Littérature scientifique sur le sujet « Libération controlée de médicaments »

La nanoformulation est un domaine en plein essor depuis le développement de vecteurs permettant d’encapsuler des molécules hydrosolubles, liposoluble et ou amphiphiles pour la délivrance de médicaments. Les nouveaux agents thérapeutiques étant en majeur partie lipophiles, le développement de nouvelles formulations permettant leur transport au niveau de leurs sites d’action constitue de nos jours un enjeu majeur. Les nanogels pourraient jouer ce rôle en servant de réservoir et permettre le transport et la libération des principes actifs au niveau des sites d’actions. En effet, les nanogels ont une grande faculté de pénétration, Ils augmentent la solubilité et l’index thérapeutique des PA diminuant ainsi la toxicité. Dans notre étude nous avons élaboré des nanogels mixtes de type huile-dans-eau, de quelques dizaines de nanomètres de diamètre, stabilisées par un surfactant composée d’huile de ricin et d’agents de furtivité (PEG). Nous avons procédé à la formulation de nanogels en utilisant un polymère lipophile (poly (Maleic anhydride-alt-1-Octadecene)) PMAO qui est solubilisé dans la phase huileuse et un polymère hydrophile le chitosane solubilisé dans la phase aqueuse. La formulation est repose sur les interactions électrostatiques avec un polymère chargé positivement dans la phase aqueuse et des groupements carboxylates à la surface des nanogouttelettes de nanogels. La caractérisation a été effectuée par diffusion dynamique de la lumière, zétametrie et spectrophotometrie UV Visible. Sur l’ensemble des préparations retenues aucun phénomène d’instabilité n’a été observé. Concernant la taille et l’indice de polydispersité des nanogels, nous avons trouvé qu’ils dépendent du pourcentage de Chitosane. Le potentiel zêta évolue en fonction de la quantité de Chitosane. La libération du Kétoproféne est comparable à celle des hormones). En effet, nous n’avons observé que 6% de libération après 210min. Notre étude à montrer la possibilité d’élaborer des nanogels mixtes constitué de lipide et de polymère en vue du transport et de la libération de PA lipophiles.

Background: Benzoic acid (BA) and salicylic acid (SA) combined are used as choice topical treatment for fungal and bacterial infections but their delivery is affected by ointment vehicle, among other factors. With aim to achieve improved release and antimicrobial activity in ointment formulation of these medicaments through selection of more efficient vehicle(s), this study comparatively evaluated prospective alternatives to thecompendium-specified base for delivery potential and relevant physical properties.Methodology: Water-sorption capacity, rheological characteristics and heat-tolerance limits of six hydrophilic bases [hydrous ointment (HO), hydrous sheabutter (HS), neat sheabutter (NS), lanolin anhydrous (LA), lanolin hydrous (LH), and emulsifying ointment (EO)] and their ointment products containing 1, 2, 3, or 6% w/w of BA or SA were determined. Drug delivery propensity of the products was evaluated by agar diffusion colorimetric assay, while their antimicrobial activities were determined by hole-in-plate agar diffusion assay against selected type organisms (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans and Candida pseudotropicalis).Results: BA was released in relatively larger quantity and demonstrated greater antimicrobial activity than SA in most bases. The released quantities of each medicament correlated directly with concentration and antimicrobial activities. The rates and extents of drug release followed a similar trend in different vehicles namely, HO > HS > NS ≥ EO > LA ≈ LH. Water number of base, ointment preparation method, viscosity, or heat-tolerance showed no influence on drug release or antimicrobial activity.Conclusion: HO and HS are better vehicles for delivery of BA and SA in ointment than EO which is the prototypical base. Keywords: Benzoic acid, Salicylic acid, Antimicrobial activity, Ointment base, Delivery factors French Title: Évaluation comparative des bases hydrophiles pour une meilleure administration d'acide benzoïque et d'acide salicylique dans une pommade antimicrobienne Contexte: L'acide benzoïque (BA) et l'acide salicylique (SA) combinés sont utilisés comme traitement topique de choix pour les infections fongiques et bactériennes, mais leur administration est affectée par le véhicule de la pommade, entre autres facteurs. Dans le but d'améliorer la libération et l'activité antimicrobienne dans la formulation de pommade de ces médicaments grâce à la sélection de véhicules plus efficaces, cette étude a évalué comparativement des alternatives potentielles à la base spécifiée dans le compendium pour le potentiel d'administration et les propriétés physiques pertinentes.Méthodologie: Capacité de sorption de l'eau, caractéristiques rhéologiques et limites de tolérance à la chaleur de six bases hydrophiles [pommade hydratée (HO), beurre de karité hydraté (HS), beurre de karité pur (NS), lanoline anhydre (LA), lanoline hydratée (LH), et onguent émulsifiant (EO)] et leurs produits de pommade contenant 1, 2, 3 ou 6% p/p de BA ou SA ont été déterminés. La propension à l'administration de médicaments des produits a été évaluée par un essai colorimétrique de diffusion sur gélose, tandis que leurs activités antimicrobiennes ont été déterminées par un essai de diffusion sur gélose en plaque contre des organismes de type sélectionné (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans et Candida pseudotropicalis).Résultats: BA a été libéré en quantité relativement plus grande et a démontré une plus grande activité antimicrobienne que SA dans la plupart des bases. Les quantités libérées de chaque médicament étaient directement liées à la concentration et aux activités antimicrobiennes. Les taux et l'étendue de la libération de médicaments ont suivi une tendance similaire dans différents véhicules, à savoir HO> HS> NS ≥ EO> LA ≈ LH. Le nombre d'eau de base, la méthode de préparation de la pommade, la viscosité ou la tolérance à la chaleur n'ont montré aucune influence sur la libération du médicament ou l'activité antimicrobienne.Conclusion: HO et HS sont de meilleurs véhicules pour la livraison de BA et SA en onguent que EO qui est la base prototypique. Mots-clés: acide benzoïque, acide salicylique, activité antimicrobienne, base de pommade, facteurs de délivrance

