Thèses : « Inversion de la mort cellulaire »

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Lagorgette, Lisa. « Rôle de la phosphatase Wip1 dans la nécroptose ». Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCI008.

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Résumé :

Indispensable à la signalisation cellulaire, la phosphorylation des protéines joue un rôle clef dans les voies de morts cellulaires et est largement décrite dans la littérature s’intéressant aux différentes kinases impliquées. A l’inverse, la déphosphorylation des protéines est moins étudiée mais les phosphatases jouent un rôle prédominant dans ces mécanismes de morts cellulaires. Nouvelle mort cellulaire programmée, la nécroptose se présente comme une mort cellulaire aux fortes propriétés immunogènes. L’induction de mort cellulaire immunogène peut être proposée comme stratégie thérapeutique afin d’améliorer les traitements anti-cancéreux existants et contourner les mécanismes de résistance. Surexprimée dans de nombreux cancers, la phosphatase PPM1D, également appelée Wip1, est décrite comme un régulateur majeur des voies de morts cellulaires comme l’apoptose, l’autophagie ou la sénescence. Ce travail s’intéresse alors au rôle de la phosphatase Wip1 dans la nécroptose. A l’aide de plusieurs modèles cellulaires de déficiences génétiques, nous proposons Wip1 comme un régulateur négatif de la nécroptose par son interaction avec la kinase RIP3 dans le noyau. Enfin, l’inhibition de Wip1 est proposée comme une stratégie thérapeutique prometteuse afin d’augmenter l’induction de morts cellulaires immunogènes
Phosphorylation of critical proteins in cell death pathways is well described in the literature, but mostly from the point of kinases. Dephosphorylation is usually studied much less, but phosphatases could prevent the execution of suicidal cell death programs. Necroptosis appears as a new type of programmed cell death knows for its immunogenic properties. Inducing immunogenic cell death could be proposed to improve cancer treatment and avoid multidrug resistance. Overexpressed in several cancers, the phosphatase PPM1D, also named Wip1, is described as central regulator of cell death pathways such as apoptosis, autophagy or senescence. This work investigates the role of the phosphatase Wip1 in the programmed necroptosis cell death. Using several genetically deficient cell line models, we propose Wip1 as a negative regulator of necroptosis through its interaction with the kinase RIP3 into the nucleus. Finally, Wip1 inhibition is proposed as a promising therapeutic strategy in order to improve immunogenic cell death induction

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DEPRAETERE, VALERIE. « Recherche de molecules signalisatrices de la mort cellulaire developpementale et de la mort cellulaire induite par irradiation ». Aix-Marseille 2, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX22016.

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Résumé :

La mort cellulaire programmee (mcp) peut etre divisee en trois phases : une phase de signalisation, une phase d'execution, et une phase de demantelement cellulaire. Alors que les phases d'execution et de demantelement consistent essentiellement en des modifications post-traductionnelles, l'etape de signalisation implique souvent des modifications d'expression genique. Ce travail vise a rechercher des molecules dont l'expression est induite suite a la reception d'un signal de mcp, et qui transduisent un signal d'activation de la machinerie d'execution de la mcp. Nous avons en particulier recherche des molecules signalisatrices de la mcp developpementale et de la mcp induite par irradiation- chez la souris. Nous avons dans un premier temps recherche un homologue de mammifere de la molecule reaper qui est impliquee dans la signalisation de la mcp dans ces 2 circonstances chez la drosophile. Dans un second temps, nous avons developpe une approche de recherche plus generale de molecules inductibles signalisatrices de la mcp induite par irradiation- par clonage soustractif. Nous avons en particulier isole une molecule, fbp-30, dont l'expression est regulee par p53 et dont la sequence est tres conservee chez les mammiferes. La proteine fbp-30 comprend un domaine ww, et pourrait, comme d'autres proteines a domaine ww, avoir une fonction dans le controle de l'organisation locale du cytosquelette, de la localisation intracellulaire de proteines signalisatrices de la mcp, ou de l'epissage.

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FERNANDEZ, PIERRE-ALAIN. « Analyse cellulaire et moleculaire de la mort cellulaire programmee des vertebres ». Paris 6, 1995. http://www.theses.fr/1995PA066321.

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Résumé :

Nous avons isole, au moyen de techniques d'immunosuppression, des anticorps monoclonaux detectant les cellules entrant en apoptose et les cellules phagocytaires lors de la regression des membranes interdigitales de la patte d'embryon de poulet, ainsi que dans les differents tissus d'embryons d'oiseaux au cours du developpement. Nos resultats indiquent que differents types cellulaires en mort cellulaire programmee expriment des determinants specifiques communs. L'un des anticorps detecte un antigene exprime au cours de l'apoptose, et lors de la necrose par anoxie chimique, suggerant que ces deux formes morphologiques de mort cellulaire partagent certaines caracteristiques biochimiques. Les genes ced-3 et ced-9 sont impliques dans la mort cellulaire programmee du nematode caenorhabditis elegans. La micro injection dans des neurones de ganglions des racines dorsales sensitives d'embryon de poulet, du gene viral crma, inhibiteur specifique de l'enzyme de conversion de l'interleukine-1 (ice), l'un des homologues chez les mammiferes de ced-3, inhibe la mort cellulaire induite par le retrait du nerve growth factor (ngf). Dans un systeme similaire utilisant des neurones sympathiques ngf dependants des ganglions cervicaux superieurs de rats nouveau-nes, la micro injection des genes bcl-x, e1b19k et p35, appartenant a la famille elargie du proto-oncogene bcl-2, homologue du gene ced-9, ou l'exposition a des peptides inhibiteurs des proteases calpaines ainsi qu'a differents antioxydants, a egalement un effet protecteur. Les genes e1a et e1b55k n'ont aucun effet sur la survie neuronale, ce qui indique que le gene p53 n'intervient probablement pas dans ce systeme. Ces resultats permettent de suggerer qu'une cascade moleculaire impliquant le stress oxydatif et differentes entites moleculaires appartenant aux familles de cysteine proteases ced-3/ice et calpaines, et a la famille elargie d'antioxydants ced-9/bcl-2, intervient dans la mort cellulaire programmee des neurones de vertebres

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Cornillon, Sophie. « Etudes preliminaires sur la mort cellulaire chez dictyostelium ». Aix-Marseille 2, 1998. http://www.theses.fr/1998AIX22011.

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Résumé :

La mort cellulaire programmee (ou mcp) est un phenomene essentiel pour la vie en permettant le developpement et le fonctionnement correct des organismes. Son importance est indiquee par le fait qu'elle est conservee a travers l'evolution. Le protiste dictyostelium discoideum est un des organismes ayant diverge le plus tot dans l'evolution. Cet organisme est unicellulaire en conditions vegetatives et s'agrege et devient multicellulaire en conditions carencees. Son developpement se deroule en 24 heures et permet la differenciation des cellules en deux types principaux : les spores et les cellules de la tige, qui meurent lors du developpement. Dictyostelium nous a semble etre un organisme de choix pour etudier la mcp pour plusieurs raisons : (1) son developpement est simple et produit deux types de cellules dont une meurt pendant le processus, (2), son genome est haploide et contient environ 10000 genes, (3) son haploide facilite l'inactivation genique et l'indentification de genes par une methode de mutagenese insertionnelle appelee le remi (restriction enzyme mediated integration). Nous avons d'abord etudie la mcp chez dictyostelium au niveau phenomenologique. Nous avons observe que le patron de mort chez cet organisme ressemble a ceux decrits chez les organismes eucaryotes plus complexes, bien que different de la forme de mcp la plus etudiee qu'est l'apoptose. Nous avons ensuite cherche les genes impliques dans cette mort par la technique du remi, en utilisant une souche de dictyostelium necessitant pour mourir l'addition de l'inducteur naturel de differenciation, le dif-1. Un mutant partiellement resistant a la mcp appele c5 a ete obtenu. Par pcr inverse, les sequences genomiques a droite du point d'insertion du plasmide ont ete recuperees. Des analyses par northern blot ont indique que ces sequences n'appartenaient peut-etre pas au gene responsable du phenotype de c5. Des clonages supplementaires doivent donc etre realises pour trouver le gene en cause.

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Raoul, Cédric. « Mort développementale et pathologique du motoneurone spinal : Implication du récepteur de mort Fas (CD95) ». Aix-Marseille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX22018.

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Chimienti, Fabrice. « Regulation du zinc cellulaire : consequences sur la mort programmee ». Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05S002.

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Résumé :

Un certain nombre de pathologies sont associees a des modulations du contenu cellulaire en zinc. Durant ce travail nous nous sommes interesses d'une part aux effets d'une surcharge en zinc et d'autre part a ceux de la chelation du zinc intracellulaire. Nous avons tout d'abord isole une lignee de cellules hela resistante au zinc. Nous avons montre que ces cellules hela resistantes s'adaptent a de forts taux de zinc intracellulaire en stimulant l'expression des arnm des transporteurs d'export znt-1 et znt-2, ainsi qu'en surexprimant les metallothioneines. Elles renferment de grandes concentrations de zinc, localise dans des vesicules intracellulaires. De plus le zinc a fortes doses sensibilise les cellules vis a vis d'un stress oxydant et oriente tres largement la mort cellulaire vers l'apoptose. En revanche les metallothioneines apportent une excellente protection contre le stress oxydant, suggerant que le principal effet antioxydant du zinc est du a l'induction des metallothioneines plutot qu'a une action directe. Dans la seconde partie de ce travail nous avons etudie le mecanisme de l'apoptose induite par la chelation du zinc intracellulaire. Il apparait que les cellules privees de zinc entrent tres rapidement en apoptose. Les test fluorimetriques d'activite caspase indiquent une forte activation de la caspase-3 apres chelation du zinc. En comparaison a l'apoptose declenchee par des inducteurs classiques comme le tnf ou l'etoposide, l'evenement majeur provoque par la privation de zinc semble etre l'activation directe de la caspase-3, l'effecteur principal du systeme. Le zinc pourrait donc inhiber cette proteine dans les cellules au repos afin d'empecher l'apoptose. Le zinc apparait donc comme un regulateur majeur du phenomene apoptotique et de la survie cellulaire. La decouverte recente de nouveaux transporteurs du zinc permettra une meilleure caracterisation des mouvements du zinc, donc une meilleure comprehension de l'homeostasie cellulaire du zinc.

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Gaumer, Sébastien. « Etude de bcl-2 dans la mort cellulaire programmée ». Versailles-St Quentin en Yvelines, 2001. http://www.theses.fr/2001VERS0004.

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Résumé :

La mort cellulaire programmée (mcp) est un processus essentiel au développement et maintien de l'homéostasie tissulaire des organismes pluricellulaires. Des études morphologiques ont défini deux types de mort cellulaire : la nécrose et l'apoptose. La nécrose est généralement considérée comme un processus passif tandis que l'apoptose est souvent assimilée à la mcp. J'ai étudié l'effet de l'expression de gènes inhibiteurs de la mort cellulaire (bcl-2, p35 et hsp27) sur la survie de fibroblastes de rat, après induction de l'apoptose par la protéine p53 ou par un stress oxydatif léger, et, après induction de la nécrose par un stress oxydatif fort. J'ai montré que ces gènes protègent de la nécrose. Si l'action de hsp27 peut s'expliquer par son rôle d'anti-oxydant, l'effet de p35 et bcl-2 indique que cette mort peut être active, dépendante de caspases et d'étapes contrôlées par bcl-2. Bcl-2 et p35 protégent également de l'apoptose dans ce système alors que hsp27 en est incapable. Ces deux protéines ralentissent des avènements précoces et tardifs du processus, ce qui suggère l'existence d'une boucle d'amplification dans la mcp. Afin de comprendre le mode d'action de bcl-2 et de son antagoniste bax, j'ai développé une approche génétique utilisant des drosophiles transgèniques pour ces gènes de mammifères. J'ai montré que bcl-2 et bax sont fonctionnels chez la mouche et qu'ils règlent la mcp developpementale et ectopique à différents stades du développement de la drosophile. Il est donc probable que les voies mises en jeu par ces gènes sont conservées chez les insectes. Par la suite, j'ai génèré des souches mutantes et testé l'effet de leur mutation sur la mort induite par bax. Cette approche a permis d'isoler des suppresseurs de cette mort. Leur étude est en cours et devrait permettre de découvrir de nouveaux régulateurs de la mcp chez la drosophile, puis chez les mammifères.

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Moustapha, Aoula. « Etude mécanistique de la mort cellulaire induite par la curcumine dans un modèle cellulaire d’hépatocarcinome ». Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066466.

