Thèses : « Lymphocytes T régulateurs – Cancer »

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Bergot, Anne-Sophie. « Les lymphocytes T régulateurs spécifiques du soi : clés de l’immunité des tumeurs ». Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066399.

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Résumé :

En présence de tumeur, des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et effecteurs (Teffs) sont recrutés dans le ganglion drainant et la tumeur. Les Teffs ne mènent au rejet tumoral qu’en l’absence de Tregs : les Tregs infiltrant la tumeur inhibent les Teffs CD8+ cytotoxiques via l’inhibition des CD4+ auxiliaires. Le recrutement des Tregs au niveau du ganglion drainant est un évènement précoce, à l’émergence de la tumeur : les Tregs, et surtout les Tregs mémoires, ont une cinétique de réponse mémoire contre les antigènes partagés par les cellules normales et tumorales, alors que les Teffs ont une cinétique de réponse primaire contre les néoantigènes tumoraux. Si les Teffs ont un phénotype mémoire contre la tumeur, ils ne sont alors plus sensibles à la suppression par les Tregs. En l’absence de Tregs, une bonne réponse effectrice nécessite la présence d’un bon antigène tumoral (rejet tumoral). Mais un antigène trop immunodominant peut restreindre la réponse effectrice et mener à l’échappement des tumeurs (nouveau variant)

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Ronin, Émilie. « Etude du rôle de NF-kB dans les lymphocytes T régulateurs chez la souris ». Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066222/document.

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Résumé :

Les lymphocytes T CD4+FoxP3+ régulateurs (Tregs) jouent un rôle majeur dans l'homéostasie du système immunitaire et la prévention des maladies auto-immunes en régulant les réponses immunitaires. Aussi bien chez la souris que chez l'homme, il est établi que des mutations de Foxp3 entraînent une déficience en Tregs qui induit un syndrome auto-immun conduisant à la mort. Bien que Foxp3 soit essentiel à la différenciation, la fonction et la stabilité des Tregs, ce n'est pas le seul facteur de transcription impliqué dans ces processus. De plus en plus d'études suggèrent notamment un rôle important de NF- B dans le développement et la fonction des Tregs mais celui-ci reste mal défini. Nous avons donc généré des souris ayant une délétion spécifique des sous-unités RelA ou RelB de NF- KB dans les Tregs. L'invalidation de RelA dans les Tregs conduit au développement d'un syndrome auto-immun sévère qui s'explique par un défaut fonctionnel et de stabilité des Tregs. L'invalidation de RelB dans les Tregs semble, quant à elle, augmenter leur fonction suppressive. Nous montrons ainsi un rôle majeur de NF- KB dans la fonction des Tregs ouvrant la voie à de nouveaux traitements qui stimuleraient ou inhiberaient les Tregs en modulant l'activation de NF- KB
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) play a critical role in immune homeostasis and in the prevention of autoimmune diseases by regulating immune responses. In humans and mice, it is well established that Foxp3 deficiency conducts to the development of an autoimmune syndrome leading to early death. Although Foxp3 plays a critical role in differentiation, suppressive function and stability of Tregs, other transcription factors are also involved in different aspects of their biology. Even though increasing evidence shows an important role of NF-KB transcription factors in Treg cells development and function, their role is still poorly defined. To address this question we have generated conditional knock-out mice for RelA or RelB subunits of NF-KB only in Tregs. We show that the deficiency of RelA in Tregs leads to the development of a spontaneous severe autoimmune syndrome that could be explained by a defect in Tregs activation and stability. However, the deficiency of RelB seems to increase their suppressive function. Altogether, our data show a major role of NF-KB in Treg biology. This work could lead to new treatments that would stimulate or inhibit Tregs through the modulation of NF-KB activation

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Cinier, Justine. « Importance et potentiel thérapeutique d'un nouveau couple récepteur-ligand dans l'inhibition des lymphocytes T CD8 par les lymphocytes T régulateurs dans les tumeurs ». Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2024. http://www.theses.fr/2024LYO10336.

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Résumé :

La présence de lymphocytes T (LT) CD8 dans le microenvironnement tumoral (TME) corrèle avec un bon pronostic dans de nombreux types de cancers solides. En périphérie, les LT régulateurs (Treg) jouent un rôle majeur dans le maintien d’une homéostasie immunitaire et empêchent le développement de pathologies auto-immunes. Néanmoins, dans le TME, les Treg (TA-Treg) ont un impact pronostic défavorable en inhibant la réponse immunitaire antitumorale. Sur le plan thérapeutique, il est indispensable d’éliminer ces TA-Treg ou leur fonction pour restaurer une réponse immunitaire antitumorale efficace. Pour cela, il reste important d’identifier des molécules membranaires permettant le ciblage sélectif de ces TA-Treg sans affecter les Treg périphériques pour éviter toute réaction auto-immune. L’analyse de données publiques de scRNA-seq comparant les LT (Treg, CD8, CD4) de tumeur, tissu sain et sang, a permis d’identifier l’expression sélective de CD177 par une population de TA-Treg dans plusieurs tumeurs solides. Si cette glycoprotéine est impliquée dans l’extravasation et la survie des neutrophiles, son rôle sur les Treg n’a été que peu décrit hormis dans quelques études confirmant l’expression de CD177 sur les TA-Treg dans plusieurs types tumoraux et montrant un effet suppresseur de ces TA-Treg CD177+ dans des cocultures avec des LT CD4 naïfs. Néanmoins, la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de ces Treg reste peu explorée. CD177 interagit avec PECAM-1 qui est impliqué dans la transmigration des LT par interaction homophilique des domaines extracellulaires distaux immunoglobuline-like (IgD1/D2) avec les cellules endothéliales. De plus, il a été décrit que l’interaction avec le IgD6 extracellulaire de PECAM-1, zone de liaison de CD177, transmet un signal négatif via les motifs intracellulaires inhibiteurs (ITIM) et le recrutement de SHP2 qui bloque la signalisation TCR et la prolifération des LT. La réanalyse de données publiques de scRNA-seq de LT intra-tumoraux montre la restriction de l’expression de PECAM1 à des clusters de LT CD8 effecteurs mémoires suggérant qu’ils pourraient être la cible de la fonction immunosuppressive des Treg CD177+ dans le TME. Ainsi, dans l’objectif d’identifier un mécanisme de suppression des Treg spécifique des LT CD8 effecteurs dans l’environnement tumoral il est important de caractériser de manière approfondie ces TA-Treg CD177+ et d’identifier leurs interactions avec les LT CD8 PECAM-1+ dans le TME et leur impact sur la fonction de ces LT CD8. Ce travail de thèse a permis de démontrer, dans plusieurs types tumoraux, que CD177 identifie une population de Treg spécifiques de la tumeur, avec un phénotype activé. PECAM-1, la cible de CD177, est exprimé dans le TME par des LT CD8 effecteurs polyfonctionnels (GzmK, IFNү, TNFα), à forte capacité de prolifération. In situ sur coupe de tumeurs, des analyses de multi-immunofluorescence ont montré la colocalisation des Treg CD177+ et des LT CD8 PECAM-1+ au niveau du stroma tumoral, suggérant un lien entre ces deux populations. Par ailleurs, l’engagement de PECAM-1 IgD6, domaine de liaison de CD177, réduit l’activation et les fonctions des LT CD8 PECAM-1+ induites par le signal TCR en diminuant pZAP-70 et la sécrétion d’IFNү. Enfin, des premiers résultats sur tumeur ont montré que la culture de LT CD8 avec des TA-Treg CD177+ diminue la prolifération et la sécrétion d’IFNγ par les LT CD8 PECAM-1+ et l’ajout d’un anti-CD177 permet de lever en partie cette inhibition, suggérant le rôle de l’axe [CD177/PECAM-1] dans l’inhibition des LT CD8 PECAM-1+ par les TA-Treg CD177+. L’interaction [CD177/PECAM-1] représente la première mise en évidence d’un couple récepteur/ligand membranaire impliqué dans l’inhibition sélective des LT CD8 effecteurs par les TA-Treg dans le TME et CD177 apparait comme une cible prometteuse pour lever spécifiquement la suppression médiée par les Treg dans le TME sans altérer ceux de la périphérie
The presence of CD8 T cells in the tumor microenvironment (TME) correlates with good prognosis in many types of solid cancers. In the periphery, regulatory T cells (Treg) play a major role in maintaining immune homeostasis and preventing the development of autoimmune pathologies. However, in the TME, Treg (TA-Treg) have an unfavorable prognostic impact by inhibiting the anti-tumor immune response. Therapeutically, it is essential to eliminate these TA-Treg or their function to restore an effective anti-tumor immune response. For this, it remains important to identify membrane molecules allowing the selective targeting of these TA-Treg without affecting the Treg present in the periphery to avoid any autoimmune reaction. The analysis of public scRNA-seq data comparing T cells (Treg, CD8, CD4) from tumor, healthy tissue and blood, made it possible to identify the selective expression of CD177 by a subpopulation of TA-Treg in different solid tumors. If this glycoprotein is known for its involvement in the extravasation and survival of neutrophils, its role on Treg has been little described except in a few studies confirming the expression of CD177 on TA-Treg of several types of tumors and showing a suppressive impact of CD177+ TA-Treg in cocultures with naïve CD4 T cells. However, the phenotypic and functional characterization of these Treg remains little explored. CD177 interacts with PECAM-1 which is involved in T cells transmigration through homophilic interaction of distal extracellular immunoglobulin-like domains (IgD1/D2) with endothelial cells. Furthermore, it has been described that interaction with extracellular PECAM-1 IgD6, CD177 binding site, transmits a negative signal via inhibitory intracellular motifs (ITIM) and recruitment of SHP2 which blocks TCR signaling and the proliferation of T cells. Reanalysis of public scRNA-seq data from intra-tumoral T cells shows the restriction of PECAM1 expression to clusters of memory effector CD8 T cells suggesting that they could be the target of the immunosuppressive function of CD177+ Treg in the TME. Thus, with the aim of identifying a Treg suppression mechanism specific to effector CD8 T cells in the TME, it is important to characterize in depth these CD177+ TA-Treg and to identify their interactions with PECAM-1+ CD8 T cells in the TME and their impact on the function of these CD8 T cells. This thesis work demonstrated, in several tumor types, that CD177 identifies a population of TA- Treg, with an activated phenotype. PECAM-1, the target of CD177, is expressed in the TME by polyfunctional effector CD8 T cells (GzmK, IFNγ, TNFα) with a high proliferation capacity. In situ on tumor sections, multi-immunofluorescence analyses showed the colocalization of CD177+ Treg and PECAM-1+ CD8 T cells in the tumor stroma, suggesting a link between these two populations. Furthermore, engagement of PECAM-1 IgD6, CD177 binding domain, reduces the activation and functions of PECAM-1+ CD8 T cells induced by the TCR signal by decreasing pZAP-70 and IFNү secretion. Finally, initial results on tumors have shown that the culture of CD8 T cells with CD177+ TA-Treg reduces the proliferation and secretion of IFNγ by PECAM-1+ CD8 T cells and the addition of an anti-CD177 makes it possible to partly rescue this inhibition, suggesting the role of the [CD177/PECAM-1] axis in the inhibition of PECAM-1+ CD8 T cells by CD177+ TA-Treg. The [CD177/PECAM-1] interaction represents the first demonstration of a membrane receptor/ligand pair involved in the selective inhibition of CD8 T cells effectors by TA-Treg in the TME and CD177 appears as a promising target to specifically raise suppression mediated by TA-Treg in the TME without altering those in the periphery

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Maherzi-Mechalikh, Chahrazed. « Optimisation des vaccins thérapeutiques induisant des réponses T CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux : étude de l’induction des lymphocytes T régulateurs après vaccination ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB035.

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Résumé :

La détection de lymphocytes T (LT) CD8+ infiltrant les tumeurs (TIL), est généralement associée à un bon pronostic chez des patients atteints du cancer. A l’inverse, l'infiltration des tumeurs par des LT CD4+ régulateurs (Treg), est quant à elle, souvent corrélée à un mauvais pronostic. Plusieurs vaccins « thérapeutiques » capables d’induire des réponses T CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux ont été développés. Cependant, à ce jour, les résultats cliniques obtenus par ces vaccins restent décevants. Dans un premier travail, nous avons développé puis testé un vaccin thérapeutique composé de trois longs peptides synthétiques (LSP) dérivés de la protéine survivine (SVX). La survivine est une protéine surexprimée dans la majorité des cancers humains, mais absente dans les tissus adultes sains, ce qui fait d’elle une cible thérapeutique privilégiée pour les vaccins anti-tumoraux. Nous avons démontré l'efficacité thérapeutique élevée du vaccin SVX contre diverses tumeurs murines. Ceci a été associé à l'induction de réponses T spécifiques de la survivine, un prolongement de la survie et la génération de réponses mémoires antitumorales. De plus, SVX a induit à la fois des LT CD8+ cytotoxiques spécifiques et LT CD4+ auxiliaires de type 1 multifonctionnelles, dans la rate et au sein des tumeurs. Il a aussi induit une diminution des Treg, favorisant ainsi une réponse immunitaire très efficace. Enfin, une étude préliminaire menée chez des patients atteints de différents types de cancers, nous a révélé la présence de taux élevés de précurseurs spontanés de LT spécifiques du vaccin SVX. Ces résultats suggèrent que SVX pourrait potentiellement stimuler l'activation de ces précurseurs spécifiques. Ces résultats constituent une preuve de concept pour amener ce vaccin comme un produit de première génération en essai clinique chez l’homme. Dans le but d’étudier plus en détails la cinétique des réponses immunitaires T spécifiques, associées aux vaccins LSP, nous avons étudié dans un second travail, l’efficacité d’un vaccin LSP dérivé de la protéine Ovalbumine (OVA). Nous avons montré dans plusieurs modèles de tumeurs murines, que la combinaison du vaccin LSP-OVA à un adjuvant approprié, induisait une forte régression de la croissance tumorale, l’expansion des cellules spécifiques T CD4+ et T CD8+ dans les organes lymphoïdes, ainsi que leur migration vers les tumeurs. De plus, le vaccin a induit des cellules T spécifiques fonctionnelles, comme le témoignent les niveaux élevés de cytokines cytotoxiques mesurées. De manière intéressante, le vaccin n’a pas induit de Treg spécifiques d’OVA ou de Treg polyclonaux et ce, malgré la présence de la tumeur. Enfin, lorsque LSP-OVA ne parvenait pas à induire une régression complète de la tumeur, celle-ci était infiltrée par des TIL CD4+ conventionnels et CD8+ exprimant fortement les récepteurs inhibiteurs (PD-1, TIM-3 et TIGIT). Nos résultats suggèrent que pour optimiser ce vaccin LSP, une association à des anticorps bloquant un ou plusieurs de ces récepteurs inhibiteurs, devrait être envisagée
The presence of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes (TIL) is generally associated with a good prognosis in cancer patients. Conversely, the infiltration of tumors by CD4+ regulators T cells (Treg), is often associated with poor prognosis. Several "therapeutic" vaccines able to induce tumor-specific CD8+ T cell responses have been developed. However, to date, the clinical results of these vaccines remain insufficient. In a first work, we developed and analyzed the immunogenicity and therapeutic efficacy of a new survivin vaccine (SVX) composed of three long synthetic peptides (LSP) containing several CD4 and CD8 T-cell epitopes. Survivin is over-expressed by most human cancers, but absent in healthy adult tissues, making it an interesting therapeutic target for cancer vaccines. We demonstrated the high therapeutic efficacy of SVX vaccine against various established murine tumor models, associated with its capacity to generate both specific cytotoxic CD8+ and multifunctional Th1 CD4+ T-cell responses but also effective memory T-cell responses for long-term protection against relapses. Treatment with SVX vaccine was also found to strongly increase the tumor infiltration of both CD4+ and CD8+ T cells over Treg cells therefore tipping the balance toward a highly efficient immune response. Finally, a preliminary study in patients with different types of cancer revealed the presence of high levels of SVX-specific spontaneous T-cell precursors. This suggests that SVX can potentially stimulate the activation of these specific precursors. Altogether, our results strongly suggest that SVX is a promising cancer vaccine and warrants its further clinical development. In order to study the kinetics of tumor-specific immune responses associated with LSP vaccines, we studied the efficacy of a LSP vaccine derived from the Ovalbumin (OVA) protein. We showed in two tumor models that the combination of LSP-OVA with a suitable adjuvant induced a strong tumor regression, an important expansion of both OVA-specific CD4+ and CD8+ T cells in the lymphoid organs, as well as their migration to the tumor. In addition, the vaccine induced functional specific T cells, as shown by the high levels of cytotoxic cytokines. Interestingly, the vaccine did not induce either OVA-specific or polyclonal Treg, despite the presence of the tumor. Finally, when LSP-OVA failed to induce a complete depletion of the tumor, we observed an important expression of inhibitory receptors (PD-1, TIM-3 and TIGIT) on conventional CD4+ and CD8+ TIL. Our results suggest that to optimize this LSP vaccine, a combination with one or more immune checkpoint blockade agents should be considered

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Divoux, Jordane. « Etude du métabolisme des lymphocytes T CD4+ Foxp3+ régulateurs à l’homéostasie et dans un contexte inflammatoire ». Thesis, Sorbonne université, 2019. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=http://theses-intra.upmc.fr/modules/resources/download/theses/2019SORUS075.pdf.

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Résumé :

Les lymphocytes T CD4+ Foxp3+ régulateurs (Treg) participent à la régulation de l’activité du système immunitaire et sont essentiel au maintien de la tolérance immune. Ces cellules sont ainsi bénéfiques lors de pathologies auto-immunes tandis que leur action anti-inflammatoire favorise la croissance tumorale. Comprendre le fonctionnement des Treg constitue donc un axe majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques applicables à ces deux types de pathologies. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au métabolisme des Treg étant donné que les informations disponibles à ce jour font encore l’objet de controverse. A l’inverse des lymphocytes T conventionnels (Tconv), qui utilisent un métabolisme de type anabolique sous le control de mTOR, les Treg sont aujourd’hui considéré comme des cellules présentant un métabolisme de type catabolique favorisé par l’AMPK. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons utilisés des modèles murins de délétion conditionnelle permettant la délétion génique d’AMPK ou mTOR, spécifiquement dans les Treg. L’étude de ces souris a permis de mettre en évidence un rôle jusqu’ici insoupçonné de mTOR dans la stabilité et la migration des Treg ainsi qu’une implication de l’AMPK dans la capacité des Treg à inhiber la réponse anti-tumorale. Ces travaux remettent ainsi en question les considérations actuelles sur le métabolisme des Treg et ouvrent la voie vers une meilleure compréhension du métabolisme de ces cellules à l’homéostasie et en condition pathologique
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are able to control the activity of the immune system and are essential to maintain immune tolerance. These cells are thus beneficial in autoimmune diseases while their anti-inflammatory action promotes tumor growth. Understanding Treg biology is therefore a major axis for the development of new therapeutic strategies applicable to these two types of pathologies. In this work we investigated Treg metabolism as information available to date are still controversial. In contrast to conventional T cells (Tconv), which use anabolic metabolism under the control of mTOR, Treg are today considered as catabolic cells with a metabolism favored by AMPK. In order to test this hypothesis, we used conditional knock out mice allowing gene deletion of AMPK or mTOR, specifically in Treg. The study of these mice highlight an unsuspected role of mTOR in the stability and migration of Treg as well as an involvement of AMPK in the ability of Treg to inhibit anti-tumor response. This work puts in question current considerations on Treg metabolism and opens the way towards a better understanding of the metabolism of these cells at homeostasis and in pathological context

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Florez, Corredor Laura Maria. « Découverte du rôle trophique des lymphocytes T régulateurs mémoire résidents du tissu utérin pendant la grossesse ». Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066642.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle dans la grossesse précoce, localement dans l'utérus et de façon systémique, dans les organes lymphoïdes secondaires et dans le sang. Dans le tissu utérin, j'ai identifié une nouvelle population de Tregs effecteurs-mémoire résidant dans le tissu (uregTrm). Avant la grossesse, uregTrm ont un profil transcriptionnel et un phénotype unique en réponse au micro-environnement utérin. Au début de la grossesse, les uregTrm prolifèrent et expriment de nouveaux gènes impliqués dans des fonctions trophiques telles que le remodelage de la matrice extracellulaire, l'hypoxie et la vasculogenèse. La fonction trophique d'uregTrm a été comparée aux mécanismes développés par les Tregs dans l’infiltrat tumoral de mélanome. Dans les organes lymphoïdes secondaires et le sang, les Tregs en circulation contribuent à une grossesse réussie en favorisant la tolérance materno-foetale. Nous avons montré que ces Tregs orchestrent la régulation des réponses immunitaires dans l'utérus. En outre, les Tregs agissent en trois étapes. Tout d'abord, uregTrm et les Tregs des ganglions lymphatiques drainants auto-spécifiques contrôlent rapidement une réponse auto-immune qui aurait pu être déclenchée par la libération de débris cellulaires en raison de la prolifération de l'endomètre. Deuxièmement, uregTrm contribuent au besoin de remodelage du tissu utérin pour la placentation. Dans un troisième temps, accompagnant l'augmentation de la masse foetale, les Tregs inductibles aident à contrôler la réponse immunitaire anti-foetale. Ceci met en évidence la spécialisation des Tregs dans les tissus et souligne l’importance des Tregs pendant la grossesse et la pathologie
Regulatory T cells (Tregs) play a role during early pregnancy locally in the uterus and systemically, in the secondary lymphoid organs and blood. In the uterine tissue, I identified a novel population of tissue-resident effectors-memory regulatory T cells (uregTrm). Before pregnancy, uregTrm have a unique transcriptional profile and phenotype in response to the uterine microenvironment. During early pregnancy, uregTrm expand and express new genes implicated in trophic functions such as extracellular matrix remodeling, hypoxia and vasculogenesis. uregTrm trophic function was compared to the mechanisms developed by Tregs from melanoma tumour infiltrate. In the secondary lymphoid organs and blood, circulating Tregs contribute to successful pregnancy by promoting maternal-fetal tolerance. We showed that these Tregs orchestrate down regulation of immune responses in the early pregnant uterus. Besides, Tregs act in three stages. First, self-specific uregTrm and draining lymph nodes Tregs rapidly contain an autoimmune response that could have been triggered by release of cell debris due to the endometrium tissue high proliferation. Second, uregTrm contribute to the increased need of uterine tissue remodeling for placentation. In a third stage, accompanying the fetal mass increase, inducible Tregs help to control the anti-fetal immune response. This further highlights the specialization of Tregs in tissues and underline the relevance of Tregs during pregnancy and disease

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Labidi-Galy, Sana Intidhar. « Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l’ovaire ». Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10183/document.

