Littérature scientifique sur le sujet « INTERFERONOPATIA »

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença crônica de origem autoimune, caráter sistêmico e multifatorial que possui uma maior prevalência entre as mulheres em idade fértil, mas que pode se manifestar durante a infância e também acometer indivíduos do sexo masculino. No LES, é possível observar uma desregulação do sistema imunológico através da perda da tolerância aos antígenos do próprio corpo e produção de auto-anticorpos que se depositam nos tecidos, podendo afetar diversos sistemas corporais. Citocinas como o interferon-I apresentam um papel central na patogênese do LES, pois apresentam um papel-chave da modulação da inflamação a nível sistêmico e dano tecidual local. Objetivo: avaliar sistematicamente o desfecho de pacientes com lúpus ativo submetidos ao tratamento com anticorpos monoclonais anti interferon I, como o anifrolumabe, rontalizumabe sifalimumabe. Metodologia: Foi realizada uma revisão sistemática de literatura através da busca por artigos científicos indexados em bancos de dados como PubMed e MedLine publicados entre os anos de 2012 e 2022. Cerca de 176 artigos foram considerados inicialmente, mas, após a aplicação dos critérios de elegibilidade, somente 8 artigos foram incluídos nesta revisão. Resultados e discussão: O uso de antagonistas e neutralizadores de interferon I promovem um bloqueio significativo da interferonopatia do tipo I em pacientes lúpicos, todavia, o seu uso está associado a uma maior incidência de eventos adversos, como maior suscetibilidade a infecções virais, como influenza e hérpes-zóster. Conclusão: A presente revisão demonstra que embora o interferon I possua um papel importante na patogênese do lúpus, é imprescindível analisar os possíveis riscos e benefícios do uso das terapias biológicas anti interferon I, analisando o histórico de doenças virais e presença de infecções agudas, uma vez que os pacientes lúpicos estão mais suscetíveis a infecções oportunistas e o interferon I apresenta um papel fundamental na supressão da replicação viral.

Type I interferonopathies are autoinflammatory monogenic disorders arising from excessive production of interferons. Some manifestations like chilblains, neurologic involvement, arthritis and lipodystrophy may be shared by several diseases. Measure of interferon score and genetic analysis can assist a definite diagnosis. Among immunomodulant drugs, glucocorticoids, micofenolate and antimalarials can be of some benefit, however other drugs like JAK inhibitors seem more effective in controlling interferon-related complaints. Apart from allowing better diagnosis and care to affected patients, the study of interferonopathies may also reflect on a better knowledge on multifactorial disorders associated with interferon-related inflammation.

Myasthenia gravis (MG) is a rare autoimmune disease mediated by antibodies against components of the neuromuscular junction, particularly the acetylcholine receptor (AChR). The thymus plays a primary role in AChR-MG patients. In early-onset AChR-MG and thymoma-associated MG, an interferon type I (IFN-I) signature is clearly detected in the thymus. The origin of this chronic IFN-I expression in the thymus is not yet defined. IFN-I subtypes are normally produced in response to viral infection. However, genetic diseases called interferonopathies are associated with an aberrant chronic production of IFN-I defined as sterile inflammation. Some systemic autoimmune diseases also share common features with interferonopathies. This review aims to analyze the pathogenic role of IFN-I in these diseases as compared to AChR-MG in order to determine if AChR-MG could be an acquired interferonopathy.

Resumo: cerca de 30% dos erros inatos da imunidade apresentam fenótipo clínico resultante da quebra da imunorregulação, clinicamente manifesto por autoimunidade, autoinflamação, linfoproliferação, neoplasias e atopia grave: as chamadas doenças imunorreguladoras primárias. As doenças autoinflamatórias (DAI) representam uma parte significativa desse grupo e são causadas pela ativação desenfreada do inflamassomo e do NF-κB, culminando com a produção excessiva de IL-1β. Clinicamente, as DAI se manifestam por processos inflamatórios sistêmicos aparentemente sem causa, episódicos ou persistentes e na ausência de evidência de altos títulos de autoanticorpos ou linfócitos T autorreativos. A classificação das DAI pode ser baseada na fisiopatologia em inflamassomopatias, relopatias e interferonopatias, ou centrada nos aspectos clínicos em DAI febris periódicas, doenças piogênicas assépticas cutâneas e ósseas. O diagnóstico deve levar em consideração o tripé: fenótipo clínico, marcadores inflamatórios e achados genéticos. Entretanto, a ausência de variantes genéticas (40-60% das DAI) na presença de fenótipo clínico autoinflamatório inconteste não exclui o diagnóstico, sendo esses casos denominados DAI indefinidas ou indeterminadas. De maneira geral, as terapias com colchicina, bloqueio da IL-1β, do TNFα e da IL-6 são eficazes nas DAI febris periódicas e nas piogênicas estéreis. As interferonopatias tendem a responder ao uso de inibidores de Jak (tofacitinibe, ruxolitinibe e baricitinibe) e ao bloqueio do receptor de IFN-I (anifrolumabe). Unitermos: Doenças autoinflamatórias. Doenças imunorreguladoras primárias. Imunidade inata. Inflamassomo, NF-κB.