La thromboembolie veineuse est une complication fréquente chez les patients atteints d'hémopathies malignes, due à la fois à la libération de facteurs procoagulants par les cellules tumorales et à des facteurs externes tels que les médicaments. Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque est accru par l'utilisation d'immunomodulateurs, en particulier lorsqu'ils sont associés à une polychimiothérapie, pendant la phase d'induction. Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome est fortement recommandée, mais il n'existe pas encore de directives spécifiques. L'approche la plus courante consiste à stratifier le risque thrombotique en fonction des facteurs de risque individuels, liés au myélome et à la thérapie, et à utiliser de l'aspirine pour tous les patients, à l'exception de ceux qui présentent deux facteurs de risque thrombotique ou plus et qui doivent être traités avec un anticoagulant oral ou parentéral traditionnel. Une approche plus controversée préconise l'utilisation d'un anticoagulant ou de l'aspirine pour la prophylaxie, sans tenir compte de la stratification du risque. Indépendamment de la stratification du risque. Des essais récents étudient la prophylaxie chez les patients atteints de myélome avec des anticoagulants oraux directs, sur la base d'études montrant l'efficacité et la sécurité de cette nouvelle classe de médicaments dans le traitement et la prophylaxie de la thrombose chez les patients atteints de toute tumeur maligne. Les résultats de ces essais sont encourageants, mais ils doivent être confirmés par des études de plus grande envergure. Un consensus international sur la meilleure prophylaxie pour prévenir la thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome multiple en cours de traitement n'a pas encore été établi. Par conséquent, la thrombose dans le myélome multiple reste une question d'actualité.

Resumen: El artá­culo sintetiza los resultados del trabajo etnográfico desarrollado con el movimiento cannabico de Colombia entre los años 2013 y 2017. En la primera parte, se muestra como la prohibición de las drogas en el paá­s surgió como un arreglo sanitario, moral y económico para monopolizar la producción de medicamentos y venenos. Se argumenta que el conocimiento sobre la relación entre las personas y el pharmakon, desarrollado principalmente por expertos en seguridad pública, economá­a polá­tica y saberes psi, desconoce sistemáticamente la agencia polá­tica de los consumidores y pequeños productores de drogas. En la segunda parte, siguiendo la historia de la marihuana y sus defensores, se describe la lucha para liberar a la planta y permitir que ingrese de nuevo a los terrenos de la embriaguez tolerada, los remedios y la industria.Palabras clave: Pharmakon. Marihuana. Prohibicionismo.FARMACOPEIA POLáTICA: uma etnografia do antiproibicionismo e da luta pela libertação da maconha na Colômbia Resumo: Neste artigo apresenta-se os resultados da pesquisa etnográfica desenvolvida com o movimento cannabico da Colômbia entre os anos 2013 e 2017. Na primeira parte, mostra-se como naquele paá­s a proibição das drogas surgiu como um arranjo sanitário, moral e econômico para monopolizar a produção de remédios e venenos. Argumenta-se que o conhecimento sobre a relação entre as pessoas e o pharmakon, desenvolvido principalmente por especialistas em segurança pública, economia polá­tica e saberes psi, desconhece sistematicamente a agência polá­tica dos usuários e pequenos produtores de drogas. Na segunda parte, indo atrás da história da maconha e seus defensores, descreve-se a luta para libertar a planta e fazer com que ingresse novamente aos terrenos da embriaguez tolerada, os remédios e a indústria.Palavras-chave: Pharmakon. Maconha. Proibicionismo.POLICY PHARMACOPEIA: an ethnography of anti-prohibitionism and the struggle for the liberation of marijuana in Colombia Abstract: This article presents the results of the ethnographic research developed with the cannabis movement of Colombia between the years 2013 and 2017. Firstly, it is shown how in that country, drug prohibition emerged as a sanitary, moral and economic arrangement to monopolize the production of medicines and poisons. It is argued that knowledge about the relationship between people and pharmakon, developed mainly by specialists in public security, political economy and psi knowledge, systematically ignores the political agency of users and small drug producers. Secondly, searching the history of marijuana and its advocates, it describes the struggle to free the plant and get it back into the grounds of tolerated drunkenness, the medicine and industry.Keywords: Pharmakon. Marijuana. Prohibitionism. PHARMACOPÉE POLITIQUE: une ethnographie de l”™antiprohibitionnisme et de la lutte pour la libération du cannabis en Colombie Résumé: Cet article mobilise les résultats d”™une recherche ethnographique réalisée avec le mouvement cannabique colombien entre 2013 et 2017. Dans la premiá¨re partie, on montre comment, dans ce pays la prohibition des drogues a émergé á partir d”™un arrangement sanitaire, moral et économique destiné á monopoliser la production des remá¨des et poisons. On affirme que la connaissance produite autour du rapport entre les personnes et le pharmakon, développée principalement par des spécialistes en sécurité publique, économie politique et savoirs psy, ignore systématiquement l”™expertise politique des usagers et des petits producteurs de drogues. Dans la deuxiá¨me partie, en suivant l”™histoire du cannabis et de ses défenseurs, on décrit la lutte pour libérer la plante et pour la réintégrer á nouveau dans les champs de l”™ivresse tolérée, des médicaments et de l”™industrie.Mots-clés: Pharmakon. Cannabis. Prohibitionnisme.