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Résumé :

Le cancer de l’ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l’immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l’impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l’ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s’accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu’elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d’ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d’IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d’IL-10 responsables d’une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s’accumulent dans les ascites et les tumeurs de l’ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d’IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l’infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu’en plus d’un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immune
Ovarian cancer (OC) is an immunogenic disease and represents a good model for studying antitumoral immunity. We performed a systematic comparison between plasmacytoid dendritic cells (pDC) and regulatory T cells (Treg) in blood, ascites, and tumors in term of frequencies, phenotypes, functions, and impact on outcome of OC patients. We found that pDC accumulate in ascites and are present in some tumors whereas they are profoundly depleted in patients’ blood. Their presence within tumors (but not ascites) is deleterious because associated with early relapse of OC patients. Moreover, Tumor associated pDC (TApDC) but not ascite pDC were altered in their innate function, i.e. the production of IFN-α in response to TLR ligands in vitro, and they induce the development of IL-10+ CD4+T cells. All these results suggest that TApDC but not ascite pDC induce immune tolerance allowing cancer progression. Treg accumulate in ascites and tumors but their levels in patients’ blood were not increased. Their accumulation in tumors, but not ascites, was an independent prognostic factor associated with delayed relapse. TATreg showed an activated phenotype and inhibit IL-10 production by CD4+conventional TAT cells. Interestingly, patients whose tumor infiltration by Foxp3+ Treg is increased after neoadjuvant chemotherapy showed delayed relapse suggesting that chemotherapy, in addition to its direct antitumoral effect, induces an immune response

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Gobert, Michael. « Le cancer du sein, un environnement immunotolérant : émergence, mécanismes d'action des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ et relations avec les cellules dendritiques plasmacytoïdes ». Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10271.

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Résumé :

Malgré l’infiltration des tumeurs de sein par les acteurs du système immunitaire, leur rejet spontané est rarement documenté. Nos travaux sur les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high (Treg), cellules inhibitrice de la réponse immune, pourraient expliquer cette apparente contradiction. En effet, des Treg fonctionnels sont présents en fortes proportions dans les tumeurs primaires de sein et ont un impact négatif sur la survie des patientes. Cet impact sur la survie n’est observé que lorsque les Treg sont présents en périphérie de la tumeur dans les agrégats lymphoïdes au contact de cellules dendritiques (DC) matures, où ils sont activés et en prolifération, mais pas lorsqu’ils se trouvent dans le lit tumoral. Nous avons par ailleurs démontré le rôle crucial du récepteur CCR4 et d’un de ses ligands, CCL22, dans le recrutement des Treg dans la tumeur. Les DC plasmacytoïdes (pDC), cellules productrices d’interféron-α du sang lors d’infections virales, sont également retrouvées dans les tumeurs de sein et notre équipe a précédemment démontré que leur présence a un impact négatif sur la survie des patientes. Les pDC infiltrant les tumeurs expriment des marqueurs d’activation, répondent in vitro à des signaux d’activation mais leur capacité à produire de l’interféron-α est très fortement altérée. Nous montrons que les cytokines TNF-α et TGF-β produites dans l’environnement tumoral sont impliquées dans cette inhibition. Les perspectives de ce travail sont d’identifier les mécanismes de suppression utilisées par les Treg ainsi que l’importance de leur interaction avec les pDC dans le but de restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale effectrice via la neutralisation des Treg et la réactivation des pDC dans les cancers du sein
Despite the infiltration of tumors by the immune competent cells, spontaneous rejection of breast tumors is rarely documented. Our work on CD4+CD25high regulatory T cells (Treg), cells inhibiting the immune response, might reconciliate this apparent discrepancy. Indeed, functional Treg are present in high proportions in primary breast tumors and have a negative impact on patient’s survival. This negative impact occurs only when Treg are present in the periphery of the tumor in the lymphoid aggregates in contact with mature Dendritic Cells (DC), where they are activated and proliferate, but not in the tumor area. Regarding their intra-tumoral recruitment, we have demonstrated the importance of the CCR4 receptor and one of its ligands CCL22. Plasmacytoid DC (pDC), circulating interferon-α producing cells during viral infection, are also present in breast tumors and their presence has a negative impact on patients’ survival as previously demonstrated by our team. Tumor-infiltrating pDC express activation markers, respond in vitro to activation signals, but their ability to produce interferon-α is strongly impaired. We showed that two cytokines, TGF-β and TNF-α produced within tumor microenvironment are involved in this inhibition. The perspectives of this work are to identify the mechanisms of Treg mediated suppression and the importance of their interaction with pDC. Our goal is to understand how to neutralize Treg and reactivate pDC in breast cancer in order to restore an anti tumor immune response

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Raffin, Caroline. « Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FOXP3+ : relation avec les lymphocytes TH17 et implication dans les cancers humains ». Nantes, 2013. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=bb76da2c-10b7-48ee-bc59-ba543bcdafa4.

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Résumé :

Les lymphocytes T CD4+ régulateurs (Treg) sont essentiels pour maintenir la tolérance au soi ainsi que pour limiter les réponses immunitaires exagérées. Les Treg ont initialement été définis comme une population homogène de cellules CD25+ et FOXP3+. Il a ensuite été montré que la population était hétérogène, incluant notamment des populations générées dans le thymus, dites naturelles (nTreg), ainsi que d'autres dérivées dans la périphérie, dites induites (iTreg). Ces deux populations étaient, au début de ma thèse, décrites comme étant phénotypiquement indistinguables, ce qui limitait leur analyse. L'objectif de ma thèse a ainsi été d'étudier l'hétérogénéité des Treg humains. Nous avons dans un premier temps approfondi l'étude de la relation entre les Treg et une population de cellules T CD4+ auxiliaires appelées TH17 et montré que l'expression du récepteur de l'IL-1 (IL-1RI), ex vivo, identifiait, parmi les Treg, un intermédiaire précoce dans une voie de différenciation allant des Treg naïfs aux TH17. Puis, nous avons montré que l'expression de l'IL1RI, en combinaison avec celle de CCR7, caractérisait une sous-population n'exprimant pas Helios, associé aux nTreg, mais qui exprimait Aiolos, associé aux iTreg et aux TH17. L'utilisation de ces marqueurs permet désormais de distinguer, parmi les lymphocytes T circulants humains, les iTreg des nTreg, et également de les isoler et ainsi d'approfondir leur étude. Enfin, en caractérisant les Treg infiltrant la tumeur dans le cancer épithélial de l'ovaire, nous avons montré que la population principale de Treg dans ces sites était de type Helios+, donc probablement nTreg, et exprimait CXCR3 et T-bet, qui sont associés aux TH1
Regulatory CD4+ T cells (Treg) are essential to maintain self-tolerance and to limit exuberant immune responses. Treg were initially defined as a homogenous population composed of cells expressing CD25 and FOXP3. However, it was later shown that this population is, in fact, heterogeneous notably including subsets generated in the thymus, called natural Treg (nTreg), or derived in the periphery, called induced Treg (iTreg). These two populations were, at the beginning of my thesis, described as phenotypically undistinguishable. Therefore, the aim of my thesis was to study the heterogeneity of the human Treg compartment, namely by characterizing and comparing nTreg and iTreg. To this end, I first explored the relationship between Treg and a population of pro-inflammatory CD4+ helper T cells called TH17. I demonstrated that the ex vivo expression of IL-1 receptor type I (IL-1RI) identifies, among Treg, an early intermediate along a differentiation pathway leading from naïve Treg to TH17. I then showed that the expression IL-1RI, in combination with that of CCR7, characterizes, ex vivo, a subset of Treg that do not express the transcription factor Helios, associated with nTreg, but express Aiolos, associated with iTreg and TH17. Thus, the use of these markers now allows to distinguish, among human circulating T cells, iTreg from nTreg, as well as to isolate and further assess them. Finally, by characterizing tumor-infiltrating Treg in epithelial ovarian cancer, I could show that the main Treg population at these tumor sites is Helios+, suggesting a natural origin, and expresses CXCR3 and T-bet, both associated with TH1 cells

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Velut, Yoan. « Caractérisation des clusters de lymphocytes T CD8+, T régulateurs FoxP3+ et des neutrophiles CD66b+ dans le cancer broncho-pulmonaire et son impact dans l'immunothérapie ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. http://www.theses.fr/2022SORUS457.

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Résumé :

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer. Bien qu’ayant bénéficié des nombreuses avancées médicales dans la prévention, le diagnostic et le traitement des cancers, la survie des patients souffrants de cancer du poumon reste médiocre avec une survie à 5 ans d’environ 20%, tous stades confondus. L’influence du système immunitaire sur le contrôle et la progression tumorale est maintenant clairement établie. De nombreuses études ont démontré que la composition en cellules immunitaire du microenvironnement tumoral a un fort impact pronostique et prédictif de la réponse aux traitements. Dans ce contexte, l’immunothérapie ciblant notamment l’axe PD1/PD-L1 et CTLA4 a connu une croissance rapide, mais seulement 20% de patients vont bénéficier de ce traitement dans le cancer pulmonaire. Au delà de la densité des cellules immunitaires, l’influence mutuelle des cellules immunitaires impacte probablement leurs fonctions anti-tumorales et cet élément doit être pris en compte dans l’analyse des tumeurs. Ceci expliquerait les discordances observées entre la densité d’un sous-type cellulaire, la survie attendue et la survie réelle. Les travaux de l’équipe ont montré la présence de proximités cellulaires entre différentes cellules immunitaires du stroma tumoral. Dans ce travail, nous avons déterminé l’impact de ces contacts et les mécanismes cellulaires impliqués. Nous avons quantifié, par une approche d’immunohistochimie multiplexe, les interactions spatiales entre les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes T FoxP3+ et les neutrophiles CD66b+ dans le microenvironnement tumoral de 3 cohortes de patients souffrant de cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC), traités ou non par immunothérapie, radiothérapie et leurs impacts pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements. Nous avons complété notre étude par des analyses en cytométrie de flux, d’expression de gènes et de protéomique et transcriptomique spatiale. Un Index d’interaction normalisé (IND) a été calculé pour normaliser la densité des interactions entre 2 types cellulaires par rapport à leurs densités respectives. Nous avons montré l’impact pronostique de l’IND, en particulier l’IND CD66b-FoxP3, sur la survie globale. Par cytométrie en flux nous avons observé une diminution de l’expression des checkpoints immunitaires CTLA-4, TIM-3 et LAG-3 et une augmentation de l’expression de PD-1 sur les lymphocytes T CD8+, mais pas sur les lymphocytes T CD4+ lorsque l’IND est élevé. Une analyse d’expression de gènes dans le microenvironnement tumoral a montré que l’IND était lié à un environnement tumoral immunosuppresseur, avec une diminution de l’expression des gènes impliqués dans l’activation et la différenciation des cellules immunitaires, et une surexpression de gènes du versant épithélial de la transition épithélio-mésenchymateuse. Nous avons confirmé ces résultats par Digital Spatial Profiling en analysant l’expression de protéines de l’immunité à l’échelle paucicellulaire. Nous avons observé une augmentation de l’expression des protéines de co-stimulation et d’activation sur les lymphocytes T CD8+ dans les régions d’interaction, comparé aux régions de CD8 « libres ». L’utilisation d’une base de données en ligne de transcriptomique spatiale à l’échelle cellulaire (CosMx) a permis de confirmer la régulation des fonctions immunitaires dans les interactions cellulaires comparé aux cellules « libres » d’interaction. Ces interactions cellulaires influencent la réponse aux thérapies conventionnelles, notamment l’IND CD66b-FoxP3, mais ne parait pas modifier l’efficacité des immunothérapies. L’ensemble de ces résultats suggère que les interactions entre les neutrophiles et les lymphocytes T FoxP3+ favorisent l’activation des lymphocytes T CD8+ et une réponse anti-tumorale efficace, soulignant la complexité de l’immunité anti-tumorale, dont son organisation et les interactions cellulaires présents
Lung cancer is the leading cause of cancer death. Although having benefited from numerous medical advances in the prevention, diagnosis and treatment of cancers, survival of patients suffering from lung cancer remains poor with a 5-year survival of approximately 20%, all stages combined. Nowadays, the immune system influence on tumor control and progression is clearly established. Numerous studies have shown that the immune cell composition of the tumor microenvironment has a strong prognostic and predictive impact on the anti-tumor treatment response. In this context, immunotherapy targeting the PD1/PD-L1 and CTLA4 axis has experienced rapid growth, but only 20% of patients will benefit from this treatment in lung cancer. Beyond the density of immune cells, the mutual influence of immune cells probably affects their anti-tumor functions, thus this factor must be taken into account in the analysis of tumors. This would explain the discrepancies observed between the density of a cell subtype, the expected survival and the observed survival. The team's work has shown the presence of cellular proximities between different immune cells in the tumor stroma. In this work, we determined the impact of these contacts and the cellular mechanisms involved. We quantified, by multiplex immunohistochemistry, the spatial interactions between CD8+ T lymphocytes, FoxP3+ T lymphocytes and CD66b+ neutrophils in the tumor microenvironment of 3 cohorts of patients suffering from non-small cell lung cancer (NSCLC ), treated or not by immunotherapy, radiotherapy and their prognostic and predictive impacts of response to treatment. We completed our study using flow cytometry, gene expression and spatial proteomic and transcriptomic. A Normalized Interaction Index (IND) was calculated to normalize the density of interactions between 2 cell types according to their respective densities. We have shown the prognostic impact of IND, particularly IND CD66b-FoxP3, on overall survival. By flow cytometry, we observed a decrease in the expression of immune checkpoints CTLA-4, TIM-3 and LAG-3 and an increase in the expression of PD-1 on CD8+ T lymphocytes, but not on CD4+ T lymphocytes when IND is high. An analysis of gene expression in the tumor microenvironment showed that IND was related to an immunosuppressive tumor environment, with decreased expression of genes involved in immune cell activation and differentiation, and overexpression of genes from the epithelial side of the epithelial-mesenchymal transition. We confirmed these results by Digital Spatial Profiling by analyzing the expression of immunity proteins at the paucicellular level. We observed an increase in the expression of co-stimulatory and activation proteins on CD8+ T cells in interaction regions, compared to the “free” CD8-enriched regions. The use of an online database of spatial transcriptomic at cellular scale (CosMx) made it possible to confirm the regulation of immune functions in cellular interactions compared to cells “free” of interaction. These cellular interactions influence the response to conventional therapies, notably IND CD66b-FoxP3, but do not seem to modify the efficacy of immunotherapy. Taken together, these results suggest that interactions between neutrophils and FoxP3+ T cells promote CD8+ T cell activation and an effective anti-tumor response, highlighting the complexity of anti-tumor immunity, its organization and the presence of cellular interactions

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Labidi-Galy, Sana Intidhar. « Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l'ovaire ». Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00861852.

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Résumé :

Le cancer de l'ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l'immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l'impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l'ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s'accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu'elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d'ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d'IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d'IL-10 responsables d'une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s'accumulent dans les ascites et les tumeurs de l'ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d'IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l'infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu'en plus d'un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immune

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Lainé, Alexandra. « Étude du rôle de l’expression de l’intégrine αvβ8 par les lymphocytes T régulateurs dans la réponse anti-tumorale ». Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1203.

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Résumé :

Les tumeurs solides emploient diverses stratégies afin de se maintenir dans l’organisme et d’échapper à l’inhibition du système immunitaire. Un des mécanismes les plus puissants est la production de la cytokine Transforming Growth Factor Beta (TGF-bêta). Cependant, cette cytokine est sécrétée dans le micro-environnement tumoral sous une forme inactive, incapable de se lier à son récepteur et donc d’exercer ses fonctions hautement immunosuppressives. Ces travaux de thèse démontrent qu’une population de lymphocytes T (LT) CD4+ dite T régulateurs (Tregs), qui exprime le facteur de transcription Forkhead box P3 (Foxp3), est responsable de l’activation du TGF-bêta au sein de la tumeur. Nous avons montré que parmi les cellules du système immunitaire, les Tregs constituent la principale population exprimant l’intégrine avb8 (Itgb8), protéine responsable de l’activation du TGF-bêta. L’absence de l’Itgb8 spécifiquement à la surface des Tregs entraîne une forte diminution de la croissance tumorale. Par conséquent, l’activation de la signalisation du TGF-bêta est réduite dans les LT CD8+ qui infiltrent la tumeur, conduisant à une exacerbation de leurs fonctions cytotoxiques et donc à une élimination accrue des cellules tumorales. La relevance de ces données obtenues chez la souris a été confirmée chez l’Homme à la fois par des approches ex vivo sur des tumeurs fraîches ainsi que par des approches bio-informatiques et biostatistiques à partir d’étude de cohortes de patients. Nous proposons donc que les Tregs et les cellules tumorales travaillent de concert pour fournir une source bio-active de TGF-bêta capable de réprimer efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale et donc de permettre à la tumeur d’échapper au système immunitaire
Solid tumors employ diverse strategies to be maintained in the organism and escape the suppression mediated by the immune system. One of the most powerful mechanisms they use is through the production of Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta). However, this cytokine is secreted within the tumor microenvironment in its inactive form, unable to bind to its receptor and exert its highly immunosuppressive functions. The present thesis project demonstrates that a population of CD4+ T lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), which express the transcription factor Forkhead box P3 (Foxp3), is responsible for TGF-beta activation in tumors. We show that among the cells of the immune system, Tregs constitute the main population expressing the integrin avb8 (Itgb8) which is responsible for TGF-beta activation. The absence of Itgb8 specifically on Tregs surface leads to strong decrease of tumor growth. As a result, TGF-beta signaling pathway is impaired in tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes leading to exacerbation of their cytotoxic and efficient elimination of tumor cells. The relevance of these data obtained in mice was confirmed in the human pathology by ex vivo approaches using fresh tumors as well as by bioinformatics and biostatistics approaches from studies on patient cohorts. We propose that Tregs and tumor cells cooperate to provide a bioactive source of TGF-beta which is able to efficiently repress the anti-tumor response and thus allowing tumors to escape the immune system

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Nuttin, Lise. « Etude du rôle des lymphocytes T régulateurs dans la régulation des réponses immunes antitumorales induites par vaccination ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2011. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209820.

