Littérature scientifique sur le sujet « ICAR/22 ESTIMO »

Introducción: El objetivo principal en el manejo de los pacientes receptores de trasplante renal, es mantener el estado de inmunosupresión adecuado para evitar la presentación de un rechazo inmunológico del injerto. El rechazo activo mediado por anticuerpos es una de las causas más frecuentes de disfunción del injerto en el periodo postrasplante temprano, además de representar una causa importante de disminución en su sobrevida, sin embargo, en México son escasos los reportes de la prevalencia de este evento, sobre todo en lo referente a la población pediátrica. Métodos: Estudio retrospectivo, transversal, descriptivo. Todos los niños con trasplante renal que hayan sido trasplantados en la UMAE Hospital de Pediatría CMNO. Se solicitó en el archivo médico el listado de pacientes con diagnóstico de “rechazo de injerto”, “rechazo humoral”, “rechazo agudo de injerto”, “rechazo agudo humoral” “rechazo mediado por anticuerpos” de Enero 2018 a Diciembre 2020, posteriormente, con el número de afiliación, se revisaron los expedientes electrónicos. En una hoja de captura se vaciaron los datos necesarios para la investigación, los cuales fueron analizados. Resultados: Se estudiaron 103 pacientes que recibieron un trasplante de riñón en un período de 3 años, de estos, 2 fueron excluidos, quedando 101 pacientes. De ellos, 15 pacientes presentaron rechazo agudo catalogado por biopsia de injerto renal, con 1 (6.6%) clasificado como rechazo celular, 3 (20%) clasificados como rechazo mixto y 11 (73.3%) catalogados como rechazo mediado por anticuerpos, representando un 10.9% de los pacientes trasplantados, de los cuales 8 (72.7%) recibieron trasplante de donador vivo relacionado y 3 (27.3%) lo recibieron de donador cadavérico. Se encontró una distribución equitativa por género, hubo un total de 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. El rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años. Conclusión: La prevalencia de rechazo mediado por anticuerpos en pacientes pediátricos de la UMAE Hospital de Pediatría CMNO fue de 10.9%. Recibido: Agosto 01, 2022 Aceptado: Septiembre 30, 2022 Publicado: Septiembre 30, 2022 Editor: Dr. Franklin Mora Bravo. Introducción El rechazo mediado por anticuerpos es la mayor causa de disfunción y pérdida del injerto después del trasplante renal. Actuamente están descritos tres categorías de cambios de la función renal mediados por anticuerpo: Presencia del marcador C4d sin rechazo, rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) y rechazo crónico mediado por anticuerpos (RCMA) [1]. Para el diagnóstico de RAMA se requiere el diagnóstico de lesiones histológicas (glomerulitis, capilaritis peritubular, microangiopatía trombótica, necrosis tubular aguda, arteritis intimal), evidencia latente de interacción entre anticuerpos y endotelio (C4d peritubular, glomerulitis + capilaritis, activación endotelial) y la presencia de anticuerpos donante específico [2]. El RAMA se clasifica en 2 fenotipos : el rechazo precoz durante los primeros 3 mses posttrasplante y el recrhazo tradía que ocurre luego del primer año de trasplante, el primero ocurre en paciente con panel reactivo de anticuerpo positivos pretrasplante, usualmente C4D positivo y el segundo con anticuerpos anti HLA de novo usualmente C4D negativo, asociado a la falta de adherencia farmacológica con peor respuesta terapéutica [3]. El RCMA constituye una de las causas principales de pérdida de los injertos, y se asocia a mal pronóstico. La característica que permite el diagnóstico es el hallazgo histológico de la glomerulopatía del trasplante (GT) [4]. La GT se diagnostica en etapas avanzadas por microscopia óptica por la aparición de dobles contornos y expansión de la matriz mesangial. Los cambios preceden a cualquier manifestación clínica. En la microscopia electrónica se aprecia la multilaminación de la membrana basal capilar y/o engrosamiento y duplicación de la membrana basal glomerular. Desde el punto de vista clínico cursa en 2 etapas. Una etapa subclínica sin alteraciones en la función renal ni proteinuria, cuyo único hallazgo es la GT en las biopsias de protocolo y una segunda etapa clínica, caracterizada por disfunción crónica del injerto, con proteinuria e hipertensión arterial [5]. Los pacientes con rechazo crónico pueden asociar elementos de daño activo en la microcirculación mediada por anticuerpos, conocido como rechazo crónico activo, que se define