Littérature scientifique sur le sujet « Lymphadénopathie angio-immunoblastique »

Le lymphome Angioimmunoblastique T (AITL) est un cancer hématologique extrêmement rare et invasif pour lequel il n'existe, à l'heure actuelle, aucune stratégie thérapeutique spécifique et efficace. Les échantillons de patients étant très rares, certains modèles murins ont émergé ces dernières années afin de pouvoir établir un terrain d'étude. Parmi ces modèles, nous pouvons citer la souris « plck-GAPDH » qui présente une surexpression de l'enzyme glycolytique GAPDH exclusivement dans les lymphocytes T et qui à un âge avancée (18 mois ou plus) développe une pathologie équivalente à l'AITL humain. Ces souris développent des signes cliniques similaires à l'AITL tels que la splénomégalie, l'élargissement des ganglions, la surreprésentation de la sous-population des lymphocytes Tfh CD4+ PD1high CXCR5+ ICOS+ largement prolifératives et clonales et étroitement liés aux lymphocytes B des centres germinatifs eux aussi largement présents dans le microenvironnement tumoral.Par ailleurs, le métabolisme est un aspect extrêmement important dans le cas de cancers et suscite de plus en plus la curiosité quant à son importance dans l'apparition et la progression tumorale et donc de par son éventuel ciblage thérapeutique. Ainsi, dans le cas de l'AITL, le modèle plck-GAPDH m'a permis d'identifier la phosphorylation oxydative comme source d'énergie majoritaire de la population tumorale, les cellules T CD4+ PD1high. Le ciblage thérapeutique de cette voie via des inhibiteurs du Complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale tel que la Metformine ou l'IACS-010759 ont permis l'augmentation de survie de souris présentant un lymphome AITL ainsi que l'élimination de cellules tumorales humaines in vitro. Des analyses de protéomique et de métabolomique ont également permis de mettre en avant l'importance du métabolisme lipidique dans cette pathologie via la surexpression de la voie de Kennedy (la voie lipidique CDP-choline) ainsi qu'une augmentation de l'oxydation des acides gras via la bêta-oxydation. La voie de Kennedy mène à la synthèse de phosphatidylcholine, un composant majeure dans la membrane cellulaire et très important pour la prolifération des cellules cancéreuses et la bêta-oxydation assure un équilibre du métabolisme lipidique global.Une inhibition de ces voies par l'utilisation d'etomoxir, inhibant la protéine CPT1, importante pour l'entrée des acides gras de le cycle de la bêta-oxydation, a également permis une meilleure survie des souris AITL ainsi qu'une meilleure élimination de cellules malignes humaines in vitro. De plus, l'utilisation de MN58b, un inhibiteur de la voie de Kennedy a montré dans notre modèle AITL murin préclinique une réduction de la taille des tumeurs jusqu' à leur disparition. Dans des biopsies des patients AITL le même traitement a également permit l'élimination des cellules CD4+ AITL.En plus du ciblage métabolique, la thérapie génique à récemment apporté de nouvelles stratégies thérapeutiques en oncohématologie dont la stratégie de cellules CAR T. Grâce à cela, j'ai pu utiliser des vecteurs lentiviraux ciblant les cellules CD8 (exprimé par les cellules cytotoxiques saines) afin de les transduire et leur faire exprimer spécifiquement un récepteur chimérique CAR dirigé contre le récepteur CD4 présent à la surface des cellules AITL malignes. Grâce à cette stratégie nous avons également pu augmenter la cytotoxicité des cellules CD8 et diminuer drastiquement la population de cellules CD4 malignes in vitro.Pour conclure, notre modèle AITL préclinique murin présente un phénotype symptomatique et cellulaire semblable à l'AITL humain et nous a permis de caractériser le métabolisme utilisé par les cellules tumorales. Nous avons pu cibler efficacement ces cellules grâce à des inhibiteurs métaboliques mais également par le biais de stratégies d'immunothérapie du type CAR
Angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL) is an extremely rare and invasive hematological cancer for which there is currently no specific nor effective therapeutic strategy. As patient samples are extremely rare, a number of mouse models have emerged in recent years providing opportunities to study AITL. One model is the "plck-GAPDH" mouse, which overexpresses the glycolytic enzyme GAPDH exclusively in T lymphocytes, and developed a pathology equivalent to human AITL at an advanced age (18 months or more). These mice demonstrated clearly clinical signs similar to AITL, such as splenomegaly, enlarged lymph nodes and over-representation of the CD4+ PD1high CXCR5+ ICOS+ Tfh lymphocyte subpopulation, which is highly proliferative and clonal, and closely linked to germinal center B lymphocytes, also over-represented in the tumor microenvironment.Metabolism is also an extremely important aspect of cancer, and there is growing curiosity as to its importance in tumor development and progression, and therefore its potential therapeutic targeting. The preclinical murine AITL model enabled me to identify oxidative phosphorylation as the major energy source of the CD4+ PD1high tumor cell population. Therapeutic targeting of this pathway via inhibitors of Complex I of the mitochondrial respiratory chain, such as Metformin or IACS-010759, led to increased survival of mice displaying the AILT phenotype. Both drugs also eliminated the malignant CD4 T cells from the AITL patient biopsies in vitro. Combining proteomic and metabolomic analyses also highlighted the importance of lipid metabolism in this pathology. A clear increased activity of one of the branches from the Kennedy pathway was revealed next to an increased fatty acid oxidation via Beta-oxidation. The latter assures an equilibrium in global lipid metabolism, while the former leads to phosphatidylcholine production, a major lipid component of cellular membranes and essential for tumor cell proliferation.Inhibition of fatty acid oxidation using etomoxir, a CPT1 protein inhibitor, led to improved survival of AITL developing mice, as well as better elimination of human malignant cells in AITL patient biopsies in vitro.In addition to metabolic targeting, gene therapy has recently provided new therapeutic strategies in oncohaematology, including the CAR T cell strategy. In this context, I have developed lentiviral vectors that target exclusively CD8 T cells for transduction (expressed by healthy cytotoxic cells) in order to let these CD8 T cells express a chimeric receptor directed against CD4 (which is present on AITL malignant cells). Thanks to this immunotherapeutic strategy, we were also able to render the CAR+ CD8 cells cytotoxic which then drastically reduced the population of malignant CD4 AITL cells in vitro.To conclude, the AITL preclinical mouse model with a symptomatic and cellular phenotype similar to human AITL enabled us to characterize the metabolic pathway used by the tumor cells, which we were able to target effectively with inhibitors but also using a gene therapy approach such as a the CAR immunotherapy, targeted towards the AITL malignant cells