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Résumé :

Le système immunitaire est capable de rejeter une tumeur, même si l'interaction entre système immun et tumeurs est et reste complexe. Contrôler à long terme la croissance de la tumeur est un challenge, probablement suite à divers mécanismes de tolérance centrale et périphérique. Différentes approches d'immunothérapie du cancer ont été et sont toujours développées. Nous avons, au laboratoire, investigué et démontré, dans le cadre de deux différents modèles tumoraux murins, les capacités thérapeutiques d’une nouvelle stratégie de vaccinations combinées associant des injections de cellules dendritiques (DC) et de cellules tumorales sécrétrices de GM-CSF.

Notre travail de thèse a consisté à poursuivre l'étude de cette stratégie de vaccins combinés en étudiant plus particulièrement le rôle des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans l'efficacité thérapeutique des vaccinations.

Les Treg regroupent différentes populations cellulaires immunosuppressives dérivées du thymus qui jouent un rôle clé dans le maintien de la tolérance périphérique. Les Treg naturels dont le mécanisme de suppression principal nécessite un contact cellule-cellule, expriment de façon constitutive les molécules de surface CD4, CD25 et CTLA-4 mais le marqueur le plus spécifique est le facteur de transcription Foxp3 qui est indispensable à leur développement et à leur fonction suppressive. Dans un premier temps, nous avons donc caractérisé les Treg de rat pour l'expression de Foxp3 et la nature et spécificité antigénique de leur fonction suppressive. Nos résultats démontrent d’une part, une expression de Foxp3 restreinte aux LT CD25+ natifs et liée à une fonction suppressive s'exerçant par contact cellule-cellule et d’autre part, une spécificité antigénique non-restreinte de ces Treg.

Ensuite, nous avons utilisé ce modèle de vaccination associant des injections de DC et de cellules tumorales sécrétrices de GM-CSF pour analyser comparativement les réponses immunes induites chez les rats vaccinés guéris ou non-guéris et les rats contrôles non vaccinés et identifier les paramètres cruciaux conduisant à l'éradication de la tumeur. Nos résultats ont montré que la principale différence entre rats vaccinés guéris et non guéris ne réside pas dans l'induction de réponses cytotoxiques systémiques spécifiques de la tumeur. Par contre, la guérison est associée à la persistance d'une réponse systémique LT CD4+ TH1 ainsi qu'au recrutement important en intratumoral de LT CD8+ cytotoxiques lié à une faible proportion relative de Treg.

Comme dans la majorité des études publiées chez l'animal, les DC utilisées dans ces vaccins combinés ont été générées à partir de rats naïfs, par différenciation de précurseurs de la moëlle osseuse en présence de GM-CSF seul. Par analogie avec les vaccins DC administrés aux patients cancéreux, nous avons aussi dérivé des DC à partir de la moëlle osseuse de rats porteurs d’une tumeur (TUM+) et nous avons constaté que ces mêmes vaccins combinés montraient in vivo une efficacité thérapeutique nettement moins bonne que leurs équivalents naïfs. Nous avons établi que cette différence d’efficacité était liée à la présence de Treg fonctionnels dans les vaccins DC dérivés de rats TUM+. Puis, nous avons établi le lien entre la présence de Treg dans les vaccins DC TUM+ et leur moins bonne efficacité thérapeutique en montrant qu'un traitement in vivo des rats TUM+ au témozolomide (TMZ) avant de générer les vaccins DC résultait in vitro, en une moindre expression de Foxp3 et une fonction suppressive diminuée et in vivo, en une bien meilleure survie des rats vaccinés.

Enfin, dans le but d’une utilisation future en clinique, nous avons développé une approche simplifiée ‘tout in vivo’ de notre modèle de vaccinations combinées, en utilisant la tumeur localement irradiée in vivo comme source d’antigène pour des DC autologues injectées en péri-tumoral et un apport exogène de GM-CSF. Nous avons utilisé des adénovirus associés recombinants porteurs du gène du GM-CSF (AAV1-GM-CSF) pour transduire la tumeur in vivo. Ces injections intratumorales d’AAV1-GM-CSF ont montré de bons résultats en vaccinations combinées puisque 60% des rats ont pu être guéris d’une tumeur 9L pré-implantée. Nous avons ensuite expérimenté l’enrobage des AAV1-GM-CSF dans un polymère biocompatible et thermosensible, le poloxamère, avant de les injecter en intratumoral, sans observer de meilleur effet thérapeutique. Cependant, nous avons constaté que l'utilisation du poloxamère pour enrober du GM-CSF recombinant permettait d'améliorer nettement la survie des rats vaccinés par comparaison à l'utilisation de GM-CSF recombinant seul.

La stratégie de vaccinations combinées que nous avons largement explorée et validée chez le rat serait une alternative intéressante à développer en clinique, particulièrement en combinaison avec un traitement permettant d'éliminer les Treg à la fois dans les vaccins et chez les patients vaccinés.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Beziaud, Laurent. « Impact des inhibiteurs de la voie mTOR sur la réponse immunitaire T anti-tumorale ». Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3002.

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Résumé :

La voie de signalisation mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) joue un rôle central dans la croissance cellulaire, le métabolisme, et l'homéostasie des lymphocytes T (LT). Lors de la transplantation d'organes, l'administration de rapamycine, un inhibiteur de mTOR (mTORi), bloque l'activation des LT et promeut la polarisation des lymphocytes T CD4 régulateur (Treg). En cancérologie, des mTORi sont utilisés pour leur action inhibitrice sur la prolifération et l'angiogenèse tumorales. Cependant l'immunosuppression via l'induction de Treg nécessaire à la prévention du rejet de greffe pourrait être délétère pour la réponse anti-tumorale. Notre hypothèse est que l'efficacité clinique des mTORi serait également dépendante de la modulation de l'immunité adaptative T induite par ces traitements chez les patients atteints de cancer.Au cours de cette thèse, nous avons abordé cette question immunologique dans une cohorte prospective de patients atteints de cancer rénal métastatique (mRCC) traités par évérolimus. L'analyse du taux de Treg et de la réponse spontanée T CD4 Thl anti-tumorale (anti-télomérase TERT) par Elispot-IFN-y a été effectuée au moment de l'inclusion des patients et tous les deux mois après le début du traitement. Nous avons observé chez la majorité des patients une augmentation du taux de Treg après traitement par évérolimus. Ces Treg expriment Hélios, suggérant un phénotype Treg naturel. La fréquence et la qualité de la réponse Thl anti-TERT sont également augmentées suite au traitement. Nous avons montré que conjointement ces deux paramètres immunologiques corrèlent avec l'efficacité clinique du traitement. Les patients présentant précocement une diminution des Treg associée à une augmentation des Thl anti-TERT ont une meilleure survie par rapport aux patients dont les paramètres immunitaires ne variaient pas, ou variaient dans une même direction (13,2 mois vs 8 et 4 mois). De plus, au moment de la progression la plupart des patients perdaient leur réponse Thl anti-TERT, et cet effet était associé à une augmentation des Treg. Les Treg traités par mTORi in vitro inhibent plus fortement la prolifération de LT allogéniques, par un mécanisme contact dépendant. Par l'utilisation d'anticorps monoclonaux déplétant les LT chez la souris et par l'utilisation de souris DEREG, nous avons montré que la présence de Treg in vivo altère l'efficacité anti-tumorale des mTORi, par un mécanisme impliquant l'inhibition des réponses T CD8 anti-tumorales. En conséquence, l'efficacité des mTORi a pu être augmentée par sa combinaison avec des agents bloquant les Treg. En addition, l'administration de temsirolimus améliore l'efficacité anti-tumorale d'un vaccin thérapeutique, en favorisant la différenciation des LT CD8 anti-tumoraux centraux mémoires (CD62L+CD127+) et précurseurs mémoires (CD127+KLRGl'°) induits par la vaccination.En conclusion, ces études ont montré pour la première fois le rôle de l'immunité T anti-tumorale sur l'efficacité clinique des mTORi et soulignent ainsi l'intérêt potentiel de combiner les mTORi avec des immunothérapies anti-tumorales
The mammalian Target of Rapamycin (mTOR) pathway plays a central role in the regulation of cell growth andmetabolism, and is involved in oncogenesis. Everolimus and temsirolimus are two mTOR inhibitors (mTORi) approvedfor renal and breast carcinoma treatments. However, accumulating evidence highlights a central role for mTOR pathwayin T cell immunity. We showed that 21 out of 23 metastatic renal cell carcinoma patients under everolimus treatmenthad an increase of Tregs atter everolimus treatment. Paradoxically, strong antitumor Th 1 responses were detected andthen greatly decreased at the time of disease progression when high expansion of Tregs occurred. Furthermore, weidentified three immune groups based on the early modulation of both Treg and anti-tumor Thl cells and found thatpatients with {low Tregs plus high anti-tumor Thl cells} showed the best survival. In vitro, mTORi-exposed Tregs highlysuppressed T cell proliferation and Thl-associated cytokines production. We showed in vivo that T cells depletiondifferentially modulated the antitumor efficacy of mTORi. Although anti-mTOR effect was loss in B16-OVA-bearingmice lacking CD8 T cells, CD4 T depletion increased mTORi efficacy. The studies conducted in mice demonstratedthat the presence of Tregs in vivo altered the responses to mTORi via a mechanism involving the inhibition of antitumorCD8 T cell responses. Finally the efficacy of mTORi was improved by combination with Tregs depleting agents andvaccines. Altogether, our results describe for the first time a dual impact of host adaptive antitumor T cell immunity onthe clinical effectiveness of mTQRi and prompt their association with immunotherapies

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Ghiringhelli, François. « Le rôle des lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs dans le cancer : étude dans des modèles animaux et chez l'homme ». Dijon, 2005. http://www.theses.fr/2005DIJOMU12.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs ( Treg) sont une population de lymphocytes T exprimant les molécules CD4 et CD25 ainsi que le facteur de transcription Foxp3. Les Treg ont la capacité d'inhiber les mymphocytes B, T CD4, T CD8, les NK, ainsi que la maturation des cellules dendritiques. Nous nous sommes intéressés au rôle de cette population cellulaire dans le cadre des pathologies cancéreuses. Nous avons démontré qu'il existe une augmentation du nombre de Treg dans les organes lymphoïdes d'animaux porteurs de tumeurs. La tumeur fabrique un facteur soluble induisant la production de TGF-β par les cellules dendritiques. Ces cellules dendritiques deviennent alors capables d'induire la prolifération des Treg. Chez l'homme il existe aussi une augmentation du nombre de Treg chez les patients porteurs de cancers. Nous avons démontré que ces cellules peuvent contrôler les fonctions NK en diminuant l'expression de NKG2D à la surface des NK. Une augmentation du nombre de Treg aggrave le pronostic des patients porteurs de cancers NK sensibles. Les techniques de déplétions en Treg comme le cyclophosphamide pourraient augmenter l'efficacité de l'immunothérapie des cancers.

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Marabelle, Aurélien. « Targeting Tumor Specific Regulatory T-cells for Cancer Therapy ». Thesis, Lyon, École normale supérieure, 2013. http://www.theses.fr/2013ENSL0832.

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Résumé :

L'activation de TLR9 par injection directe de nucléotides CpG non méthylés dans une tumeur peut induire une réponse immunitaire thérapeutique, mais les lymphocytes T régulateurs (Tregs) inhibent ensuite la réponse immunitaire antitumorale et limitent ainsi le pouvoir des stratégies d'immunothérapies contre le cancer.Chez des souris porteuses de tumeurs, nous avons constaté que les Tregs dans la tumeur expriment préférentiellement les marqueurs cellulaires de surface CTLA-4 et OX40. Nous montrons que la co-injection intratumorale d'anti-CTLA-4 et anti-OX40 avec du CpG en intra-tumoral aboutit à l’élimination des Tregs infiltrant la tumeur. Cette immunomodulation in situ, réalisée avec de faibles doses d'anticorps dans une tumeur unique, génère une réponse immunitaire antitumorale systémique capable d’éradiquer la maladie disséminée chez la souris. De plus, cette modalité de traitement est efficace contre des lésions de lymphome du SNC avec métastases leptoméningées, des sites qui sont généralement considérés comme des sanctuaires de cellules tumorales pour les traitements systémiques conventionnels.Ces résultats démontrent que les effecteurs immunitaires anti-tumoraux activés par immunomodulation locale peuventt éradiquer des cellules tumorales siègeant dans des sites éloignés. Nous proposons que, plutôt que d'utiliser des anticorps monoclonaux pour cibler les cellules cancéreuses par voie systémique, des anticorps monoclonaux pourraient être utilisés pour cibler les cellules immunitaires infiltrant la tumeur localement, provoquant ainsi une réponse immunitaire systémique
Activation of TLR9 by direct injection of unmethylated CpG nucleotides into a tumor can induce a therapeutic immune response; however, regulatory T-cells (Tregs) eventually inhibit the antitumor immune response and thereby limit the power of cancer immunotherapies. In tumor-bearing mice, we found that Tregs within the tumor preferentially express the cell surface markers CTLA-4 and OX40. We show that intratumoral coinjection of anti–CTLA-4 and anti-OX40 together with CpG depleted tumor-infiltrating Tregs. This in situ immunomodulation, which was performed with low doses of antibodies in a single tumor, generated a systemic antitumor immune response that eradicated disseminated disease in mice. Further, this treatment modality was effective against established CNS lymphoma with leptomeningeal metastases, sites that are usually considered to be tumor cell sanctuaries in the context of conventional systemic therapy. These results demonstrate that antitumor immune effectors elicited by local immunomodulation can eradicate tumor cells at distant sites. We propose that, rather than using mAbs to target cancer cells systemically, mAbs could be used to target the tumor infiltrative immune cells locally, thereby eliciting a systemic immune response

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Faget, Julien. « Les lymphocytes T CD4 régulateurs dans le cancer du sein, recrutement, enrichissement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et impact de l’axe de co-stimulation ICOS/ICOSL ». Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10310/document.

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Résumé :

Le cancer du sein représente un problème de santé publique. Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont mis en lumière les mécanismes développés par la tumeur pour inhiber l'instauration d'une réponse immune adaptative efficace. La tumeur favorise la mise en place d'une immunosubversion, caractériisée par la fort infiltration d'une sous-population de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg). Les Treg jouent un rôle central dans les mécanismes de contrôle de réactions pro-inflammatoires et protègent contre le développement de pathologies auto-immunes. Nous avons observé que le Treg sont recrutés spécéfiquement dans l'environnement tumoral via l'axe de chimiotactisme CCR4/CCL22 suite à la détetion des cellules transformées par les NK et les macrophages. D'autre part, plusieurs publications récentes démontrent un rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) dans l'indcution de Treg chez l'homme et la souris. Nos observations montrent que des facteurs solubles sécrétés dans l'environnement tumoral inhibent la fonction clef des pDC, ce qui favorise fortement leur capacité à induire l'expansion de Treg et de T CD4 prodcuteur d'IL-10. Ces cellules T immunosuppressives expriment fortement le récepteur de co-simulation ICOS, prolifèrent in situ, exercent un important pouvoir supresseur sur les autres popuylations T et leur présence est associées à un impact péjoratif sur la survie des patientes. Par l'utilisation de l'Ac bloquant anti-COS 314.8 nous avons démontré le rôle essentiel d'ICOS dans la prolifération des Treg et l'induction de T CD4 sécréteurs d'IL-10 par les pDC dasn les tumeurs, offrant la perspective d'une nouvelle immunothérapie visant à éradqiuer les Treg intra-tumoraux
Tumor immunosbversion favors disease progression and is mediated by increased IL-10 secretion, reduced type-I IFN production and regulatory T cell (Treg) accumulation among CD4+ T cell in breast tumor. We showed that the presence of high number of both Treg and/or plasmacytoid DC (pDC) a subpopulation of antigen presenting celles correlates with poor prognosis in breast carcinoma. We previoously demonstrated that CCR4+ Treg are recruited from the periphery trough CCL22 production by breast tumor cells. Tumor-asssociated Treg (Ta-Treg) are highly activated (GITRhighHDLA-DRhighCD39high), show a selective expression of high levels of ICOS and proliferate in situ (Ki-67+). Tumor associated (Ta-) pDC express a partially activated phenotype but their type-1 interferon (IFN) production is strongly impaired in human tumors. pDc secretion of type-I IFN is linked to their capacity to induce anti-viral and anti-tumor immunity in mice models. We shown that 1) Ta-Treg and Ta-pDC colocalize in breast tumor section and 2) TapDC favor Ta-Treg proliferation and IL-10 secretion by CD4+ T cells in absence of type-I IFN. Ogf importance, targeting ICOS with a neutralizing antibody suppresses Ta-Treg proliferation as well as IL-10 secretion inpDC/CD4+ T cell co-culture, demonstrationg a riole of ICOS-ICOS-L interaction in Ta-Treg proliferation mediated by Ta-pDC. At the end, we report that high ICOS expression in breast tumor sections is associated with reduced patient's overall and disease free survival. Altogether these observations suggest that ICOS in breat cancer may represent a therapeutic target to restore anti-tumor immunity

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Badoual, Cécile. « Rôle pronostique des lymphocytes T CD4+CD25+ intratumoraux et analyse des mécanismes de production du CD25 soluble dans les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures ». Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066467.

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Dercamp, Christophe. « Immunothérapie du cancer par activation des cellules dendritiques infiltrant les tumeurs via l'engagement du récepteur anti-microbien TLR9 : mécanismes inhibiteurs : interleukine-10 et lymphocytes T régulateurs ». Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10058.

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Résumé :

La réponse immunitaire contre les agents infectieux met en jeu les cellules dendritiques (CD) activées via des récepteurs de structures microbiennes tels que les Toll-like (TLR). Les tumeurs expriment des antigènes spécifiques de lymphocytes T (LT) CD8 cytotoxiques et sont infiltrées par des CD (TIDC) pouvant potentiellement déclencher une réponse anti-tumorale après activation par des ligands de TLR. Cependant, des mécanismes permettent à la tumeur d'échapper au système immunitaire. L'IL-10 comme la présence de LT régulateurs (Treg) diminuent l'activation des LT CD8 par les TIDC. Par des mécanismes différents mais complémentaires, le blocage de l'IL-10 et la déplétion des Treg permettent la génération d'une réponse CD8 effectrice spécifique d'un antigène tumoral, inhibent l'induction de LT CD8+ suppresseurs, et se traduisent par l'éradication de tumeurs en réponse au ligand CpG de TLR9. Ces observations devraient permettre une meilleure utilisation des ligands de TLR en thérapie anti-cancéreuse

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Ladoire, Sylvain. « Aspects fonctionnels et pronostiques des cellules myéloïdes suppressives et de Foxp3 dans le cancer ». Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00692375.

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Résumé :

L'échappement des cellules tumorales au processus d'immunosurveillance semble être une condition nécessaire au développement tumoral dans les modèles précliniques, comme chez l'homme. Les mécanismes par lesquels la tumeur parvient à médier une immunosubvertion sont multiples et font intervenir la plupart des cellules du système immunitaire, au sein desquelles, les cellules immunorégulatrices telles les cellules myéloides suppressives (MDSCs) ou les lymphocytes T régulateurs (Tregs, exprimant le facteur de transcription Foxp3), semblent jouer un rôle prépondérant. Les résultats présentés dans ce travail visent à mieux comprendre les rôles fonctionnels et pronostics des cellules myéloïdes suppressives et des Tregs dans le cancer, avec une attention plus particulière sur la façon dont ces cellules peuvent être modulées par la chimiothérapie. Concernant les MDSCs, nos travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires présidant à leur accumulation d'une part, et d'autre part à l'acquisition de leur propriétés immunosuppressives, à travers une voie de signalisation impliquant les exosomes d'origine tumorale. Cette découverte, et la propriété d'une molécule d'usage thérapeutique courant, l'amiloride, de diminuer la production d'exosomes, y compris par les cellules tumorales, offrent une nouvelle possibilité de ciblage pharmacologique des MDSCs. Par ailleurs, l'étude des effets cytotoxiques sur les MDSCs de plusieurs molécules de chimiothérapie nous a permis de montrer que le 5-fluorouracile, probablement en raison d'un faible niveau d'expression de sa cible, la thymidilate synthase, dans les MDSCs, possédait une capacité sélective à éliminer ces cellules. Nos travaux d'immunohistochimie conduits sur des prélèvements tumoraux issus de patientes porteuses de cancers du sein localisés traitées par chimiothérapie néoadjuvante ont quand à eux permis de démontrer que la chimiothérapie néoadjuvante s'accompagne de modifications qualitatives de l'infiltration tumorale à la fois en lymphocytes T CD8+ et en lymphocytes T régulateurs Foxp3+. L'existence, après chimiothérapie néoadjuvante, d'une balance favorable de la réponse immunitaire, associant forte infiltration en CD8+ et faible infiltration en Foxp3+ s'accompagne d'une augmentation significative des marqueurs de cytotoxicité à médiation cellulaire, et est significativement corrélée à une éradication complète des cellules tumorales. Cette signature immunologique favorable se traduit également à long terme par une meilleure survie sans récidive et une meilleure survie globale, indépendamment du type de chimiothérapie reçue, de l'obtention ou non d'une réponse complète histologique, et du sous type moléculaire de cancer du sein. La combinaison de cette information immunologique avec la connaissance de la taille du résidu tumoral après traitement permet de considérablement affiner le pronostic des patientes. Enfin, nos travaux préliminaires semblent montrer que l'expression de Foxp3 dans les cellules cancéreuses de tumeurs du sein HER2+++ constitue un facteur de bon pronostic. Ces résultats illustrent donc l'importance non pas seulement des caractéristiques tumorales, mais aussi des caractéristiques de l'hôte, en particulier de la réponse immunitaire qu'il est capable de susciter, et de l'influence de la chimiothérapie sur cette dernière.