BackgroundAdenosine deaminases acting on RNA (ADAR) mutations cause a spectrum of neurological phenotypes ranging from severe encephalopathy (Aicardi-Goutières syndrome) to isolated spastic paraplegia and are associated with enhanced type I interferon signalling. In children, non-neurological involvement in the type I interferonopathies includes autoimmune and rheumatological phenomena, with calcifying cardiac valve disease only previously reported in the context of MDA5 gain-of-function.ResultsWe describe three patients with biallelic ADAR mutations who developed calcifying cardiac valvular disease in late childhood (9.5–14 years). Echocardiography revealed progressive calcification of the valvular leaflets resulting in valvular stenosis and incompetence. Two patients became symptomatic with biventricular failure after 5–6.5 years. In one case, disease progressed to severe cardiac failure despite maximal medical management, with death occurring at 17 years. Another child received mechanical mitral and aortic valve replacement at 16 years with good postoperative outcome. Histological examination of the affected valves showed fibrosis and calcification.ConclusionsType I interferonopathies of differing genetic aetiology demonstrate an overlapping phenotypic spectrum which includes calcifying cardiac valvular disease. Individuals with ADAR-related type I interferonopathy may develop childhood-onset multivalvular stenosis and incompetence which can progress insidiously to symptomatic, and ultimately fatal, cardiac failure. Regular surveillance echocardiograms are recommended to detect valvular disease early.