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Résumé :

La curcumine, principe actif de Curcuma Longa L. Présente des propriétés inhibitrices sur certains cancers. Nous avons disséqué les conséquences de la déstabilisation du réticulum endoplasmique (RE) et des lysosomes par 25 M de curcumine ce qui impliquent une rupture de l’homéostasie mitochondriale. La curcumine induit un stress du réticulum qui permet la libération de calcium depuis le RE vers la mitochondrie dont l’homéostasie est alors perturbée. Ces évènements sont aussi associés à une perméabilisation lysosomale avec activation de la caspase-8 par les cathepsines et les calpaïnes ce qui donne un clivage de Bid-FL and tBid. Il a été récemment suggéré que l’autophagie puisse jouer un rôle important dans le contexte de la thérapie anticancéreuse. Dans ce travail, une conversation croisée s’engage entre autophagie et apoptose dès lors que le compartiment mitochondrial est perturbé et, produit des anions superoxides et des hydropéroxides délétères. L’induction de l’autophagie est marquée par l’apparition de vacuoles autophagiques marquées à l’acridine orange et la monodansylcadavérine, après exposition à 25 M de curcumine, une dose à laquelle l’apoptose est proéminente. La conversion de LC3-I en LC3-II dans ces conditions est un argument supplémentaire prouvant une exacerbation de l’autophagie. Nous avons également observé que la production de ROS et la formation de vacuoles autophagiques par la curcumine est presque totalement bloqué par l’antioxydant; acétylcystéine et par le MitoQ10, antioxydant ciblé à la mitochondrie, mais aussi par le BAPTA-AM, un chélateur de calcium cytosolique. Cependant l’autophagie induite par la curcumine échoue à protéger les cellules Huh-7 de l’apoptose. De ce fait, par l’induction indirecte d’une production de radicaux libres oxygénés d’origine mitochondriale, la curcumine perturbe les mécanismes de survie cellulaire telle que l’autophagie et conduit un fort taux de mortalité cellulaire
Curcumin, a major active component of turmeric Curcuma longa, L. , has been shown to have inhibitory effects on cancers. In vitro studies suggest that curcumin inhibits cancer cell growth by activating apoptosis, but the mechanisms underlying the anticancer effects of curcumin are unclear. We have dissected the mechanistic consequences of endoplasmic reticulum (ER) and lysosomal destabilization involved in a mitochondrially associated apoptosis. Curcumin at 25 M induces an ER stress with calcium release which, in turn, destabilizes the mitochondrial compartment to induce apoptosis. These events are also associated with lysosomal membrane permeabilization and activation of caspase-8 mediated by activation of cathepsins and calpains which induce Bid cleavage. Recently, it has been suggested that enhanced autophagy may play an important role in cancer therapy. In this work, I show that a fine interplay is at work which involves early autophagy as soon as the mitochondria produce superoxide anions and hydrogen peroxide. Induction of autophagy, as shown by autophagic vacuole formation, was detected by acridine orange staining and monodansylcadaverine dye after exposure to curcumin at a concentration of 25 M at which only early events of apoptosis are detectable. Conversion of LC3-I to LC3-II, a marker of active autophagosome formation, was also detectable by Western blotting following curcumin treatment. We also observed that reactive oxygen species production and autophagic vacuole formation following curcumin treatment was almost completely blocked by N-acetylcystein or by the mitochondrial specific antioxidant MitoQ, but also by the mitochondrial calcium uniporter inhibitor ruthenium red and to a lesser extend by the calcium chelators, BAPTA-AM and EGTA-AM. Curcumin-induced autophagy failed to rescue the cell from death and the cells undergo apoptosis after a try for survival. Curcumin successfully induces oxidative stress in Huh-7 cells, perturbs important cell survival mechanisms, and thus achieves high degree of killing of these cancer cells

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Morel, Jean-Benoît. « Analyse genetique et moleculaire de la mort cellulaire et de suppresseurs de la mort cellulaire en relation avec la reponse hypersensible chez arabidopsis thaliana ». Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA112236.

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Résumé :

Chez les vegetaux, le phenomene de mort cellulaire est associe a la reponse hypersensible (hr), une forme de resistance aux agents pathogenes. Le controle et le role de cette forme de mort cellulaire sont peu connus. Plusieurs mutants d'arabidopsis thaliana presentant un dereglement dans le controle de la mort cellulaire ont ete identifies (mutants lsd pour lesion simulating disease resistance). Ces mutants developpent des lesions foliaires spontanees, similaires a une reaction de hr, en l'absence d'agent pathogene. Le mutant lsd5 a ete choisi pour conduire une analyse genetique et moleculaire de la mort cellulaire chez arabidopsis. Il a ete montre que la mort cellulaire de type lsd5 necessite la presence d'acide salicylique, un mediateur commun des reactions de defense des plantes. Dans le but de dissequer genetiquement la voie conduisant a la mort cellulaire et d'identifier de nouveaux genes impliques dans son controle, une mutagenese du mutant recessif lsd5 a ete effectuee. Elle a conduit a l'identification de 13 mutations suppresseurs de la mort cellulaire, appelees phx. Certaines de ces mutations (phx1, 2, 3, 6 et 11-1) modifient la resistance a de multiples agents pathogenes, biotrophes ou necrotrophes. Ces resultats suggerent que les genes impliques dans le controle de la mort cellulaire controlent aussi certains aspects de la resistance aux agents pathogenes. De plus, les mutations phx2 et phx3 rendent la plante plus sensible a des agents pathogenes virulents. Ce resultat suggere que les voies conduisant a la resistance et a la maladie partagent certains elements. Par ailleurs, des analyses d'epistasie ont permis de montrer que le mutant phx1 est exceptionnel. Cette mutation supprime aussi la mort cellulaire declenchee par les mutations lsd4 et lsd6. Cette mutation definit sans doute un gene cle et central du controle de la mort cellulaire et de la resistance chez les plantes.

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DUNEAU, Mélanie. « GALIG : UN NOUVEAU GÈNE HUMAIN INDUCTEUR DE LA MORT CELLULAIRE ». Phd thesis, Université d'Orléans, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00010769.

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Résumé :

Galig, gène interne au gène de la galectine-3, code deux protéines la mitogaligine et la cytogaligine. Ce travail de thèse a montré que l'expression de galig conduit à une mort cellulaire présentant des marqueurs caractéristiques de l'apoptose. Ainsi, la co-expression de Bcl-XL, protéine anti-apoptotique, réduit significativement la libération de cytochromec et la mort cellulaire. Cependant, certains caractères apoptotiques ne sont pas mis en évidence suggérant une nouvelle forme de mort cellulaire programmée. Des études de relation structure-fonction ont permis de délimiter le signal d'adressage mitochondrial en position interne dans la mitogaligine. Des anticorps anti-cytogaligine polyclonaux ont été produits puis utilisés en immunofluorescence et en western-blot. Un test de PCR quantitative a également été mis au point. Ces outils devraient permettre de quantifier l'expression du gène galig et la production des protéines in vivo dans différents échantillons de tissus humains.

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St-Michel, Chantale. « Les régulateurs de la mort cellulaire programmée chez les végétaux ». Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0007/MQ44964.pdf.

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Goéré, Diane. « Caractérisation de la mort cellulaire induite par un anticorps trifonctionnel ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00870033.

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Résumé :

Le développement d'un cancer chez un individu immunocompétent témoigne, en partie, d'un échappement tumoral au système d'immunosurveillance. Par conséquent, la restauration ou l'induction de ces mécanismes de défense anti-tumorale est une des stratégies thérapeutiques actuelles. Un des principes de l'immunothérapie est basé sur l'injection d'anticorps ayant pour cible la cellule tumorale ou les cellules effectrices de l'immunité. L'efficacité anti-tumorale de ces anticorps a été considérablement améliorée par une meilleure compréhension des modes d'action et des effets modulateurs de ces anticorps. Ainsi, afin d'optimiser l'action des effecteurs immunitaires sur les cellules tumorales, un anticorps bispécifique, trifonctionnel, le catumaxomab, capable de se lier à la molécule d'adhérence des cellules épithéliales (EpCAM) exprimée par les cellules tumorales et à l'antigène CD3 des lymphocytes T, a été développé, essentiellement en traitement intra-péritonéal des ascites néoplasiques réfractaires.L'objectif de cette étude était de déterminer les effets immunomodulateurs du catumaxomab sur des cellules néoplasiques exprimant EpCAM, à partir de deux modèles expérimentaux (allogénique et autologue), de rechercher une cytotoxicité induite par la catumaxomab, et de la caractériser, notamment en analysant la présence ou non de signaux de stress inducteurs d'une mort immunogène tels que l'exposition membranaire de la calréticuline par les cellules tumorales pré-apoptotiques, la libération d'HMGB1 et d'adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extra-cellulaire, responsables d'une activation des lymphocytes T.En présence de cellules EpCAM+, le catumaxomab entrainait une activation majeure des lymphocytes T (expression de CD69, CD107a, HLA-DR et PD1), stimulait une réponse inflammatoire de type Thelper 1(Th1), et provoquait la synthèse d'interféron-gamma par les lymphocytes T CD8. Le catumaxomab engageait le CD16 (FcR) des cellules monocytaires et NK. De plus, sur des modèles allogéniques, le catumaxomab, provoquait une mort cellulaire associée à la libération d'ATP et induisait une mort immunogène après pré-incubation dans de l'oxaliplatine.Par conséquent, le catumaxomab permet de moduler l'environnement immunitaire dans les ascites néoplasiques, et de convertir une inflammation chronique et immunosuppressive (Th2) en une inflammation aigüe et immunogène (Th1). En revanche, dans ces conditions, l'administration seule de catumaxomab ne semble pas déclencher de mort immunogène.Différents moyens pourraient permettre d'améliorer la cytotoxicité de cet anticorps bispécifique : (1) le combiner avec un agent anti-néoplasique tel que l'oxaliplatine afin de promouvoir une mort immunogène, (2) affiner son action sur le CD3 des lymphocytes en modifiant sa configuration spatiale (anticorps BiTE), (3) amplifier son affinité pour le récepteur Fcdes cellules accessoires (Fc défucosylé), (4) augmenter sa cytotoxicité en modifiant la cible dirigée contre la molécule du système immunitaire (anti-PD-1...). Enfin, l'utilisation clinique pourrait être facilitée en humanisant cet anticorps chimérique murin afin d'éviter la formation d'anticorps anti-murins, dirigés contre le catumaxomab.Un essai thérapeutique de phase II dont le but est d'évaluer l'efficacité du catumaxomab intrapéritonéal après chirurgie de cytoréduction complète d'une carcinose gastrique, chez des patients ayant reçu en préopératoire une chimiothérapie systémique à base d'oxaliplatine vient de débuter. Au cours de cette étude, nous allons valider la capacité du catumaxomab 1) à induire un stress cellulaire immunogène et la mort des cellules cancéreuses, 2) à modifier la polarisation des cellules effectrices vers une maladie inflammatoire Th1, 3) à promouvoir l'expression des molécules de costimulation et TRAIL sur les cellules NK et monocytes, et corréler ces biomarqueurs immunitaires à l'efficacité du traitement.

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Moreira, Wilfried. « Stress oxydatif, différentiation et mort cellulaire chez le parasite Leishmania ». Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28186/28186.pdf.

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Goere, Diane. « Caractérisation de la mort cellulaire induite par un anticorps trifonctionnel ». Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T022/document.

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Résumé :

Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne, en partie, d’un échappement tumoral au système d’immunosurveillance. Par conséquent, la restauration ou l’induction de ces mécanismes de défense anti-tumorale est une des stratégies thérapeutiques actuelles. Un des principes de l’immunothérapie est basé sur l’injection d’anticorps ayant pour cible la cellule tumorale ou les cellules effectrices de l’immunité. L’efficacité anti-tumorale de ces anticorps a été considérablement améliorée par une meilleure compréhension des modes d’action et des effets modulateurs de ces anticorps. Ainsi, afin d’optimiser l’action des effecteurs immunitaires sur les cellules tumorales, un anticorps bispécifique, trifonctionnel, le catumaxomab, capable de se lier à la molécule d'adhérence des cellules épithéliales (EpCAM) exprimée par les cellules tumorales et à l'antigène CD3 des lymphocytes T, a été développé, essentiellement en traitement intra-péritonéal des ascites néoplasiques réfractaires.L’objectif de cette étude était de déterminer les effets immunomodulateurs du catumaxomab sur des cellules néoplasiques exprimant EpCAM, à partir de deux modèles expérimentaux (allogénique et autologue), de rechercher une cytotoxicité induite par la catumaxomab, et de la caractériser, notamment en analysant la présence ou non de signaux de stress inducteurs d’une mort immunogène tels que l’exposition membranaire de la calréticuline par les cellules tumorales pré-apoptotiques, la libération d’HMGB1 et d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extra-cellulaire, responsables d’une activation des lymphocytes T.En présence de cellules EpCAM+, le catumaxomab entrainait une activation majeure des lymphocytes T (expression de CD69, CD107a, HLA-DR et PD1), stimulait une réponse inflammatoire de type Thelper 1(Th1), et provoquait la synthèse d’interféron-gamma par les lymphocytes T CD8. Le catumaxomab engageait le CD16 (FcR) des cellules monocytaires et NK. De plus, sur des modèles allogéniques, le catumaxomab, provoquait une mort cellulaire associée à la libération d’ATP et induisait une mort immunogène après pré-incubation dans de l’oxaliplatine.Par conséquent, le catumaxomab permet de moduler l’environnement immunitaire dans les ascites néoplasiques, et de convertir une inflammation chronique et immunosuppressive (Th2) en une inflammation aigüe et immunogène (Th1). En revanche, dans ces conditions, l’administration seule de catumaxomab ne semble pas déclencher de mort immunogène.Différents moyens pourraient permettre d’améliorer la cytotoxicité de cet anticorps bispécifique : (1) le combiner avec un agent anti-néoplasique tel que l’oxaliplatine afin de promouvoir une mort immunogène, (2) affiner son action sur le CD3 des lymphocytes en modifiant sa configuration spatiale (anticorps BiTE), (3) amplifier son affinité pour le récepteur Fcdes cellules accessoires (Fc défucosylé), (4) augmenter sa cytotoxicité en modifiant la cible dirigée contre la molécule du système immunitaire (anti-PD-1…). Enfin, l’utilisation clinique pourrait être facilitée en humanisant cet anticorps chimérique murin afin d’éviter la formation d’anticorps anti-murins, dirigés contre le catumaxomab.Un essai thérapeutique de phase II dont le but est d’évaluer l’efficacité du catumaxomab intrapéritonéal après chirurgie de cytoréduction complète d’une carcinose gastrique, chez des patients ayant reçu en préopératoire une chimiothérapie systémique à base d’oxaliplatine vient de débuter. Au cours de cette étude, nous allons valider la capacité du catumaxomab 1) à induire un stress cellulaire immunogène et la mort des cellules cancéreuses, 2) à modifier la polarisation des cellules effectrices vers une maladie inflammatoire Th1, 3) à promouvoir l'expression des molécules de costimulation et TRAIL sur les cellules NK et monocytes, et corréler ces biomarqueurs immunitaires à l’efficacité du traitement
The development of cancer in an immunocompetent individual reflects, in part, a tumor escape from the immunosurveillance. The tumor escape is a complex, multifactorial, in which tumor cells will evade the defense mechanisms of the host by changing their microenvironment. Therefore, restoration or induction of these defense mechanisms is one of the therapeutic strategies against cancer. One of the principles of immunotherapy is based on the injection of antibodies that target tumor cells or effector cells of immunity. The anti-tumor efficacy of these antibodies has been greatly improved by a better understanding of modes of action and modulatory effects of these antibodies.Thus, to optimize the action of immune effectors to tumor cells, a bispecific antibody, trifunctional: catumaxomab, capable of binding to the adhesion molecule of the epithelial cells (EpCAM), expressed by tumor cells and the CD3 antigen of T cells, has been developed mainly in intraperitoneal treatment of refractory malignant ascites.The objective of this study was to determine the immunomodulatory effects of catumaxomab on tumoral cells expressing EpCAM, from two experimental models (allogeneic and autologous), evaluate and characterize cytotoxicity induced by catumaxomab, and analyze the presence of stress signals inducing immunogenic cell death such as membrane exposure of calreticulin by pre-apoptotic tumor cells, release of HMGB1 and of adenosine triphosphate (ATP) in the extracellular medium, inducing a T cell activation.In the presence of EpCAM + cells, catumaxomab induced a major the activation of T cells (expression of CD69, CD107a, HLA-DR and PD1), stimulated an inflammatory response Thelper type 1 (Th1) and the synthesis of interferon-gamma by CD8 T cells. Catumaxomab committed CD16 NK cells and monocytes. More, in models allogeneic catumaxomab, caused cell death associated with ATP release and induced an immunogenic cell death after pre-incubation of oxaliplatin.Therefore, catumaxomab modulates the immune environment in malignant ascites, and convert chronic and immunosuppressive inflammation (Th2) in acute and immunogenic inflammation (Th1). However, in these conditions, catumaxomab alone does not seem to trigger immunogenic cell death.the cytotoxicity of this bispecific antibody could be enhance by different techniques: (1) combining with chemotherapy such as oxaliplatin to promote immunogenic cell death, (2) refining its action on CD3 lymphocytes by changing its spatial configuration (BiTE antibody), (3) increasing its affinity for the FcR of accessory cells (Fc aglycosylated), (4) increasing its cytotoxicity by changing the target directed against the immune molecule (anti-PD-1 ...). Finally, the clinical use could be facilitated by this humanizing murine chimeric antibody to prevent the formation of anti-murine antibodies directed against catumaxomab.A phase II clinical trial aimed to evaluate the efficacy of intraperitoneal catumaxomab after complete cytoreductive surgery of gastric carcinomatosis in patients who received preoperative systemic chemotherapy with oxaliplatin have just started. In this study, we will validate the ability of catumaxomab 1) to induce immunogenic cell stress and death of cancer cells, 2) to change the polarization of effector cells to Th1 inflammatory disease, 3) to promote the expression of costimulatory molecules and TRAIL on NK cells and monocytes, and we will correlate these immune biomarkers to treatment efficacy

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Tresse, Emilie. « Etude génétique de la mort cellulaire autophagique chez Dictyostelium discoideum ». Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22113.pdf.

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Résumé :

La mort cellulaire autophagique est encore incomplètement définie malgré son importance physiopathologique, notamment dans les cancers et les maladies neurodégénératives. Chez le protiste Dictyostelium discoideum, la mort cellulaire autophagique est activée au cours du développement. Chez cet organisme modèle, la mort cellulaire autophagique se produit en deux étapes, tout d’abord, une étape de sensibilisation au cours de laquelle les cellules mises en carence répondent en induisant l’autophagie, puis une étape d’induction par le morphogène physiologique DIF-1. Afin d’identifier les molécules impliquées dans cette mort cellulaire autophagique, nous avons utilisé une stratégie de mutagenèse au hasard. Cette stratégie nous a permis d’obtenir deux mutants de mort. Le premier mutant nous a conduit à explorer le rôle d’homopolymères de glucose au cours de la mort cellulaire autophagique. Nos résultats démontrent qu’un dérivé de l’UDP-glucose est nécessaire à la mort cellulaire autophagique, et que l’état métabolique des cellules au cours de la phase de sensibilisation prédétermine les voies de signalisation d’induction de mort. Le second mutant nous a conduit à démontrer le rôle de la taline, une protéine d’échafaudage entre protéines transmembranaires et cytosquelette d’actine, au cours de la signalisation de l’induction de mort. La stratégie de mutagenèse aléatoire dans l’organisme modèle Dictyostelium semble donc un outil puissant d’exploration de la mort cellulaire autophagique. Le présent travail contribue à la définition moléculaire de cette mort
Autophagic cell death is still incompletely defined despite its pathophysiological importance, notably during cancers and neurodegenerative diseases. In the protist Dictyostelium discoideum, autophagic cell death is induced during development. In this model organism, autophagic cell death proceeds in two steps, first, a sensitization step induced by starvation and leading to autophagy, and then an induction step by the physiological morphogen DIF-1, leading to cell death proper. To identify molecules implicated in this autophagic cell death, we used a random mutagenesis strategy. This strategy allowed us to obtain two cell death mutants. The first mutant led us to explore the role of glucose homopolymers during autophagic cell death. Our results demonstrate that a UDP-glucose derivative is necessary for autophagic cell death and that the metabolic state of cells during the sensitization stage predetermines the signalisation pathways used for cell death induction. The second mutant led us to demonstrate the role of talin, a scaffoldi protein implicated in cytoskeleton dynamics, during signalisation of cell death induction. This strategy of random insertional mutagenesis is thus a powerful tool allowing description of pathways leading to autophagic cell death. The present work contributes to the molecular definition of this cell death

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Duneau, Mélanie. « Galig : un nouveau gène humain inducteur de la mort cellulaire ». Orléans, 2005. http://www.theses.fr/2005ORLE2008.

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Résumé :

Galig, gène interne au gène de la galectine-3, code deux protéines : la mitogaligine et la cytogaligine. Mon travail de thèse a montré que l'expression de galig conduit à une mort cellulaire présentant des marqueurs caractéristiques de l'apoptose. Ainsi, la co-expression de Bcl-XL, protéine anti-apoptotique, réduit significativement la libération de cytochrome c et la mort cellulaire. Cependant, certains caractères apoptotiques ne sont pas mis en évidence suggérant une nouvelle forme de mort cellulaire programmée. Des études de relation structure-fonction ont permis de délimiter le signal d'adressage mitochondrial en position interne dans la mitogaligine. Des anticorps anti-cytogaligine polyclonaux ont été développés puis utilisés en immunofluorescence et en western-blot. Un test de PCR quantitative a également été mis au point. Ces outils devraient permettre de quantifier l'expression du gène galig et la production des protéines in vivo dans différents échantillons de tissus humains.

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Zhou, Heng. « Mode d'action des composés induits Lytix sur la mort cellulaire ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS134.

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Résumé :

Le peptide oncolytique LTX-315 a été développé comme un peptide cationique amphipathique qui tue les cellules cancéreuses et qui se révèle stimulant pour la réponse anti-cancer immune quand il est localement injecté dans des tumeurs présentent chez des souris immunocompétentes. La microscopie électronique par transmission révélées que LTX-315 a échoué à induire la condensation nucléaire apoptotique mais induit plutôt un phénotype nécrotique. Par conséquent, LTX-315 a échoué à stimuler l'activation de caspase-3, et l'inhibition des caspases par le biais de Z-VAD-fmk n'a pas été capable de réduire la mort cellulaire par LTX-315. En outre, deux inhibiteurs importants de la nécroptose, nommés necrostatin-1 et cycospotin-A, ont échoué à réduire la mort cellulaire par LTX-315. En conclusion, il semble que LTX-315 déclenche une nécrose non-régulée, qui peut contribuer à ses effets pro-inflammatoires et pro-immunitaires. Le fractionnement subcellulaire des cellules traitées par LTX-315, suivie par une quantification spectrométrique massive, a révélé que cet agent était enrichi en mitochondries. LTX-315 a causé un arrêt immédiat de la respiration mitochondriale sans aucun effet majeur de découplage. Par conséquent, LTX-315 a interrompu le réseau mitochondrial, a dissipé le potentiel mitochondrial de la membrane interne, et a causé la libération des protéines inter-membranaires mitochondriales dans le cytosol. LTX-315 était relativement inefficace dans la mitophagie stimulante. Les cellules dépourvues de deux pro-apoptotiques protéines à domaines multiples BAX et BAK, étaient moins susceptibles de mourir par LTX-315. De plus, les cellules conçues pour perdre leurs mitochondries étaient relativement résistantes à LTX-315, soulignant l'importance de cet organite pour la cytotoxicité induite par LTX-315. Au total, ces résultats soutiennent la notion que LTX-315 tue les cellules cancéreuses par sa vertue à perméabiliser les membranes mitochondriales. Nous avons observé que LTX-315 induit toutes les charactéristiques d'ICD connues. Cette conclusion a étévalidée par diverses méthodes indépendantes incluant la teinture par immunofluorence, dosage par bioluminescence, immunodosages, RT-PCRs. Quand il a été injecté dans des cancers créés, LTX-315 a causé une nécrose focale transitoirement hémorragique accompagnée d'une libération massive de HMGB1, aussi bien que l'activation de caspase-3 dans une partie des cellules. LTX-315 était au moins aussi efficace que le controle positif, l' anthracycline mitoxantrone en induisant une inflammation locale par infitration de cellules myéloïdes et de lymphocytes T. Collectivement, ces résultats appuient l'idée que LTX-315 peut induire l'ICD, expliquant sa capacité à induire des effets thérapeutiques immuno-dépendants.L'autre Lytix composé LTX-401 est un acide aminé oncolytique dérivé avec des propriétés immunogéniques potentielles. Nous démontrons que LTX-401 détruit sélectivement la strucutre du dispositif Golgi. Le fractionnement subcellulaire suivi par une détection spectométrique massive a révélé que LTX-401 a enrichi sélectivement dans le Golgi mieux que dans la mitochondrie ou dans le cytosol. Lagent Golgi-dissociant Brefeldin A a réduit la mort cellulaire par LTX-401 comme cela a partiellement inhibé la libération mitochondrial induite par LTX-401 de cytochrome C et l'activation de BAX. L'effet cytotoxique de LTX-401 a été atténué par la double suppression de BAX et BAK, comme la déplétion mitophagique forcée de la mitochondrie, déjà réfractaire à l'inhibition de caspase. LTX-401 induit toutes les caractéristiques majeures de la mort cellulaire immunogénique. En outre, les tumeurs traitées par LTX-401 ont manifesté une forte infiltration lymphoïde. Ensemble, ces résultats soutiennent l'idée que LTX-401 peut stimuler la mort immunogétique des cellules à travers un passage dans lequel LTX-401 localisé sur Golgi opère en amont de la perméabilisation de la membrane mitochondriale
The oncolytic peptide LTX-315 has been developed as an amphipathic cationic peptide that kills cancer cells and turned out to stimulate anticancer immune responses when locally injected into tumors established in immunocompetent mice. We investigated whether LTX-315 induces apoptosis or necrosis. Transmission electron microscopy or morphometric analysis of chromatin-stained tumor cells revealed that LTX-315 failed to induce apoptotic nuclear condensation and rather induced a necrotic phenotype. Accordingly, LTX-315 failed to stimulate the activation of caspase-3. Moreover, inhibition of caspases by Z-VAD-fmk was unable to reduce cell killing by LTX-315. In addition, two prominent inhibitors of necroptosis, necrostatin-1 and cyclosporin A, failed to reduce LTX-315-induced cell death. In conclusion, it appears that LTX-315 triggers unregulated necrosis, which may contribute to its pro-inflammatory and pro-immune effects. Subsequently, we investigated the putative involvement of mitochondria in the cytotoxic action of LTX-315. Subcellular fractionation of LTX-315-treated cells, followed by mass spectrometric quantification, revealed that the agent was enriched in mitochondria. LTX-315 caused an immediate arrest of mitochondrial respiration without any major uncoupling effect. Accordingly, LTX-315 disrupted the mitochondrial network, dissipated the mitochondrial inner transmembrane potential, and caused the release of mitochondrial intermembrane proteins into the cytosol. LTX-315 was relatively inefficient in stimulating mitophagy. Cells lacking the two pro-apoptotic multidomain proteins BAX and BAK, were less susceptible to LTX-315-mediated killing. Moreover, cells engineered to lose their mitochondria were relatively resistant against LTX-315, underscoring the importance of this organelle for LTX-315-mediated cytotoxicity. Altogether, these results support the notion that LTX-315 kills cancer cells by virtue of its capacity to permeabilize mitochondrial membranes. Following, we investigated whether LTX-315 may elicit the hallmarks of immunogenic cell death (ICD). Overally, we observed that LTX-315 induces all known ICD characteristics. This conclusion was validated by several independent methods including immunofluorescence staining, bioluminescence assays, immunoassays, and RT-PCRs. The injection of LTX-315 into established cancers resulted in transiently hemorrhagic focal necrosis that was accompanied by massive release of HMGB1, as well as caspase-3 activation in a fraction of the cells. LTX-315 was equal or more efficient as the positive control, the anthracycline mitoxantrone (MTX), in inducing local inflammation with infiltration by myeloid cells and T lymphocytes. Collectively, these results support the idea that LTX-315 can induce ICD, explaining its capacity to mediate immune-dependent therapeutic effects. The second Lytix compound investigated, LTX-401, is an oncolytic amino acid derivative with potential immunogenic properties. We demonstrated that LTX-401 selectively destroys the structure of the Golgi apparatus. Subcellular fractionation followed by mass spectrometric detection revealed that LTX-401 was selectively enriched in the Golgi rather than in the mitochondria or in the cytosol. The Golgi-dissociating agent Brefeldin A (BFA) reduced cell killing by LTX-401 as it partially inhibited LTX-401-induced mitochondrial release of cytochrome c and the activation of BAX. The cytotoxic effect of LTX-401 was attenuated by the double knockout of BAX and BAK, as well as the mitophagy-enforced depletion of mitochondria, yet was refractory to caspase inhibition. LTX-401 induced all major hallmarks of immunogenic cell death. Moreover, LTX-401-treated tumors manifested a strong lymphoid infiltration. Altogether, these results support the contention that LTX-401 can stimulate immunogenic cell death through a pathway in which Golgi-localized LTX-401 operates upstream of mitochondrial membrane permeabilization

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Oizel, Kristell. « Métabolisme et sensibilité à la mort cellulaire dans le glioblastome ». Nantes, 2015. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=a1401556-8497-464e-bdda-d0068fe3297e.