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Loyher, Pierre-Louis. « Rôle du récepteur de chimiokines CCR2 dans la dynamique des lymphocytes T régulateurs et monocytes/macrophages en réponse aux thérapies antitumorales ». Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2017. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2017PA066010.pdf.

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Résumé :

Une forte production de la chimiokine CCL2 par les cellules malignes et les cellules stromales a été démontrée dans la plupart des cancers humains. Ainsi, l’axe chimiokinique CCR2/CCL2 est un important marqueur du développement des cancers ; ce même axe est associé à la récurrence de tumeurs après thérapie anticancéreuses. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) ont des capacités immunosuppressives robustes et contribue à la croissance tumorale. Durant cette thèse, je me suis intéressé à la fonction de l’expression du récepteur de chimiokine CCR2 par ces cellules dans le contexte de thérapies anticancéreuses. Nous avons montré que le récepteur de chimiokines CCR2 contrôle la migration des Treg en contexte tumoral, chez l’homme et la souris, et que son expression par les Treg peut servir de biomarqueur de la réponse à la chimiothérapie. Notre étude indique une nouvelle fonction de CCR2 et définie un nouveau sous-type de Treg impliqué dans la régulation de l’immunité antitumorale. En parallèle, nous avons pu mettre en évidence que les métastases pulmonaire sont composées à la fois de macrophages résident du tissu et de macrophages recrutés via l’axe CCR2. La présence de macrophages résidents au sein des tumeurs pourrait contribuer à l’hétérogénéité des microenvironnements de diffèrent type de tumeurs. Le récepteur CCR2 est important pour le la phase de rechute après chimiothérapie, indiquant un rôle limité des macrophages résidents dans ce phénomène. De plus, nous avons montré que le VEGF joue un rôle direct dans la survie des TAM. Ainsi, la combinaison de la chimiothérapie avec un anticorps anti-VEGF cible simultanément les TAM résidents et recrutés et permet d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie
Malignant and stromal cells are strong producer of the chemokine CCL2 in most human cancers. The chemokine axis CCR2/CCL2 is thus a key marker of cancer development, but is also associated with relapse following therapy. Tumour associated macrophages (TAM) and regulatory T cells (Treg) display robust immunosuppressive capacities and contribute to tumour growth. My thesis work focused on the function of the expression of the chemokine receptor CCR2 by these cell types in the context of anticancer therapies. We have shown that CCR2 controls the migration of Treg in tumoral context, in both human and mice, and that the expression of this receptor by Treg could serve as a biomarker of the response to chemotherapy. Our study indicate a novel function of CCR2, defining at the same time a new Treg subset implicated in the regulation of antitumor immunity.We have also demonstrated that pulmonary metastases are composed of both tissue resident and recruited macrophages. The presence of resident macrophages within tumours could contribute to the heterogeneity of the microenvironment of different tumour types. CCR2 is largely implicated in the relapse phase following chemotherapy, indicating a limited role for resident macrophages in this phenomenon. Meanwhile, we have demonstrated that VEGF plays a direct role in TAM survival. The combination of chemotherapy with an anti-VEGF antibody targets both resident and recruited TAM, thereby enhancing the efficacy of chemotherapy. Finally, we have shown that the CCR2/CCL2 axis is implicated in the response to radiotherapy by enhancing the recruitment of both Treg and TAM. This work provides evidences for a central role of the CCR2/CCL2 axis in mediating Treg and TAM co-localization in response to anticancer therapy, this axis could also contribute to establishment of immunosuppressive networks in tumours. Our results provide a better understanding of the immune mechanism implicated in resistance to anticancer therapies

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Ouaguia, Laurissa. « Rôle des lymphocytes T régulateurs humains dans l'échappement de la maladie associée à l'infection par le virus de l'hépatite C ». Thesis, Lille 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL10117/document.

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Résumé :

L’hépatite C est une pathologie hépatique caractérisée par un risque élevé de chronicité. Notre équipe a montré l’implication des lymphocytes T régulateurs naturels (Treg) et induits (iTreg) dans l’aggravation de cette pathologie. Cependant, l’impact direct du VHC sur ces 2 populations reste mal connu. Notre hypothèse est que le VHC pourrait aggraver l’environnement immunosuppresseur (i) en potentialisant le phénotype des Treg, (ii) en augmentant leur activité suppressive, (iii) en favorisant leur recrutement intra-hépatique et (iv) en induisant l’émergence d’iTreg. Dans la première partie de ma thèse, j’ai pu mettre confirmer une augmentation de la prévalence intrahépatique des Treg et des iTreg, corrélée à la progression de l’hépatite C vers le carcinome hépatocellulaire, chez un patient chroniquement infecté et suivi pendant 18 ans.Dans une deuxième partie, j’ai pu montrer que le VHC était capable (i) d’internaliser les Treg humains, (ii) de potentialiser leur phénotype régulateur, (iii) d’accroitre leur fonction suppressive, (iv) d’induire leur prolifération et la sécrétion de nombreux facteurs proinflammatoires, pouvant favoriser la chronicité de la maladie. Nous avons également suggéré que le VHC pourrait favoriser le recrutement intrahépatique des Treg.Dans la troisième partie, j’ai montré que le VHC favorisait l’émergence des iTreg, capables de supprimer la prolifération des cellules immunitaires, à partir des Tconv.Ces travaux montrent pour la première fois que le VHC pourrait favoriser l’instauration d’un microenvironnement immunosuppresseur et pourrait ainsi contribuer à la progression de la pathologie et à son l’échappement au système immunitaire
Hepatitis C is characterized by a high risk of chronicity. Our team described the involvement of natural and induced regulatory T lymphocytes (Treg and iTreg) in the worsening of the disease. However, the specific impact of HCV on these 2 regulatory populations remains unclear. Our hypothesis is that HCV worsens the immunosuppressive environment by (i) promoting intrahepatic recruitment of Treg, (ii) increasing their suppressive phenotype and activity, and (iii) inducing the emergence of iTreg.In the first part of my thesis, I showed an increased intrahepatic frequency of Treg and iTreg correlated to the worsening of hepatitis C into cancer in a patient.In the second part, I showed for the first time that HCV was able (i) to internalize human Treg, (ii) potentiate their regulatory phenotype, (iii) increase their suppressive function, (iv) stimulate their proliferation and (v) induce the secretion of proinflammatory factors that can promote disease chronicity. I also showed that HCV increases the intrahepatic recruitment of Treg.In the third part, I showed that HCV can promote the emergence of iTreg which can efficiently suppress the immune response.My findings suggest that HCV promotes the intrahepatic recruitment of Treg cells, increases their regulatory phenotype and potentiates their suppressive activity. Very interestingly, I’ve also showed that HCV uptakes may promote hepatic inflammation by Treg cells. Finally, HCV seems to favor the emergence of induced regulatory cells. Taken together, these results strongly suggest that HCV increases the hepatic immunosuppressive environment and this may explain, at least partly, how the HCV escapes from the immune response

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Chabab, Ghita. « Caractérisation d'une sous-population de LT γδ régulateurs dans les cancers solides humains ». Electronic Thesis or Diss., Université de Montpellier (2022-....), 2022. http://www.theses.fr/2022UMONT067.

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Résumé :

Les LT γδ contribuent à l'immunité anti-tumorale au sein du microenvironnement tumoral dans divers cancers. Malgré leurs fonctions effectrices bien décrites, de récentes études ont corrélé leur présence dans le microenvironnement tumoral à une meilleure progression des tumeurs solides, suggérant que les LT γδ peuvent présenter des activités pro-tumorales. Mon projet visait à caractériser ces LT γδ présentant des activités tumorales et à déchiffrer leur rôle dans le cancer. Nous avons démontré in vitro que les signaux inflammatoires favorisent le développement d'une sous-population de LT γδ régulateurs caractérisée par l'expression de CD73 et affichant des fonctions immunosuppressives par la production de molécules immunosuppressives telles que l'IL-10, l'adénosine et le facteur angiogénique et chimiotactique IL-8. Le défi associé à la caractérisation des LT γδ CD73+ réside dans l'évaluation de leur existence in vivo ainsi que de leur pertinence dans les cancers humains. Nous avons montré dans le cancer du sein que ~20% des lymphocytes γδ infiltrant la tumeur (γδ TILs) expriment CD73 et présentent les mêmes fonctions immunosuppressives que celles décrites in vitro, suggérant qu'ils pourraient favoriser le développement tumoral via ces mécanismes. En accord avec ces observations, nous avons montré que la présence de γδ TILs est associée à des grades tumoraux tardifs dans le cancer du sein. Nous avons étendu ces observations au cancer ovarien et montré que la densité des CD73+ γδ TILs est négativement corrélée à la survie des patients, suggérant que la densité des γδ TILs CD73+ pourrait être utilisée comme facteur pronostic en clinique. En utilisant l'imagerie par cytométrie de masse, nous avons étudié les réseaux cellulaires des γδ TILs régulateurs (CD73+) et de leurs homologues effecteurs (CD73-) dans les tumeurs d’ovaire afin de mieux comprendre leur rôle dans le cancer. Nos données montrent des écosystèmes immédiats différents pour les γδ TILs CD73+ par rapport aux CD73 renforçant l'idée que les LT γδ CD73+ et CD73- sont fonctionnellement différents.Dans l'ensemble, ces données améliorent nos connaissances sur l'immunobiologie des LT γδ dans le développement du cancer chez l’Homme, avec notamment la caractérisation approfondie du ce nouvel sous-ensemble de LT γδ régulateurs, leur localisation et leurs fonctions au sein du microenvironnement tumoral
Γδ T cells contribute to the anti-tumor immunity within the tumor microenvironment in various cancers. Despite their well-described effector functions, recent studies correlated their presence in the tumor microenvironment with solid tumor progression suggesting that γδ T cells may display pro-tumor activities. My project aimed to characterize those regulatory γδ T cells and decipher their role in cancer.We demonstrated in vitro that inflammatory signals promote the development of a regulatory γδ T cell sub-population characterized by the expression of CD73 and displaying immunosuppressive functions through the production of immunosuppressive molecules such as IL-10, adenosine and the angiogenic and chemotactic factor IL-8. The challenge associated with the characterization of CD73+ γδ T cells resides in assessing their existence in vivo as well as their relevance in human cancers. We showed in human breast cancer that ~20% of tumor infiltrating γδ T lymphocytes (TILs) expressed CD73 and displayed the same immunosuppressive functions as described in vitro, suggesting that they could promote tumor development via these mechanisms. In line with these observations, we showed that the presence of γδ TILs is associated with late tumor grades in breast cancer. We extended such observations to ovarian cancer and showed that the density of CD73+ γδ TILs negatively correlates with patient survival, suggesting that CD73+ γδ TILs density could be used as a prognosis factor. Using Imaging by Mass Cytometry, we investigated the cellular networks of regulatory γδ TILs (CD73+) and their effector counterpart (CD73-) in breast and ovarian tumors to better understand their role in cancer. Our data show different ecosystems for CD73+ compared to CD73- γδ TILs reinforcing the idea that CD73+ and CD73- γδ T cells are functionally different.Altogether, these data improve our knowledge on human γδ T cell biology during cancer development, with the in-depth characterization of the new regulatory γδ T cell subset, their localization and their functions within the tumor microenvironment

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Loyher, Pierre-Louis. « Rôle du récepteur de chimiokines CCR2 dans la dynamique des lymphocytes T régulateurs et monocytes/macrophages en réponse aux thérapies antitumorales ». Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066010/document.

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Résumé :

Une forte production de la chimiokine CCL2 par les cellules malignes et les cellules stromales a été démontrée dans la plupart des cancers humains. Ainsi, l’axe chimiokinique CCR2/CCL2 est un important marqueur du développement des cancers ; ce même axe est associé à la récurrence de tumeurs après thérapie anticancéreuses. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) ont des capacités immunosuppressives robustes et contribue à la croissance tumorale. Durant cette thèse, je me suis intéressé à la fonction de l’expression du récepteur de chimiokine CCR2 par ces cellules dans le contexte de thérapies anticancéreuses. Nous avons montré que le récepteur de chimiokines CCR2 contrôle la migration des Treg en contexte tumoral, chez l’homme et la souris, et que son expression par les Treg peut servir de biomarqueur de la réponse à la chimiothérapie. Notre étude indique une nouvelle fonction de CCR2 et définie un nouveau sous-type de Treg impliqué dans la régulation de l’immunité antitumorale. En parallèle, nous avons pu mettre en évidence que les métastases pulmonaire sont composées à la fois de macrophages résident du tissu et de macrophages recrutés via l’axe CCR2. La présence de macrophages résidents au sein des tumeurs pourrait contribuer à l’hétérogénéité des microenvironnements de diffèrent type de tumeurs. Le récepteur CCR2 est important pour le la phase de rechute après chimiothérapie, indiquant un rôle limité des macrophages résidents dans ce phénomène. De plus, nous avons montré que le VEGF joue un rôle direct dans la survie des TAM. Ainsi, la combinaison de la chimiothérapie avec un anticorps anti-VEGF cible simultanément les TAM résidents et recrutés et permet d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie
Malignant and stromal cells are strong producer of the chemokine CCL2 in most human cancers. The chemokine axis CCR2/CCL2 is thus a key marker of cancer development, but is also associated with relapse following therapy. Tumour associated macrophages (TAM) and regulatory T cells (Treg) display robust immunosuppressive capacities and contribute to tumour growth. My thesis work focused on the function of the expression of the chemokine receptor CCR2 by these cell types in the context of anticancer therapies. We have shown that CCR2 controls the migration of Treg in tumoral context, in both human and mice, and that the expression of this receptor by Treg could serve as a biomarker of the response to chemotherapy. Our study indicate a novel function of CCR2, defining at the same time a new Treg subset implicated in the regulation of antitumor immunity.We have also demonstrated that pulmonary metastases are composed of both tissue resident and recruited macrophages. The presence of resident macrophages within tumours could contribute to the heterogeneity of the microenvironment of different tumour types. CCR2 is largely implicated in the relapse phase following chemotherapy, indicating a limited role for resident macrophages in this phenomenon. Meanwhile, we have demonstrated that VEGF plays a direct role in TAM survival. The combination of chemotherapy with an anti-VEGF antibody targets both resident and recruited TAM, thereby enhancing the efficacy of chemotherapy. Finally, we have shown that the CCR2/CCL2 axis is implicated in the response to radiotherapy by enhancing the recruitment of both Treg and TAM. This work provides evidences for a central role of the CCR2/CCL2 axis in mediating Treg and TAM co-localization in response to anticancer therapy, this axis could also contribute to establishment of immunosuppressive networks in tumours. Our results provide a better understanding of the immune mechanism implicated in resistance to anticancer therapies

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Darrasse-Jèze, Guillaume. « Lymphocytes T régulateurs naturels de l'autoimmunité : nature, bienfaits et méfaits : étude de leur physiologie et leur rôle dominant dans les réactions immunitaires materno-foetales et anti-tumorales ». Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066160.

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Résumé :

Au cours de cette thèse, nous avons étudié la physiologie, le rôle et les mécanismes établissant la tolérance dominante des lymphocytes T régulateurs naturels de l’autoimmunité (Tregs), qui jouent un rôle majeur dans le maintien de la tolérance au soi et la régulation immunitaire. Nous avons démontré leur apparition précoce pendant le développement fœtal, précisé leur ontogénie thymique, étudié leur homéostasie in vivo et caractérisé une sous-population de Tregs stimulée en permanence localement par les antigènes du soi. Nous avons aussi mis en évidence le rôle des Tregs dans la tolérance materno-fœtale et élucidé le mécanisme qui leur permet d’établir une tolérance dominante aux cellules tumorales. Le statut immunologique et la cinétique d’activation respectifs des T effecteurs anti-tumoraux et des Tregs mémoire lors de l’émergence d’une tumeur favorise inéluctablement ces derniers. Ces découvertes modifient notre vision du sytème immunitaire et ouvrent des perspectives thérapeutiques
Natural regulatory T cells (Tregs) play a key role in self-tolerance and immune regulation. We have studied their physiology and the obtained results encouraged us to evaluate their functions in the control of immune responses during pregnancy and cancer. The demonstration of their emergence together with the first T cells during human fetal development and their thymic ontogeny indicated that the generation of Tregs is consubstantial to the generation of the immune system. Study of their homeostasis in normal mice revealed the existence of a Treg subset continuously activated, locally, by self-antigens. We also observed that Tregs play a major role in maternal-fetal and tumor immune tolerance. The memory Tregs overwhelm anti-tumor effector responses by a very early and brisk response that pre-empt the slower activation of effector T cells at the very time of tumor emergence. These results have profound implications in fundamental comprehension of immune system and in cancer therapy

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Eyraud, Daniel. « Environnement du cancer colorectal : étude conjointe des lymphocytes T régulateurs et du système IDO. Mise au point d’un modèle de croissance de cancer colorectal humain chez la souris immunodéprimée ». Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066601.

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Résumé :

Nous avons tout d’abord étudié la proportion de tissu marqué par des anticorps FOXP3 et IDO à différents sites de pièces opératoires de patients opérés d’un cancer colorectal (CCR), au centre (C) et au front tumoral (F), dans un ganglion non métastatique drainant la tumeur (N) et dans la muqueuse saine à distance de la tumeur (M) grâce une technique de numérisation de très nombreuses coupes histologiques (TMA). La proportion de surface IDO+ et FOXP3 + dans l’épithélium était significativement plus élevée dans la muqueuse saine de patients atteints de CCR que dans la muqueuse de patients opérés de cause bénigne. De plus la proportion de surface IDO+ dans N était corrélée à la proportion de surface FOXP3+ dans C, F et M. Par ailleurs nous avons dosé dans le sérum les concentrations de tryptophane (Trp) et de son principal métabolite la kynurénine (Kyn) et calculer l’activité IDO comme rapport Kyn/Trp chez des patients atteints de CCR et des patients non cancéreux, avant résection chirurgicale et au septième jour post-opératoire. En pré-opératoire, les patients avec CCR avaient une concentration sérique moyenne de Kyn significativement plus élevée que les patients non cancéreux. Le rapport Kyn/Trp était plus élevé dans le groupe CCR à J0 et non au septième jour postopératoire. Enfin nous avons cherché à mettre au point un modèle de croissance de CCR humain chez la souris immunodéprimée en utilisant différents sites d’implantation et différentes préparations. Nous avons suivi cette croissance par caméra à bioluminescence avant et après chimiothérapie
In this thesis, we first assessed the cellular infiltrate of colorectal cancer (CRC) using computer-aided analysis of whole slide digital image derived from tissue microarray (TMA), at different sites, center (C) and front (F) of tumor, non metastatic draining lymph nod (N) and healthy mucosa (M). The proportion of IDO positive tissue area in epithelium was significantly higher in healthy mucosa of patients with cancer than without. The FOXP3+ tissue area was increased in healthy mucosa of CRC patients in comparison with healthy mucosa of patients with colorectal resection for disease other than cancer. The proportion of IDO+ tissue area in N was correlated with the proportion of FOXP3+ tissue area in N, F and M. Then, were measured concentrations of tryptophan (Trp) and kynurenin (Kyn) in the sera of patients with and without CRC prior surgery (D0) and 7 days after surgery (D7). The IDO activity was estimated by the serum Kyn/Trp ratio. At Day 0, serum Kyn concentration and Kyn/Trp ratio were higher in the CRC group than in Control group. At Day 7, serum concentrations of Kyn and IDO activity were not statistically different between the two groups. Then we elaborated a xenogenic model of CRC tumor growth in immunodeficient NSG mice using different types of implantation sites and cellular or tissular preparations. Then we monitored the growth with bioluminescence camera, before and after chemiotherapy

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Faget, Julien. « Les lymphocytes T CD4 régulateurs dans le cancer du sein, recrutement, enrichissement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et impact de l'axe de co-stimulation ICOS/ICOSL ». Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00981636.