ABSTRACT Background: Located at the Peter Lougheed Centre in Calgary, Alberta, the Addiction Recovery Community Health (ARCH) team is a unique multidisciplinary inpatient consult service that is supported by a clinical pharmacist. By quantifying and describing the interventions provided by ARCH pharmacists, this study provides an extensive analysis of the clinical services that pharmacists can offer patients experiencing substance use disorder (SUD). Objective: (1) To describe and quantify the types of interventions provided by ARCH pharmacists related to pharmacotherapy for alcohol use disorder (AUD) and opioid use disorder (OUD). (2) To assess patient perspectives on the involvement and contributions of the ARCH pharmacist on the care they receive while in the hospital. Methods: This was a prospective descriptive study conducted between June 2021 and December 2022. Demographic and intervention data was collected from ARCH pharmacist progress notes and classified accordingly. Upon discharge, an optional survey was provided to capture patient perspectives on the care they received from ARCH pharmacists. Results: A total of 50 patients (54% male) were included in the study. The mean±SD age of patients was 43.96 ± 12.9 y. Most patients presented with OUD compared with AUD (66% vs. 26%). Overall, 293 interventions were identified, with follow-up and monitoring (36%) being the most common and Naloxone kit and training (1%) being the least common. Medication prescribed or recommended (17%) included the initiation of therapies such as acamprosate, naltrexone, and extended-release buprenorphine injection. Survey results demonstrated that patients had overwhelmingly positive experiences with ARCH pharmacists involved in their care. Conclusions: Beyond simply treatment initiation, pharmacists have the opportunity to become involved in many aspects of care in patients with SUD. Contexte: Située au Peter Lougheed Centre de Calgary, en Alberta, l'équipe Addiction Recovery Community Health (ARCH) est un service de consultation multidisciplinaire unique pour les patients hospitalisés, qui bénéficie du soutien d’un pharmacien clinicien. En quantifiant et en décrivant les interventions des pharmaciens de l'équipe ARCH, cette étude fournit une analyse approfondie des services cliniques que les pharmaciens peuvent offrir aux patients souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances (TUS). Objectifs: (1). Décrire et quantifier les types d’interventions fournies par les pharmaciens de l’ARCH concernant la pharmacothérapie des troubles liés à la consommation d’alcool (TCA) et des troubles liés à la consommation d’opiacés (TCO). (2). Évaluer le point de vue des patients sur l’implication et la contribution du pharmacien de l’ARCH dans les soins qu’ils reçoivent à l’hôpital. Méthodes: Il s’agit d’une étude descriptive prospective menée entre juin 2021 et décembre 2022. Les données démographiques et d’intervention ont été recueillies à partir des notes d'évolution du pharmacien de l’ARCH et classées en conséquence (tableau 1). À la sortie de l’hôpital, une enquête facultative a été fournie pour recueillir le point de vue des patients sur les soins qu’ils ont reçus des pharmaciens de l’ARCH. Résultats: Au total, 50 patients (54% d’hommes) ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen ± SD des patients était de 43,96 ± 12,9 ans. La plupart des patients présentaient des TCO par rapport aux TCA (66% vs 26%). Dans l’ensemble, 293 interventions ont été identifiées, le suivi et la surveillance (36%) étant les plus courants et le kit de Naloxone et la formation (1%) étant les moins courants. Les médicaments prescrits ou recommandés (17%) comprenaient l’initiation de thérapies telles que l’Acamprosate, la Naltrexone et la Buprénorphine injectable à libération prolongée. Les résultats de l’enquête ont montré que les patients ont eu des expériences extrêmement positives avec les pharmaciens de l’ARCH impliqués dans leurs soins. Conclusions: Au-delà de la simple initiation du traitement, les pharmaciens ont la possibilité de s’impliquer dans de nombreux aspects des soins prodigués aux patients souffrant d’un TUS.

Introduction : Le domaine de la nanoformulation connaît un essor continu depuis l'avènement de vecteurs permettant d'encapsuler des molécules à la fois hydrosolubles, liposolubles et amphiphiles pour la délivrance de médicaments. Avec l'émergence prédominante de nouveaux agents thérapeutiques principalement lipophiles, le développement de nouvelles formulations capables de les transporter efficacement vers leurs cibles représente aujourd'hui un défi essentiel. L'objectif de notre étude est de formuler des nanogels à base de polymères et de lipides en exploitant les interactions électrostatiques en surface. Matériel et Méthodes : Nous avons élaboré des nanogels mixtes en combinant un polymère lipophile, le poly (anhydride maléique-alt-1-octadécène) (PMAO), qui se solubilise dans la phase huileuse, avec un polymère hydrophile, le chitosane, qui se solubilise dans la phase aqueuse. La méthode de formulation repose sur l'instauration d'interactions électrostatiques entre un polymère à charge positive dans la phase aqueuse et les groupements carboxylates présents à la surface des nanogouttelettes formant ainsi les nanogels. La caractérisation a été réalisée à l'aide de techniques telles que la diffusion dynamique de la lumière, la zétamétrie et la spectrophotométrie UV-Visible. Résultats : Sur l’ensemble des préparations retenues aucun phénomène d’instabilité n’a été observé. Concernant la taille et l’indice de polydispersité des nanogels, nous avons trouvé qu’ils dépendent du pourcentage de Chitosane. Le potentiel zêta évolue en fonction de la quantité de Chitosane. La libération du Kétoproféne est comparable à celle des molécules lipophiles). En effet, nous n’avons observé que 6% de libération après 210 min. Conclusion : Notre étude à montrer la possibilité d’élaborer des nanogels mixtes constitué de lipide et de polymère en vue du transport et de la libération de PA lipophiles.