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Résumé :

Les cellules cancéreuses présentent des adaptations métaboliques leur permettant une forte capacité de prolifération et une résistance aux signaux de mort, notamment en augmentant la glycolyse aérobie et la glutaminolyse. Le glioblastome multiforme (GBM), tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'adulte, est caractérisé par une résistance accrue aux traitements thérapeutiques et par la présence de cellules souches cancéreuses. Ce projet de thèse s'est intéressé au lien entre le métabolisme et la sensibilité à la mort cellulaire dans le GBM. Dans un premier temps nous avons étudié l'impact de la mutation de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) récemment mise en évidence chez les patients atteints de GBM. Nous montrons que la mutation IDH induit une diminution de la sensibilité à la mort cellulaire induite par l'étoposide via la réduction du pool mitochondrial de NADH. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à déterminer si l'inhibition de la glutaminolyse pouvait moduler la réponse à la mort cellulaire dans le GBM. Nous montrons que l'epigallocatéchine gallate (EGCG), inhibiteur de la glutamate déshydrogénase (GDH), peut sensibiliser les lignées de GBM à la mort cellulaire. De plus, dans des modèles de primocultures, l'EGCG sensibilise le sous-type mésenchymateux des GBM à la mort cellulaire. Ce modèle dérivant de tumeurs de patients permet de conserver l'hétérogénéité tumorale initiale, dont les cellules souches cancéreuses. Ces résultats montrent un lien direct entre métabolisme et résistance à la mort cellulaire et ouvrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi l'EGCG pourrait être un bon candidat comme adjuvant aux thérapies actuelles en traitement personnalisé
Tumor cells undergo metabolic adaptations allowing them to sustain a high proliferative rate and to resist to cell death signals, especially increasing aerobic glycolysis and glutaminolysis. Glioblastoma multiforme (GBM), the most common brain tumor in adults, is characterized by a strong resistance to therapeutic treatments and the presence of cancer stem cells. This PhD project investigated the link between metabolism and cell death sensitivity in GBM. First, we studied the impact of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation recently identified in GBM patients. We show that mutated IDH induces a reduced sensitivity to etoposide-induced cell death mediated through a mitochondrial NADH pool reduction. Second, we aimed to determine if glutaminolysis inhibition could modulate cell death response in GBM tumor model. We show that epigallocatechin gallate (EGCG), an inhibitor of glutamate dehydrogenase (GDH), can sensitize GBM cell lines to cell death. Furthermore, in primary cultures models, EGCG sensitize the GBM mesenchymal subtype to cell death. This cellular model derived directly from patients tumors allows to keep the initial tumor heterogeneity, in particular the presence of cancer stem cells. These results show a direct link between metabolism and cell death resistance and open new therapeutic strategies. Thus EGCG could be a good candidate as an adjuvant in current GBM therapy in the context of personalized treatment

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Arshad, Muhammad Imran. « Role of IL-33/ST2 axis in acute hepatitis ». Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1B103.

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Résumé :

L'interleukine-33 (IL-33), une cytokine de type alarmine de la famille de l’IL-1, est essentiellement exprimée par les cellules endothéliales et les cellules épithéliales dans diverses pathologies inflammatoires chez la souris et chez l'Homme. IL-33 induit son activité biologique par l'interaction d’un récepteur hétérodimérique composé de ST2 et IL-1RAcP. Les nouvelles sources cellulaires de l'IL-33 et la régulation de son expression restent mal connues dans le foie. L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d'expression, de régulation et d’activité de l'IL-33 en tant qu’alarmine au cours des hépatites aiguës murines induites par CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNFα, Poly(I:C) et MHV3 ainsi que chez les patients souffrant d’hépatite fulminante à VHB. Nous avons montré que l’IL-33 était surexprimée dans tous les modèles hépatiques étudiés chez la souris avec une expression dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie et les cellules endothéliales vasculaires. L'IL-33 dont l'expression est associée à l'hypervascularisation du foie a également été observée chez les patients atteints d’hépatites fulminantes à VHB. Plus surprenant, nous avons trouvé que l'IL-33 était inductible dans les hépatocytes au cours des hépatites à ConA, à Poly(I:C) et induites par le MHV3 chez la souris. Nous avons démontré que les cellules NKT et la cytokine de mort cellulaire TRAIL, régulaient l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. De plus, la nécroptose (ou nécrose programmée) dépendante des kinases PARP-1, RIPK1 et RIPK3 contrôle l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. Ceci aboutit au concept d’IL-33 comme marqueur de la nécroptose. Au niveau fonctionnel, l’IL-33 a un effet protecteur dans les dommages hépatiques induits par la ConA suggérant un rôle bénéfique de l’axe IL-33/ST2 dans certaines pathologies du foie. En conclusion, nous mettons en évidence que les cellules NKT, la molécule TRAIL, la molécule PARP-1 et les kinases RIPK1, -3 contrôlent l’expression de l'IL-33 dans la physiopathologie de foie. Ces résultats suggèrent un rôle important de l’axe IL-33/ST2 dans les maladies du foie
Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of IL-1 family, is primarily expressed by endothelial cells and epithelial cells in various inflammatory pathologies in mice and human. IL-33 mediates its biological activity by interaction with specific ST2 and IL-1RAcP receptors. The novel cellular sources of IL-33 and its regulation particularly in liver remain obscure. The objective of my thesis was to better determine the expression, regulation and functions of IL-33 as an alarmin during murine acute hepatitis induced by CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNF-α, Poly(I:C) and MHV3 as well as in human patients suffering from HBV fulminant hepatitis. IL-33 was over-expressed in all studied murine hepatic models with induced expression in liver sinusoidal endothelial cells and vascular endothelial cells. The IL-33 over-expression associated with hypervascularisation was also found in HBV fulminant hepatic patients. More surprisingly, we found that IL-33 was expressed in hepatocytes during ConA, Poly(I:C) and MHV3 mediated acute hepatitis in mice. We demonstrated that NKT cells and cell death inducing molecule TRAIL regulated the hepatocyte-specific IL-33 expression during ConA-hepatitis. The PARP-1-RIPK1-RIPK3 mediated necroptosis (or programmed necrosis) in ConA liver injury regulated IL-33 expression in hepatocytes. This leads to the concept of IL-33 as a marker of necroptosis. At functional level, IL-33 had a protective impact in ConA-induced liver injury supporting the current protective role of IL-33/ST2 axis in liver pathology. In conclusion, we evidence a novel NKT cells, TRAIL, PARP-1 and RIP kinases dependent regulatory mechanism for IL-33 in liver pathophysiology. These findings suggest an important role of IL-33/ST2 axis in liver diseases

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Villa, Elodie. « Échapper à la mort cellulaire dans le cancer : mitophagie et régulation de la mort indépendante des caspases ». Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4109.

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Résumé :

Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses
One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells

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Villa, Elodie. « Échapper à la mort cellulaire dans le cancer : mitophagie et régulation de la mort indépendante des caspases ». Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4109.

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Résumé :

Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses
One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells

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Larmonier, Nicolas. « Mort des cellules cancereuses et réponse immunitaire antitumorale ». Dijon, 2004. http://www.theses.fr/2004DIJOMU01.

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Résumé :

L'impact exact du type de mort subie par les cellules cancéreuses sur l'induction d'une réponse immunitaire antitumorale efficace reste très controversé. Les variants cellulaires PRO et REG proviennent d'un même cancer colique chimioinduit chez le rat. Les cellules PRO donnent des tumeurs progressives et létales, et les cellules REG induisent des tumeurs régressives. Une des différences majeures entre cellules PRO et REG est leur sensibilité à la mort cellulaire. Nous montrons que les cellules REG meurent spontanément par un mécanisme atypique qui pourrait expliquer leur immunogénicité. Nous démontrons ensuite que trois types de mort de cellules PRO (apoptose, nécrose, mort par fusion) induisent l'activation de cellules dendritiques de façon similaire. Par ailleurs, nous montrons le rôle majeur des macrophages dans la régression des tumeurs REG. Finalement, le rôle fondamental des lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs est mis en évidence dans la tolérance induite par les cellules PRO.

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Drian, Marie-Jeanne. « Effets des agonistes et antagonistes des récepteurs ionotropiques du glutamate sur la survie et la différenciation des cellules néopalliales de rat en culture ». Paris, EPHE, 2000. http://www.theses.fr/2000EPHE3038.

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Résumé :

Des récepteurs ionotropiques du glutamate sont déjà exprimés par des cellules immatures du système nerveux en voie de développement. Nous avons étudié les effets des agonistes et antagonistes de ces récepteurs sur des cellules dissociées de néopallium de rat en culture. Le blocage ou la stimulation des récepteurs du NMDA ne rnodifient la survie des cellules que s'ils sont effectués à un stade relativement avancé de la maturation in vitro. En revanche, des antagonistes compétitifs et non-compétitifs des- récepteurs AMPA/kai͏̈nate, appliqués dans un créneau temporel précis correspondant à un stade plus précoce, provoquent la mort de nombreuses cellules, principalement de neurones. La mort cellulaire est en grande partie de type apoptotique. Le nombre de cellules en prolifération est diminué. Ces effets peuvent être bloqués par la co-application d'un agoniste. Lorsque le traitement est administré plus tard, le taux de prolifération est augmenté et la mort cellulaire est diminuée. L'exposition au kai͏̈nate, même à haute dose, n'a aucun effet en termes de nombre de cellules si elle survient pendant les 4 premiers jours en culture. Cependant, ce type de traitement agit sur d'autres paramètres: elle diminue le nombre de cellules détectables par le marquage au cobalt. Contrairement au traitement précoce, I'exposition à un agoniste à des stades plus tardifs provoque une mort cellulaire rapide, plutôt de type nécrotique. Cet effet peut être bloqué parco-application d'un antagoniste. Le taux de prolifération n'est pas affecté. Ces résultats suggèrent que des cellules immatures du futur néocortex ont besoin d'un niveau approprié d'activation de leurs récepteurs AMPA/kai͏̈nate en fonction de leur stade de maturation.

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Souissi, Inès. « Etude de l’efficacité d’oligonucléotides leurres de STAT3 dans des cellules tumorales : Analyse de la spécificité et élaboration de séquences discriminantes ». Paris 13, 2012. http://www.theses.fr/2012PA132001.