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Résumé :

Le cancer du sein représente un problème de santé publique. Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont mis en lumière les mécanismes développés par la tumeur pour inhiber l'instauration d'une réponse immune adaptative efficace. La tumeur favorise la mise en place d'une immunosubversion, caractériisée par la fort infiltration d'une sous-population de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg). Les Treg jouent un rôle central dans les mécanismes de contrôle de réactions pro-inflammatoires et protègent contre le développement de pathologies auto-immunes. Nous avons observé que le Treg sont recrutés spécéfiquement dans l'environnement tumoral via l'axe de chimiotactisme CCR4/CCL22 suite à la détetion des cellules transformées par les NK et les macrophages. D'autre part, plusieurs publications récentes démontrent un rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) dans l'indcution de Treg chez l'homme et la souris. Nos observations montrent que des facteurs solubles sécrétés dans l'environnement tumoral inhibent la fonction clef des pDC, ce qui favorise fortement leur capacité à induire l'expansion de Treg et de T CD4 prodcuteur d'IL-10. Ces cellules T immunosuppressives expriment fortement le récepteur de co-simulation ICOS, prolifèrent in situ, exercent un important pouvoir supresseur sur les autres popuylations T et leur présence est associées à un impact péjoratif sur la survie des patientes. Par l'utilisation de l'Ac bloquant anti-COS 314.8 nous avons démontré le rôle essentiel d'ICOS dans la prolifération des Treg et l'induction de T CD4 sécréteurs d'IL-10 par les pDC dasn les tumeurs, offrant la perspective d'une nouvelle immunothérapie visant à éradqiuer les Treg intra-tumoraux.

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Courau, Tristan. « Impacts de la production de VEGF et de TGF Bêta par les cellules tumorales sur la réponse immunitaire aux tumeurs et la mise en place de la tolérance dominante par les lymphocytes T régulateurs ». Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066586.

Texte intégral

Résumé :

Ma thèse a pour but d'étudier l'impact des molécules immunosuppressives TGFβ et VEGF exprimées par les cellules tumorales dans la tolérance mise en place contre les tumeurs par les lymphocytes T régulateurs (Tregs). Pour cela, j'ai utilisé des lignées tumorales murines de mélanome B16 invalidées pour l'expression de TGFβ ou de VEGF par shRNA. J'ai pu observer que les invalidations induisent de profondes modifications de la réponse immunitaire contre les tumeurs, qui se traduisent par une forte diminution de son bras régulateur et une forte augmentation de son bras effecteur. Ces modifications sont le fait d'évènements très précoces et différents entre le VEGF et le TGFβ. Le ciblage simultané de TGFβ et de VEGF induit alors un rejet spontané des tumeurs chez 40% des animaux inoculés, et leur ciblage additionnel dans la stratégie thérapeutique utilisant les anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 induit un effet additif important. Nos résultats montrent donc que le VEGF et le TGFβ exprimés par les tumeurs sont des facteurs importants pour la tolérance immunitaire aux tumeurs et particulièrement pour la mobilisation des Tregs, et qu'il y a un fort rationnel à chercher à combiner leur ciblage avec les différentes stratégies thérapeutiques anti-tumorales existantes
My thesis aims at studying the impact tumor-derived immunosuppressive molecules TGFβ and VEGF on the dominant tolerance establishment by regulatory T cells (Tregs). For this I used murine B16 melanoma tumor cell lines knocked-down by shRNA for the expression of TGFβ or VEGF. I observed that these silencings induce dramatic changes in the immune response against tumors, which result in a large decrease of its regulatory arm and a strong increase of its effector arm. These changes result from very early mechanisms that differ between VEGF and TGFβ silencings. Accordingly, simultaneous targeting of TGFβ and VEGF induces significant tumor rejection, and their additional targeting in the anti-PD-1 / anti-CTLA-4 therapeutic strategy brings obvious additive effect. Globally, our results show that tumor-derived VEGF and TGFβ are important factors for the mobilization of Tregs and more generally for immune tolerance to tumors, and that there is a strong rational to combine their targeting with the different existing anti-tumor therapies

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Gourdin, Nicolas. « Biologie des lymphocytes T CD4+CD73+ et sensibilité à l’immunosuppression médiée par les Treg dans le microenvironnement tumoral ». Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1101.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle prépondérant dans la tolérance du système immunitaire. En physiopathologie, un défaut quantitatif ou fonctionnel en Treg favorise le développement de maladies auto-immunes tandis que leur présence participe au développement tumoral. En particulier, la présence de Treg dans le stroma immunitaire de la tumeur (TiTreg) est de mauvais pronostic pour la survie des patientes atteintes de cancers du sein et de l'ovaire. Les Treg sont recrutés dans la tumeur via l'axe CCL22/CCR4 et sont activés et amplifiés via leur interaction avec les pDC et l'axe de co-stimulation ICOS-ICOSL qui favorise leurs capacités suppressives. Ce projet contribue aux efforts réalisés ces dernières années visant à la compréhension des mécanismes d'immunosuppression des Treg opérant dans les tumeurs humaines. En effet, ce projet met en évidence que les Ti-Treg humains expriment fortement l'ectonucléotidase membranaire CD39. Cette enzyme extracellulaire catabolise l'Adénosine tri-phosphate (ATP) en Adénosine Monophosphate (AMP) pouvant être ensuite dégradé, via l'ectonucléotidase CD73, en Adénosine (Ado). Alors que l'ATP représente une Alarmine (signal de danger extracellulaire) qui en particulier contribue à l'activation de l'inflammasome, l'Ado possède un fort pouvoir immunosuppresseur qui est illustré chez les patients atteints d'une déficience de l'enzyme Adénosine Déaminase (ADA), ne pouvant dégrader l'Ado en Inosine (Ino), développent un Syndrome d'Immunodéficience Sévère. Contrairement au Treg murins, les Treg humains n'expriment pas CD73. Cependant nous avons pu identifier une population de lymphocytes T CD4+ mémoires non régulateurs (Tconv) exprimant CD73 et coopérant ainsi avec les Treg CD39+ pour la génération d'Ado. Cette population présente une capacité accrue de sécrétion de cytokines inflammatoires (IFNgamma, IL-17A, IL-22, GM-CSF) et l'expression de molécules (CXCR3, CCR6, MDR1) caractéristiques du profil Th1/17. De plus ces cellules semblent être moins sensibles à une régulation médiée par les points de contrôles dits immune-checkpoints (ICPs) tel que PD-1, CTLA-4, TIM-3, TIGIT. Par contre, les Tconv CD73+ sont sensibles à l'Ado généré lors de la coopération avec les Treg CD39+ qui engendre l'inhibition de leur prolifération et de leur sécrétion d'IFNgamma et de GM-CSF mais pas de l'IL-17A. L'Ado qui agit localement, peut également entrainer la suppression des Tconv CD73neg dans l'environnement proche. L'ensemble de ces résultats montre que l'expression de CD73 caractérise une population de T CD4 effecteurs polyfonctionnelle Th1/17 qui est une cible privilégiée et coopérative de l'immunosuppression des Treg dans l'environnement tumoral. En outre l'action d'Ado transforme ce puissant effecteur anti-tumoral en cellule potentiellement pro-tumorale via l'unique sécrétion privilégiée d'IL17
Regulatory T cells (Tregs) play a key role in the immune system tolerance. In pathophysiology, a quantitative or functional defect in Treg promotes development of autoimmune diseases while their presence involved in tumor development. In particular, the presence of Treg in the immune stromal tumor environment (Ti-Treg) is associated with a poor prognosis for survival of patients suffering from breast cancer and ovarian cancer. Treg are recruited in the tumor through the CCL22 / CCR4 axis and are activated and amplified through their interaction with pDC expressing costimulatory axis ICOS-ICOSL and promoting their suppressive capacity. This project contributes to the efforts made in recent years to understand suppressive mechanisms of Treg operating in human tumors. Indeed, this project demonstrates that humans Ti-Treg strongly express the membrane ectonucleotidase CD39. This extracellular enzyme catabolizes Adenosine-triphosphate (ATP) to adenosine-monophosphate (AMP) which can then be degraded through the ectonucleotidase CD73 into Adenosine (Ado). While ATP is an Alarmine (extracellular danger signal) that particularly contributes to the inflammasome activation, Ado has strong immunosuppressive effect which is illustrated in patients with deficiency of the enzyme Adenosine Deaminase (ADA), which cannot degrade Ado into Inosine (Ino) and develop an Immunodeficiency Syndrome Severe. Unlike murine Treg, human Treg do not express CD73. However we could identify a non-regulatory population of CD4+ T cells (Tconv) expressing CD73, and thus cooperating with CD39+ Treg for Ado generation. This population has an increased capacity of secretion of inflammatory cytokines (IFNgamma, IL-17A, IL-22, GM-CSF) and the expression of molecules (CXCR3, CCR6, MDR1) characteristics of Th1/17 profile. Moreover, these cells appear to be less sensitive to regulation mediated by the immunocheckpoints (ICPs), such as PD-1, CTLA-4, TIM-3, TIGIT. Nonetheless CD73+ Tconv are sensitive to Ado generated in cooperation with CD39+ Treg which induce the inhibition of their proliferation and their secretion of IFNgamma and GM-CSF but not IL-17A . Ado acting locally, can also inhibit the Tconv CD73neg in the surrounding environment. All these results show that the expression of CD73 characterizes a population of multifunctional effector T CD4 Th1/17, which is a specific and cooperative target of Treg immunosuppression in the tumor environment. In addition the action of Ado transforms this potent anti-tumor effector to potentially pro-tumor cells which only secret IL17

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Gautheron, Alexandrine. « Etudes de diverses sous-populations de cellules dentritiques au cours des cancers et maladies auto-immunes ». Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3014/document.

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Résumé :

Les cellules dendritiques (DC), principales cellules présentatrices d’antigène, jouent un rôle crucial dans la régulation de la réponse immunitaire. Leur état d’activation et de maturation conditionne notamment la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi à un stade immature, les DC sont incapables d’activer la réponse immunitaire. Notre équipe a montré qu’en plus d’être inefficaces, les DC intra-tumorales acquièrent des propriétés immunosuppressives et inhibent l’activation lymphocytaire. A l’inverse, activées et matures, les DC peuvent être utilisées en immunothérapie des cancers. Notre équipe a montré que les DC peuvent dans certaines conditions devenir tumoricides et que ces DC tumoricides combinent une activité cytotoxique contre les cellules tumorales et la capacité d’activation des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Avant d’utiliser ces DC tumoricides en phase clinique, nous avons voulu étudier les interactions de ces cellules avec des cellules immunosuppressives générées par les tumeurs, les lymphocytes T régulateurs (Treg). Notre étude montre que les DC cytotoxiques (KDC), générées à partir du sang de patients atteints de tumeurs, sont capables d’inhiber la génération des lymphocytes T régulateurs, impliqués dans l’immunosuppression induite par les tumeurs. Elles sont également à l’origine de la polarisation des lymphocytes T naïfs en des lymphocytes T helper 1, principaux acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale. Sans parvenir à identifier les molécules impliquées, nous avons établi que l’inhibition de la génération des Treg par les KDC n’implique ni l’IL-6, ni le NO, mais est partiellement dépendante d’un contact cellulaire. La rate joue un rôle central dans les mécanismes de tolérance immunitaire, lors des cancers, mais également lors des maladies auto-immunes (MAI). Une meilleure compréhension de la réponse immunitaire au cours de ces 2 types de pathologies au niveau d’un organe lymphoïde majeur tel que la rate est indispensable pour adapter au mieux les thérapeutiques. Cependant, il n’existe que très peu d’études portant sur les DC spléniques humaines. Nos travaux sur les DC au sein de rates provenant de patients atteints de divers cancers et MAI mettent en évidence une répartition des sous populations de DC qui diffère selon les pathologies. Bien que limité par le nombre d’échantillons humains, nous avons également déterminé le profil d’activation de ces sous populations de DC après stimulation par différents TLR. Etant donné le rôle clé des DC dans l’initiation de la réponse immunitaire spécifique, ces nouvelles connaissances pourraient permettre de cibler certains sous-types de DC afin de les activer ou de les inhiber lors de ces différentes pathologies. Ces observations offrent d’importantes perspectives pour la future utilisation des DC dans les stratégies d'immunothérapie
Known for years as professional antigen presenting cells (APC), dendritic cells (DC) play a crucial role in immune response regulation. Their state of activation and maturation conditions the antitumor immune response. Thus, at an immature stage, the DC are unable to activate the immune response. Our team demonstrated that besides being ineffective, intra-tumoral DC acquire immunosuppressive properties and inhibit T cell activation. Conversely, activated and mature DC can be used in cancer immunotherapy. Previous reports from our research team deciphered that under certain conditions DC can become tumoricidal. These DC combine a cytotoxic activity against tumor cells and the capacity to activate tumor specific T cells. Prior launching the possibility of the application of such cytotoxic DC (referred as KDC for Killer DC) in clinic, we explored the interactions of these cells with regulatory T cells (Treg), -major immunosuppressive cells promoted by tumor microenvironment. Our study revealed that KDC, generated from the blood of cancer patients, can inhibit Treg generation and deviate naive T cell polarization into T helper 1 cells, key players in the anti-tumor immune response. We have further established that the inhibition of Treg generation by the KDC requires cell to cell contact, though implies neither IL-6 nor NO, but the mechanism still to be deciphered. Spleen, a major lymphoid organ, drives foremost mechanisms in immune tolerance during cancer and autoimmune diseases (AID). A better understanding of the immune response specifications during these 2 types of diseases in the spleen is therefore essential goal for therapeutic developments. Nevertheless, there is negligible volume of studies on human splenic immune cells, in particular DC. Our research on splenic DC, derived from patients with various cancers and AID, display distinct DC subset distribution respective to the disease. Although limited by the availability of human splenic samples, we also determined the activation profile of DC subsets after stimulation by different TLR ligands. Given the key role of DC in initiating specific immune response, this novel findings could be implemented to target certain DC subset activation or inhibition in these pathologies. These investigations provide important knowledge for more refine exploitation of DC in immunotherapeutic strategies as treatment tools or as targets

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Devi, Priyanka. « Role and prognostic importance of regulatory T cells in lung cancer patients, according to the presence of tertiary lymphoid structures ». Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066345/document.

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Résumé :

Une tumeur est un environnement complexe comprenant à la fois des composants immunitaires et non immunitaires. Dans notre équipe, nous avons démontré précédemment le rôle des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) dans les cancers du poumon, dans la génération de réponses anti-tumorales protectrices. Cependant, les tumeurs peuvent se développer en utilisant des mécanismes d’immunosuppression tels que l’infiltration des cellules T régulatrices (Tregs) dans le microenvironnement tumoral. Cette thèse a étudié le mécanisme présumé des Tregs dans la régulation des réponses immunitaires dans le cancer du poumon. Cette étude démontre la présence de Tregs FoxP3+ dans les TLS aussi bien que dans les autres régions tumorales. Les Tregs infiltrant la tumeur (Ti-Tregs) présentent un phénotype de lymphocytes T à mémoire centrale, et effecteur mémoire. Ces cellules expriment un vaste répertoire de molécules d’activation et de « chekpoints » immunologiques. L’analyse de l’expression des gènes et des résultats de cytométrie en flux a montré que les Tregs expriment des marqueurs de co-stimulation et de co-inhibition. Une forte densité de Ti-Tregs dans les TLS ou les autres régions tumorales, est associée à une faible survie des patients. Lorsqu’on combine ce résultat avec la densité de DC matures ou lymphocytes B associés aux TLS ou CD8+, un groupe de patients présentant de faible densités de ces cellules mais de fortes densités en Tregs a le pronostic le moins favorable avec le plus grand risque de décès. Les Tregs créent un environnement immunosuppresseur dans les cancers pulmonaires. Ce mécanisme pourrait être une explication de la réduction observée de la survie de ces patients
Tumor comprise complex niche of the immune and non-immune components. The complex interaction between the tumor cells with its environment turns into either eradication or the growth and metastasis of the tumors. We have previously demonstrated the role of TLS (tertiary lymphoid structures) in lung tumors, in protective anti-tumor responses. Despite of this, tumors do develop via exploiting the regulatory mechanisms, particularly includes, infiltration of the Tregs (regulatory T cells). The aim of thesis was to study the putative role of Tregs in regulating the immune responses in lung cancer. This study strongly demonstrates the presence of FoxP3+ Tregs in the TLS as well as non-TLS areas of the lung tumors. Tregs mainly exhibit central and effector memory phenotype expressing vast repertoire of the activation and immune checkpoint molecules. The gene expression and flow cytometry data showed that Tregs express the co-stimulatory and inhibitory markers which are known to be involved in the their activation and immune suppression. The high density of the Ti-Tregs either in TLS or in nonTLS areas is associated with the poor survival of the NSCLC patients. When combined with the density of TLS mature DC or B cells or CD8+ T cells, a group of patients with the low DC, B cells and CD8+ T cells but high Tregs densities, had the worst clinical outcome. This allowed, to identify the NSCLC patients with highest risk of death. Thus, it be concluded that the Tregs create the immunosuppressive environment in the lung tumors by acting in both TLS and nonTLS areas of the tumors and thus could be possible reason for the reduced survival of the lung cancer patients

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Quilbe, Alexandre. « Évaluation in vitro et in vivo de deux nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées dans l'adénocarcinome pancréatique : une immunothérapie ciblant l’Immune Checkpoint Galectine-9 et une thérapie photodynamique ciblant le récepteur folate ». Thesis, Lille, 2020. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/EDBSL/2020/2020LILUS034.pdf.

