Littérature scientifique sur le sujet « Iperparatiroidismo primario »

Il calciomimetico Cinacalcet è ormai in uso da alcuni anni per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (IPTS) nei pazienti dializzati, permettendo una buona riduzione dei livelli di paratormone. Nell'ottica di valutare un suo possibile effetto benefico nel migliorare la prognosi cardio-vascolare dei pazienti dializzati, è stato condotto lo studio randomizzato “Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events” (EVOLVE). Sono stati randomizzati a ricevere Cinacalcet o placebo 3883 pazienti dializzati affetti da iperparatiroidismo secondario moderato-severo, valutando come end-point compositi primari la mortalità e gli episodi di infarto mio-cardico, l'ospedalizzazione per angina instabile, lo scompenso cardiaco ed eventi vascolari periferici. Nell'analisi “intention-to-treat”, a causa di una bassa potenza statistica, non sono state rilevate differenze significative tra i due bracci dello studio, a fronte di una più elevata incidenza di ipocalcemia, nausea e vomito nei soggetti in terapia con il calciomimetico. I dati dello studio EVOLVE hanno sicuramente deluso la comunità nefrologica, che si sarebbe aspettata dei risultati positivi. La mancanza di risultati conclusivi e i costi elevati suggeriscono un uso giudizioso del Cinacalcet. Non di meno, anche se mancano dati conclusivi su “hard end-point”, ci sembra poco saggio negare strategie terapeutiche che includano il Cinacalcet ai pazienti con severo IPTS con elevati livelli di PTH (PTH >800 pg/mL) refrattari alla terapia standard e/o ipercalcemia e/o calcifilassi e/o elevato rischio chirurgico alla paratiroidectomia.

SommarioL’iperparatiroidismo primario si manifesta in forma familiare nel 5% dei casi. L’età di insorgenza e la presentazione clinica di queste forme familiari sono variabili in base alla mutazione genica che sottende la sindrome. Il trattamento chirurgico delle forme familiari di iperparatiroidismo primario differisce in base alla specifica sindrome e rappresenta una sfida chirurgica per l’intrinseco rischio di recidiva/persistenza. Inoltre, l’ottimale strategia chirurgica è spesso dibattuta per la necessità di bilanciare un efficace trattamento con il rischio di complicanze, in particolare l’ipoparatiroidismo definitivo e la paralisi del nervo laringeo ricorrente. Il trattamento chirurgico rimane il trattamento di scelta per tutte le forme familiari di iperparatiroidismo primario riportate nella presente rassegna.

SommarioL’iperparatiroidismo primario è un comune disordine endocrinologico che trova nella chirurgia l’unica possibilità di guarigione. La possibilità di attuare tecniche chirurgiche mini-invasive ha ridotto enormemente le complicanze post-chirurgiche dei pazienti con iperparatiroidismo primario. Negli ultimi anni la diffusione delle tecniche di chirurgia radioguidata ha portato diversi centri a effettuare procedure di paratiroidectomia radioguidata, mediante iniezione preoperatoria di 99mTc-sestamibi, in genere riservate a pazienti con scintigrafia positiva. Nuove tecniche chirurgiche di tipo Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL-like) e di chirurgia PET-guidata rappresentano potenziali ulteriori miglioramenti di questa procedura.

La presentazione clinica dell’iperparatiroidismo primario (o primitivo IPP o pHPT) si è modificata nel tempo passando da una forma plurisintomatica, diagnosticata in pazienti con sintomatologia clinica, ad una forma asintomatica (attualmente la più comune modalità di presentazione di questa patologia), a seguito dell’introduzione del dosaggio automatico della calcemia nella routine ospedaliera e, negli ultimi 10 anni, alla comparsa della forma normocalcemica, conseguente ad una maggiore richiesta di misurare i livelli di paratormone (PTH) nel sangue. L’iperparatiroidismo primario normocalcemico (NPHPT) è stato formalmente riconosciuto per la prima volta nel 2008 nell’ambito di un Workshop sull’IPP asintomatico, ed è caratterizzato da un innalzamento persistente della concentrazione di PTH in associazione a normali livelli di calcio totale e ionizzato, la cui diagnosi è possibile solo dopo aver escluso tutte le cause secondarie di aumento dei valori di PTH sierico. Esistono pochi dati in letteratura sulla epidemiologia del NPHPT e in nessuno dei precedenti studi è stato dosato il Ca2+ oltre alla calcemia totale e sono state escluse, contemporaneamente, tutte le possibili cause di aumento di PTH in presenza di normocalcemia. Per di più, in nessun lavoro finora sono stati misurati i livelli di PTH circolanti con un metodo accurato ed è stata valutata simultaneamente l’importanza relativa dei diversi parametri noti per influenzare la secrezione del PTH in una popolazione di soggetti sani non afferenti a centri per le Malattie Metaboliche Dello Scheletro. In considerazione di ciò, il mio lavoro ha lo scopo di fornire nuovi strumenti sia per la valutazione della prevalenza del NPHPT in una popolazione sana di riferimento sia per la comprensione delle basi genetiche di tale patologia. Inoltre, questo studio mira a valutare l’importanza relativa del Ca2+, del Mg2+, della 25(OH)D e della 1,25(OH)2D nella regolazione della secrezione del PTH in una grande coorte di più di 2.000 volontari sani donatori di sangue. Le analisi biochimiche ematiche sono state effettuate secondo le metodiche attualmente in uso presso il nostro laboratorio. La tipizzazione genotipica dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del gene CaSR è avvenuta mediante sequenziamento Sanger tramite un processo di elettroforesi capillare completamente automatizzato. I risultati ottenuti dal sequenziamento degli esoni 2-7 del gene CaSR nei 23 soggetti risultati iperparatiroidei normocalcemici, in particolare quelli relativi agli SNPs situati nell’esone 7d (rs1042636 e rs1801725), sembrano confermare l’ipotesi da noi sostenuta circa l’origine del NPHPT, ovvero che la forma normocalcemica sia la prima fase di un disordine bifasico, il quale successivamente potrebbe manifestarsi come pHPT ipercalcemico. Oltre a ciò, in un paziente NPHPT è stato individuato il polimorfismo rs115230894 (c.1631G>A), situato nel sesto esone del gene CaSR e determinante la variazione aminoacidica non conservativa R544Q, per cui esistono pochi dati in letteratura, non consolidati, circa il suo effetto sul funzionamento della proteina CaSR in pazienti con NPHPT o con IPP. I risultati ottenuti al termine delle analisi biochimiche ematiche sui 2259 soggetti risultati sani dimostrano che, in un ordine gerarchico in condizioni stabili non acute, la 25(OH)D svolge un ruolo significativo nella regolazione della secrezione di PTH rispetto alle altre variabili esaminate, incluso il Ca2+ sierico. È importante sottolineare che questo risultato è rimasto coerente in tre approcci statistici. L’influenza della 25(OH)D può riguardare non solo il suo effetto periferico sull’assorbimento intestinale di calcio, ma anche un suo effetto diretto sulla secrezione di PTH a livello centrale.