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Résumé :

STAT3 est un facteur de transcription de la famille des STATs «Signal Transducer and Activator of Transcription ». Son activation par des cytokines comme l'IL-6 entraine sa localisation nucléaire, l'activation de gènes cibles et la prolifération cellulaire. Des oligonucléotides leurres en épingle à cheveux (hpdODNs) et porteurs de la séquence consensus de STAT3 induisent la mort de cellules de lignée de cancer du colon dans lesquelles STAT3 est activé. Cependant, le hpdODN est également reconnu par STAT1 activé et protège les cellules contre l'apoptose induite par l'IFNy. Nous montrons que le hpdODN interagit avec STAT3 dans le cytoplasme et bloque sa pénétration nucléaire en empêchant son interaction avec l'importine, essentielle au transport nucléaire de STAT3 activé. Dans le but d'obtenir un hpdODN spécifique de STAT3, l'analyse comparative du DNA Binding Domain (DBD) de STAT3 et STATI complexé à l'ADN cible a été réalisée avec un programme d'analyse 3D. Les substitutions de nucléotides ont été testées dans les cellules de lignée de cancer du colon traitées ou non à l'IFNy. Un hpdODN spécifique a été conçu : il inhibe STAT3 et a une action minimale sur STAT1. Des hpdODNs spécifiques de STATS ont également été analysés et testés. Ils induisent la mort de cellules tumorales sanguines dans lesquelles STATS est activé. Par ailleurs, la pénétration des hpdODNs a pu être améliorée par utilisation de nanoparticules magnétiques. Ces résultats avec les hpdODNs suggèrent que le DBD de STAT3 est une bonne cible ; ce hpdODN pourrait être utilisé comme base pour la conception de molécules interagissant avec le DBD mais capables de traverser la membrane par elles mêmes
STAT3 is a transcription factor of the STAT « Signal Transducer and Activator of Transcription » family. Triggering of cytokine receptors, such as IL-6, activates kinases of the JAK family and results in phosphorylation and dimerization of STAT3. The dimerized STAT3 penetrates the nucleus, binds its targets and activates their transcription. STAT3 is frequently activated in tumor cells; its inhibition generally leads to the death of these cells. STAT1 is another STAT family member; its activation is most of the time linked with cell death or resistance to pathogens. Intriguingly, STAT1 and STAT3, through their DNA Binding Domain (DBD) interact with very similar DNA sequences. In order to achieve specific inhibition of STAT3, hairpin decoy oligodeoxynucleotide sequences (hpdODN) were used. Transfection of the hpdODNs resulted in cell death in the colon carcinoma cell line SW480, demonstrating the efficiency of targeting STAT3's DBD. However, STAT1-dependent Interferon y-induced cell death was blocked by the hpdODN in these cells, suggesting a lack of specificity. Analysis of the mechanism of action of the hpdODN showed that its interaction with activated dimeric STAT3 takes place in the cytoplasm. We further demonstrated that binding of the hpdODN to dimeric STAT3 prevented the binding of importin thereby impairing importin-mediated transport through the nuclear pore. Finally, STAT3 hpdODN complexed with magnetic nanoparticles was tested and found to improve penetration of the hpdODN. An hpdODN inhibiting STATS was tested and found to induce death of hematologic tumor cells with activated STAT5. To further investigate and improve the hpdODN's specificity, comparative 3D analysis of the STAT3 and STAT1 DBDs was conducted. Modifications in the hpdODN sequence were subsequently tested in the SW480 cell line. The new hpdODN induced cell death without preventing interferon y-induced cell death, indicating that the DBD can be used as a basis for specific inhibitory reagents

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Aymeric, Laetitia. « Immunogénicite de la mort cellulaire induite par les chimiothérapies anti-cancéreuses ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00634183.

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Résumé :

Le développement d'un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del'inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l'oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d'induire une mort cellulaire immunogène. L'efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l'activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d'interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d'adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l'inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l'activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L'IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d'IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s'accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd'IFN-γ tumoraux. Comme l'IFN-γ, l'IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l'efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L'IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d'IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l'ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l'immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l'environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L'étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.

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Bruggeman, Quentin. « Caractérisation de suppresseurs de la mort cellulaire programmée chez Arabidopsis thaliana ». Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA112317/document.

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Résumé :

La Mort Cellulaire Programmée (MCP) est un processus essentiel pour plusieurs aspects de la vie des plantes, incluant le développement et les réponses aux stress. Des analyses génétiques ont permis d’identifier plusieurs acteurs clés de la MCP chez Arabidopsis thaliana,, dont l’enzyme MIPS1, qui catalyse une étape limitante de la biosynthèse du myo-inositol (MI), composé cellulaire majeur à l’origine de nombreux dérivés. Une des caractéristiques les plus importantes du mutant mips1, désactivé pour cette protéine, est l’apparition de lésions sur les feuilles de rosette, dépendante des conditions lumineuses et due à de la MCP impliquant la voie de l’acide salicylique. Ces données avaient permis de révéler un rôle du MI, ou de ses dérivés, dans le contrôle de la MCP. Mon travail de thèse a consisté à rechercher et à caractériser des suppresseurs du mutant mips1 par deux approches complémentaires : une approche gène candidat par comparaison de transcriptome et une stratégie de génétique directe suite au crible de mutations secondaires extra-géniques abolissant le phénotype de mort cellulaire de mips1. Les analyses effectuées sur différents suppresseurs ont mis en évidence l’implication de plusieurs facteurs dans la MCP, tels que le facteur de polyadénylation CPSF30, d’une héxokinase ou encore de la protéine PCB2 intervenant dans la biosynthèse de la chlorophylle. La caractérisation de ces suppresseurs a permis de démontrer l’importance de différentes voies comme la maturation des ARNm, le métabolisme carboné primaire ou l’activité chloroplastique dans le contrôle de la MCP dépendante de l’accumulation de MI. Ce travail apporte de nombreuses perspectives, visant à mieux appréhender les différentes voies de régulation de la MCP indispensables pour un développement correct et pour faire face à des stress biotiques et abiotiques chez les plantes
Programmed cell death (PCD) is essential for several aspects of plant life, including development and stress responses. Mutational analyses have identified several key PCD components in Arabidopsis thaliana, as the enzyme MIPS1 catalysing the limiting step of myo-inositol (MI) synthesis, crucial cellular compound at the root of many derivatives. One of the most striking features of mips1, disrupted for this protein, is the light-dependent formation of lesions on leaves due to Salicylic Acid (SA)-dependent PCD, revealing roles for MI or inositol derivatives in the regulation of PCD. My thesis work was to find and characterize suppressor of mips1 mutant using two complementary approaches: a gene candidate approach by transcriptomic comparisons and a strategy of direct genetic by screening for extra genic secondary mutations that abolish mips1 cell death phenotype. Analysis of different suppressors revealed the involvement of several factors in MCP, such as the polyadenylation factor CPSF30, a hexokinase or the protein PCB2 operating in chlorophyll biosynthesis. Characterization of these suppressors allowed us to demonstrate crucial role of functions as mRNA maturation, primary carbohydrate metabolism or chloroplastic activity in the regulation of MCP depending on MI accumulation. This work brings many opportunities, to better understand the different regulatory pathways of PCD essential for proper development and to cope with biotic and abiotic stress in plants

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Menger, Laurie Colombe Aude. « Effets anticancereux des glucosides cardiotoniques par induction d'une mort cellulaire immunogène ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00757180.

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Résumé :

L'efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l'oxaliplatine repose sur l'induction d'une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d'apparition séquentielle, dont le plus précoce est l'exposition membranaire d'une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d'adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l'inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d'IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d'un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l'activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l'hôte d'une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d'induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l'utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d'identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d'une étude de la mécanistique d'induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l'ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n'affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l'oxaliplatine.

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Djoumad, Abdelmajid. « Crible de mutants de la mort cellulaire programmée chez Arabidopsis thaliana ». Thèse, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/5125.

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Résumé :

Dans le but d'apporter notre contribution à une connaissance plus large de la mort cellulaire programmée (MCP) végétale, ce projet de doctorat avait pour objectif d'identifier des gènes régulés par les UV-C et potentiellement impliqués dans la mise en place de la MCP chez Arabidopsis thaliana . La première approche expérimentale développée a consisté à mettre au point un outil permettant l'identification de facteurs régulant la MCP. Ceci a été réalisé à travers la mise au point d'un crible de mutants d'A. thaliana transformés avec le gène de la luciférase sous contrôle du promoteur du gène AtBI-1, impliqué dans la MCP. Parmi les plantes transformées, la lignée 4MD03 a été sélectionnée sur la base du niveau d'expression du gène de la luciférase. Des mutations ponctuelles et aléatoires à l'EMS (ethylméthane sulfonate) ont été générées par la suite afin d'isoler des mutants dérégulés dans des voies de signalisation menant à la MCP. Parallèlement à la mise au point du crible, l'analyse fonctionnelle de la région promotrice du gène AtBI-1 a été initiée à travers une série de délétions, afin d'identifier des éléments essentiels pour la régulation de l'expression de ce gène dans des conditions de MCP. Ces délétions fusionnées au gène rapporteur GUS ont été introduites dans A. thaliana et ont permis d'identifier la région responsable de la régulation du promoteur. Enfin, une collection de mutants d'A. thaliana contenant le gène de la luciférase, sans promoteur, a été criblée en utilisant les UV-C comme inducteur de MCP. Ce crible a permis d'identifier la lignée TL-72H qui présente une insertion dans la région 5'UTR du gène Trx f1, un gène codant pour une thioredoxine chloroplastique. Ce gène est fortement réprimé suite au traitement aux UV-C et son expression dans le mutant TL-72H est fortement réduite par la présence de l'insertion. Les différentes expériences réalisées ont permis de montrer que le gène Trx f1 a un impact sur le niveau de mortalité des plantules en réponse aux UV-C. La perte précoce d'expression de ce gène dans le mutant entraîne une MCP plus importante suite à un traitement aux UV-C. De plus, la protéine Trx f1 est capable d'atténuer la mort induite par le facteur pro-apoptotique Box dans la levure. Enfin, le mutant TL-72H se révèle plus sensible au methyl viologen, un herbicide qui induit la MCP à travers la production de ROS au niveau des chloroplastes. Tous ces résultats suggèrent pour la première fois que Trx f1 pourrait être impliqué dans la MCP chez les plantes à travers un possible contrôle de la production de ROS par les chloroplastes.

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Apetoh, Lionel. « Immunogénicité de la mort cellulaire tumorale provoquée par les thérapies anticancéreuses ». Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T015.

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Dessauge, Frédéric. « Etude des mécanismes de mort cellulaire programmée dans les cellules transformées ». Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077052.

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Barthélémy, Catherine. « Régulation de la mort cellulaire induite par Fas dans les motoneurones ». Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22036.

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Ladjimi, Mohamed Tahar. « Modélisation biophysique de la mort cellulaire en réponse au stress thermique ». Thesis, Lille 1, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL1R029/document.

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Résumé :

La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces réseaux assurent des tâches diverses à travers des réactions biochimiques, formant des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et repérer ses acteurs clés, analyser leurs réactions en réponse à différents signaux, et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de l’exposition, nous abordons cette problématique par des modèles dynamiques décrivant la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso-effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée-intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles de temps. Nos travaux soulignent le potentiel et l’utilité des modèles de réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose-effet
The living cell is constantly exposed to various types of stress that can damage its components. When the induced damages are detected, defense mechanisms are activated to repair them while optimally managing the energy resources available and necessary for cell function. If the stress is too severe and the system can not defend itself, death will be inevitable. The cellular response to stress is orchestrated by intracellular signaling networks that are extraordinarily complex. The molecular species constituting these networks perform various tasks through biochemical reactions, forming synchronized biological process machineries. Our approach in this thesis for the study of these networks is to model them mathematically to reproduce an observed phenomenon and identify its key players, analyze their reactions in response to different signals, and possibly make precise enough and experimentally verifiable predictions that can be of an extreme utility for therapeutic applications. In our studies, we focus on thermal stress and on the resulting cellular response in terms of the dynamics of the molecular species involved, but also of cell fate (death or survival) at the end of the exposure, we adress those questions by dynamic models describing the biochemical kinetics of system variables as a consequence of temperature variation. In a first step, we demonstrate through simulations, followed by experimental validation, that the temporal form of heat stress significantly impacts cell survival. This first result highlights a mechanism of saturation of the repair species as a consequence of exposure to high temperatures. In a second step, we study the potential correlation between a variability introduced on the levels of two proteins in the heat shock response network and the phenomenon of fractional killing. According to our model predictions, experimentally measured chaperone proteins (repair species) variability alone is not sufficient to explain fractional killing, which must involve other sources of variability. Finally, an analysis of the isoeffect curves generated by a generic model of the cellular response to transient stress shows the existence of four sensitivity regimes depending on the duration-intensity parameters of the stress as well as on the parameters of the response network and its time scales. Our work highlights the potential and utility of dynamic network models in the characterization of dose-response curves

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Ladjimi, Mohamed Tahar. « Modélisation biophysique de la mort cellulaire en réponse au stress thermique ». Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2018-2021), 2019. http://www.theses.fr/2019LILUR029.

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La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces réseaux assurent des tâches diverses à travers des réactions biochimiques, formant des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et repérer ses acteurs clés, analyser leurs réactions en réponse à différents signaux, et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de l’exposition, nous abordons cette problématique par des modèles dynamiques décrivant la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso-effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée-intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles de temps. Nos travaux soulignent le potentiel et l’utilité des modèles de réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose-effet
The living cell is constantly exposed to various types of stress that can damage its components. When the induced damages are detected, defense mechanisms are activated to repair them while optimally managing the energy resources available and necessary for cell function. If the stress is too severe and the system can not defend itself, death will be inevitable. The cellular response to stress is orchestrated by intracellular signaling networks that are extraordinarily complex. The molecular species constituting these networks perform various tasks through biochemical reactions, forming synchronized biological process machineries. Our approach in this thesis for the study of these networks is to model them mathematically to reproduce an observed phenomenon and identify its key players, analyze their reactions in response to different signals, and possibly make precise enough and experimentally verifiable predictions that can be of an extreme utility for therapeutic applications. In our studies, we focus on thermal stress and on the resulting cellular response in terms of the dynamics of the molecular species involved, but also of cell fate (death or survival) at the end of the exposure, we adress those questions by dynamic models describing the biochemical kinetics of system variables as a consequence of temperature variation. In a first step, we demonstrate through simulations, followed by experimental validation, that the temporal form of heat stress significantly impacts cell survival. This first result highlights a mechanism of saturation of the repair species as a consequence of exposure to high temperatures. In a second step, we study the potential correlation between a variability introduced on the levels of two proteins in the heat shock response network and the phenomenon of fractional killing. According to our model predictions, experimentally measured chaperone proteins (repair species) variability alone is not sufficient to explain fractional killing, which must involve other sources of variability. Finally, an analysis of the isoeffect curves generated by a generic model of the cellular response to transient stress shows the existence of four sensitivity regimes depending on the duration-intensity parameters of the stress as well as on the parameters of the response network and its time scales. Our work highlights the potential and utility of dynamic network models in the characterization of dose-response curves

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Mahul, Anne-Laure. « Alix, un lien entre la voie endolysosomale et la mort cellulaire ». Grenoble 1, 2007. http://www.theses.fr/2007GRE10097.