Introduction : Le diclofénac est un Anti Inflammatoire Non Stéroïdien utilisé comme traitement symptomatique de la douleur et de l’inflammation. Le princeps du diclofénac est dans la classe 2 du Système de Classification Biopharmaceutique (BCS), il ne devrait donc pas être exonéré d’études complètes de biodisponibilité. La forme à libération prolongée présente l’avantage d’espacer les prises en assurant une libération continue dans l’organisme pendant une période donnée. Toutefois, face à la multitude des génériques du Diclofénac sodium LP présents sur le marché camerounais, nous nous interrogeons sur leur conformité aux exigences de cette forme galénique. Ainsi, l’objectif de ce travail était d’étudier la biodisponibilité in-vitro des génériques du diclofénac comprimés et gélules à libération prolongée disponibles sur le marché de la ville de Yaoundé comparativement à celle du princeps. Méthodologie : Une étude descriptive et analytique a été menée sur sept mois. L’enquête auprès des grossistes-répartiteurs pharmaceutiques a permis de recenser les spécialités de diclofénac de sodium LP disponibles sur le marché de la ville de Yaoundé. Sur les spécialités les plus vendues, ont été effectués : l’inspection de l’étiquetage, le contrôle visuel, l’identification par Chromatographie sur Couche Mince et l’essai de dissolution. Pour cet essai de dissolution, le tampon phosphate pH 7,4 a servi de milieu de dissolution ; les prélèvements ont été faits après 2h, 4h, 6h et 8h de dissolution. Les échantillons prélevés ont été filtrés sur papier filtre Whatman N°4 et lus au spectrophotomètre à 275nm. Enfin, la comparaison des profils de dissolution des lots génériques à ceux des lots princeps a été faite à l’aide des courbes de cinétiques de dissolution et du test de Wilcoxon-Mann-Whitney. Résultats : L’enquête chez les grossistes a révélé huit spécialités de diclofénac LP comprimés dont les cinq plus populaires ont été sélectionnées. À l’inspection de l’étiquetage, nous avons détecté 20 % de non-conformité. L’identification a été conforme pour tous les lots. Par contre, 50 % des lots génériques n’ont pas été conformes à l’essai de dissolution. Conclusion : Cette étude prouve la présence des génériques de diclofénac de sodium comprimés LP non conformes dans le secteur formel des médicaments de Yaoundé.

Les peptides amphipathiques, composés d'acides aminés hydrophobes et hydrophiles alternés, ont montré qu'ils pouvaient former des hydrogels auto-assemblés. Ces hydrogels se sont avérés être des plateformes adéquates pour la délivrance de médicaments, capables de libérer des agents thérapeutiques de manière stable et prolongée après une injection sous-cutanée. De tels systèmes peuvent améliorer l'observance des traitements en réduisant le nombre d'injections nécessaires pour un traitement efficace des maladies chroniques. Cependant, dans le contexte de la douleur, les effets antinociceptifs observés après injection sous-cutanée d'analgésiques établis chez les souris sont limités à un maximum de quatre jours. Par conséquent, il est nécessaire de prolonger la fenêtre de libération pour un usage optimal en milieu clinique.L'incorporation d'atomes de fluor est devenue un outil incontournable en chimie médicinale, car elle permet d'augmenter l'hydrophobicité locale et d'améliorer le profil thérapeutique des candidats médicaments. De plus, il a été démontré que les acides aminés fluorés favorisent la formation de matériel hautement structurés. Par conséquent, l'introduction rationnelle d'atomes de fluor dans les hydrogels peptidiques pourrait permettre d'accéder à une nouvelle série de systèmes injectables à libération contrôlée grâce aux propriétés uniques conférées par le fluor.Dans cette étude, trois stratégies sont explorées sur la base de la séquence consensus hexapeptidique H-FQFQFK-NH2 (P1) développée à l'ORGC (VUB). La première repose sur l'incorporation d'acides aminés fluorés le long de la face hydrophobe du peptide amphipathique. La deuxième intègre des hydrogelateurs de type β-hairpin pour étudier l'influence de divers motifs fluorés inducteurs de β-turn sur les propriétés de gélification. Dans la troisième stratégie, nous avons exploré le potentiel des peptoïdes (fluorés) pour former des hydrogels.La synthèse de plusieurs acides aminés fluorés et building blocks a été réalisée avec succès avant leur incorporation dans des peptides hydrogelateurs par SPPS. L'impact des groupements fluorés sur les propriétés de gélification, la structure secondaire et les processus d'auto-assemblage a été évalué et a montré que le fluor peut améliorer significativement la rigidité des hydrogels lorsqu'il est introduit dans des séquences hexapeptidiques. De même, la conception d'analogues d'hydrogels de type β-hairpin de P1 a permis d'améliorer les propriétés mécaniques des hydrogels. Cependant, l'introduction de fluor dans le β-turn motif ou dans le brin des séquences β-hairpin a présenté des résultats mitigés sur la gélification.Les études de libération in vitro sur les meilleurs hydrogels chargés d'une molécule opioïde ont suggéré une amélioration de la stabilité de l'hydrogel. De manière intéressante, cette stabilité accrue des hydrogels hexapeptidiques fluorés et des hydrogels à β-hairpin (fluorés) a été confirmée in vivo par imagerie nucléaire SPECT-CT. Globalement, ces résultats mettent en évidence le potentiel de l'incorporation du fluor et de la conception en β-hairpin des hydrogels peptidiques pour le développement de biomatériaux avancés destinés à des applications de libération contrôlée de médicaments
Amphipathic peptides, composed of alternating hydrophobic and hydrophilic amino acids, have been shown to form self-assembled hydrogels. These hydrogels proved adequate drug delivery platforms that can release therapeutics in a stable and prolonged manner upon subcutaneous injection. Such systems can increase therapy compliance by limiting the number of injections required for efficient treatment of chronic diseases. However, in the context of pain, the observed antinociceptive effects, after subcutaneous injection of established analgesics in mice, is limited to a maximum of four days. Therefore, further extension of the release window is necessary for optimal use in clinical settings. The incorporation of fluorine atoms has become a useful tool in medicinal chemistry, since it can increase the local hydrophobicity and improve the therapeutic profile of drug candidates. Additionally, fluorinated amino acids have been shown to provide highly-ordered material scaffolds.Consequently, the rational introduction of fluorine atoms into peptide hydrogels might provide access to a new set of injectable controlled-release systems thanks to the unique properties imparted by fluorine. Herein, three strategies are investigated based on the hexapeptide consensus sequence H-FQFQFK-NH2 (P1) developed at ORGC (VUB). The first relies on the incorporation of fluorinated amino acids along the hydrophobic face of the amphipathic peptide. The second incorporates β-hairpin hydrogelators to study the influence of various fluorinated β-turn inducing motifs on the gelation properties. In the third strategy, we explored the potential of (fluorinated) peptoids to form hydrogels.The synthesis of several fluorinated amino acids and building blocks could be successfully performed prior their incorporation into peptide hydrogelators by SPPS. The impact of fluorinated groups on gelation properties, secondary structure and self-assembly processes was assessed and showed that fluorine can significantly improve hydrogel stiffness when introduced in hexapeptide sequences. Similarly, the design of β-hairpin hydrogel analogues of P1 proved to enhance the mechanical properties of hydrogels. However, the introduction of fluorine in the turn motif or in the strand of β-hairpin sequences presented a more balanced impact on gelation. In vitro release studies of the best hydrogels loaded with an opioid cargo suggested an improved hydrogel stability. Interestingly, this improved hydrogel stability of fluorinated hexapeptide hydrogels and (fluorinated) β-hairpin hydrogels was further validated in vivo by nuclear SPECT-CT imaging. Overall, these findings highlight the potential of fluorine incorporation and β-hairpin design on peptide hydrogels in the development of advanced biomaterials for controlled drug release applications