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Résumé :

Nous et d’autres équipes avons montré, qu’une augmentation de la prévalence des lymphocytes T régulateurs (Treg), favorisait la progression de la tumeur, en inhibant notamment la réponse immune anti-tumorale. Dans ce contexte, le laboratoire a développé une nouvelle stratégie d’immunothérapie active visant à inhiber spécifiquement l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs naturels humains (CD4+ CD25high FoxP3+ CD127-/Low). Celle-ci consiste en l’utilisation d’un anticorps (Ac) monoclonal (Brevet WO2015185875) ciblant la Galectine-9 (Gal-9) produite par les Treg et celle portée par les exosomes tumoraux. De façon très intéressante, il a été récemment montré dans un modèle murin de cancer pancréatique (ADKP), une augmentation significative de la Gal-9 intra-tumorale. Par ailleurs, une augmentation de la prévalence périphérique et intra-tumorale des Treg a également été décrite dans ce cancer. Ainsi, le cancer du pancréas parait être une cible privilégiée pour une immunothérapie ciblant la Galectine-9. Dans ce contexte, notre objectif a été d’évaluer in vitro et in vivo l’efficacité de notre Ac anti-Gal-9 dans différents modèles d’ADKP. Dans un premier temps, en collaboration avec le Dr Isabelle Van Seuningen (JPARC, Lille) nous avons évalué l’expression de la Gal-9 et la prévalence des Treg dès les stades les plus précoces de la carcinogenèse pancréatique dans un modèle murin transgénique et évaluer l’efficacité de notre Ac anti-Gal-9 sur ces lésions précoces. Nos données établissent que la neutralisation de la Gal-9 est parvenue à limiter l’infiltration en Treg et la progression des lésions néoplasiques dans ce modèle. Par ailleurs, afin d’anticiper l’utilisation d’une immunothérapie anti-Gal-9 chez l’homme, nous avons validé dans 4 lignées différentes de cancers pancréatiques humaines (Capan-1, Capan-2, MIAPaCa-2, PANC-1), l’expression génique (RT-QPCR) et protéique de la Gal-9 (IF, WB et cytométrie). Nous avons également montré que ces lignées étaient capables de sécréter la Gal-9 notamment via des exosmes (ELISA). Nos résultats suggèrent également que l’utilisation de l’Ac anti-Gal-9 permet de neutraliser les exosomes tumoraux d’ADKP et de limiter la croissance tumorale dans un modèle murin humanisé d’ADKPEn parallèle de ces travaux, nous avons initié un programme de recherche visant à évaluer une nouvelle stratégie dans l’ADKP : la Thérapie Photodynamique (PDT). Cette photothérapie basée sur l’utilisation d’un photosensibilisateur (PS) et d’une lumière de longueur d’onde spécifique, a déjà fait ses preuves en oncologie. De plus, il existe un rationnel pour penser que la PDT pourrait impacter la réponse immunitaire, en faveur d’une immunoactivation. Au laboratoire, nous disposons d’un nouveau PS (PS-FOL/PS2), protégé par un brevet récemment publié (WO2019 016397-A1). Ce PS2 est associé à une molécule d’acide folique ciblant le récepteur folate 1 (FOLR1) avec une forte affinité. Or, FOLR1 est exprimé dans 100% des ADKP, voire surexprimé dans 30 % des cas. Dans ce contexte, l’objectif du projet est d’évaluer l’efficacité de la PDT au PS2 sur 4 lignées humaines d’ADKP : Capan-1, Capan-2, MiaPaca-2 et Panc-1. Nous avons pu, ainsi, valider l’expression génique et protéique de FOLR1 sur ces 4 lignées, puis nous avons confirmé l’efficacité de la PDT couplée au PS2, sur ces lignées d’ADKP. Nos travaux montrent entre autres que les milieux conditionnés de ces cellules traitées par la PS2-PDT avaient un effet prolifératif sur le système immunitaire humain. Enfin, nous avons montré que la PS2-PDT semblait limiter la croissance tumorale dans un modèle in vivo de souris immunodéprimées (SCID) humanisées par transplantation sous-cutanée de cellules MIAPaCa-2.En conclusion, nos investigations suggèrent non seulement que la PS2-PDT est une thérapie ciblée efficace dans le traitement de l’ADKP mais aussi qu’elle permet d’activer le système immunitaire et de jouer le rôle d’une véritable vaccination adjuvante anti-cancéreuse
Recently, other and our team have demonstrated that a high regulatory T lymphocytes (Treg) prevalence promotes tumor progression by inhibiting anti-tumor immune response. This was further substantiated by other studies on various cancer models. Using this knowledge, our laboratory has developed a new immunotherapy strategy targeting immunosuppressive activity of human natural Treg (CD4+ CD25high FoxP3+ CD127-/Low). This strategy targets Galectin-9 (Gal-9) produced and secreted by Treg cells using an anti Gal-9 monoclonal antibody (Patent WO2015185875). Thus, for the first time, we demonstrated that an anti-Gal-9 immunotherapy can significantly limit tumor growth in a humanized mouse model of nasopharyngeal carcinoma. In parallel, it have been shown a high Gal-9 expression in a mouse model of pancreatic cancer (PDAC), and a high prevalence of circulating and infiltrating Treg in PDAC patients. Thus, PDAC appears to be a privileged target for our anti-Gal-9 immunotherapy. In this context, our main objective was to evaluate the in vitro and in vivo efficacy of our anti-Gal-9 immunotherapy in PDAC. In close collaboration, with Dr. Isabelle Vanseuningen (JPARC, Lille), we were first able to evaluate the expression of Gal-9 and the prevalence of Treg from the earliest stages of pancreatic carcinogenesis in a transgenic mouse model. We have also evaluated the efficiency of anti-Gal9 treatment on tumor pancreatic progression. Our data demonstrated that the neutralization of Gal-9 was successful in limiting Treg infiltration along with neoplastic lesion progression. In a second time, in order to anticipate the use of this immunotherapy in humans, we also validated Gal-9 expression (RT-qPCR, Immunofluorescence, Western blot and cytometry) in 4 different human pancreatic cancer lines (Capan-1, Capan-2, MIAPaCa-2, PANC-1). Interestingly, we showed that these lines secrets Gal-9 in particular via exosomes (ELISA, Western-Blot). Finally, in vivo results suggested that our anti-Gal-9 antibody limits not only exosomes immunosuppressive impact, but also the tumor growth in a humanized mouse model of PDAC.Furthermore, we have initiated a novel study to evaluate a new therapeutic strategy for PDAC: The Photodynamic Therapy (PDT). PDT is based on the use of a non-toxic photosensitizer (PS) and a light excitation. Upon accumulation in the neoplasm and subsequent photo-excitation, the PS generates reactive oxygen species to elicit tumoral cytotoxicity. In the recent years, PDT has already proved its worth in the field of oncology. There is indeed a rationale to think that PDT could impact the immune response, in favor of immunoactivation against the tumor. In the laboratory, we have a new folate-coupled PS (PS2), protected by a recently published patent (WO2019 016397-A1, January 24, 2019), which binds with folate receptor 1 (FOLR1). FOLR1 is expressed in 100% of ADKPs, and even over-expressed in 30%. In this context, the objective was to evaluate the efficacy of PDT on 4 human PDAC lines: Capan-1, Capan-2, MiaPaca-2 and Panc-1. We validated the genomic and proteomic expression of FOLR1 on the 4 PDAC cell lines. Subsequently, we confirmed the efficacy of PS2 mediated PDT our 4 tumor cell lines. Our results also demonstrated that PDT affects the cytokine secretion of cancer cell lines and the conditioned media of these PS2-PDT-treated cells had a proliferative effect on the human immune system. Finally, we showed that PS2-PDT limits the tumor growth of our immunocompromised humanized mice (SCID) model with subcutaneously transplanted MIAPaCa-2 cells.In conclusion, our investigations suggest not only that PS2-PDT is an effective targeted therapy in the treatment of ADKP but also that it activates the immune system and plays the role of a real adjuvant anti-cancer vaccination

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Laviron, Marie. « Etude de la modulation des niches de macrophages au cours du développement tumoral et en réponse à la chimiothérapie ». Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2021SORUS225.pdf.

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Les macrophages représentent la population la plus abondante dans la tumeur et leur accumulation est associée à un mauvais pronostic dans beaucoup de cancers. Ils forment un ensemble de sous-populations pouvant varier en termes d’origine, de localisation et de fonction. Ces caractéristiques, définissant l’interaction entre le macrophage et son environnement, forment la niche du macrophage. Les niches de macrophages ont été largement décrites dans les différents tissus à l’homéostasie mais leur évolution dans la tumeur est mal connue. Mon projet de thèse s’intéresse à caractériser les niches de macrophages et s’articule autour de deux projets ; l’évolution des niches de macrophages lors du développement tumoral ; et l’impact de la chimiothérapie sur les niches de macrophages, en particulier le rôle des Treg dans la polarisation de celles-ci. A travers ces projets, nous mettons en évidence que l’hétérogénéité des macrophages est directement associée à la diversité des niches spatiales définies dans la tumeur. La polarisation des macrophages est dictée par les signaux de ces niches. Nous suggérons également que la chimiothérapie favorise les interactions entre Treg et macrophages dans la tumeur, que la déplétion des Treg post-chimiothérapie conduit à une repolarisation des macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire, associée à un contrôle de la croissance tumorale. Ce travail met en évidence l’importance de la relation du macrophage avec la tumeur dans l’induction de ses fonctions et pourrait permettre d’identifier les populations à cibler pour rétablir une réponse immunitaire anti-tumorale efficace
Macrophages represent the most abundant population within the tumor and their accumulation is associated with bad prognosis in most cancers. They form a group of sub-populations that vary in terms of origin, localization and function. Those characteristics, defining the interaction between the macrophage and its environment, constitute the macrophage niche. Macrophage niches have been described in different tissues at homeostasis but their evolution during tumor development remains to be elucidated. My thesis project aims at characterizing macrophage niches and focuses on two parts; the evolution of macrophage niches during tumor development; and the impact of chemotherapy on macrophage niches, and specifically the role of Treg on their polarization in this setting. Through those projects, we highlight that the heterogeneity of macrophages is directly linked to the diversity of tumor spatial niches. Macrophage polarization is dictated by signals derived from the niche. We also suggest that chemotherapy favors Treg and macrophage interactions, and that Treg depletion post-chemotherapy leads to the repolarization of macrophages towards a pro-inflammatory phenotype, associated with better tumor control. This work sheds light on the importance of the relationship between the macrophage and the tumor for the induction of its functions, and could identify specific populations to target to restore an efficient anti-tumor immune response

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Renaud, Sarah. « Effect of nasopharyngeal carcinoma derived exosomes on the induction of tolerogenic dendritic cells ». Thesis, Lille, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL1S112.

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Le carcinome du nasopharynx (CNP) est un cancer des voies aérodigestives supérieures qui est associé à une infection par le virus d’Epstein Barr (EBV) dans près de 100% des cas. Le microenvironnement dans le CNP se caractérise par la présence massive de lymphocytes T régulateurs (Treg) et d’exosomes tumoraux (exoCNP) aux propriétés immunosuppressives. Notre équipe a montré que ces exosomes synergisent avec les Treg et contribuent à l’échappement à l’immunosurveillance du CNP. Notre hypothèse est que les exoCNP isolés de la tumeur puissent induire des cellules dendritiques (DC) tolérogènes qui favorisent la tolérance en induisant des Treg. Des premiers résultats dévoilent que les exoCNP favorisent l’émergence de DC semi-matures (smDC). Outre le phénotype, des études fonctionnelles de l’enzyme immunosuppressive indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) ainsi que de la sécrétion de cytokines régulatrices (IL-10 et TGF-β) montrent que les smDC générées mettent en place un microenvironnement immunosuppressif. Des résultats encourageants témoignent de l’activité tolérogène des smDC, capables d’induire des Treg fonctionnels et d’inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs. Enfin, nous avons également montré que les exoCNP sont à même d’attirer préférentiellement les DC tolérogènes vers le site tumoral par la chimiokine CCL20. Nos résultats prometteurs semblent confirmer que les exoCNP induisent des DC tolérogènes contribuant à l’échappement immunitaire de la tumeur. Notre projet devrait ainsi ouvrir de nouvelles voies d’immunothérapies anti-tumorales ciblant des facteurs impliqués dans l’émergence des Treg et donc de la progression du cancer
Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a cancer of the upper aerodigestive tract that is associated in almost 100% of cases with an infection by the Epstein Barr virus (EBV). The tumour microenvironment is characterized by the overwhelming presence of regulatory T cells (Tregs) and tumour exosomes (NPCexo) that both have immunosuppressive properties. Our team has shown that these exosomes synergize with the Tregs and contribute to the escape of NPC to immune surveillance. Our hypothesis is that NPCexo secreted by the tumour can induce tolerogenic dendritic cells (DCs) that promote tolerance by inducing Tregs. First results reveal that NPCexo favour the emergence of semi-mature DCs (smDC). In addition to the phenotype, functional studies of the immunosuppressive enzyme indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) as well as the secretion of regulatory cytokines (IL-10 and TGF-β) show that the generated smDCs establish an immunosuppressive microenvironment. Encouraging results demonstrate the tolerogenic nature of smDCs, capable of inducing functional Tregs and inhibiting the proliferation of effector T cells. Finally, we have also shown that NPCexo are able to preferentially attract tolerogenic DC to the tumour site in CCL20-dependant manner. Our promising results seem to confirm that NPCexo induce tolerogenic DCs that contribute to the tumour’s immune escape. Our project should open new leads for anti-tumour immunotherapy by targeting factors involved in the emergence of Tregs and thus the progression of cancer

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Miroux, Céline. « Lymphocytes T régulateurs et Transplantation hépatique : modulation de l'activité des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ par les drogues immunosuppressives ». Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00632785.

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Résumé :

Lorsque l'hépatite chronique C a occasionné une cirrhose et que, du fait de ses complications, le pronostic vital est en jeu au terme de quelques mois, la transplantation hépatique (TH) représente l'unique traitement efficace,. Malheureusement, la récidive quasi-systématique de la cirrhose C, après la transplantation hépatique, est la principale barrière à la survie du greffon. De nombreux facteurs ont été associés à la sévérité des récidives, et une implication des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (Treg) et de certains immunosuppresseurs a été suggérée. Par ailleurs, le patient transplanté peut également être confronté au problème du rejet aigu d'allogreffe, qui est partiellement contrôlé par les Treg et par une thérapie immunosuppressive rigoureuse. Paradoxalement, plusieurs études ont suggéré que certains immunosuppresseurs sont moins efficaces que d'autres dans la prophylaxie du rejet d'allogreffe et peuvent même être associés à des épisodes de rejet plus fréquents. Il existait donc un besoin urgent d'évaluer le rôle joué par les immunosuppresseurs sur les Treg dans la récidive de la fibrose C et dans le rejet du greffon. Dans un premier temps, nous avons confirmé l'implication des Treg dans la progression de la récidive de l'hépatite C. En effet, les marqueurs associés à cette population sont surexprimés dans le foie et dans le sérum de patients, 1 an et 5 ans après la TH, et ce proportionnellement à la sévérité de la récidive. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'effet d'immunosuppresseurs utilisés après la TH (cyclosporine A (CsA), tacrolimus, rapamycine et mycophénolate mofétif) sur l'activité des Treg. Nous avons ainsi montré que seule la CsA a une action inhibitrice sur l'activité des Treg, et ce, uniquement aux doses thérapeutiques de 20 et 40 ng/mL (doses administrées au long terme, 5 ans après la TH). Cette inhibition de l'activité des Treg par la CsA ne modifie pas leur phénotype (expression protéique ou génique), mais conduit à la sécrétion d'IL-2 et d'IFN-γ par les Treg, cytokines de la voie Th1. Le mécanisme immunosuppresseur de la CsA étant d'inhiber la transcription de l'IL-2, via la voie calcineurine/N-FAT, nous avons tenté d'identifier si elle agissait sur les Treg par cette voie ou par une voie indépendante de la calcineurine. Deux observations ont renforcé l'hypothèse d'un mode d'action calcineurine/N-FAT - indépendant : (i) le fait que le tacrolimus, qui a le même mécanisme immunosuppresseur que la CsA, n'inhibe pas l'activité des Treg et (ii) le fait que NIM811, un analogue de la CsA n'agissant pas sur la voie de la calcineurine, inhibe l'activité des Treg aux mêmes doses que la CsA. Cette hypothèse a par ailleurs été directement confirmée par l'absence de modification du profil de déphosphorylation du facteur de transcription N-FAT, en présence de CsA. Enfin, bien que les corticoïdes soient connus pour préserver l'activité des Treg et induisent leur prolifération in vitro, ils sont incapables de reverser l'effet inhibiteur de la CsA sur les Treg. Nos résultats suggèrent donc qu'une dose thérapeutique de CsA inhiberait l'activité des Treg CD4+CD25+. Les cellules T régulatrices jouent un rôle important dans la tolérance du greffon et dans la sévérité des récidives après la TH, leur inhibition par la CsA pourrait alors favoriser le rejet du greffon et diminuer la sévérité des récidives. Ces résultats sont importants dans la mesure où la transplantation hépatique est à l'heure actuelle la seule alternative de survie au stade du carcinome hépatocellulaire, et qu'il n'existe aucun traitement efficace contre le rejet du greffon ou la récidive de l'hépatite C. Le traitement immunosuppresseur idéal n'existe pas, cependant il ne devrait pas augmenter l'activité suppressive des Treg, au risque de favoriser la récidive de l'hépatite C, ni inhiber cette activité, au risque de favoriser le rejet du greffon.

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Chakass, Dania. « Mécanismes régulateurs de l'inflammation hépatique et intestinale ». Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S017.

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Résumé :

Notre travail aborde l'étude des différents mécanismes de régulation de l'inflammation hépatique et intestinale. Notre première étude a pour but d'étudier le rôle du récepteur mu pour les opioïdes au niveau du foie. Notre étude a montré que (1) le récepteur mu pour les opioïdes est exprimé au niveau du foie humain et murin, et dans les différentes lignées cellulaires hépatiques (2) que l'expression de MOR est régulée par le TNFα dans la lignée hépatique HepG2 (3) que l'infection par le virus de l'hépatite C est associée à un déficit spécifique de l'expression de Mor dans le foie (4) que l'agoniste de MOR (DAMGO) joue un rôle dans la protection contre l'inflammation hépatique dans deux modèles d'inflammation hépatique murines induites par la ConA et CC14 chez la souris et que les souris MOR-/- développaient une inflammation plus intense suite à une hépatite induite le CC14. MOR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de l'inflammation hépatique. Le but de notre second travail était d'étudier la régulation de l'inflammation intestinale par l'hépatite. Les maladies inflammatoires associées à une cholangites sclérosante primitive se caractérisent par une atteinte modérée du tube digestif, cell-ci s'aggrave en post- transplantation hépatique. Les lymphocytes T régulateurs sont capables de modérer les inflammations intestinales. Dans ce travail, ona montré dans différents modèles de colite et d'héptites induites chez la souris, que l'hépatite atténue l'atteinte intestinale. On a montré que l'hépatite stimule l'expression des lymphocytes T régulateurs au niveau périphérique. On a finalement montré l'implication des cellules NKT régulatrices dans la régulation de l'inflammation intestinale en présence de l'hépatite chez la souris.

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Givel, Anne-Marie. « Rôles de CXCL12beta dans l'hétérogénéité fibroblastique et l'immunosuppression dans les cancers de l'ovaire ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC222.

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Résumé :

Les cancers épithéliaux de l’ovaire sont la première cause de décès par cancer gynécologique. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux cancers ovariens séreux de haut grade (HGSOC) et de stade avancé, pour lesquels les options thérapeutiques demeurent limitées. Plusieurs laboratoires, dont le nôtre, ont identifié des groupes moléculaires distincts au sein de ces HGSOC sur la base de données transcriptomiques.Dans toutes ces études, un sous-groupe moléculaire, nommé « fibrose » ou« mésenchymateux », est systématiquement observé et invariablement associé à un pronostic sombre pour les patientes. La signature transcriptomique qui identifie ce groupe de patientes inclue de nombreux gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et la composition stromale, suggérant un rôle possible du stroma dans l’agressivité de ce sous-groupe moléculaire particulier d’HGSOC.Par une étude combinant de façon originale l’analyse concomitante de 6 marqueurs de fibroblastes associés au cancer (CAF), nous mettons en évidence pour la première fois l’existence de 4 sous-populations de CAF. De façon intéressante, l’une de ces 4 populations(dite CAF-S1) s’accumule significativement dans le sous-type moléculaire« fibrose/mésenchymateux » des HGSOC. Or, cette population particulière de CAF-S1 présente une activité immunosuppressive, en favorisant non seulement la survie ou l’attraction des lymphocytes T régulateurs, mais également en stimulant leur activation par l’expression du facteur de transcription FOXP3 (Forkhead Box P3). Enfin, nous identifions l’isoforme β de CXCL12 (chimiokine à motif C-X-C ligand 12) comme un acteur majeur de l’identité et de la fonctionnalité de ces CAF-S1 immunosuppresseurs. En effet, CXCL12βs’accumule spécifiquement dans les CAF-S1 et joue un rôle clé dans la fonction immunosuppressive de ces CAF au sein du stroma des HGSOC mésenchymateux.Nos résultats mettent ainsi en évidence un mécanisme expliquant, au moins en partie, le pronostic sombre des patientes atteintes d’HGSOC mésenchymateux. La caractérisation approfondie du stroma de ces tumeurs agressives permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois les CAF et les cellules immunitaires dans le but d’améliorer la survie des patientes mésenchymateuses
Epithelial ovarian cancers are the first cause of death from gynecologic cancer. We focusedour work on high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) patients, for who only very fewtherapeutic options exist. In the past, several laboratories, including ours, have identified -based on transcriptomic data- distinct molecular subgroups amongst HGSOC. Interestingly,among these different molecular subgroups, one of them, referred to as “Fibrosis” or“Mesenchymal” is systematically identified and consistently associated with poor patientprognosis in all studies. Transcriptomic signature that defines this specific molecularsubgroup of HGSOC contains mainly genes involved in extracellular matrix remodeling andstromal composition, suggesting a potential role of stroma and Carcinoma-AssociatedFibroblasts (CAF) in this particular “Fibrosis/Mesenchymal” HGSOC subgroup.By combining various technics studying concomitantly 6 different CAF markers, we identifiedfor the first time 4 different subpopulations of CAF in HGSOC. Interestingly, one of thesesub-populations, referred to as CAF-S1, significantly accumulates in the“Mesenchymal/Fibrosis” subgroup of HGSOC. Importantly, we demonstrated that the CAFS1cellular subpopulation exhibits immunosuppressive activities. Indeed, CAF-S1 fibroblastsnot only by attract regulatory T lymphocytes but also promote their survival and activation(assessed by expression of FOXP3). Finally, we uncovered the specific role of the CXCL12βisoform as an important player of CAF-S1 identity and immunosuppressive functions inmesenchymal HGSOC.All together, these results identify a stromal heterogeneity in HGSOC, which has beenbroadly underestimated until now. Moreover, our work demonstrates the accumulation of aCAF subpopulation with immunosuppressive functions in HGSOC mesenchymal patients thatcould account, at least in part, for their poor survival rate. Deep characterization of thestroma may enable us to define new therapeutic options combining CAF-targeting therapiesand immunotherapies, in order to improve survival of HGSOC mesenchymal patients

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Stenard, Fabien. « Rôle des lymphocytes T régulateurs en transplantation chez l’homme ». Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066334.