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Résumé :

Alix est une protéine adaptatrice impliquée dans la régu lation du système endolysosomal grâce il son interaction avec des protéines comme CIN85 et les endophilines, protéines participant à l'endocytose de récepteurs ou les protéines des complexes ESCRT nécessaires il la maturation des compartiments endosomaux, Alix pourrait également contrôler la mort neuronale en se fixant il Ja protéine ALG-2. Le but de mon projet de thèse a été de tester si A lix intervient dans la mort des motoneurones au cours du développement in vivo et de définir !es mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai montré que l'expression d'une protéine tronquée, correspondant à la moitié C-terminale d'Alix (A!ix-CT) protège les motoneurones cervicaux de la mort cellulaire programmé précoce (PCD). Cette protection dépend de la liaison d'Alix CT à ALG-2 et à ESCRT-I mettant en évidence l'implication du complexe Alix/ALG-2 avec les protéines ESCRT dans la mort natureIle des motoneurones : Alix ferait le lien entre la voie endolysosomale et la machinerie de mort cellulaire. J'ai montré que la délétion du site de liaison à CIN85, connue pour participer à l'endocytose du récepteur au TNF[alfa], le TNFRI, dans Alix-CT, inhibe sa capacité protectrice sur la PCD. La suite de mon travail démontre qu'Alix fonctionne en aval de la signalisation du TNFR1 à la fois in vivo et in vitro. Alix/ALG-2 interagit avec le TNFR1 au niveau des endosomes et pourrait permettre la forrmation d'une plareforme d'activation de: la caspase-8 qui serait recrutée au niveau des «endosome de mort » contenant le TN FR 1
Alix is an adaptor protein involved in the regulation of the endolysosomal system through binding to endophilins and CIN85, proteins involved in the receptor endocytosis and to ESCRl proteins invoJved in the endosomal function. Several observations suggest a role for Alix in controlling neuronal cell death through its interaction with ALG-2 protein. I wanted to test whether Alix may influence cell death of motoneurons (MTN) in vivo. The C-terminal part of Alix (Alix-CT) prevents carly programmed cell death (PCD) in cervical MTN at day 4,5 of chick embryo development. This effect depends 00 the Alix-Cr interaction with ALG-2 and F:SCR'r-I protein. Our resuJts suggest thar rhe interaction of the ALG-2! A!ix complex with r:SCRr proteins is necessary for the naturaIJy occurring death of M'T'N. Therefore, Alix!ALG-2 complex could make a link betwcen endosomcs and a signalling or an execution step of neuronal death. 1 have shown that the delerion of CIN85 binding site, a protein iovolved in the TNFR 1 endoeytosis, in Alix-Cr tota!!y aboJished the capacity of the latter to block rhe carly death of MTN in vivo. 1 have !iJund evidenee thar Alix funetions downstream of the dl'ath-inducing rl'cepror TNFR J, both in early MT'N dcath in (}J'O and ill vitro in cultured eells induced to die by TNFR! overcxpression, 1 have shown tha! A!ix! ALG-2 comp!ex interacts with 'rNFRJ localized on endo. ;omes. Alix, togeth. ::r with ALG-2 seems to help recruiting and activating elements of the death machinery such as caspase 8 onto "death-inducing endosomes" containing activated TNFR 1

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Bouchez, Olivier. « VAD1, un régulateur putatif de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et recherche de nouvelles composantes des programmes de mort cellulaire associés à VAD1 ». Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/197/.

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Résumé :

La réponse hypersensible (HR) est une réaction de défense de la plante en réponse à une invasion par un agent pathogène. Elle est caractérisée par une mort cellulaire rapide et localisée au site d'inoculation et résulte de l'activation de programmes génétiques. Le mutant vad1 (pour Vascular-Associated Death) est un mutant d'Arabidopsis thaliana présentant spontanément des lésions de type HR qui se propagent spécifiquement le long des tissus vasculaires. L'implication des voies de l'éthylène et des jasmonates sur les phénotypes de vad1 a été étudiée par des croisements entre vad1 et des mutants des voies de signalisation. Les résultats montrent que la voie de l'éthylène est impliquée dans la régulation positive et les jasmonates dans la régulation négative des phénotypes conférés par la mutation vad1. Des traitements réalisés avec l'éthylène accélèrent l'apparition des lésions chez le mutant vad1. Des études d'expression révèlent que l'expression de VAD1 est régulée par l'éthylène. L'ensemble des résultats obtenus démontre que VAD1 exerce un rôle de régulateur négatif de la HR et des voies de signalisation conduisant à la HR et à la résistance. L'analyse de la fonction de la protéine VAD1 révèle que la surexpression du gène correspondant induit un ralentissement de l'apparition des lésions HR et de l'accumulation de transcrits du gène marqueur de défense PR-1 après inoculation. Ces données suggèrent que VAD1 agit comme un régulateur négatif de la HR et de la résistance. Des études de localisation subcellulaire montrent que VAD1 pourrait être localisée au niveau des stomates. Le mutant vad1 a également servi de point de départ pour la recherche d'autres composantes des programmes de mort cellulaire. Une mutagénèse EMS effectuée sur le mutant vad1 a permis d'identifier des mutations suppresseurs du phénotype vad1. Trente et un mutants ont été identifiés et regroupés en quatre grandes classes, et l'analyse de certains d'entre eux a été entreprise
The hypersensitive response (HR) is a form of programmed cell death that is commonly associated with disease resistance to pathogens, characterized by a rapid and localized cell death occurring at the inoculation site. The vad1 mutant (for Vascular Associated Death) is an Arabidopsis "Lesion Mimic" Mutant that exhibits HR-like propagative lesions along the vascular system. High expression of defense-related marker genes and increased resistance against different virulent and avirulent pathogens accompany lesion formation. Sudy of the ethylene and jasmonates-related signalling pathways using crosses between vad1 and ethylene mutants (ein2, ein3, ein4, eto2, ctr1 and 35S::ERF1) or jasmonate mutants (jar1) was performed. Results reveal that vad1-associated phenotypes were dependent on ethylene biosynthesis and signalling, while the jasmonate pathway exerts a negative regulation on vad1-associated phenotypes. In agreement with these results, an ethylene treatment of vad1 induces an acceleration of lesion formation. In addition, VAD1 expression is positively regulated by ethylene. Taken together, these results demonstrate that VAD1 acts as a negative regulator of the HR cell death. A functional study of VAD1 was then performed. VAD1 overexpression induces a delay in lesion appearance and defense transcript accumulation in Nicotiana benthamiana and in Arabidopsis plants, confirming that VAD1 acts as a negative regulator of HR and resistance. .

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Babault, Nicolas. « Etude structurale du domaine PDZ de PTPN4, une cible pour le déclenchement de la mort neuronale ». Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066211.

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Nicolier, Magali. « Induction de l'apoptose de cellules tumorales par la staurosporine : la mitochondrie au carrefour de la mort ». Besançon, 2009. http://www.theses.fr/2009BESA0004.

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Résumé :

La mort cellulaire programmée est un processus physiologique basique regroupant de nombreux types de mort dont le principal est l'apoptose. Un défaut de mort cellulaire est fréquemment impliqué dans les développements précoces de cancer et la résistance tumorale aux chimio- et radio-thérapies. Une approche thérapeutique efficace consiste donc à restaurer ces voies de mort court-circuitées dans les cellules tumorales. Dans ce contexte, les protéines kinases sont des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles drogues chimiothérapeutiques. Parmi elles, les protéines kinases C (PKC) sont impliquées dans de nombreuses voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire, la différenciation mais aussi l'apoptose. La staurosporine (STS), un puissant inhibiteur de protéines kinases, dispose non seulement d'une forte activité anti-proliférative, mais est aussi capable d'activer l'apoptose de nombreuses lignées cellulaires tumorales. Des travaux précédents au laboratoire ont montré que la STS induit l'apoptose de lignées dérivées de cancer du col de l'utérus (p53wt HPV+ vs p53 mt HPV-), apoptose impliquant la voie intrinsèque ou mitochondriale. Nous avons montré que la protéine p53 joue un rôle primordial dans cette apoptose et ce, grâce à son activité transcriptionnelle ainsi que son activité mitochondriale indépendante de la transcription. Par ailleurs, nous avons montré que les acteurs impliqués en aval de la voie mitochondriale entraînent la mort des cellules via des voies distinctes, à savoir le cytochrome c et la caspase, et, l'AIF et la voie indépendante des caspases médiée par PARP-1. Ces deux voies ne sont pas activées au même moment selon le statut de p53 (sauvage vs mutée). Les résultats présentés dans ce travail démontrent que la STS ou un de ses dérivés, notamment UCN-01, pourraient être utilisés, seuls ou en combinaison avec d'autres molécules, afin de proposer de nouvelles stratégies anti-cancéreuses visant à éliminer les tumeurs du col de l'utérus via l'activation de la voie apoptotique mitochondriale
Programmed cell death is a group of basic physiological process, the principal one been apoptosis. A fault in this pathway is frequently complicated in both the development of tumors and their resistance to radio- and chemotherapy. However one effective therapeutic approach consists of restoring this pathway in tumors. With this context, protein tumors offer a processing target for drug development. In particular protein kinases C (PKC) are involved in several signaling pathways controlling proliferation differentiation and apoptosis. Staurosporine (STS) is a powerful inhibitor of proteins tumors capable of arresting proliferation and inducing apoptosis in numerous tumoral cell lines. Previous work in our laboratory has shown that STS induces apoptosis in cervical cancer lines (p53wt HPV+ vs p53mt HPV-) by the intrinsic apoptotic pathway. We have demonstrated that p53 plays a pivotal role in apoptose and its transcriptional activity is independent on its mitochondrial effect. In addition, we showed that cell death caused by mitochondrial effects can be achieved by molecules involved in two distinct pathways, the cytochrome c and the caspase cascade, and, AIF and a pathway independent of caspases mediated by PARP-1. The two routes are not activated at the same time according to the status of p53 (wild type vs mutant). The results presented here indicate that STS and more notably ist derivative UCN-01 may be used in future alone or in combination with other molecules to open new fields from the therapeutic intervention of cervical cancers by activating the mitochondrial apoptotic pathway

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Mantini, Clea. « Identification, évolution et mort cellulaire chez un groupe de protistes, les Parabasalia ». Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00578013.

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Résumé :

Les Parabasalia constituent un groupe d'eucaryotes unicellulaires répartis en 2 classes : les hypermastigines et les trichomonadines. Le premier volet de ma thèse concerne l'étude de la systématique de ce groupe par l'utilisation d'outils moléculaires. En séquençant les gènes codant pour différents marqueurs de nombreux taxons d'intérêt, des phylogénies moléculaires sont construites et comparées à la systématique traditionnelle basée sur un nombre limité de caractères morphologiques. Ces phylogénies moléculaires sont largement en conflit avec la classification actuelle et appelle donc à une révision globale de la taxonomie de ce groupe. Le second volet de mes travaux concerne l'étude des processus de mort cellulaire chez la trichomonadine, Trichomonas vaginalis, l'agent responsable de la trichomonose humaine qui est la maladie transmise sexuellement d'origine non virale la plus répandue à travers le monde. Il est possible d'induire une forme de mort cellulaire distincte de la nécrose chez ce parasite via l'utilisation de drogues pro-apoptotiques comme la staurosporine. Certaines caractéristiques de cette mort cellulaire sont communes à celles observées pour l'apoptose des métazoaires alors que d'autres semblent spécifiques à ce parasite. Ce microorganisme présente en outre deux particularités intéressantes dans le cadre de notre projet. La première est son unicellularité. En effet, on sait aujourd'hui que l'apparition des mécanismes de mort cellulaire a précédé celle de la multicellularité. De ce fait, étudier ces processus de mort cellulaire chez les unicellulaires peut apporter des informations intéressantes sur un problème de biologie générale qui est l'origine de la mort cellulaire chez les métazoaires. La seconde est qu'il est dépourvu de mitochondries et de ce fait pouvoir induire une mort cellulaire chez Trichomonas pourrait remettre en question le rôle central de la mitochondrie dans le processus apoptotique. Nous avons donc initié l'identification et la caractérisation des molécules potentiellement impliquées dans la mort cellulaire chez ce microorganisme. Une recherche in silico menée dans le programme de séquençage du génome de T. vaginalis ne nous a pas permis d'identifier de protéines homologues à celles connues comme étant impliquées dans le processus d'apoptose chez les métazoaires à l'exception de possibles métacaspases qui sont considérées comme des caspases primitives. Ces protéines, au nombre de 11 chez Trichomonas, possèdent toutes le domaine catalytique peptidase C14 et la dyade histidine-cystéine du site catalytique caractéristiques des caspases. Ces métacaspases de Trichomonas peuvent se regrouper en deux classes : l'une englobant celles présentant une extension amino-terminale et l'autre regroupant celles ne présentant pas cette extension. Dans un premier temps, nous avons étudié l'expression relative des 11 gènes codant ces métacaspases par PCR quantitative après induction de l'apoptose par la staurosporine. Nous avons montré une surexpression significative de la plupart de ces gènes. Cette régulation est donc différente de celle généralement observée pour les gènes de caspases. Nous avons ensuite mené une étude biochimique et enzymatique pour un représentant de chacune des deux classes de métacaspases de Trichomonas. Après production de ces protéines en système bactérien, nous avons montré, par western blot, qu'elles ont la propriété de s'autocliver tout comme les métacaspases étudiées chez d'autres organismes et les caspases initiatrices des métazoaires. Ces résultats ont été confirmés par la production de ces deux métacaspases mutées au niveau des deux résidus C et H du site catalytique. De plus, l'étude de l'activité enzymatique de ces protéines révèle une forte spécificité endopeptidase arginine ou lysine spécifique comme pour les autres métacaspases décrites jusqu'à présent et donc différente de celle des caspases qui est aspartate spécifique. [...]