L’étude des caractéristiques physico-chimiques du Compritol® (béhénate de glycérol) et du Précirol® (palmito-stéarate de glycérol) a été effectuée. Les méthodes d’évaluation consistaient en la calorimétrie différentielle à balayage, la microscopie sur platine chauffante et la rhéologie dans un rhéomètre capillaire à pression variable. Cette étude a montré une évolution de la structure cristalline de ces deux corps gras en fonction du temps et de la température de stockage. En effet, ces composés, après fusion et refroidissement, « recristallisent » sous une structure partiellement amorphe, qui évolue avec le temps en structure cristalline. Il est également ressorti de cette évaluation que ces deux excipients lipidiques présentent des plages de fusion bien distinctes. Cette caractéristique est conservée lorsqu’ils sont en mélanges binaires. Enfin, ces corps gras se déforment sous l’action de fortes forces de cisaillement à des températures inférieures à leurs plages de fusion.

L’utilisation du Compritol® et du Précirol® comme corps gras lipophiles pour former des microbilles à libération prolongée a alors été envisagée. Nous avons procédé moyennant une technique de fabrication simple et rapide appelée « la pelletisation thermoplastique ». Il s’agit d’un procédé en une étape qui met à profit le pouvoir liant des corps gras facilement fusibles et se passe ainsi de l’usage de l’eau ou de solvants organiques. L’appareillage utilisé est de type mélangeur granulateur à haute vitesse.

Nous nous sommes basés sur les renseignements fournis par l’étude de préformulation afin d’optimaliser les conditions de fabrication des microbilles. Le contrôle de la température du mélange est très important pour la réussite du procédé de pelletisation thermoplastique. La vitesse du bras du mélangeur, la température de la double paroi et le temps de sphéronisation constituent les paramètres clés pour réussir la pelletisation du mélange. Nous avons mis au point des formulations contenant 15% (m/m) de Précirol® et une quantité croissante de Compritol® variant de 3 à 65 % (m/m). La libération du chlorhydrate de phényléphrine, employé comme agent traceur, a déjà été ralentie pour les formulations contenant 25 % (m/m) de corps gras. Face à ces résultats encourageants, nous avons mis au point des formulations contenant 75 % (m/m) de différents principes actifs (chlorhydrate de ciprofloxacine, théophylline et kétoprofène) et 25 % (m/m) de corps gras. Ces formulations ont abouti à la fabrication de microbilles à libération prolongée. Une étude de stabilité menée sur certaines des formes finies a montré la stabilité des microbilles lipidiques pour autant que le principe actif incorporé dedans ne soit par lui-même facilement dégradable.

Afin d’élargir le champ d’application du procédé de fabrication, nous avons mis au point des microbilles flottantes à libération prolongée. Les formulations proposées contiennent comme excipients :les deux corps gras, un mélange effervescent (bicarbonate sodique/ acide tartrique) et du Methocel K100. Leur flottabilité a été prouvée in vitro sur une période de plus de huit heures et In vivo par administration de microbilles de riboflavine flottantes versus non flottantes à des volontaires humains sains.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
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Les systèmes à libération prolongée de principe actif constituent un enjeu thérapeutique dans le domaine pharmaceutique et vétérinaire. Ces systèmes présentent différents avantages comme une réduction de la fréquence d’administration permettant une meilleure observance du traitement ainsi qu’un apport optimisé de la dose thérapeutique. Des systèmes à base de principe actif hydrophobe, de polymère et de composé hydrosoluble, ont été élaborés selon différents procédés et ont été caractérisés. Les relations structure/fonctionnalité des différents systèmes ont été mises en évidences grâce à différentes techniques comme la spectroscopie Raman. Les structures, les mécanismes et le temps de libération de l’actif diffèrent selon la nature du polymère, la formulation et la technique de mise en forme. Ce travail fournit des éléments de compréhension et des outils méthodologiques utiles pour le développement de nouvelles formes galéniques à base de polymères biocompatibles, modulables en termes de taille, de temps de libération et de cible thérapeutique
Controlled release systems are a therapeutic challenge in the pharmaceutical and veterinary. These systems give advantages such as reduced frequency of administration for better observance and an optimized intake of the therapeutic dose. Systems based on hydrophobic active ingredient, polymer and water soluble compound, have been developed by various methods and have been characterized. The structure / functionality have been put into evidence through various techniques such as Raman spectroscopy. The structures, mechanisms and the release time depending on the type of polymer, formulation and shaping technique. This work provides elements of understanding and useful methodological tools for the development of new formulations based on polymeric matrix system, flexible in terms of size, time of liberation and therapeutic target

