarne il decesso. Obiettivi secondari: valutare se nelle terapie intensive in esame vengono messe in atto le strategie di prevenzione raccomandate, indagare se esiste una tipologia di pazienti più suscettibili all'infezione, capire se la terapia antibiotica messa in atto sia realmente efficace. Materiali e metodi Studio osservazione prospettico che ha incluso tutti i pazienti che all'ingresso presso le unità di terapia intensiva prese in esame o durante il ricovero nelle stesse abbiano avuto almeno un campione biologico positivo per KPC, nel periodo di tempo da Gennaio 2013 a Ottobre 2015. Di questi pazienti sono state registrate variabili individuali, esami ematochimici, indicatori di flogosi e condotta terapeutica. E’ stato inoltre calcolato il rischio relativo di mortalità in base alla presenza di 3 o più comorbidità, in base all'infezione confermata all'emocoltura da KPC e il rischio relativo di morte delle due precedenti variabili aggregate. Risultati Dei 109 casi analizzati, il 64% dei pazienti erano provenienti da reparti chirurgici. In seguito al riscontro di positività per KPC al tampone, non si evidenzia un aumento significativo dei globuli bianchi né degli indici di flogosi nei nostri pazienti. Anche dopo lo sviluppo di una emocultura positiva per KPC, non è stato osservato un aumento significativo dei globuli bianchi né degli indici di flogosi. Quindici (17%) Pazienti presentavano 3 o più comorbidità, e di questi il 9 (60%) sono deceduti, con un rischio relativo di decesso di 4.6. Ventidue (25%) Pazienti hanno sviluppato un'emocoltura positiva per KPC, e di questi 12 (54.5%) sono deceduti, con un rischio relativo di decesso di 4.1. Nel caso di pazienti con comorbidità maggiori o uguali a 3 e emocoltura positiva il rischio relativo di decesso è 13.6. Conclusione/discussione Dei Pazienti che afferiscono alle terapie intensive, quelli più suscettibili di infezione da KPC sembrano essere quelli provenienti dai reparti chirurgici. La colonizzazione da sola non sembra in grado di peggiorare l’outcome mentre l’infezione clinicamente documentata da emocoltura positiva appare aumentare il rischio di decesso, tato più se associata a un numero di comorbidità maggiore o uguale a tre.

Common general anesthetics administered to young rats at the peak of brain development cause widespread apoptotic neurodegeneration in their immature brain. Behavioral studies have shown that this leads to learning and memory deficiencies later in life.The subiculum,a part of the hippocampus proper and Papez’s circuit,is involved in cognitive development and is vulnerable to anesthesia-induced developmental neurodegeneration. This degeneration is manifested by acute substantial neuroapoptotic damage and permanent neuronal loss in later stages of synaptogenesis. Since synapse formation is a critical component of brain development, we examined the effects of highly neurotoxic anesthesia combination (isoflurane, nitrous oxide, and midazolam) on ultrastructural development of synapses in the rat subiculum. We found that this anesthesia, when administered at the peak of synaptogenesis, causes long-lasting injury to the subicular neuropil. This is manifested as neuropil scarcity and disarray, morphological changes indicative of mitochondria degeneration, a decrease in the number of neuronal profiles with multiple synaptic boutons and significant decreases in synapse volumetric densities. We believe that observed morphological disturbances of developing synapses may, at least in part, contribute to the learning and memory deficits that occur later in life after exposure of the immature brain to general anesthesia
Numerosi studi hanno dimostrato che l’esposizione di varie specie animali ad anestesia generale durante il periodo di massimo sviluppo del cervello causa la morte per apoptosi di un gran numero di neuroni, che si traduce in deficit di memoria e di apprendimento in questi stessi animali durante la vita adulta. Il subicolo, che fa parte dell’ippocampo e del circuito di Papez, e’ fondamentale per un corretto sviluppo cognitivo ed e’ tra le aree del cervello piu’ vulnerabili al danno indotto da anestesia. Dal momento che la sinaptogenesi e’ una componente fondamentale dello sviluppo del cervello, abbiamo studiato gli effetti di una comune combinazione di anestetici (isofluorano, protossido d’azoto e midazolam) sullo sviluppo ultrastrutturale delle sinapsi del subicolo di ratto. Abbiamo dimostrato che, quando somministrata al picco della sinaptogenesi, questa anestesia causa un danno permanente al neuropilo subicolare. Tale danno e’ caratterizzato da una scarsita’ di profili cellulari, da degenerazione mitocondriale, da una riduzione del numero di bottoni sinaptici multipli e dalla diminuzione delle densita’ sinaptiche volumetriche. Ipotizziamo che tali alterazioni morfologiche contribuiscano almeno in parte a spiegare i deficit di memoria e di apprendimento che si osservano durante la vita adulta in topi esposti ad una anestesia generale al picco della sinaptogenesi