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Lorrain, Séverine. « VAD1, un nouvel acteur de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana ? » Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30060.

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Résumé :

La réponse hypersensible (ou HR : "Hypersensitive Response") est un programme de mort cellulaire associé à la résistance chez les plantes. Le mutant vad1 (pour " Vascular Associated Death ") d'Arabidopsis thaliana présente spontanément des lésions de type HR se propageant spécifiquement le long du système vasculaire. Ces lésions sont associées à l'expression de marqueurs biochimiques et moléculaires des mécanismes de défense. L'analyse de croisements entre vad1 et des mutants altérés dans les voies de signalisation menant à la défense/résistance ont permis d'aller plus en avant dans la caractérisation du mutant. Le gène VAD1 code une nouvelle protéine avec un domaine GRAM, un domaine de signalisation putativement impliqué dans la liaison aux lipides ou aux protéines. Il est exprimé en réponse à un agent pathogène à proximité des lésions de type HR. VAD1 pourrait être un nouveau régulateur négatif des voies de signalisation contrôlant la HR au niveau des tissus péri-vasculaires.

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Lachaud, Christophe. « Mort cellulaire induite par les sphingolipides et signalisation calcique chez les végétaux ». Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1152/.

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Résumé :

En réponse à une attaque des plantes par un microorganisme pathogène, les LCBs (« sphingoïd Long Chain Bases ») participent à la mise en place d'une mort cellulaire programmée (PCD). Cependant, peu de connaissances existent sur les mécanismes de signalisation des LCBs chez les plantes. Dans ce contexte, les relations croisées entre calcium et ROS (Reactive Oxygen Species) dans la PCD induite par les LCBs ont été étudiées chez les cellules de tabac BY-2. Ainsi, le calcium cytosolique contrôlerait à la fois la PCD et une voie de défense basale impliquant les ROS, tandis que le calcium nucléaire contrôlerait uniquement la PCD. De plus, une phosphorylation des protéines 14-3-3 et des modifications de leurs protéines cibles ont été démontrées chez Arabidopsis thaliana en réponse aux LCBs. En parallèle, une perte d'interaction dépendante du calcium entre CPK3 et les 14-3-3s a été mise en évidence et CPK3 a été identifiée comme la protéine kinase responsable de la phosphorylation des 14-3-3s
LCBs (Long Chain Bases) are involved in Programmed Cell Death (PCD) induced during plant-microorganism interactions. However, little is known about the mechanisms involved in LCB signaling in plants. In the present work, study of crosstalks between calcium and ROS (Reactive Oxygen Species) in tobacco BY-2 cells showed that cytosolic calcium controls both PCD and basal defence processes involving ROS, whereas nuclear calcium only controls PCD. Moreover, LCBs induce 14-3-3 phosphorylation on serine 58 and modifications of 14-3-3 targets including CPK3 in Arabidopsis thaliana cells. Interestingly, the LCB treatment leads to a calcium-dependent disruption of the CPK3/14-3-3 complex. Finally, CPK3 was identified as a kinase able to phosphorylate 14-3-3s in response to LCBs

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Padrón-Barthe, Laura. « LEI/L-DNase II : mécanisme d'activation et régulation de la mort cellulaire ». Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D044.

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Résumé :

La mort cellulaire est un processus indispensable à l'homéostasie des organismes. Les premières protéases impliquées dans l'apoptose furent les caspases. Cependant, leur participation n'est plus considérée comme une étape obligatoire, plusieurs effecteurs indépendants de l'activation des caspases ayant été mis en évidence. Un de ces effecteurs, caractérisé dans notre laboratoire, est la LEI/L-DNase II. Cette protéine appartient à la famille des serpines. Nous avons montré que la LEI (antiprotéase) change de conformation en découvrant un site endonucléase, la transformant ainsi en L-DNase II (endonucléase). En même temps, le changement de conformation découvre un site de nucléarisation qui permet sa translocation dans le noyau. Lorsque la LEI n'est pas transformée en L-DNase II, celle-ci protège les cellules de l'apoptose. Lors de l'induction par l'étoposide, la LEI empêche l'activation de la caspase-8 à travers l'inhibition de la cathepsine D dans deux modèles de mort indépendants des caspases : la dégénérescence rétinienne induite par la lumière et le paraptose des cellules somato-lactropes
The first proteases implicated in apoptosis were the caspases. But their participation in this process is no longer considered as indispensable. Other non-caspases proteases have been implicated in apoptosis, such as LEI/L-DNase II. LEI/L-DNase II belongs to the serpin superfamily. We show that LEI (antiprotease) is transformed into L-DNase II by a conformational modification. This conformational change also uncovers a nuclear translocation site, allowing this L-DNase II (endonuclease) to go to the nucleus to degrade DNA. When cells are induced with etoposide, wich does not permit the conformational change of LEI, this serpin protect cells from caspase-8 activation by indirect inhibition of cathepsin D. We have also implicated L-DNase II into two models of caspase independent cellular death : light-induced retinel degeneration and paraptosis of somato-lactotropes cells

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Mehlen, Patrick. « Les petites protéines de stress : des protéines qui contrôlent la mort cellulaire ». Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO10275.

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Résumé :

Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence une fonction moléculaire des petites protéines de stress (shsp). Ces protéines, qui sont principalement connues pour protéger les cellules de la toxicité de stress environnementaux sont aussi impliquées dans d'autres phénomènes cellulaires. Ainsi, dans un premier temps, une étude biochimique, m'a conduit à mettre en évidence, en dehors de tout stress extérieur, de profondes modifications post-traductionnelles (phosphorylation, oligomérisation, changement de localisation) de ces protéines à la fois au cours du cycle cellulaire, de la différenciation cellulaire ou lors d'un traitement par la cytokine anti-tumorale tnf (tumor necrosis factor), événements cellulaires a priori pourtant bien différents. Cherchant alors le rôle de ces protéines dans de tels processus, j'ai démontré que la simple expression constitutive des shsp suffit pour conférer aux cellules une protection contre la mort cellulaire induite par le tnf dans les cellules tumorales en bloquant tant le processus apoptotique que nécrotique. De plus, j'ai clairement établi qu'une absence de ces shsp au cours de la différenciation cellulaire suffit pour faire avorter ce processus en provoquant un processus apoptotique. Ainsi les shsp, que ce soit face à un stress environnemental, face à l'action cytotoxique du tnf, ou lors de la différenciation, semblent jouer le rôle de protéines anti-mort cellulaire. Cherchant les bases moléculaires de cette fonction anti-mort, j'ai montré dans un premier temps, l'importance des modifications post-traductionnelles de ces protéines et en particulier de l'oligomérisation, dans cette fonction. Puis, j'ai observé que l'expression des shsp s'accompagne d'une réduction du niveau de radicaux libres oxygènes (rlo), molécule réactive et toxique pour la cellule, et parallèlement d'une forte augmentation de la quantité de glutathion réduit (gsh), molécule impliquée dans la régulation du taux de rlo. Or, j'ai montre que la relation gsh/shsp est essentielle pour la fonction protectrice des shsp et qu'elle pourrait passer par une liaison directe du gsh sur les shsp. Ainsi, les shsp pourraient représenter une nouvelle famille de protéines protégeant de la mort cellulaire en détoxifiant les radicaux libres via l'utilisation du glutathion.

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Martel, Cecile. « Proliferation cellulaire, differenciation et mort cellulaire programmee : role des regulateurs nucleaires c-myc et rb dans les cellules epitheliales ». Paris 7, 1996. http://www.theses.fr/1996PA077342.

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Résumé :

Nous avons montre dans le present travail que les cellules epitheliales, qui sont a l'origine de 90% des tumeurs chez l'homme, presentent deux types d'expression du proto-oncogene c-myc : l'une liee a la proliferation cellulaire et a la proteine max, comme dans de nombreux types cellulaires ; l'autre independante de la proliferation et de max, et specifique des cellules epitheliales, qu'elles soient ou non tumorales. En effet, a quiescence, dans ces cellules, l'expression de c-myc est tres elevee et constitutive, alors que l'expression de la proteine max est regulee negativement. Ceci suggere que myc aurait dans les cellules epitheliales une autre fonction que sa fonction proliferative, ne necessitant pas l'interaction avec max. Par ailleurs, nous avons montre que dans les cellules epitheliales renales mdck, l'inactivation de rb par l'antigene t du virus sv40 (agt) induit une apoptose massive associee a une perte du phenotype epithelial, l'acquisition du pouvoir invasif, et une diminution de l'expression de c-myc. De plus, l'inactivation de rb par l'agt induit la production du facteur hepathocyte growth factor/scatter factor (hgf/sf) associee avec des activites de tubulogenese et de dissociation. Enfin, nous avons montre que l'apoptose induite par l'agt peut etre inhibee soit en stimulant la proliferation des cellules mdck/agt par l'egf ou le tpa, soit en restaurant le phenotype epithelial par transfections stables des cellules mdck/agt par les genes rb ou c-myc. Ainsi, les genes rb et c-myc contribuent a la survie et a la differenciation des cellules epitheliales mdck. Ce role dans la differenciation epitheliale peut avoir des implications importantes dans la tumorigenese. De plus, notre systeme cellulaire mime certaines etapes de l'organogenese renale ou apoptose et conversion mesenchymateuse sont associees et impliquent le facteur hgf/sf.

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Dupont, Nicolas. « Voies de signalisation cellulaire impliquées dans les étapes précoces de l'infection par Shigella flexneri dans les cellules épithéliales : rôle des débris membranaires de la vacuole de Shigella flexneri dans la signalisation de la cellule eucaryote ». Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S054.

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Lam, David. « Etude mutationnelle des morts cellulaires non-apoptotiques dans le modèle dictyostelium ». Aix-Marseille 2, 2007. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2007AIX22104.pdf.

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Résumé :

Des cellules de mammifères peuvent mourir principalement par "apoptose", "nécrose", ou "mort cellulaire autophagique". Le protiste Dictyostelium discoideum qui ne possède pas de gènes codant pour des membres de la famille des caspases, excepté un seul gène codant pour une paracaspase, est un modèle approprié pour étudier les mécanismes moléculaires des morts nonapoptotiques caspase-indépendantes. Cet organisme présente une mort dévelopementale et possède un génome compact, haploïde et entièrement séquencé, ce qui facilite un abord génétique. Dans des conditions de carence, et après addition du facteur de différenciation DIF, les cellules Dictyostelium présentent une mort vacuolaire autophagique (MCA). Dans des conditions similaires, les cellules dans lesquelles le gène d’autophagie atg1 est inactivé meurent aussi, mais d'une mort rapide non-vacuolaire aux caractéristiques de nécrose (MCN). Dans cette étude, nous montrons d’une part que le gène paracaspase n’est pas impliqué dans la MCN (comme déjà démontré pour la MCA), d’autre part qu’il n’existe pas de gènes codant pour des membres de la famille bcl-2 dans le génome de Dictyostelium. Ces résultats permettent de conclure que les morts non-apoptotiques chez Dictyostelium sont indépendantes des membres principaux de la machinerie apoptotique. Par ailleurs, nous montrons par une approche de mutagénèse insertionnelle aléatoire que le gène iplA, le seul gène codant pour les canaux calciques de type récepteur à l’IP3 (IP3R) chez Dictyostelium, est nécessaire à la MCA. De plus, nous montrons que la MCA nécessite une voie impliquant le calcium. Finalement, nous montrons que la MCN induite par DIF ne nécessite IP3R que partiellement. Ainsi, ces résultats contribuent à l’analyse moléculaire des morts non-apoptotiques chez Dictyostelium
Three major types of cell death have been described in mammalian cells, apoptosis, necrosis and autophagic cell death. The protist Dictyostelium discoideum, which bears only one gene encoding for a member of the caspase family (the paracaspase gene), provides a tractable model for the study of caspase-independent non-apoptotic types of cell death. Investigations in Dictyostelium benefit from the favorable experimental and genetic properties of this model organism including a small, sequenced and haploid genome. This organism undergoes developmental cell death. In in vitro monolayer conditions mimicking this developmental death, and upon activation with the differentiation factor DIF, starved wild type Dictyostelium cells underwent autophagic vacuolar cell death (ACD). Inactivation of the autophagy gene atg1 revealed another type of death, which turned out to be necrotic cell death (NCD). In this study, we demonstrate the non-involvement of paracaspase in NCD (previously shown for ACD), and the absence of any bcl-2 family members in the Dictyostelium genome. Thus, the non-apoptotic cell death mechanisms in Dictyostelium can function in the absence of apoptosis machinery. By random insertional mutagenesis, we showed that the iplA gene, the only gene in Dictyostelium encoding the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R), is involved in ACD through a calcium-dependent pathway, but is only partially required for NCD. Altogether, these results contribute to define molecular mechanisms leading to non-apoptotic types of cell death in Dictyostelium

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Réa-Boutrois, Angela. « Lentivirus et apoptose : rôle des protéines accessoires et régulatrices Nef, Vpr, Vpx et Tat dans la mort cellulaire ». Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10110.