HINTERGRUND: Eine inadäquate Aktivierung von Typ-1-IFN kann in der Entstehung von Autoimmunität und Autoinflammation resultieren. Die einer solchen dysregulierten Typ-1-IFN-Achse zu Grunde liegenden Störungen werden primär über das angeborene Immunsystem vermittelt. Krankheitsbilder, die durch eine chronische Typ-1-IFN-Aktivierung bedingt sind, werden daher unter dem Begriff Typ-1-Interferonopathien zusammengefasst. Diese Gruppe seltener, genetisch bedingter Erkrankungen zeichnet sich durch eine große symptomatische Bandbreite aus, wobei vor allem neurologische und kutane Manifestationen im Vordergrund stehen. Bisher aufgeklärte Pathomechanismen dieser systemisch-entzündlichen Erkrankungen haben einen Einblick in neue zellintrinsische Mechanismen gegeben, die zu einer Typ-1-IFN-Aktivierung führen und auf Störungen im Metabolismus und der immunologischen Erkennung intrazellulärer Nukleinsäuren beruhen. Daraus ergeben sich auch Erkenntnisse hinsichtlich des Einsatzes einer immunmodulatorischen Therapie zur kausalen Behandlung von Typ-1-Interferonopathien. FRAGESTELLUNG: Typ-1-Interferonopathien gehören zu den genetisch bedingten, seltenen Erkrankungen. Eine Diagnosestellung ist jedoch aufgrund mangelnder Kenntnisse über die Krankheitsursache häufig nicht möglich, sodass kausale Therapieansätze für viele Patienten nicht existieren. Die Aufklärung der genetischen Ursache solcher Erkrankungen ist demnach von essentieller Bedeutung. Auch die hier untersuchten Familien leiden an bisher nicht molekulargenetisch diagnostizierten Krankheiten, deren Phänotyp jedoch eine Typ-1-Interferonopathie vermuten lässt. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel dieser Arbeit, bisher unbekannte Gene zu identifizieren und zu charakterisieren, welche Krankheitsbilder mit chronischer Typ-1-IFN-Aktivierung verursachen. MATERIAL UND METHODEN: Anhand klinischer Daten wurden zunächst die Krankheitsbilder der zwei betroffenen Familien charakterisiert und hinsichtlich der Gemeinsamkeiten mit bekannten Typ-1-Interferonopathien untersucht. Zudem wurde das Vorliegen einer chronischen Typ-1-IFN-Aktivierung bei den erkrankten Familienmitgliedern untersucht. Mit Hilfe von Exomanalysen und anschließenden bioinformatischen Analysen wurde nach dem ursächlichen Krankheitsgen gesucht. Die in diesem Rahmen in der Familie 1 nachgewiesene STING-Mutation wurde unter Verwendung von molekularbiologischen sowie zellbiologischen Analysen eingehend untersucht und zudem ihre Konsequenzen auf die IFN-Achse und die Stabilität des STING-Dimers mittels Strukturmodellierungen charakterisiert. Hinsichtlich der Aufklärung der genetischen Ursache der Erkrankung der Familie 2 wurde ebenfalls eine Exomanalyse durchgeführt. Da dabei jedoch keine Mutation identifiziert werden konnte, erfolgte eine Analyse differentiell exprimierter Transkripte mit Hilfe von Transkriptomdaten von Fibroblasten gesunder Kontrollen im Vergleich zu erkrankten Familienmitgliedern der Familie 2. ERGEBNISSE: Im Verlauf dieser Arbeit konnte in der Familie 1 mit einem familiären Chilblain Lupus eine kausale heterozygote Mutation im STING-Gen identifiziert werden. Diese bisher nicht beschriebene Mutation bedingt den Aminosäureaustausch Gly166Glu (G166E) im hochkonservierten Dimerinterface des STING-Proteins. Strukturmodelle ergaben Hinweise auf strukturverändernde Eigenschaften der Mutation G166E, die das STING-Dimer konstitutiv aktivieren. Dies konnte experimentell bestätigt werden, da in den peripheren Blutzellen der Patienten eine erhöhte IFN-Signatur nachgewiesen werden konnte und Patientenfibroblasten eine erhöhte Produktion von IFN-β sowie eine vermehrte Phosphorylierung von IRF3 zeigten. Um den Einfluss einer therapeutischen Immunmodulation über eine JAK-Inhibition zu untersuchen, wurden zwei Erkrankte der Familie 1 mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib über einen Zeitraum von 17 Tagen behandelt. Es konnte dabei in vivo eine signifikant reduzierte IFN-Signatur nachgewiesen werden. Mit Hilfe der Exomanalyse konnte in der konsanguinen Familie 2 mit einem AGS-ähnlichen Phänotyp keine kausale Mutation identifiziert werden. Es zeigte sich zudem, dass in den Patientenzellen keine erhöhte IFN-Signatur sowie keine erhöhte IFN-β Produktion nachweisbar waren. Die vergleichende Transkriptomanalyse ergab keine auffällige differentielle Expression von Genen des Aminosäure-Metabolismus, der Seneszenz, des Zellzyklus, der DNA-Schadensantwort und DNA-Reparatur sowie von Genen immunologischer Prozesse. Allerdings wurde die vollständig fehlende Expression der Gene COL6A1 und COL6A2 in den Patientenzellen nachgewiesen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die identifizierte STING-Mutation der Familie 1 führt zu einer chronischen Aktivierung der Typ-1-IFN-Achse und ist folglich als Gain-of-function Mutation anzusehen. Die Behandlung mit dem immunmodulierenden JAK-Inhibitor Tofacitinib führt zu einer Verminderung der IFN-Signatur und bietet somit einen vielversprechenden Ansatz für eine kausale Therapie. Weiterführende Untersuchungen, vor allem bezüglich der Langzeiteffekte, sind hier jedoch noch erforderlich. Die Erkrankung der Familie 2 ist dagegen vermutlich nicht den Typ-1-Interferonopathien zuzuordnen. Vielmehr scheint es zum jetzigen Zeitpunkt wahrscheinlich, dass eine Mutation innerhalb eines regulatorischen Elements, das die Expression der Gene COL6A1 und COL6A2 reguliert, für den Phänotyp der Erkrankten verantwortlich ist. Weiterführende Untersuchungen sind hier zukünftig von großem Interesse.