Les mini-granules enrobées offrent un grand potentiel pour la libération contrôlée de médicament par voie orale. Cependant, les mécanismes de libération impliqués ne sont pas toujours élucidés et compris. Ainsi, l’impact de certains paramètres de formulation peut être surprenant. Par exemple, il a été démontré dans ce travail :- La libération du propranolol HCl à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR est plus lente si les mini-granules sont composées de noyaux de sucre comparé à des noyaux de cellulose microcristalline (CMC).Généralement, la tendance inverse est observée, car les noyaux de sucre ont une activité osmotique attirant plus rapidement l’eau à l’intérieur du système et entrainant ainsi, une dissolution et diffusion de la substance active. Ce résultat inattendu est dû à une association de 2 phénomènes : (i) l’effet plastifiant dû au sucre sur le film de Kollicoat SR et (ii) la diminution de la solubilité de cette SA dans le milieu de dissolution en présence de sucre dissous.De plus, le Kollicoat SR 30 D [dispersion aqueuse de poly(vinyl pyrrolidone)] offre des possibilités intéressantes de formulation par sa haute flexibilité et ses propriétés mécaniques stables. En revanche, les mini-granules composées de noyaux de sucre ont tendance à gonfler de par le cumul de l’activité osmotique du noyau et de la SA jusqu’à l’apparition de « cracks », révélés par des images obtenues par micro tomographie à rayons X.- Lorsqu’on augmente la quantité en propranolol HCl dans le système, la cinétique de libération est augmentée, particulièrement avec les mini-granules composées de noyaux de CMC.L’opposé est souvent constaté car accroitre la quantité de SA nécessite un plus grand apport en eau afin de pouvoir tout dissoudre. Les mini-granules à base de CMC présentent probablement des « cracks » malgré un faible gonflement du système, et sont accentués par l’augmentation de la concentration en propranolol HCl.En conclusion, des nouvelles connaissances sur les mécanismes de libération à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR ont été apportées et l’importance du type de SA et la nature du noyau composant le système ont été élucidées.- Dans une deuxième partie, des mini-granules enrobées avec un mélange de polymère (Aquacoat ECD et Eudragit NM 30 D) ont été formulées dans le but de libérer la diprophylline, SA modèle, par diffusion à travers le film de polymère et de pouvoir modéliser sa cinétique à partir de modèles mathématiques
Polymer coated pellets offer a great potential for control drug delivery system. Nevertheless, the underlying drug release mechanisms can be complex and are not fully understood. Thus, the impact of formulation parameters can be surprising. For example, it has been demonstrated during this thesis that:- The release of propranolol HCl was slower from sugar-based pellets coated with Kollicoat SR compared to microcrystalline cellulose (MCC)-based pellets.Generally, the opposite was observed because the sugar cores are osmotically active attracting more and more water into the system leading to a fast dissolution and diffusion of the drug, especially with high water-soluble drug. This unexpected result is due to a combination of two phenomena: (i) The plasticizing effect of sugar for the film coating and (ii) Decrease in drug solubility in the release medium due to the presence of co-dissolved sugar.In addition, Kollicoat SR 30 D [an aqueous dispersion of poly(vinyl acetate) also containing small amounts of poly(vinyl pyrrolidone) and sodium lauryl sulfate] is a very interesting polymer owing to its high flexibility and stable mechanical properties. However, sugar-based pellets tend to swell by the osmotic pressure created by the high water-soluble API and the sugar until crack formation, clearly visible on the images obtained by X-ray micro tomography.- Propranolol HCl release in phosphate buffer pH 7.4 increases by increasing the drug loading into the system, especially from MCC-based pellets.The opposite was often observed since the amount of water within the drug reservoir might not be sufficient to dissolve all drug. MCC-based pellets likely presented also cracks despite a low swelling of the system, accentuated by the increase of propranolol HCl concentration.To conclude, new insights on the underlying drug release mechanisms from Kollicoat SR coated pellets were provided. The importance of the type of drug and the nature of starter cores were elucidated.- In the second part, diprophylline loaded pellets coated with a polymer blend composed of Aquacoat ECD and Eudragit NM were prepared in order to control the drug release only by diffusion through the intact polymeric film and to predict the drug kinetics using mathematical models