por la presencia concomitante de: Evidencia histológica de daño tisular crónico como: GT, si no hay microangiopatía crónica; delaminación severa de la membrana basal de los capilares peritubulares (en la microscopia electrónica; fibrosis de la íntima arterial de inicio reciente, descartando otras causas; evidencia de interacción de anticuerpos (actual o reciente) dado por cualquiera de los siguientes: C4d en los capilares peritubulares, inflamación de la microcirculación moderada, marcadores moleculares (endothelial-associated transcripts), Evidencia de anticuerpos donantes específico (HLA y no HLA) [6, 7]. Aunque se ha referido una prevalencia baja de rechazo de injerto mediado por anticuerpos en pacientes no sensibilizados, ésta aumenta de forma muy importante en pacientes de alto riesgo, como pacientes previamente sensibilizados, en quienes puede alcanzar de un 10 a un 35% [6]. Esta cifra es alarmante, pues el rechazo de injerto mediado por anticuerpos es el principal factor de riesgo para pérdida del injerto renal en el primer año postrasplante, además de que todo rechazo mediado por anticuerpos no tratado culmina en la pérdida del injerto renal. En México existen escasos datos que aporten la prevalencia de este evento en la población pediátrica, por lo que el objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia de rechazo de injerto mediado por anticuerpos en pacientes pediátricos trasplantados de riñón en la UMAE Hospital de pediatría CMNO. Materiales y métodos Diseño del estudio El presente estudio es observacional, descriptivo, de tipo retrospectivo. Escenario El estudio se realizó en el departamento de nefrología en la Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco-México, durante el periodo de 1ro de enero del 2017 al 30 de diciembre del 2020. Participantes Se incluyeron pacientes pediátricos con el diagnóstico de enfermedad renal crónica estadio 1-3-T que requirieron hospitalización por necesidad de tratamiento de rechazo agudo, catalogado como mediado por anticuerpos. Se excluyeron paciente con anticuerpos pre-formados. Se eliminaron casos con datos incompletos para el análisis, con historias clínicas incompletas o sin seguimiento posterior al ingreso. Variables Las variables fueron: edad, sexo, tipo de trasplante, tiempo transcurrido del trasplante, grupo sanguíneo, fuente de donación, HLA receptor-donador, inducción, esquema de inducción, esquema de inmunosupresión, biopsia del injerto, dosis acumulada de timoglobulina, identificación de anticuerpos HLA donante específico. Fuentes de datos/mediciones La fuente fue indirecta, se revisó el expediente electrónico institucional, el registro de los servicios de estadística, nefrología y la unidad de trasplantes. Sesgos Con el fin de evitar posibles sesgos de entrevistador, de información y de memoria, los datos fueron custodiados durante todo el tiempo por el investigador principal con una guía y registros aprobados en el protocolo de investigación. El sesgo de observación y selección fueron evitados con la aplicación de los criterios de selección de los participantes. Se consignaron todas las variables clínicas y paraclínicas del periodo ya comentado. Dos investigadores de manera independiente analizaron cada uno de los registros por duplicado y se consignaron las variables en la base de datos una vez verificada su concordancia. Tamaño del estudio La muestra fue no probabilística, tipo censo, en donde se incluyeron todos los casos posibles del período en estudio. Variables cuantitativas Se utilizó estadística descriptiva. Se expresaron los resultados en escala en medias y desviación estándar. Los datos categóricos como el sexo se presentan en proporciones. Análisis estadístico Se utiliza estadística no inferencial. Se calculó la prevalencia de RAMA con intervalo de confianza para una proporción. El paquete estadístico utilizado fue SPSS 25.0 (IBM Corp. Released 2017. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Resultados Participantes Se estudiaron 103 pacientes que recibieron un trasplante de riñón en un período de 3 años, de estos, 2 fueron excluidos, uno por no contar con expediente clínico completo y el otro por tener anticuerpos preformados, quedando 101 pacientes que contaban con expedientes clínicos completos. Características basales de la población de estudio De los 101 pacientes trasplantados, 60 (59.4%) corresponden al sexo masculino y 41 (40.6%) corresponden al sexo mujer. La edad media de los pacientes al momento del trasplante fue 12 años. En la mayoría de los trasplantes se realizaron de injertos provenientes de donador vivo 80 (79.2%), y 21 (20.7%) pertenecían a donante cadavérico. Durante el periodo revisado, se encontró un total de 15 pacientes que presentaron rechazo agudo catalogado por biopsia de injerto renal (histopatología), con 1 (6.7%) clasificado como rechazo celular, 3 (20%) clasificados como rechazo mixto y 11 (73.3%) catalogados como rechazo mediado por anticuerpos. Rechazo mediado por anticuerpos Los 11 pacientes con rechazo mediado por anticuerpos representan un 10.9% de los pacientes trasplantados, de los cuales 8 (72.7%) recibieron trasplante de donador vivo relacionado y 3 (27.3%) lo recibieron de donador cadavérico. Del total de pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, se encontró una distribución equitativa por género, ya que hubo un total de 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. El rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años y una moda de 14 años de edad. En la figura 1, se presenta la distribución por edad de la población de pacientes con rechazo. Tomando en cuenta el tiempo transcurrido de la fecha del trasplante a la fecha de la presentación del rechazo, el período de tiempo más corto fue de un mes y el más largo fue de 23 meses, con un promedio de tiempo de presentación de 11 meses, como se muestra en la figura 2. Análisis secundarios La variable compatibilidad se definió como una variable dicotómica: < 3 antígenos y ≥3 antígenos. De los 11 pacientes que presentaron rechazo mediado por anticuerpos, sólo fue posible obtener los datos de compatibilidad de 8 de ellos, los cuales fueron en su totalidad trasplantes de donador vivo, los 8 pacientes compartían más de 3 antígenos. Descrito con más detalle, uno de ellos compartía dos haplotipos, cinco de ellos compartían un haplotipo y dos de ellos compartían únicamente antígenos de la clase II. No contamos con los HLA de los 3 pacientes cuyo trasplante fue de donador cadavérico. La inducción recibida durante el trasplante renal se realizó con Basiliximab en 10 casos (90.9%) y 1 (9%) con Timoglobulina. El único paciente que recibió inducción con Timoglobulina presentó rechazo a los 23 meses del trasplante renal. En cuanto al esquema de inmunosupresión de mantenimiento que recibían los pacientes al momento de la presentación del rechazo, la totalidad de ellos tenía triple esquema, teniendo corticosteroide (Prednisona) en común, sin embargo existieron variaciones en el uso de antimetabolitos e inhibidores de calcineurina como se presenta en el Gráfico 8. Se encontraron 6 pacientes en el grupo de Prednisona + Tacrolimus + MMF, 4 pacientes en el grupo de Prednisona + CsA + MMF y solo un paciente tenía Azatioprina como antimetabolito. El periodo de tiempo transcurrido del trasplante a la presentación del rechazo en el grupo de Prednisona + CsA+ MMF fue de 1 a 23 meses, en el grupo de Prednisona + Tacrolimus + MMF fue de 1 a 22 meses y en el paciente con Prednisona + Tacrolimus + Azatioprina fue de 16 meses. No existió diferencia significativa en el tiempo de presentación del rechazo (p= 0.66) al comparar los grupos de Prednisona + CsA+ MMF y Prednisona + Tacrolimus + MMF. Del total de los pacientes, 6 tenían mal apego a tratamiento confirmado por cuidadores y los pacientes mismos, sin embargo, incluso entre estos pacientes, el tiempo transcurrido del trasplante al rechazo fue muy variable, encontrando periodos tan cortos como 6 meses hasta períodos de 23 meses. Entre estos pacientes, se encuentra el que recibió inducción con Timoglobulina. De estos pacientes, 10 (90.9%) fueron tratado con plasmaféresis, en cantidad de 5 sesiones con inmunoglobulina endovenosa a dosis de 2g/kg/dosis, además del uso de anticuerpo monoclonal anti CD20 (Rituximab) al haber completado las 5 sesiones de plasmaféresis, uno de los 11 pacientes recibió Timoglobulina además del tratamiento mencionado. El paciente restante fue dado de alta por edad antes de poder recibir tratamiento. Discusión Para la realización de este estudio se estudiaron de forma retrospectiva los expedientes de pacientes que habían tenido diagnóstico de disfunción de injerto, rechazo agudo o rechazo de injerto. La prevalencia de rechazo de injerto mediada por anticuerpos encontrada en este estudio fue de 10.9%, lo que correlaciona con la prevalencia en adultos encontrada en estudios en Europa y Latinoamérica, como los realizados por Lorent [8] y Borroto Diaz [9], donde se reportó en 16.2% y 11.23% respectivamente. En México no encontramos reportes de este evento en edad pediátrica. El tiempo transcurrido desde la fecha del trasplante renal hasta la presentación del rechazo fue muy variable, ocurriendo desde 1 hasta 23 meses después. La inducción recibida en los pacientes trasplantado fue con un mayor porcentaje a base de Basiliximab, sin embargo, aunque no se cuenta con una muestra representativa de pacientes con inducción a base de Timoglobulina, si se observa que en estos pacientes el tiempo de presentación de rechazo fue mayor y la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue significativamente más alta en el grupo que recibió inducción con Basiliximab. Aunque otros estudios no se reportado diferencias significativas en la supervivencia del injerto en los dos grupos de estudio [10]. En cuanto a la inmunosupresión de mantenimiento recibida al momento de la presentación del rechazo no se observaron diferencias al comparar los grupos (PDN+ Tacrolimus + MMF vs PDN + CsA + MMF) (P=0.66), sin embargo, el no apego al tratamiento de mantenimiento fue una variable importante en la presentación de rechazo; la no adherencia es un factor de riesgo significativo e independiente para la pérdida del injerto; por ello consideramos que la vigilancia del paciente pediátrico, sobre todo el adolescente, debe ser extremadamente estrecha por el alto riesgo de no apego, y en toda la población pediátrica trasplantada, esta vigilancia debe ser estricta con el objetivo de mantener sus niveles de inmunosupresión dentro de parámetros recomendados y con ello evitar la presentación de rechazo mediado por anticuerpos. Estos pacientes recibieron tratamiento en varias líneas, tanto plasmaféresis como Rituximab y utilización de gamaglobulina endovenosa; se plantea a futuro la realización de estudios posteriores los cuales pudiesen demostrar la eficacia de algunas de estas medidas. Se pretendió conocer la compatibilidad de los antígenos HLA, ya que en investigaciones anteriores, se ha evaluado y concluido que la compatibilidad HLA influye sobre la supervivencia del injerto y la mortalidad en el trasplante renal, por ejemplo, un estudio observacional y encontró que la incompatibilidad HLA en general se asoció significativamente con mayor riesgo de falla del injerto, incluso mayor mortalidad [11]. Un sesgo muy importante en este estudio es la falta de conocimiento de la compatibilidad en los antígenos HLA en los tres pacientes que presentaron rechazo mediado por anticuerpos, que habían recibido su injerto de donante cadavérico. Sin embargo, cabe mencionar que muchos de los órganos procurados de donante cadavérico provienen de otros estados y el envío de muestras para la realización de estudios así como el tiempo necesario para tener los resultados disponibles dificulta la realización de los mismos, por lo que estos pacientes deben de ser considerado como de alto riesgo independientemente de la edad y deberán ser inducidos a base de Timoglobulina. Los 8 pacientes restantes, recibieron su injerto de donador vivo y todos compartían más de 3 antígenos. Se decidió no excluir a los pacientes de donador cadavérico para contar con este grupo de pacientes y dar a conocer la evolución de los mismos, además de que, de haberlos eliminado, se habría reportado una menor prevalencia. Conclusiones De los 101 pacientes trasplantados, 60 (59.4%) corresponden al género masculino y 41 (40.5%) corresponden al género femenino. La prevalencia de rechazo mediado por anticuerpos fue de 10.9%. Del total de pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. En los pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, el rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años y una moda de 14 años de edad. El tiempo transcurrido de la fecha del trasplante a la fecha de la presentación del rechazo fue desde 1 hasta 23 meses. El tiempo de presentación del rechazo en pacientes de donante cadavérico, en quienes se desconoce la compatibilidad HLA, fue muy variable, abarcando desde 8 hasta 22 meses. No existió diferencia estadísticamente significativa al comparar el esquema de inducción recibido y la presencia de rechazo. El tiempo de presentación más largo fue en dos pacientes, que habían recibido Basiliximab y Timoglulina cada uno. No existió diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de presentación del rechazo al comparar los distintos esquemas de inmunosupresión de mantenimiento recibidos. Sin