Frequent exposure of the immature brain to general anesthesia is common. The safety of this practice has recently been challenged in view of the evidence that general anesthetics could be damaging to the developing mammalian neurons. The initial reports were done in immature rats which raised the criticism regarding possibly unique vulnerability of those species, the correlation between the duration of brain development and the duration of anesthesia necessary to activate apoptosis and the importance of maintaining adequate nutritional/cardio-pulmonary homeostasis during anesthesia. Therefore we studied guinea pig whose brain growth is five-times longer than in rats and is completely prenatal phenomenon allowing anesthesia-induced neurotoxicity studies of fetal brain to be performed via anesthetizing pregnant mothers which, due to their size, we made invasive monitoring of maternal (and indirectly fetal) well-being technically feasible. Despite adequate maintenance of maternal homeostasis a single short maternal exposure (4hrs) to general anesthetic isoflurane, alone or with nitrous oxide and/or midazolam at peak of fetal synaptogenesis, induced severe neuroapoptosis in the fetal guinea pig brain which resulted in permanent loss of many neurons in vulnerable brain regions as detected in early post-natal life suggesting that anesthesia-induced neuroapoptosis can cause permanent brain damage. We started to study also piglets whose brain growth is ten-times longer than in rats and is a prenatal and postnatal phenomenon. We anesthetized piglets 5-10 days-old, due to their large size we made invasive monitoring of their nutritional/cardio-pulmonary parameters. Despite adequate maintenance of piglet homeostasis, the preliminary data show that a single short exposure (4 hrs) to general anesthesia at the peak of synaptogenesis induced severe neuroapoptosis in newborn piglet. The anesthesia-induced developmental neuroapoptosis observed in the immature piglet brain mimics anesthesia-induced developmental neuroapoptosis observed in the immature rats and guinea pig brain.

Background and Significance: Subarachnoid haemorrhage (SAH) is a cerebrovascular emergency due to an intracranial aneurysm rupture associated with significant mortality. Within survivors, 50% remains severely disabled. SAH can be considered an ischemic disease. In fact, the abrupt discharge of blood into the basal cisterns raises the intracranial pressure and reduce cerebral blood flow with early cerebral ischemia (EBI). Later in the course of the disease, many complications affect brain and contribute to a delayed cerebral ischemia (DCI). Among those: hydrocephalus, intracranial hypertension, seizures and vasospasm (VS) above all.VS refers to the arterial narrowing and occurs in 50-70% of patients. Oxy-hemoglobin in Cerebral spinal fluid CSF triggers changes in the intimal and medial part of the arterial wall leading to VS. However DCI and VS are not synonymous and other inflammatory process are implicated in the pathogenesis of DCI. To date, definite Biomarkers associated to early and late ischemia in SAH are still lacking. TGF beta 1 is a highly researched and promising cytokine in the fields of cancer, autoimmune diseases and infectious disease and has multiple roles with effects on cell proliferation, differentiation, morphogenesis, tissue homeostasis and regeneration. TGF beta has been investigated pathologies affecting central nervous system but not fully in SAH. Scope of the study: To disclose the expression of TGF beta in plasma and CSF of SAH patients. To investigate if a temporal profile during EBI and DCI is associated to neurological outcome. Methods: Prospective study. Population: adult patients admitted to the Neurocritical Care Unit at San Gerardo Hospital, suffering from SAH. CSF and plasma samples were drawn at three time points from time of aneurysm rupture within 1 week from admission (T01-day, T1-day 3, T2-day 7). TGF beta was analysed with ELISA KIT, Emax® ImmunoAssay to detect the biologically active TGFβ1. Patients were treated as per standard clinical protocols. Clinical records, drugs, radiological investigations and daily transcranial doppler were recorded. Results: TGF showed a clear trend of expression in CSF ad plasma in all patients with a peak at T0, than reduced on T1 when patients are clinically stable, and then peaked again on T2. Patients who developed cerebral vasospasm showed major increment of TGF beta in CSF compared to blood on T2. Conclusions and future perspectives: This study confirmed a trend in TGF expression and showed that in patients with VS the CSF expression was increased compared to blood at T2, time when VS typically occurs. This study is original and carry the possibility to translate laboratory findings to clinical practice making the TGF beta a possible early marker of DCI with the potential to stratify patients for risk categories. expected advantage i to identify predisposed patients to a more severe course of SAH

Gittata cardiaca, livelli di emoglobina e di ossigeno nel sangue arterioso (SaO2 e PaO2) sono generalmente considerati come i principali determinanti della disponibilità di O2 sistemica. Tuttavia, negli stati critici l’ipossia tissutale può persistere nonostante la normalizzazione dei parametri emodinamici e dell’ossigenazione sistemica, a causa di una compromissione della perfusione microcircolatoria. Negli stati di infiammazione sistemica come la sepsi, lo stress ossidativo e i mediatori infiammatori possono portare a danno endoteliale e disfunzione microvascolare, che possono essere a loro volta responsabili di ipoperfusione e insufficienza d’organo. E’ quindi importante monitorizzare il microcircolo e la sua risposta alle terapie. Negli studi inclusi in questa tesi sono state utilizzate due tecniche non invasive che permettono di valutare la perfusione microcircolatoria e l’ossigenazione tissutale: la tecnica di