Les matériaux hybrides organiques-inorganiques à l'échelle nanométrique (nanoMOFs) ont montré un potentiel significatif dans le domaine de la libération contrôlée de médicaments (DDS) en raison de leurs propriétés avantageuses, notamment des compositions modulables, une porosité importante, de grandes surfaces spécifiques, de bonnes biocompatibilités et dégradabilités. Parmi la famille de nanoMOFs, le MIL-100(Fe) (MIL signifie Matériaux de l'Institut Lavoisier), construit à partir de trimères de fer et de ligands organiques (trimésate), a été largement étudié, avec des données bien documentées sur la toxicité in vivo et la biocompatibilité, ce qui en fait un candidat très attractif pour des applications biomédicales. Nous avons rédigé deux articles de synthèse qui détaillent la synthèse et les applications des nanoMOFs dans le domaine biomédical. Ce travail nous a permis de cerner plusieurs défis qui subsistent encore dans l'application biomédicale et la production à grande échelle des nanoMOFs MIL-100(Fe). Tout d'abord, il est essentiel d'améliorer la stabilité des nanoMOFs pendant leur conservation et dans de milieux biologiques, en vue d'une utilisation industrielle ultérieure. De plus, les méthodes de synthèse des nanoMOFs MIL-100(Fe) nécessitent une optimisation pour répondre aux exigences de la production à grande échelle non consommatrice d'énergie et “verte” (sans solvants organiques toxiques). Pour tenter de pallier à ces problèmes, nous proposons la modification de la surface des nanoMOFs MIL-100(Fe) avec des copolymères ou oligomères biocompatibles afin d'améliorer leur stabilité et leur biocompatibilité in vitro/in vivo. En outre, nous avons optimisé la stratégie de synthèse des nanoMOFs à base de trimésate de fer pour permettre une production simple, écologique, continue, respectueuse de l'environnement et à faible consommation d'énergie. Tout d'abord, nous avons conçu et synthétisé une famille de copolymères de type peigne qui comportent des chaines de poly(éthylène glycol) (PEG), des fonctions alendronate pour permettre un bon anchrage aux MOFs, et des molécules fluorescentes afin de permettre une bonne détection des nanoparticules composites. L'association de ces matériaux est extrêmement rapide (10 secondes) et les rendements avoisinent les 100%. Tous les composants des copolymères peigne jouent un role dans ce processus efficace de recouvrement. Les MIL-100(Fe) revêtus de copolymères ont non seulement démontré une excellente stabilité, mais aussi un caractère “furtif” évitant la reconnaissance par les macrophages. Les nanoMOFs ont été obtenus par une synthèse micro-onde usuelle, mais nécessitant un grand apport d'énergie et des températures élevées (130 °C). Dans un effort d'optimiser la synthèse, nous avons exploré des méthodes nouvelles opérant à température ambiante. Tout d'abord nous avons utilisé des modulateurs afin de contrôler la taille des nanoMOFs à température ambiante. En faisant varier les rapports molaires (R) de l'acide acétique (modulateur) et de l'acide trimésique (ligand organique), nous avons obtenu des nanoMOFs avec des diamètres hydrodynamiques allant de 40 à 200 nm. Nous avons ensuite recouvert ces nanoparticules avec des oligomères à base de cyclodextrine, afin d'obtenir une bonne stabilité sans compromettre leur capacité d'encapsulation de molécules actives. Ces études proposent des méthodes vertes et ouvrent la voie à la production à grande échelle des nanoMOFs à base de trimésate de fer
Nanoscale metal-organic frameworks (nanoMOFs) have shown significant promise as drug delivery systems (DDS) due to their advantageous properties, including tunable compositions, uniform porosity, large surface areas, biocompatibility, and degradability. Among these, MIL-100(Fe) (MIL stands for Materials of the Lavoisier Institute) nanoMOFs, constructed from trimesate organic linkers and iron trimers, have been extensively studied. We reviewed here in detail their well-documented in vivo toxicity and biocompatibility data, making them highly attractive candidates for drug delivery applications. We highlighted several challenges which remain in the biomedical application and large-scale production of MIL-100(Fe) nanoMOFs. First, improving the storage stability of MIL-100(Fe) is essential for further use. Additionally, the synthesis methods for MIL-100(Fe) nanoMOFs need optimization to meet the demands of green (organic solvent free) large-scale production. To address these issues, we propose the surface modification of MIL-100(Fe) nanoMOFs with biocompatible copolymers or oligomers to enhance their stability and biocompatibility. Furthermore, we have investigated novel synthesis strategies for MIL-100(Fe) nanoMOFs to enable simple, green, environmentally friendly, and low-energy production. We designed and synthesized a family of comb-like copolymers, comprising grafted: i) “x” (0-6) alendronate (Ale) anchoring units; ii) “y” (up to 45) poly(ethylene glycol) (PEG) side chains with molecular weight of zK (z=0.5, 2, 5), and iii) fluorescent Alexa Fluor (F) moieties. The resulting FAlexPEGzKy copolymers spontaneoulsy adsorbed onto the nanoMOF's surface in aqueous media, reaching ~100% efficiency. We highlighted the cooperative effects of each component of the FAlexPEGzKy copolymers in the association process. The coating occurred in the top layers without affecting the nanoMOF's crystallinity. The composition of the FAlexPEGzKy copolymers was optimized to ensure a good stability in biological media, despite the non covalent nature of the coating. In addition, the copolymer-coated MIL-100(Fe) nanoMOFs not only exhibited excellent storage stability but also demonstrated a “stealth effect” in macrophage J774 cells, as shown by confocal studies and iron quantification in the cells. In these studies, MIL-100(Fe) nanoMOFs were prepared by a conventional microwave hydrothermal procedure at high temperature (130 °C). To optimize the process, we investigated the possibilities to obtain MIL-100(Fe) nanoMOFs at room temperature. We used modulators in an attempt to control the size of the nanoMOFs. By varying the molar ratio (R) of acetic acid (modulator) to trimesic acid (organic linker), we obtained MIL-100(Fe) nanoMOFs with hydrodynamic diameters ranging from 40 to 200 nm. However, the resulting MIL-100(Fe) nanoMOFs needed also to be coated to avoid their aggregation. The coatings based on crosslinked cyclodextrins did not compromise the drug-loading capacity of the nanoMOFs. In a nutshell, this work presents novel strategies to construct nanoMOFs in a lego-type manner, using materials prepared mostly using “green” chemistry