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Résumé :

En plus du rôle physiologique dans le contrôle des réactions auto-immunes, les lymphocytes T régulateurs (Treg), sont impliqués dans la modulation de la réponse anti-infectieuse et dans la tolérance après transplantation d’organe. Nous avons d’abord examiné les Treg CD4+CD25hiFoxp3+ chez des enfants après transplantation hépatique (TH). Les taux sanguins de Treg étaient diminués au moment des rejets comparé aux périodes stables, en revanche nous avons observé un résultat inverse sur les greffons. Nous avons conclus que les Treg pouvaient jouer un rôle dans le contrôle des réactions allo-immunes et proposé FoxP3 comme marqueur de rejet. Puis, nous avons montré que les Tr1 sont augmentés au cours des récidives sévères du VHC après TH et pourraient être prédictifs de la récidive. Nous avons montré que des taux élevés d’IL-10 à un an pourraient être prédictifs de récidive sévère, aidant à sélectionner les candidats à un traitement plus intense et précoce de la récidive virale C. Ensuite, nous avons montré que les transplantés ayant des taux de base de Tr1 (CD49b) élevés, avaient une forte probabilité d’échec du traitement antiviral de la récidive. Les Tr1 semblent impliqués dans l’échec de la réponse immunitaire contre le VHC. La mesure de CD49b prédit la réponse au traitement antiviral. Enfin, nous avons montré que la Rapamycine permet d’augmenter les Treg CD4+CD25hiFOXP3+, à l’inverse des cellules T effectrices, chez les transplantés hépatiques et préserve leurs fonctions. La Rapamycine pourrait permettre un état de tolérance envers le greffon et de diminuer le taux de récidive tumorale après transplantation.

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Rauber, Conrad. « A Study on the Role of the Intestinal MAdCAM-1/alpha4beta7 Axis in Tumor Immunosurveillance During PD-1 Blockade ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS554.

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Résumé :

Les antibiotiques (ATB) inhibent l'efficacité anti-tumorale du blocage de PD1, mais les mécanismes sous-jacents à leurs effets immunosuppresseurs demeurent inconnus. Nous montrons ici que les ATB favorisent l'accumulation des cellules T FoxP3+ et RORct+ a4b7hi dans les ganglions lymphatiques et les lésions tumorales. Les ATB induisent la perte de l'adressine MadCAM-1 iléale provoquant la recirculation des lymphocytes T régulateurs et TH17 α4β7hi de l’iléon vers le microenvironnement tumoral (TME). Cette migration a été visualisée grâce à 2 méthodes, la première consiste en l’ injection directe de carboxyfluoresceine succinimidyl ester (CFSE) dans les ganglions lymphatiques mésentériques des souris porteuses de tumeurs, l’autre utilise des souris transgéniques Kaede contenant une protéine flurorescente photoconvertible. Les hétérodimères d'adressine MAdCAM-1 et d'intégrine α4β7 sont indispensables pour l'efficacité anti-tumorale et dans l'immuno-surveillance induite par les anticorps anti-PD1. L’utilisation de modèles knock-out de MadCAM-1 ou d’ anticorps bloquant son ligand α4β7, compromettent l’efficacité anticancéreuse du blocage du PD1 ceci en mobilisant les cellules entérotropes α4β7hi Treg et TH17 vers le TME et inversement, en réduisant le retour du Treg du TME vers l'intestin. L’inhibition de la voie MadCAM-1 au niveau iléal réduit simultanément les lymphocytes CCR5+ effecteurs et mémoires dans le tissu tumoral. Ces résultats démontrent l’existence d’un lien mécanistique entre la dysbiose intestinale et l'efficacité du traitement anti- tumoral, l’importance de l'axe intestin-tumeur dans l’ immunosurveillance du cancer et ouvre des perspectives d’application clinique pour cibler la voie MAdCAM-1 α4β7+
Antibiotics (ATB) inhibit the anticancer efficacy of PD1 blockade but the mechanisms underlying their immunosuppressive effects remains unknown. Here we show that ATB promote the accumulation of enterotropic, ileum egressing FoxP3+ and RORct+ α4β7 hi T cells into tumor draining lymph nodes and tumor lesions. ATB induce the loss of ileal MadCAM-1 adressin provoking the recirculation of α4β7 hi ileal Treg and TH17 cells to the tumor microenvironment (TME), as visualized using direct injection of carboxyfluorescein succinimidyl ester in mesenteric lymph nodes of tumor bearers as well as Kaede transgenic mice harboring a photoconvertible flurorescent protein. MAdCAM-1 addressin and α4β7 integrin heterodimers are indispensable for the anticancer efficacy and the immuno-surveillanc elicited by anti-PD1 antibodies. Gene defects in MadCAM-1 as well as antibodies blocking its ligand α4β7, severely compromise the anticancer effects of PD1 blockade by mobilizing enterotropic α4β7hi Treg and TH17 cells towards the TME and conversely reducing Treg homing from the TME to the gut, concomitantly reducing CCR5+ effector memory tumor infiltrating lymphocytes. These findings demonstrate a mechanistic link between gut dysbiosis and tumor treatment efficacy and unveil the potential clinical relevance of the MAdCAM-1 α4β7+ and the gut-tumor axis in cancer immunosurveillance

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Lalfer, Mélanie. « Propriétés de reconnaissance antigénique des lymphocytes T régulateurs CD4+ FOXP3+ ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB109.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs CD4+Foxp3+ (Treg) sont indispensables au contrôle des cellules T auto-réactives et au maintien de la tolérance immune en périphérie. Ils sont sélectionnés positivement dans le thymus, possèdent un répertoire TCR extrêmement diversifié suggérant une reconnaissance d’antigènes variés, requièrent une signalisation continue via leur TCR pour maintenir leurs fonctions en périphérie, fonctions qu’ils exercent avec une certaine spécificité de tissu. Ils contrôleraient donc spécifiquement les lymphocytes T auto-réactives en reconnaissant comme eux des antigènes du soi. Mon travail de thèse s’est articulé autour de deux axes visant à revisiter ce paradigme de l’autoréactivité des Treg, un point essentiel qui concerne les propriétés de reconnaissance antigénique de ces cellules. Afin de ne pas biaiser nos résultats avec des TCR artificiels, non issus de Treg, nous avons choisi d’étudier les Treg polyclonaux de souris normales. Dans une première série d’expériences, nous avons pu montrer que l’activation de lymphocytes T auto-réactifs anti-mâle dans une souris mâle conduisait à un remodelage du répertoire TCR des Treg, avec un usage préférentiel des Vβ5 et Vβ12. L’absence d’amplification clonale ainsi que des données récentes de la littérature démontrant l’amplification de sous-populations de Treg par des rétrovirus endogènes au cours de réponses immunitaires chroniques, nous ont conduit à conclure que l’activation de lymphocytes T auto-réactifs pourrait réactiver des rétrovirus endogènes et donc l’expression de super-antigènes capables d’amplifier les Treg portant certains Vβ. Dans le second volet de mon travail de thèse, nous avons caractérisé le niveau d’autoréactivité des Treg in vivo. En procédant à une comparaison systématique avec des Treg ayant des niveaux d’allo-réactivité différents et connus, nous avons montré que, de manière inattendue, les Treg polyclonaux possèdent un niveau étonnamment faible d’autoréactivité. Seule une fraction d’entre eux était capable de recevoir un signal TCR et des expériences de quantification ont révélé que cette fraction de cellules auto-réactives ne devait pas excéder 1% du répertoire total des Treg. L’ensemble de nos résultats suggèrent donc que les Treg sont faiblement réactifs en périphérie et/ou sont dirigés contre des antigènes endogènes rarement représentés
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Simon, Quentin. « Caractérisation des lymphocytes B régulateurs chez l'Homme ». Thesis, Brest, 2015. http://www.theses.fr/2015BRES0062/document.

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Résumé :

Le potentiel régulateur des lymphocytes B (LB), largement associé avec la production d’interleukine-10 (IL-10), a été mis en évidence dans des modèles murins de pathologies spécifiques d’Ag. Les cellules B transitionnelles (Tr.) CD24fortes CD38fortes ont été décrites comme régulatrices, au travers de la production d’IL-10, de l’inhibition de la prolifération T, ainsi que de la suppression de la réponse inflammatoire des cellules T. Les LB transitionnels représentent un stade de développement central dans la maturation des cellules B, en faisant le lien entre les cellules immatures de la moelle osseuse et celles matures situées dans les organes lymphoïdes secondaires. Dans une première étude, nous montrons que cette population est hétérogène, et composée de LB Tr. de type 1 (T1), T2, T3 et Tr. CD27+. Les LB T3 anergiques semblent jouer un rôle dans la tolérance périphérique en limitant la prolifération des lymphocytes T (LT) CD4+, tandis que les LB Tr. CD27+ IL-10+ nouvellement décrits inhibent la différenciation des LT CD4+ en cellules productrices d’IFN-γ et de TNF-α. Notons que les LB T1 et Tr. CD27+ se différencient rapidement en cellules productrices d’Ac suite à la reconnaissance de signaux de l’immunité innée. La production d’IL-10 est en partie dépendante des signaux perçus, provenant du microenvironnement. Nous avons décrit dans un second travail que les LB s’adaptent aux cellules avec lesquelles ils sont cultivés. En effet, les cellules B régulent spécifiquement les LT CD4+ mémoires (et non naïfs), en limitant leur prolifération avant d’induire une mort cellulaire. Ces caractéristiques fonctionnelles pourraient être associées avec une modification du programme transcriptionnel, permise par la plasticité des cellules B, qui se polarisent en LB régulateurs (Breg) de façon ciblée. L’expression des gènes PRDM1 et IL10 serait associée avec une signature Breg spécifique en culture mixte autologue, en opposition avec celle des gènes NFκB1 et BCL6. La transplantation rénale est un excellent modèle physiopathologique, pour étudier l’importance de certaines populations de LB dans la tolérance immunologique. L’étude BHL (B lymphocytes in humoral rejection and alloimmunisation) nous a permis de confirmer que les LB Tr. ont probablement un rôle important dans cette tolérance du greffon. La présence d’anticorps spécifiques du donneur (DSA) semble limiter l’émergence des LB Tr., même si le pourcentage de cellules B CD24fortes CD38fortes n’est a priori pas associé avec la capacité du compartiment lymphocytaire B à réguler la prolifération des cellules T des patients alloimmunisés
Regulatory B cells (Breg) were first reported to be interleukine-10 (IL-10) producing B cells in mice. The almost concurrent discovery of Breg cells drew interest toward potential links with transitional B cells because of phenotypic and functional similarities. In addition with IL-10 production, CD24high CD38high transitional B cells limit the proliferation of T cells and the polarization of CD4+ T cells into Th1 cells. Transitional B cells represent a central developmental stage in B-cell maturation, linking generation in the bone marrow with differentiation in periphery. In a first study, we reveal for the first time that human transitional B cells encompass not only transitional type 1 and type 2 B cells, but also distinct anergic type 3 B cells, as well as IL-10-producing CD27+ transitional B cells. Interestingly, the latter two subsets differentially regulate CD4+ T-cell proliferation and polarization toward Th1 effector cells. Additional experiments showed that type 1 and CD27+ transitional B cells are capable to differentiate into antibody secreting cells after toll-like receptor 9 engagement. In a second work, we wanted to explore the ability of B cells to target T-cell populations. We demonstrate that B cells can be suppressive cells. B cells are capable to target CD4+ memory T-cell, limiting the proliferation and inducing the death of this T-cell population. At the opposite, B cells seem to be effector of CD4+ naïve T-cell functions. These properties are probably associated with a specific transcriptional program. Thus, we observed that suppressive B cells overexpress PRDM1 and IL10, whereas effector B cells preferentially express BCL6 and NFκB1 in in vitro mixed culture. In the last part, we worked on B-cell phenotype and functions in transplanted patients. BHL (B lymphocytes in humoral rejection and alloimmunisation) is a clinical study that aims to better understand the role of B cells in the alloimmunisation and the chronic rejection occurring after renal transplantation. Donor specific antibodies (DSA) seem to limit the expansion of transitional B cells, which are probably not associated with the ability of B cells to regulate T-cell proliferation in DSA+ patients

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Régnier, Paul. « Effet des interactions homéostatiques entre cellules dendritiques, lymphocytes effecteurs et régulateurs sur les réponses immunitaires anti-tumorales : étude du rôle de différentes cellules dendritiques in vivo chez la souris, et étude algorithmique des relations complexes entre transcriptome tumoral, populations immunitaires et survie in silico chez les patients A paradoxical role for Flt3 ligand in tumor immune response reveals homeostatic control of NK and treg cells by dentritic cells Tumor infiltration by immune cells favors patient survival in some cancers bur is highly detrimental in immune-privileged sites ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2244&f=15657.

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Résumé :

Le cancer, l'une des principales causes de décès dans le monde, peut apparaître dans presque tout type de tissu, et est caractérisé par la prolifération anarchique de cellules et l'établissement d'une réponse immunitaire tolérogène favorisant la croissance tumorale, rendant souvent toute intervention médicamenteuse peu efficace. Les cellules dendritiques (DCs), véritables sentinelles de l'organisme, semblent jouer un rôle dans l'établissement à la fois d'une réponse anti-tumorale efficace et d'une tolérance face au cancer. Malgré tout, le rôle des différents sous-types de DCs dans le développement tumoral reste mal connu. Au cours de cette thèse, j'ai étudié différents acteurs cellulaires dendritiques et lymphocytaires, leurs relations et leur implication dans la réponse ou la tolérance immunitaire aux tumeurs. Durant la première partie de ma thèse, j'ai abordé l'effet de la modulation artificielle de l'homéostasie des DCs sur les autres cellules immunitaires ainsi que sur la réponse anti-tumorale in vivo chez la souris. J'ai montré qu'il existait un rôle paradoxal de la cytokine Flt3-L (FL) - un facteur de croissance essentiel à la différentiation et à l'homéostasie des DCs dites classiques/conventionnelles (cDCs) et des DCs plasmacytoïdes (pDCs) - sur la croissance du mélanome B16. En effet, sa surexpression ou son absence mènent à un meilleur contrôle du développement tumoral, accompagnées par une survie accrue des souris. L'absence de FL induit, en sus d'une disparition des cDCs et pDCs, une réduction drastique des lymphocytes T régulateurs (Tregs) protégeant la tumeur, ainsi qu'un renforcement général de la réponse immunitaire anti-tumorale adaptative via les lymphocytes T helpers. Sa surexpression induit une augmentation du nombre de cDCs et pDCs, et malgré une présence accrue de Tregs, un fort recrutement intra-tumoral de lymphocytes natural killer (NK) activés, un des acteurs majeurs de la réponse anti-tumorale innée. L'étude de souris déficientes en cDCs m'a également permis de démontrer l'existence d'un contrôle de l'homéostasie des NK par les DCs. De plus, la combinaison d'un traitement par FL et un anticorps déplétant les Tregs a un effet thérapeutique exacerbé chez la souris. Ensuite, par l'analyse bio-informatique de transcriptomes provenant de 35 types de cancers différents, j'ai montré que le paradoxe du FL existe également chez l'Homme, du moins pour certains cancers, et que les signatures géniques spécifiques de sous-populations de DCs peuvent être corrélées de manière paradoxale, bénéfique ou préjudiciable à la survie. En parallèle, j'ai évalué la présence de diverses cellules immunitaires dans l'infiltrat tumoral et leurs effets sur la survie des patients. Grâce aux algorithmes en langage R que j'ai développés, j'ai pu analyser pour tous les cancers étudiés les signatures géniques spécifiques de populations cellulaires immunitaires ainsi que les gènes et fonctions biologiques (pathways) les plus fortement dysrégulés ou impliqués dans le contrôle de la survie à 5 ans. Les résultats indiquent que les cellules immunitaires de l'infiltrat tumoral dans leur ensemble peuvent jouer, selon le cancer, un rôle bénéfique ou délétère. Cet infiltrat et les pathways immunitaires associés se sont révélés généralement de mauvais pronostic dans les cancers des organes dits immuno-privilégiés, mais en revanche bénéfiques dans les cancers du sein et de la peau. Pour chaque type de cancer, j'ai déterminé l'impact individuel sur la survie de différents types de cellules immunitaires et ai établi les corrélations entre les pathways impliqués et certaines de ces populations cellulaires. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les relations complexes entre chaque cancer et son infiltrat cellulaire, et permettra à terme d'aider à développer des stratégies immuno-thérapeutiques plus adaptées à un environnement tumoral donné, en ciblant les populations immunitaires pouvant réellement impacter la survie des patients
The cancer, one of the main causes of death in the world, can appear in almost any type of tissue, and is characterized by an anarchic proliferation of cells and the establishment of a tolerogenic immune response favouring the tumour growth, leading to low efficiency of drug interventions. Dendritic cells (DCs), real sentinels of the body, seem to play a role in the establishment of both efficient anti-tumoral immune response and tolerance against cancer. Nevertheless, the role of the different DCs subtypes in the tumoral development stays poorly known. During this thesis, I studied different dendritic and lymphocytic cellular actors, their relationships and their involvement in the immune response or tolerance to tumours. During the first part of my thesis, I studied the effect of the artificial modulation of DCs homeostasis on other immune cells and also on anti-tumoral response in vivo in mice. I proved the existence of a paradoxical role of the Flt3-L (FL) cytokine - a growth factor essential to the differentiation and the homeostasis of classical/conventional dendritic cells (cDCs) and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) - on the B16 melanoma growth. In fact, its overexpression or absence both lead to a better control of the tumoral development, accompanied by an increased survival of mice. FL deficiency induces, together with the loss of both cDCs and pDCs, a drastic reduction of regulatory T lymphocytes (Tregs) protecting the tumour, and also a global reinforcement of the anti-tumoral adaptive immune response via helper T lymphocytes. Its overexpression induces an increase of the numbers of cDCs and pDCs, and despite a raised presence of Tregs, also a strong intra-tumoral recruitment of activated natural killer (NK) cells, one of the major actors of the anti-tumoral innate response. The study of cDCs-deficient mice allowed me to demonstrate the existence of a DCs-mediated control of the NK cells homeostasis. Furthermore, the combination of both FL treatment and antibody-mediated Tregs depletion has an exacerbated therapeutic effect in mice. Next, using bioinformatic analysis of transcriptomes of 35 different cancer types, I showed that the FL paradox also exists in humans, at least for some cancers, and that gene signatures specific of DCs subsets can be correlated in a paradoxical, beneficial or detrimental manner to survival. In parallel, I evaluated the presence of several immune cells in the tumour infiltrate and their effects on patients survival. Thanks to R language algorithms I developed, I was able to analyse for each studied cancer the immune cell populations-specific gene signatures and the most involved or dysregulated genes and biological functions (pathways) in the control of the 5 years survival of patients. My results indicate that the immune cells of the tumour infiltrate can play, according to the cancer, a beneficial or deleterious role. This immune infiltrate and the associated pathways were generally of bad prognosis in cancers of immune-privileged organs, but on the other hand were beneficial in skin and breast cancers. For each cancer type, I determined the individual impact on survival of several types of immune cells and established correlations between involved pathways and some of these cell populations. Altogether, the results allow to better understand the complex relationships between each cancer and the associated immune infiltrate, and will later lead to help the development of immunotherapeutic strategies more adapted to a given tumour environment, by targeting the immune populations that could really impact the survival of patients

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Billiard, Fabienne. « Etude de l'intéraction entre lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ et lymphocytes T effecteurs in vivo, chez la souris ». Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066091.

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Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (LTreg) régulent les réponses immunitaires, notamment les réactions auto-immunes. Notre étude porte sur les interactions entre ces cellules et les lymphocytes T effecteurs CD4+CD25- conventionnels (LTconv),in vivo chez la souris. Nos travaux montrent que les LTreg endogènes perdent le contrôle des LTconv lorsque ceux-ci sont trèsactivés. Les LTreg de même spécificité que les LTconv arrivent par contre à les contrôler, parce qu'ils se divisentactivement. La déplétion des LTreg endogènes chez des souris NOD jeunes, et non âgées, accélèrent le diabète. Nous proposonsque l'apparition du diabète chez la souris NOD est dûe à une perte de contrôle, par les LTreg endogènes, des LTconv auto-réactifs du fait de l'inflammation croissante. Nous démontrons également qu'en présence de LTconv, les LTreg prolifèrentplus que tout seuls. Cet effet "boost" des LTconv sur les LTreg peut conférer une protection long terme face à une induction de diabète.

