Littérature scientifique sur le sujet « Kallikrein-Related peptidase 5 »

Abstract Kallikrein-related peptidase 6 (Klk6) is elevated in the serum of multiple sclerosis (MS) patients and is hypothesized to participate in inflammatory and neuropathogenic aspects of the disease. To test this hypothesis, we investigated the impact of systemic administration of recombinant Klk6 on the development and progression of MOG35-55-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). First, we determined that Klk6 expression is elevated in the spinal cord of mice with EAE at the peak of clinical disease and in immune cells upon priming with the disease-initiating peptide in vitro. Systemic administration of recombinant Klk6 to mice during the priming phase of disease resulted in an exacerbation of clinical symptoms, including earlier onset of disease and higher levels of spinal cord inflammation and pathology. Treatment of MOG35-55-primed immune cells with Klk6 in culture enhanced expression of pro-inflammatory cytokines, interferon-γ, tumor necrosis factor, and interleukin-17, while reducing anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-5. Together these findings provide evidence that elevations in systemic Klk6 can bias the immune system towards pro-inflammatory responses capable of exacerbating the development of neuroinflammation and paralytic neurological deficits. We suggest that Klk6 represents an important target for conditions in which pro-inflammatory responses play a critical role in disease development, including MS.

La BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), principalement causée par le tabagisme, est une pathologie inflammatoire chronique caractérisée par une diminution progressive du calibre des bronches obstruées en raison d’une hypersécrétion de mucus. L'altération de l'épithélium pulmonaire par la fumée de cigarette conduit à la production de médiateurs de l’inflammation, à un stress oxydant et à un déséquilibre de la balance protéases/antiproteases bien décrits pour jouer un rôle majeur dans la genèse et la persistance de la maladie. Parmi les protéases impliquées, notre étude s’est focalisée sur une protéase à serine, la kallicréine 5 (KLK5), laquelle pourrait jouer un rôle dans les mécanismes de remodelage et de réparation tissulaire associés à l’agression de l’épithélium bronchique. Nos résultats ont montré, sur des épithéliums reconstitués à partir de cellules primaires issues de patients opérés en raison d’un cancer broncho-pulmonaire et cultivées en interface air-liquide, que la KLK5 clivait les protéines de jonctions épithéliales E-cadhérine et β-caténine et altérait l’ultrastructure de ces épithéliums bronchiques. A l’aide de la lignée cellulaire bronchique 16HBE14o-, exprimant fortement la KLK5, nous avons démontré que l’invalidation du gène de cette protéase augmentait l’expression de la E-cadhérine et de la β-caténine ainsi que celle des intégrines (α5, β1, β3 et β4), améliorant ainsi l’intégrité de la barrière épithéliale et la réparation de la monocouche cellulaire. Afin d’étudier les mécanismes d’action de la KLK5, nous avons par ailleurs montré sur les cellules bronchiques BEAS-2B, exprimant faiblement KLK5, que cette protéase pouvait être induite par les cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-8 et IL-6) et par le peroxyde d’hydrogène (H202), l’un des composants générés lors de la combustion de la cigarette et inducteur du stress oxydant. De plus, la KLK5 exogène induit une perte d’adhérence cellulaire à la fibronectine en clivant cette protéine matricielle mais aussi la E-cadhérine et les intégrines α5β1 et α6β4 lesquelles permettent l’accrochage des cellules à la matrice extracellulaire. Cette perte adhérence neutralisée par un inhibiteur de la KLK5, le TFPI-2, est associée à la Transition Epithélio-Mésenchymateuse, à l’augmentation de la migration cellulaire par activation de la voie de signalisation MAPKinase. L’ensemble de ces données suggère que l’activité de la KLK5, produite lors du processus inflammatoire associé à la BPCO, interviendrait dans les mécanismes liés à l’altération et à la réparation de l’intégrité de l’épithélium bronchique
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a chronic inflammatory lung disease mainly caused by cigarette smoking and characterized by a progressive decrease in the bronchus caliber and a mucus hypersecretion. The alteration of the pulmonary epithelium by cigarette smoke leads to the production of inflammation mediators, oxidative stress and imbalance of proteases/antiproteases well known to play a key role in the genesis and persistence of COPD. Among the protease involved, our study focused on a serine protease, kallikrein 5 (KLK5), which could play a role in tissue remodeling and repair mechanisms associated with the epithelium aggression. Our results showed, on reconstituted epithelium obtained from primary cells isolated from patients following a lung cancer surgical excision and grown in Air-Liquide Interface, that KLK5 cleaved E-cadherin and β-catenin epithelial junction proteins and altered the ultrastructure of these epitheliums. Using the 16HBE14o-bronchial cell line, strongly expressing KLK5, we have demonstrated that the invalidation of the gene for this protease increases the expression of E-cadherin and β-catenin as well as that of integrins thereby improving the integrity of the epithelial barrier and the repair of the cell monolayer. In order to study the mechanisms of action of KLK5, we also showed on BEAS-2B bronchial cells, with expressing low levels of KLK5, that this protease could be induced by pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-8 and IL-6) and by hydrogen peroxide (H202), one of the components generated while smoking a cigarette and inducing the oxidative stress. In addition, exogenous KLK5 induces a loss of cellular adhesion to fibronectin by cleaving this matrix protein, as well as E-cadherin and integrins that allow cell to bind to the extracellular matrix. This adhesion loss, limited by the TFPI-2 that inhibits KLK5, is associated with Epithelial-Mesenchymal Transition, to increase cell migration by activating the MAPKinase signaling pathway. All of this data suggests that the activity of KLK5 produced during the inflammatory process associated with COPD would be involved in mechanisms related to the alteration and repair of the integrity of the bronchial epithelium