L’oreille interne est l’organe responsable de la perception auditive et le maintien de l’équilibre.Quand ces systèmes de perception sont perturbés ou endommagés, différentes maladies de l’oreille interne peuvent se manifester comme la surdité.L’administration d’un principe actif dans l’oreille interne par les voies classiques (orale, intraveineuse, intramusculaire) ne permet pas d’atteindre des concentrations suffisantes pour traiter une maladie.C’est pourquoi, une administration locale et unique peut fournir de grands avantages. L’application d’un appareil auditif tel que l’implantation d’un implant cochléaire peut être nécessaire si la surdité persiste. Un implant cochléaire transforme de la même façon que les cellules ciliées un son en signal électrique qui peut être retraduit en perception auditive dans le cerveau. L’électrode est reliée à un amplificateur implanté derrière l’oreille du patient. L’implantation d’une électrode dans la scala tympani de l’oreille interne peut alors aider à reconstituer la perception sensorielle.Ces implants cochléaires étant en silicone, il est possible de les charger en principes actifs. La libération de principe actif à partir de silicone peut être maintenue pendant des années : Du silicone chargé en dexaméthasone a été implanté avec succès dans des pacemakers. Après 10 ans d’implantation, une amélioration du fonctionnement de l’électrode est observée comparativement aux pacemakers non chargés en principe actif. Pour ajuster la libération du principe actif, plusieurs paramètres peuvent être variés. De plus, la géométrie et les dimensions du système peuvent avoir une grande influence sur la libération car ils impactent la longueur du « trajet » à parcourir par le principe actif pour être libéré. Ceci est d’autant plus important vu la nature plutôt hydrophobe du polymère ralentissant la pénétration de l’eau dans la matrice et par conséquent la libération du principe actif.Les principaux objectifs de cette thèse sont :- D'étudier la libération à long terme in vitro des implants cochléaires chargés en dexaméthasone- De développer et caractériser les matrices de silicone combinant dexaméthasone et dexaméthasone phosphate
The inner ear is the organ responsible for auditory perception and the maintenance of balance.When these perception systems are disrupted or damaged, various inner ear diseases can occur, such as deafness.The administration of an active ingredient into the inner ear by the classical routes (oral, intravenous, intramuscular) does not achieve sufficient concentrations to treat a disease.Therefore, a local and single administration can provide great benefits. The application of a hearing aid such as a cochlear implant may be necessary if deafness persists. A cochlear implant converts sound into an electrical signal in the same way that hair cells do, which can be translated back into auditory perception in the brain. The electrode is connected to an amplifier implanted behind the patient's ear. Implanting an electrode in the scala tympani of the inner ear can then help to restore sensory perception.As these cochlear implants are made of silicone, it is possible to load them with active ingredients. The release of active ingredient from silicone can be maintained for years: Silicone loaded with dexamethasone has been successfully implanted in pacemakers. After 10 years of implantation, an improvement in electrode function is observed compared to pacemakers not loaded with active ingredient. To adjust the release of the active ingredient, several parameters can be varied. In addition, the geometry and dimensions of the system can have a great influence on the release as they impact the length of the "path" the active ingredient has to travel to be released. This is particularly important given the rather hydrophobic nature of the polymer which slows down the penetration of water into the matrix and consequently the release of the active ingredient.The main objectives of this thesis are:- To study the long term in vitro release of dexamethasone loaded cochlear implants- To develop and characterise silicone matrices combining dexamethasone and dexamethasone phosphate

Des copolymères biodégradables amphiphiles constitués d'un bloc hydrophobe d'acide polylactique (PLA) et d'un bloc hydrophile de monométhoxypolyoxyéthylène (MPOE) ont été synthétisés dans le but de préparer des nanoparticules injectables furtives permettant une libération contrôlée dans le sang des principes actifs encapsulés. En tirant parti des propriétés amphiphiles des copolymères et en particulier des différences de solubilité des deux blocs en phase aqueuse et organique, les procédés d'émulsion/évaporation (simple émulsion, huile-dans l'eau) et de double émulsion huile-dans l'eau-dans l'huile adoptés conduisent à la formation de nanosphères constituées d'un cœur dense hydrophobe de PLA, recouvertes d'une brosse hydrophile de MPOE. Cette dernière a pour but d'empêcher l'adsorption des protéines (opsonisation), phénomène qui déclenche la réponse immunitaire, et protéger ainsi les nanoparticules de l'élimination de la circulation sanguine. Les propriétés de surface des nanosphères ont été étudiées, notamment du point de vue de la charge, et comparées à celles de nanosphères de PLA non recouvertes de MPOE. Suivant les procédés de simple ou double émulsion appliqués, il a été possible d'encapsuler efficacement un principe actif hydrophobe (Cyclosporine A, médicament aux propriétés immunosuppressives) et une protéine modèle (albumine du sérum humain). Les taux d'encapsulation et charges en principes actifs ont été étudiés en fonction de divers paramètres (concentration en polymère, charge théorique en principe actif, taux de MPOE dans la matrice) et les cinétiques de libération ont été suivies in vitro. Ainsi, nous avons montré qu'il était possible de retarder la libération des principes actifs lorsqu'ils sont incorporés dans une matrice biodégradable. Enfin, nous avons mis en évidence l'efficacité de la brosse protectrice de MPOE en surface des nanosphères vis-à-vis de l'adsorption des protéines plasmatiques et de la capture par des cellules phagocytes humaines (polymorphonucéaires).