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Vuddamalay, Yirajen. « Lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low : différenciation et rôle dans l'asthme allergique ». Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/3440/.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle essentiel dans le contrôle des réponses immunitaires. A travers différents mécanismes effecteurs, les Treg contribuent au maintien de l'homéostasie immunitaire et à la tolérance au soi. Plusieurs populations de Treg ont été identifiées, dont celle qui est caractérisée par l'expression du co-récepteur CD8 et de faibles niveaux de la molécule de co-stimulation CD28. Les Treg CD8+CD28low murins ont une capacité suppressive in vitro et préviennent l'immunopathologie dans différents modèles expérimentaux in vivo. Cependant l'origine et le rôle physiologique de ces cellules restent à ce jour inconnu. Les Treg peuvent soit se développer en tant que lignage distinct dans le thymus à partir de précurseurs hématopoïétiques issus de la moelle osseuse soit se différencier à partir du pool de lymphocytes T conventionnelles en périphérie. Selon leur origine, les Treg exercent des fonctions distinctes lors des réponses immunitaires. Ici nous démontrons que des Treg CD8+CD28low fonctionnels sont présents dans le thymus de la souris et que ces cellules se développent de novo dans cet organe et ne recirculent pas de la périphérie. Nous présentons également l'identification, dans le sang et le thymus humain, une population homologue de lymphocytes T CD8+CD28low naïfs pourvue d'une capacité immunosuppressive. Nous avons évalué l'implication des Treg CD8+CD28low dans le contrôle des réponses immunitaires. Nous avons généré des souris présentant une ablation spécifique de l'IL-10, une molécule cruciale au maintien de l'homéostasie immunitaire au niveau des muqueuses, dans les lymphocytes T CD8+. Dans un modèle expérimental d'asthme allergique, ces souris développent une inflammation pulmonaire accrue démontrant le rôle d'un ou plusieurs populations de Treg CD8+ producteurs d'IL-10 dans le contrôle des réponses immunitaires au niveau des voies aériennes. Le transfert adoptif de Treg CD8+CD28low issus de souris sauvages suffit à restreindre la réponse allergique. En conclusion, nos données mettent en évidence l'origine thymique des Treg CD8+CD28low et démontrent leur implication dans le maintien de l'homéostasie immunitaire au niveau des poumons. L'évaluation du rôle des Treg CD8+CD28low dans l'immunopathologie apportera une meilleure compréhension de la fonction physiologique de ces cellules et contribuera ultérieurement au développement de thérapies utilisant ou ciblant ces cellules
Regulatory T cells (Treg) play a central role in the control immune responses. Their multi-faceted action contributes to the maintenance of immune self-tolerance and homeostasis. Expression of the CD8 co-receptor and low levels of the co-stimulatory molecule CD28 characterizes one of the several Treg populations identified. CD8+CD28low Treg from mice exert suppressive function in vitro and control experimental immunopathology in vivo. However the origin and physiological role of these cells have remained unclear up till now. Treg can either develop in the thymus from bone-marrow-derived hematopoietic precursors or differentiate from the pool of conventional T cells in the periphery. Depending on their origin, Treg play distinct roles in immune responses. We have demonstrated that in mouse, functional CD8+CD28low Treg are present in the thymus and that these cells develop locally and are not recirculating from the periphery. We also identified a homologous naïve CD8+CD28low T cell population with immunosuppressive properties in human peripheral blood and thymus. We then evaluated the physiological relevance of CD8+CD28low Treg in the control of immune responses. We used a conditional knockout approach to generate mice bearing specific ablation of IL-10, a key molecule involved in the maintenance of immune homeostasis at mucosal surfaces, in CD8+ T cells. In an experimental model of asthma, these mice developed exaggerated airway inflammation demonstrating the role of one or several IL10-producing CD8+ Treg populations in the control of airway responses. Importantly, adoptive transfer of IL10-proficient CD8+CD28low Treg was sufficient to restrain the allergic reaction. Investigating the relevance of thymus-derived CD8+CD28low Treg in immune-mediated pathologies will eventually lead to a better comprehension of the physiological role of these cells and possible cell-based therapeutics

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Lécart, Sandrine. « Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T auxiliaires humains, producteurs d'IL-10 : Th2 et T régulateurs (Tr) ». Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON1T004.

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Résumé :

UN MODELE IN VIVO D'INDUCTION DE REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE CUTANEE, PROVOQUEES PAR L'HAPTENE DNCB, A ETE DEVELOPPE SUR DES SUJETS SAINS. IL A PERMIS L'ETUDE, IN VIVO, DE LA REGULATION INFLAMMATOIRE PAR L'APPARITION DE SOUS-POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T AUXILIAIRES DE TYPE 1, 2 ET T REGULATRICES (Tr), PRESENTANT DES PROFILS DE PRODUCTION CYTOKINIQUE STABLES ET SPECIFIQUES. PARMI LES DIFFERENTES MOLECULES DE SURFACE UTILISEES POUR CARACTERISER CES SOUS-POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T, NOUS AVONS MONTRE QUE LES RECEPTEURS A L'IL-12 ET A L'IFN-γ, EXPRIMES SPECIFIQUEMENT ET RESPECTIVEMENT SUR LES CELLULES TH1 ET TH2, SE DETECTENT AUSSI A LA SURFACE DES CLONES Tr ACTIVES. [. . . ] LES ANALYSES FONCTIONNELLES DES CLONES Tr ONT MONTRE QUE LEUR ACTIVITE IMMUNOSUPPRESSIVE ETAIT ASSOCIEE, AU MOINS EN PARTIE, A LEUR FORTE PRODUCTION D'IL-10. ENFIN NOS RESULTATS INDIQUENT QUE LA CYTOKINE IL-22, MALGRE SON HOMOLOGIE STRUCTURALE AVEC L'IL-10 ET LA PARTICIPATION DE LA CHAINE IL-10R2 A SON COMPLEXE RECEPTEUR, N'EST PAS IMPLIQUEE DANS LA REGULATION DE LA PRODUCTION D'IMMUNOGLOBINES PAR LES CELLULES B HUMAINES ACTIVEES. BIEN QUE LES CELLULES B ACTIVEES EXPRIMENT L'ARNm DU RECEPTEUR SOLUBLE IL-22RA2, LE MESSAGER DU RECEPTEUR TRANSMEMBRANAIRE FONCTIONNEL IL-22RA1 N'A PAS ETE DETECTE DANS CES CELLULES B.

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Benghiat, Fleur. « Contrôle de la réaction allogénique par les lymphocytes T régulateurs naturels ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2007. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/216587.

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Résumé :

Le polymorphisme et le polygénisme des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) limitent les succès de la transplantation. En effet, les disparités, tant d’antigènes mineurs que majeurs, exposent le patient transplanté au risque de rejet et imposent l’administration d’un traitement immunosuppresseur. Ce dernier affecte de façon non spécifique l’ensemble des réponses immunitaires et augmente le risque d’infections mortelles et de cancers. En outre, ce traitement ne semble pas prévenir le rejet chronique.

Des découvertes récentes ont confirmé l’existence de lymphocytes appelés régulateurs (Tregs) dont le rôle est de garantir l’homéostasie des réponses immunes afin qu’elles ne deviennent incontrôlées et pathologiques. Les Tregs classiquement décrits expriment de manière constitutive l’antigène CD4+, la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine (IL)-2 (CD25) et le facteur de transcription Foxp3. Ils représentent 5 à 10% des lymphocytes CD4+ totaux. Les Tregs sont capables de réguler des lymphocytes alloréactifs et ont été décrits comme responsables du maintien de la tolérance d’allogreffe chez la souris. Mais jusqu'alors, les modèles employés pour démontrer l'importance des Tregs en transplantation utilisaient soit un traitement immunosuppresseur transitoire, soit des transferts de cellules T dans des souris lymphopéniques.

Toutefois, ces derniers ne permettent pas de distinguer l'effet des Tregs sur la prolifération homéostatique des lymphocytes effecteurs de leur effet sur la réponse allogénique.

Dans notre travail, nous montrons que les Tregs jouent un rôle prépondérant dans l’acceptation spontanée d’allogreffes en l’absence d’immunosuppresseur et en dehors d’un contexte lymphopénique chez la souris. En effet, la déplétion des Tregs du receveur par l’administration d’anticorps anti CD25 amplifie les réponses allogéniques de type Th1 et Th2 et, par conséquent, déclenche le rejet d’allogreffe. Les propriétés régulatrices des Tregs ne sont cependant pas illimitées. En effet, dans un second travail, nous décrivons, d’une part, leur incapacité à contrôler la production d’IL-17 par des lymphocytes CD4+CD25pos mémoires et, d’autre, part leur implication directe dans la différenciation de cellules Th17 au départ de lymphocytes CD4+CD25neg alloréactifs.

Nous concluons donc que si les Tregs naturellement présents chez le receveur jouent un rôle primordial dans la protection du greffon contre des réponses de type Th1 ou Th2, ils pourraient néanmoins favoriser une voie alterne du rejet d’allogreffe dépendante de l’IL 17.

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Major histocompatibility complex (MHC) polymorphism is a major hindrance to transplantation success. Both minor and major antigen disparities between donor and recipient increase the risk of transplant rejection. This is thwarted by the administration of an immunosuppressive therapy that unspecifically affects all immune responses therefore increasing the risk of infections and cancers. Besides, this treatment does not seem to prevent chronic rejection.

Recent studies have confirmed the existence of lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), whose role is to maintain the general immune homeostasis and to protect the individual from autoimmune diseases.

The classically described Tregs express constitutively the CD4 antigen, the alpha chain of the interleukin (IL)-2 receptor (CD25) and the transcription factor Foxp3. They represent 5 to 10% of total CD4+ T cells. Tregs are able to control alloreactive responses and were described to be responsible for the maintenance of allograft tolerance in mice. So far, the tolerogenic capacities of Tregs have been demonstrated either in mice treated with immunomodulatory antibodies (induced Tregs) or by adoptive co-transfer of Tregs and effector cells into lymphopenic mice. However, the latter has the disadvantage of not being able to distinguish the effect of Treg on lymphopenia-induced homeostatic proliferation from their effect on alloreactive responses.

Herein, we show that Tregs play a crucial role in spontaneously accepted allografts in the absence of immunosuppressive therapy and in non-lymphopenic condition. Indeed, the depletion of the recipient’s Tregs through the administration of an anti-CD25 antibody enhances type Th1 and type-Th2 allogeneic responses, consequently triggering allograft rejection. However, the regulatory properties of Tregs are not unlimited. Indeed, we found that Tregs are unable to control allogeneic IL-17 production by memory CD4+ T cells and are even necessary for de novo Th17 differentiation.

We conclude, therefore, that Tregs naturally present in the recipient play a critical role in protecting the allograft. Nevertheless, despite this context of regulation, IL-17-producing alloreactive T cells, beyond the control of Tregs, could mediate an alternative pathway of allograft rejection.
Doctorat en Sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Ribot, Julie. « Etude du développement thymique des lymphocytes t régulateurs CD4+ CD25+ Foxp3+ ». Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30221.

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Résumé :

Les lymphocytes T régulateurs (LTreg) et conventionnels (LTconv) sont sélectionnés dans le thymus à partir de précurseurs générés aléatoirement. Leur répertoire est très différent : contrairement à sa contrepartie conventionelle, la population régulatrice est enrichie en cellules autospécifiques. Afin d'expliquer ces différences de répertoire, nous avons cherché à mettre en évidence des différences dans la sélection thymique de ces populations. Nous avons d'abord montré que des ligands agonistes naturellement exprimés par les cellules épithéliales thymiques (TEC) favorisent la sélection positive des LTreg, alors qu'ils induisent partiellement la délétion des LTconv. Nous avons ensuite complété ces analyses dans des souris transgéniques pour un ligand unique, dont l'expression est restreinte aux TEC du cortex. Le répertoire des LTreg générés dans ces souris est enrichi en cellules spécifiques pour le ligand unique, contrairement à celui des LTconv. Dans ce modèle, alors que les précurseurs de LTreg spécifiques du ligand sont sélectionnés positivement, ceux des LT conventionnels sont partiellement sélectionnés négativement.

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Amiset, Laurent. « Identification de nouveaux inhibiteurs de l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs ». Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6176.

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Résumé :

Mon projet de thèse a consisté à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’activité suppressive des lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+, qui pourraient faciliter les réponses immunes anti-tumorales et améliorer l’efficacité de traitements du cancer par immunothérapie. Après avoir mis au point un modèle cellulaire permettant le criblage in vitro de banques de molécules chimiques et biologiques, nous avons identifié à partir de 1754 molécules 56 composés candidats inhibant la suppression de la prolifération des lymphocytes CD4+ par les Tregs. Les Tregs ont été caractérisées au cours de la progression de tumeurs RMA-MUC1 dans un modèle murin d’immunothérapie du cancer. Nous avons pu montrer que des injections du ligand de TLR1/2 Pam3Cys associées à la vaccination par un vecteur viral MVA codant l’antigène tumoral MUC1 ont pour effet de prolonger la survie des animaux et de contrôler la progression tumorale. La combinaison du Pam3Cys avec le MVA-MUC1 potentialise la réponse cellulaire spécifique de MUC1 et protège les lymphocytes T effecteurs de la suppression dépendante des Tregs, tout en induisant une réponse de type Th17 qui pourrait être associée au bénéfice thérapeutique. Enfin, l’effet d’un composé candidat sélectionné lors du criblage sur la suppression induite par les Tregs a pu être confirmé in vitro. Le résultat d’une première expérience dans le modèle tumoral RMA-MUC1 suggère que ce composé potentialise l’effet thérapeutique du vaccin MVA-MUC1 et pourrait se révéler intéressant pour l’immunothérapie du cancer
The goal of my thesis project was to identify new inhibitors of CD4+ CD25+ FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) suppressive activity, which might facilitate immune responses against tumors and improve the efficacy of cancer-directed immunotherapeutic strategies. After having set up an in vitro model suitable for screening chemical and biological compound libraries, we identified out of 1754 molecules 56 candidate compounds inhibiting Treg-mediated suppression of CD4+ T cell proliferation. Treg were characterized during tumor progression in a mouse model of cancer immunotherapy. We showed that injections of the TLR1/2 ligand Pam3Cys associated with vaccination by an MVA vector encoding the tumor-associated antigen MUC1 prolong mouse survival and controls tumor progression. The combination of Pam3Cys with MVA-MUC1 enhances the MUC1-specific cellular response and protects effector T cells from Treg-mediated suppression, while inducing a Th17-type response which might be directly associated with the therapeutic benefit. Finally, the effect of a candidate compound selected from the library screening could be confirmed in vitro. Results from a first experiment in the RMA-MUC1 cancer model suggest that this compound potentiates the effect of the MVA-MUC1 vaccine and could therefore be useful for the immunotherapy of cancer

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Viguier, Manuelle. « Etude des lymphocytes T régulateurs Cd4+CD25HIGH au cours du mélanome métastatique chez l'homme ». Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077126.

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Résumé :

Le mélanome est depuis longtemps considéré comme un modèle de tumeur immunogène, avec, par exemple, la mise en évidence d'un grand nombre d'antigènes tumoraux susceptibles d'être reconnus par le système immunitaire Ce caractère immunogène a été mis à profit dans différentes tentatives d'immunothérapie, soit en situation adjuvante soit en situation métastatique. Ces tentatives n'ont pas été à ce jour couronnées de succès. Plusieurs mécanismes d'échappement au système immunitaire, soit développés par la cellule tumorale soit liés à des dysfonctionnements du système immunitaire lui-même, peuvent rendre compte de ces échecs. L'objet principal de cette thèse a été de rechercher si une sous-population lymphocytaire récemment décrite chez la souris puis chez l'homme, les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ d'origine thymique, pouvait intervenir dans l'échappement tumoral au système immunitaire, chez les patients atteints de mélanome avec métastases ganglionnaires (stade III AJCC). Nous avons pu mettre en évidence qu'il existait au site tumoral une surreprésentation numérique de ces lymphocytes avec l'expression d'un phénotype activé et mémoire, témoignant d'une rencontre récente avec leur antigène spécifique. Ces lymphocytes avaient une action suppressive in vitro sur les autres lymphocytes, CD4+ ou CD8+, infiltrant le site tumoral. Ils inhibaient en effet, de façon dose-dépendante, leur prolifération et leur sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, comme l'IL-2 ou l'IFN-γ. Par ailleurs, d'autres populations lymphocytaires suppressives étaient mises en évidence au site tumoral : des lymphocytes Tr1, sécrétant de forts niveaux d'IL-10 et des lymphocytes Th3, sécrétant des niveaux élevés de TGF-p. L'analyse du répertoire de la chaîne β du récepteur de l'antigène des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ montrait une grande diversité de familles Vβ et un caractère gaussien des CDR3. Ainsi, le répertoire des lymphocytes T régulateurs est polyclonal et non restreint par un faible nombre d'antigènes, tumoraux par exemple. L'ensemble de ces données conduit à penser que les lymphocytes T régulateurs d'origine thymique pourraient jouer un rôle important dans l'échappement au système immunitaire dans le mélanome et que la destruction ou la neutralisation de cette population devrait être prise en compte dans de futurs essais thérapeutiques contre cette tumeur
Melanoma has long been considered a classic example of tumor immunogenicity, with, for instance, the identification of several tumor-associated antigens recognized by the immune System. Such immunogenicity has led to the implementation of several immunotherapeutic strategies in the field of melanoma - with little success to date. For several mechanisms of immune escape have been identified, rooted either in the tumor-cell itself, or in the immune System proper. The main purpose of this thesis has been to test the hypothesis that a recently described T population, the thymic-derived CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T lymphocytes, could contribute to the immune escape usually observed in melanoma AJCC stage III melanoma. At the tumor site, we observed an overrepresentation of these lymphocytes, featuring an activated and memory phenotype, which testifies to their recent encounter with their specific antigens. These lymphocytes exerted a suppressive in vitro action on the other tumor-infiltrating CD4+ and CD8+ T- cells. They inhibited, in a dose-dependent manner, both the proliferation and the secretion of inflammatory cytokines such as IL-2 or IFN-y. Moreover, other suppressive T lymphocytes could be observed at the location of the tumor, such as IL-10 secreting cells (Tr1) or TGF-β secreting cells (Th3). The β chain of the antigen receptor of CD4+CD25high Foxp3+ T-cells repertoire analysis showed a great diversity in Vβ families, and gaussian-like profiles in CDR3 lengths. These results show that the repertoire of regulatory T cells is polyclonal and not biased by a few sets of antigens deriving, for example, from the tumor. Altogether, these data lead us to believe that CD4+CD25high Foxp3+regulatory T-cells may play an important role in the immune escape usually observed in melanoma, and that the destruction or the neutralisation of such T cells ought to be considered in future therapeutic trials in melanoma treatment

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Cassan, Cécile. « Lymphocytes T CD4+Foxp3+ régulateurs et auto-immunité du système nerveux central ». Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30184.

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Résumé :

Le système immunitaire nous défend contre les pathogènes, tandis que plusieurs mécanismes, notamment le contrôle exercé par les lymphocytes T CD4+CD25+Foxp3+ régulateurs (Tregs), concourent au maintien de la tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes de l'organisme. Une rupture de tolérance aboutit au développement de maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques (SEP). Nous avons montré le rôle protecteur des Tregs contre le développement de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle animal de SEP. Puis nous avons étudié le rôle du thymus et des antigènes du soi dans la génération de Tregs spécifiques d'antigènes du système nerveux central, et leur spécificité dans le cadre de l'EAE. A l'avenir, une meilleure connaissance des Tregs permettra de concevoir de nouvelles stratégies pour le traitement de la SEP
The immune system defends us against invasions of pathogens; meanwhile, several mechanisms, including the control exerted by CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes (Tregs), maintain an immune tolerance towards self-antigens. A disruption of this tolerance contributes to the development of auto-immune diseases, such as multiple sclerosis (MS). We have showed that Tregs protect mice against the development of experimental auto-immune encephalomyelitis (EAE), which is an animal model for MS. We have then investigated the role of the thymus and of self-antigens in the generation of Tregs specific for central nervous system antigens, as well as their specificity in EAE. A better knowledge on Tregs will allow the design of new therapeutic strategies for MS patients

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Thèses sur le sujet « Lymphocytes T régulateurs – Cancer »

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