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Résumé :

L’apoptose des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés est un des mécanismes majeurs connus pour être impliqués dans le développement du SIDA au cours des infections par les virus de l’immunodéficience humaine (HIV) et simienne (SIV). Pour étudier, l’influence des protéines accessoires Nef, Vpr et Vpx du SIV dans la mort des lymphocytes T CD4+ non infectés, nous avons développé un système de culture de cellules non infectées au contact des cellules caprines infectées par des virus recombinants CAEVvpxvpr ou CAEVnef, construits à partir du virus caprin CAEV et exprimant les gènes accessoires du SIV. Préalablement, nous avons mis en évidence que le virus parental CAEV induit seulement l’apoptose des cellules infectées par la voie intrinsèque et que la protéine virale Tat est impliquée dans cette apoptose. Dans un second temps, l’utilisation des virus recombinants nous a permis de mettre en évidence que 1) que les protéines Vpr/Vpx du SIV induisent l’apoptose des lymphocytes T CD4+ non infectés via la voie intrinsèque et extrinsèque, et activent la voie de signalisation de la réponse au stress du RE (UPR) et 2) que la protéine Nef du SIV induit l’apoptose des lymphocytes T CD4+ non infectés via des médiateurs solubles. Ce travail de thèse contribue à la démonstration du rôle important que jouent les protéines accessoires dans la déplétion des lymphocytes T CD4+ au cours du SIDA
Apoptosis of uninfected CD4+ T cells is the hallmark AIDS progression during HIV and SIV infection. To study the role of Nef, Vpx and Vpr proteins in cell death of uninfected T CD4+ cells, we used recombinant of caprine arthritis encephalitis virus (CAEV) which express vpr/vpx or nef genes from SIV virus. We demonstrate that recombinant viruses can replicate in caprine cells but do not infect human or caprine T cells. In addition, we showed that the parental CAEV virus induced only apoptosis in caprine infected cells through the intrinsic pathway and that the viral Tat protein was involved in this apoptosis induction. Using chimera viruses, we demonstrated that SIV Vpr/Vpx proteins induce apoptosis of uninfected T CD4+ cells through both intrinsic and extrinsic pathways and can activate the unfolded protein response (UPR) in these cells. Moreover; SIV Nef protein expression in infected caprine cells activates the expression of soluble factor(s) that can promote apoptosis of uninfected bystander T CD4+ cells. Taken together, these results contribute to demonstrate the major role of SIV accessory proteins in the depletion of T CD4 cells

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Rivière, Marie-Pierre. « Étude des fonctions intercellulaires impliquées dans la résistance liée à l'âge chez Nicotiana tabacum vis-à-vis de l'oomycète pathogène Phytophthora parasitica ». Nice, 2006. http://www.theses.fr/2006NICE4018.

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Résumé :

Au sein du règne végétal, l’acquisition d’une résistance aux agents pathogènes au cours du développement, l’ARR (Age-Related Resistance) , est un phénomène largement répandu. Nous avons développé une étude des fonctions intercellulaires requises pour l’expression de l’ARR chez Nicotiana tabacum qui acquiert une résistance à Phytophthora parasitica au moment de la transition florale. Nous démontrons tout d��abord que des molécules apoplastiques foliaires activent une forme de mort cellulaire de type vacuolaire chez l’oomycète. Ceci implique que la mort cellulaire chez l’agent pathogène fait partie des réponses cellulaires complexes qui régulent les interactions plante-agent pathogène. Par des analyses transcriptomiques, nous avons ensuite montré que des gènes codant des protéines de défense sécrétées et des protéines pariétales sont surexprimés au cours de l’ARR. L’extinction génique post-transcriptionnelle de l’un de ces gènes codant la protéine de défense PR-1 a ne modifie pas l’expression de l’ARR. Cependant, en réponse à l’acide salicylique, médiateur de l’ARR, cette extinction est associée à une surexpression d’un membre de la même famille génique, suggérant une redondance fonctionnelle. Par ailleurs, l’analyse des modifications apoplastiques induites par l’extinction de PR-1a nous permet de proposer pour la première fois une fonction moléculaire pour ces protéines come régulateurs des β (1 → 3)-glucanases intercellulaires. Enfin, le retard de floraison associé à la perte de fonction de PR-1a est indicatif d’un rôle de ce gène dans un processus ontogénique et permet d’établir un lien fonctionnel entre réponses de défense et développement reproductif chez les plantes.

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Cagnol, Sébastien. « Contrôle de la mort cellulaire par la voie des MAPK1/3 (ERK2/1) ». Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00104792.

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Résumé :

La mort cellulaire programmée ou apoptose est un mécanisme conservé chez les eucaryotes multicellulaires qui contribue au développement embryonnaire et à l'homéostasie cellulaire des organismes. Dans les cellules vivantes, l'activité des protéases qui exécutent le programme de mort cellulaire, les caspases, est contrôlée par des signaux de survie provenant de l'environnement cellulaire. Les caspases initiatrices de l'apoptose régulée par l'environnement, la caspase 9 et la caspase 8 sont activées respectivement par l'apoptosome et par les récepteurs de mort. Les signaux environnementaux, parmi lesquels le contact avec la matrice extracellulaire ou la présence de facteurs de croissance, activent des voies de signalisation contrôlant la machinerie de mort cellulaire. La voie des MAPK1/3 est une voie de signalisation contrôlée par le proto-oncogènes Ras et comportant les kinases Raf, MEK1/2 et MAPK1/3 (ERK2/1 ou p42/p44). La voie des MAPK1/3, qui est impliquée dans la prolifération et la différentiation cellulaire, joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire. L'objectif de cette thèse a été de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la mort cellulaire par la voie des MAPK1/3. Ce travail est basé sur l'utilisation d'une forme active et inductible de la kinase Raf-1 (DRaf-1:ER) dont l'activation forte et prolongée correspond à une induction pathologique de la voie des MAPK1/3. Nous avons montré que, selon le type cellulaire, l'activation de deltaRaf-1:ER favorise la survie ou la mort cellulaire. Dans les cellules fibroblastiques CCL39, l'activation de deltaRaf-1:ER protège de la mort cellulaire mitochondriale induite par la privation en sérum du milieu de culture. Dans ces conditions, nous avons montré que la stimulation de Raf-1 :ER bloque l'activation de la caspase-9 mais n'empêche pas la délocalisation du cytochrome c, la multimérisation d'APAF1 ni le recrutement de la procaspase 9 dans l'apoptosome. Ce mécanisme post mitochondrial de protection contre la mort cellulaire dépend de la néo-synthèse des protéines et nécessite une activité continue de la kinase MEK. A l'inverse, dans les cellules HEK 293 issues de rein embryonnaire et présentant des caractéristiques neuronales, nous avons montré que l'activation soutenue de la voie des MAPK1/3 par DRaf1-ER induit une mort cellulaire massive. Celle-ci est caractérisée par l'activation des caspases et la fragmentation de l'ADN. La mort cellulaire est détectée plus de 24 heures après l'activation de Raf1-ER, elle est maximale à 48h. L'induction de la mort cellulaire ne requière la synthèse protéique que durant la phase précoce d'activation mais nécessite l'activité continue du module MEK/MAPK. La mort cellulaire résulte de l'activation de la caspase 8 et n'implique pas la voie mitochondriale, elle est caractérisée par une vacuolisation importante du cytoplasme des cellules qui l'apparente à une forme particulière d'apoptose. L'inactivation des fonctions du récepteur fas et de son adaptateur FADD indique que le processus d'activation de la caspase 8 est indépendant de la voie des récepteurs de mort. L'ensemble de ces travaux apporte des connaissances nouvelles sur le contrôle de la mort cellulaire par la voie Raf/MAPK1/3. Nous avons montré que la voie de signalisation peut, selon le contexte cellulaire, favoriser la survie cellulaire ou induire la mort. Dans les deux cas, le contrôle de la mort cellulaire dépend à la fois de la synthèse protéique et de mécanismes post-traductionnels. Les mécanismes moléculaires affectés par l'activation prolongée des MAPK1/3 seraient impliqués aussi bien dans la résistance des cellules tumorales aux traitements proapoptotiques que dans le développement des maladies neurodégénératives.

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Pinan-Lucarré, Bérangère. « Autophagie dans la mort cellulaire par incompatibilité et le développement chez Podospora Anserina ». Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21290.

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Résumé :

Chez le champignon filamenteux Podospora ansserina, les cellules résultant de fusions somatiques entre souches génétiquement différentes sont détruites par une réaction de mort cellulaire. Cette réaction est associée à une intense vascuolisation du cytoplasme et elle est appelée mort par incompatibilité. Une forte induction de l'autophagie, un processus de digestion, a pu être mise en évidence au cours de cette réaction de mort cellulaire par la présence d'autophagosomes nombreux et de grande taille. L'étude des gènes PaATG1 et PaATG8, impliqués dans l'autophagie, a révélé que l'autophagie n'est pas essentielle à cette réaction de mort cellulaire. L'observation d'une mort plus rapide dans les mutants deltaPaATG permet de proposer un rôle protecteur plutôt qu'un rôle causal de l'autophagie dans ce cas de mort cellulaire. La mort cellulaire PaATG-indépendante observée dans ces mutants est toujours associée à une intense vascuolisation du cytoplasme et donc de type vacuolaire et non-autophagique
In the filamentous fungus Podospora anserina, cells resulting from somatic fusions between two genetically different strains are destroyed through a cell death reaction. This cell death reaction is associated with an intense vacuolization of the cytoplasm and named death by incompatibility. High level of autophagy, an intracellular digestion process, was demonstrated during incompatibility by observing numerous and large autophagosomes. Investigating PaATG1 and PaATG8 genes, implicated in the autophagic process, revealed that autophagy is not essential to this cell death reaction. Acceleration of cell death in deltaPaATG mutant strains suggests that autophagy could be protective rather than causal during incompatibility. PaATG-independant cell death in these mutant strains is still associated with an intense vacuolization of the cytoplasm and is thus a vacuolar and non-autophagic cell death

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Reix, Stéphanie. « Ré-évaluation des mécanismes de mort cellulaire programmée associée à la maladie d'Alzheimer ». Aix-Marseille 2, 2006. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2006AIX22086.pdf.

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Résumé :

La mort cellulaire programmée (PCD) intervient physiologiquement au cours du développement embryonnaire mais aussi dans le contrôle de l’homéostasie de l’organisme adulte. Son phénotype le mieux connu est l’apoptose associée à l'activation des protéases nommées caspases. Il existe également des voies de PCD indépendantes des caspases, telles que les types « necrosis-like » et « apoptosis-like ». Cependant, les mécanismes sous-jacents à la PCD de type « necrosis-like » sont peu connus alors que l’effecteur moléculaire du type « apoptosis-like » (AIF) est identifié. L’induction de la PCD de type « apoptosis-like »provoque une libération mitochondriale d’AIF suivi de sa translocation nucléaire et de la condensation de la chromatine. Mais AIF joue aussi un rôle dans le contrôle de la respiration mitochondriale indispensable à la survie cellulaire. La perturbation de cette fonction est associée à l’induction du stress oxydant. L’implication de la PCD « apoptosis-like » via AIF dans des modèles animaux de la neurodégénérescence aiguë (ischémie) et chronique (maladie de Parkinson) est démontrée. De plus, AIF joue un rôle dans l’induction de la PCD par le peptide amyloïde-bêta (Aβ) dans les neurones corticaux de rat, mais son implication dans les neurones d’hippocampe n’a pas été étudiée. Or, ces neurones constituent (avec les neurones corticaux) des cibles privilégiées de la neurotoxicité de l’Aβ dans la maladie d’Alzheimer (AD). L’objectif principal de ma thèse était donc de rechercher si AIF est impliqué dans l’AD. Pour réaliser cet objectif, j’ai utilisé deux modèles : i) des prélèvements post-mortem de cortex et d’hippocampe humains atteints ou non d’AD ; ii) des cultures primaires d’hippocampes de rats traités avec Aβ. Contrairement au modèle humain, la culture neuronale permet d’accéder aux mécanismes précoces d’action d’Aβ, éventuellement impliquant l’AIF. L'étude des tissus humains montre que l'expression d’AIF augmente au cours du vieillissement chez les sujets témoins et non chez les sujets atteints de l’AD. Cette incapacité à augmenter l’expression d’AIF pourrait être liée à l’induction du stress oxydant qui accompagne l’AD. La PCD induite par l’Aβ in vitro n’est pas du type « apoptosis-like » car elle n’implique pas la libération mitochondriale et la translocation nucléaire d’AIF. L’absence de condensation de la chromatine, combinée à la dissolution du nucléole et à la vacuolisation du cytoplasme sous l’effet d’Aβ, suggère l’implication de la PCD de type « necrosis-like », d’ailleurs compatible avec le stress oxydant. L’ensemble de ces travaux suggère que la partie d’AIF impliquée dans les fonctions mitochondriales pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour la gestion du stress oxydant et la prévention de la PCD neuronale de type « necrosis-like ».

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Thèses sur le sujet « Inversion de la mort cellulaire »

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