video-microscopia sublinguale Sidestream Dark Field (SDF) e la Near Infrared Spectroscopy (NIRS) a livello del muscolo scheletrico (eminenza tenar) con test di occlusione vascolare. Questa tesi conferma il valore prognostico del microcircolo nei pazienti critici. Un’alterata capacità del tessuto di estrarre O2 in corso di ischemia e una riduzione della reattività microvascolare nella fase di riperfusione si sono rivelate in grado di predire la mortalità in una popolazione eterogenea di 89 pazienti ricoverati in Terapia Intensiva. Utilizzando la tecnica SDF, abbiamo trovato significative alterazioni del glicocalice endoteliale a livello del microcircolo sublinguale nei pazienti critici in confronto a volontari sani, e tali alterazioni sono apparse più pronunciate in presenza di sepsi. Il monitoraggio del microcircolo può rappresentare un’utile guida terapeutica. In pazienti settici la trasfusione di emazie leucodeplete ha prodotto un effetto più favorevole sul flusso convettivo a livello microcircolatorio rispetto alle emazie non leucodeplete. La trasfusione di emazie vecchie (tempo di conservazione >15 giorni) si è associata ad un aumento dell’emoglobina libera plasmatica, la quale può aver condotto ad una riduzione della densità microvascolare per la sua attività di scavenger nei confronti dell’ossido nitrico. Dal momento che la perfusione e l’ossigenazione tissutali dipendono principalmente dalla funzione microcircolatoria, è importante tenere in considerazione gli effetti che le terapie comunemente applicate (ad es. l’ossigenoterapia) possono avere sul microcircolo. Una meta-analisi di studi osservazionali ha mostrato un’associazione tra l’esposizione ad iperossia e una più alta mortalità in diverse categorie di pazienti critici. In uno studio prospettico osservazionale su 40 pazienti, l’iperossia ha prodotto una precoce riduzione della densità microvascolare (indice di vasocostrizione), seguita tuttavia da normalizzazione al ritorno ai livelli inspiratori di ossigeno basali. Un’esposizione di 2 ore all’iperossia ha causato un aumento dei radicali liberi, inducendo un aumento della produzione di glutatione: questo meccanismo può essere stato in grado di stimolare la produzione di eritropoietina, secondo la teoria del “normobaric oxygen paradox”. Infine, questa tesi ha messo in luce le difficoltà tecniche relative al monitoraggio del microcircolo sublinguale tramite tecnica SDF e ha sottolineato l’importanza della qualità delle immagini raccolte al fine di ottenere una valutazione del microcircolo attendibile.
Cardiac output, haemoglobin levels and arterial oxygen levels (SaO2 and PaO2) are generally considered as the main determinants of systemic O2 delivery. However, during critical illness tissue hypoxia may persist despite normalization of systemic haemodynamics and oxygenation, due to an impairment in microvascular perfusion. During systemic inflammation such as sepsis, endothelial damage and microcirculatory dysfunction may occur due to oxidative stress and inflammatory mediators, leading to hypoperfusion and organ failure. It is thus important to monitor the microcirculation and its response to interventions. In the studies included in this thesis, two non-invasive techniques were applied to evaluate microvascular perfusion and tissue oxygenation: sublingual sidestream dark field (SDF) videomicroscopy and near infrared spectroscopy (NIRS) on the skeletal muscle (thenar eminence) with a vascular occlusion test. This thesis confirms the prognostic value of the microcirculation during critical states. Alterations in tissue O2 extraction capacity during an ischemic challenge and a reduced microvascular reactivity during reperfusion were able to predict mortality in a heterogeneous population of 89 critically ill patients. Using SDF videomicroscopy, we found significant alterations in the sublingual microvascular glycocalyx in critically ill patients as compared to healthy volunteers, which were more pronounced in presence of sepsis. Microvascular monitoring may be a useful tool to guide therapy. In septic patients, the transfusion of leukodepleted red blood cells (RBCs) seemed to produce a more favourable effect on microvascular convective flow in comparison to non-leukodepleted RBCs. The transfusion of old RBCs (storage >15 days) was associated with an increase in plasma free haemoglobin, possibly leading to a reduction in microvascular density due to a nitric oxide-scavenger activity. Since tissue perfusion and oxygenation mainly depend on microvascular function, it is important to consider the microvascular effects of commonly applied interventions, such as O2 therapy. A meta-analysis of observational studies showed that exposure to arterial hyperoxia was associated with higher mortality in several subsets of critically ill patients. In a prospective observational study on 40 patients, hyperoxia induced an early reduction in microvascular density, suggesting a vasoconstrictive response, which however normalized upon returning to baseline levels of inspired O2. A 2-hour exposure to hyperoxia caused a rise in O2 free radicals, inducing an increased glutathione production: this mechanism may have been able to stimulate erythropoietin production, according to the “normobaric oxygen paradox”. Finally, this thesis highlighted the technical challenges of sublingual SDF monitoring and underlined the importance of microcirculatory image quality for a reliable evaluation of the microcirculation.