Unphysiological chronic signalling by the antiviral cytokine interferon-a (IFN-a) in the brain induces cerebral type I interferonopathies which can have debilitating neurological consequences. Here we investigated the role of protein phosphorylation and the contribution of key cell types of the brain to the pathogenesis of these diseases. Using a mouse model for IFN-a-induced neurodegeneration, termed GFAP-IFNa (GIFN) mice, we identified widespread protein phosphorylation as a new mechanism by which IFN-a mediates its effects. Analyses revealed the changes in protein phosphorylation aligned with the clinical hallmarks and pathological outcome of disease. Further, these changes were mediated by a few kinase families, which was reflected in IFN-a-treated microglia and astrocytes, key immune-responsive cells in the brain. Together, this revealed an unappreciated role of protein phosphorylation mediating the cellular response to IFN-a. The findings also showed that microglial and astrocyte responses to IFN-a contribute to disease in GIFN mice. However, hallmarks of cerebral type I interferonopathies involve vasculopathy. To specifically delineate the role of vascular cells, we generated GIFN mice whose vascular cells are unresponsive to IFN-a (GIFN x IFN-a receptor floxed x Tek-Cre), termed GIT mice. GIT mice appeared resoundingly like wild-type (WT) mice and unlike GIFN mice with improved weights, motor function and behaviour, reduced mortality, rescued cerebral pathology, WT-like microvasculature, intact blood brain barrier integrity and reduced peripheral cell infiltration; all in the presence of chronic IFN-a expression and markers of inflammation. These results demonstrate for the first time IFN-a signalling in vascular cells is a key pathogenic mechanism in type I interferonopathies. Hence, directly targeting the vasculature presents a promising therapeutic avenue to treat type I interferonopathic brain disease.

La Myasthénie Grave (MG) est une maladie due à des auto-anticorps contre le récepteur à l’acétylcholine (RACh). Le thymus est l’organe effecteur et est caractérisé par la surexpression d’interféron-β (IFN-β). Le but de ma thèse a été de comprendre l’implication des interférons de type I (IFN-I) dans la Myasthénie. Tout d’abord, j’ai démontré qu’aucune signature IFN-I n’est détectée dans le sérum ou les PBMC des patients. La signature IFN-I est donc bien spécifique du thymus et mon objectif a été de comprendre les causes de cette surexpression. L’induction des IFN-I est liée aux infections pathogènes mais dans certaines pathologies à des acides nucléiques endogènes (ANe). J’ai démontré que des molécules mimant des ANe induisent l’expression d’IFN-β et du RACh par les cellules épithéliales thymiques (CET) et dans le thymus de souris. J’ai émis l’hypothèse que ces ANe pouvaient provenir de thymocytes nécrotiques. J’ai donc induit la nécrose des thymocytes in vivo et in vitro et montré que cela induit la surexpression de l’IFN-β et du RACh dans les CET et dans le thymus de souris traitées à la dexaméthasone. Dans les thymus MG, j’ai aussi observé une diminution des macrophages, cellules nécessaires pour l’élimination des cellules apoptotiques. Chez la souris, une déplétion en macrophages augmente la nécrose des thymocytes et induit l’expression d’IFN-I et de RACh. Par conséquent, dans le thymus MG un défaut en macrophage pourrait empêcher l’élimination des thymocytes apoptotiques. Ces derniers passant en nécrose libéreraient alors des acides nucléiques activant les voies de la signalisation de l’immunité innée responsable de la signature IFN-β dans le thymus des patients MG
Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease mediated by autoantibodies against the acetylcholine receptor (AChR). The thymus of patients is the effector organ and is characterized by chronic overexpression of interferon (IFN)-β. My PhD aimed to understand the implication of IFN-I in MG. First, I demonstrated that no IFN-I signature is detected in serum and PBMC of patients. IFN-I signature is specific to the thymus and I investigated the cause of this overexpression. IFN-I is produced in response to pathogen infection but also in response to endogenous nucleic acids (eNA) in diseases, such as interferonopathies. I demonstrated that molecules mimicking eNA, such as double-stranded DNA or RNA induced the overexpression of IFN-β and of AChR in human thymic epithelial cells (TEC) or in the thymus of mice. As I was suspecting eNA to be released by necrotic cells, I induced thymocyte necrosis in in vitro or in vivo models. I then showed an increased IFN-I signature and the expression of AChR in TEC and in the thymus of mice treated with dexamethasone. In addition, I observed in the MG thymus a decrease in thymic macrophages, cells responsible for the clearance of apoptotic cells. In mice, depletion of thymic macrophages led to an increase in necrotic thymocytes associated with IFN-I and AChR expression. Consequently, I hypothesize that in the MG thymus, a decrease in the number of macrophages may alter the processing of apoptotic cells leading to the release of eNA from necrotic thymocytes. These eNA would activate innate immunity signaling pathways leading to the IFN-β signature which would induce thymic changes self-sensitization against AChR