embargo, se observó poca adherencia al tratamiento como variable interviniente. Abreviaturas ABMR: Rechazo mediado por anticuerpos (Antibodies mediated rejection) ADCC: Citotoxicidad dependiente de anticuerpos CAM: Complejo de ataque de membrana CD: Célula dendrítica. CDC: Citotoxicidad dependiente de complemento CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. CMNO: Centro Médico Nacional de Occidente. CPA: Célula presentadora de antígeno. CXCL: Ligando de quimiocina (Chemokine Ligand) DC: Donador cadavérico. DSA: Anticuerpos Donante Específicos (Donor Specific Antibodies). DVR: Donador vivo relacionado. ERC: Enfermedad renal crónica ERO: Especies reactivas de oxígeno. FDA: Administración de fármacos y alimentos (Food and drug administration). GT: Glomerulopatía del trasplante HLA: Antígeno Leucocitario Humano (Human Leucocitary Antigen) ICAM: Molécula de adhesión intercelular (Intercellular Adhesion Molecule 1) IFN: Interferón Ig: Inmunoglobulina IKK: Cinasa inhibidora del factor Kappa B (I Kappa B Kinase) IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social. LRA: Lesión renal aguda MAPK: Proteincinasa activada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase) MMP: Metalopeptidasa de la matriz (Matrix Metallopeptidase) NLRs: Receptores tipo NOD (NOD like receptors). PMAD: Productos moleculares asociados a daño. PRA: Panel reactivo de anticuerpos rATG: Globulina antitimocito de conejo (rATG) RRP: receptores de reconocimiento de patrones TLRs: Receptores tipo Toll (Toll like receptors). TNF: Factor de necrosis tumoral (Tumoral necrosis factor) TRIF: Interferón-B inductor de adaptadores que contienen dominios de Tirosina UMAE: Unidad Médica de Alta Especialidad. VCAM-1: Molécula de adhesión celular vascular (vascular cell adhesion molecule 1) VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial grown factor). Información suplementaria Materiales suplementarios no han sido declarados. Agradecimientos No aplica. Contribuciones de los autores Mónica Verenice Cámara Carrillo: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyecto, Recursos, Software, Escritura – borrador original. Santa Ramírez Godinez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Carlos Barrera de León: Metodología, validación, supervisión, redacción: Revisión y edición. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito. Financiamiento Los autores proveyeron los gastos de la investigación. Disponibilidad de datos o materiales Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la confidencialidad de los participantes, pero están disponibles a través del autor correspondiente a pedido académico razonable. Declaraciones Aprobación del comité de ética y consentimiento para participar Este estudio fue aprobado por el comité de ética en investigación de la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Pediatría CMNO, aprobación número R-2021-1302-077. Consentimiento para publicación No aplica cuando no se publican imágenes o fotografías del examen físico o radiografías/tomografías/resonancias de pacientes. Conflictos de interés Los autores reportan no tener conflictos de interés. Referencias Loupy A, Lefaucheur C. Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts. N Engl J Med. 2018 Sep 20;379(12):1150-1160. DOI: 10.1056/NEJMra1802677. PMID: 30231232. Zorn E, See SB. 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DOI: Digital Object Identifier. PMID: PubMed Identifier. Nota del Editor La REV SEN se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales sobre mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Introducción: La enfermedad renal crónica asociada a la obesidad (ERC-AO) es una enfermedad con aumento en la prevalencia en las últimas décadas. Se caracteriza por un exceso de desequilibrios hormonales adipocíticos (adipoquinas), desregulación del sistema de equilibrio energético y desequilibrios en la homeostasis metabólica. Propósito de la revisión: El objetivo de la revisión es delinear el papel de los diferentes mecanismos fisiopatológicos para el desarrollo de enfermedad renal funcional o anatómica en pacientes con obesidad. Buscamos reportes actualizados en donde se incluye los resultados de mejor supervivencia para los pacientes con ERC-AO. Recientes hallazgos: Actualmente sabemos la ERC-AO tiene un comportamiento pro inflamatorio crónico. La obesidad y sobrepeso se asocian alteraciones hemodinámicas, estructurales e histopatológicas en el riñón, así como alteraciones metabólicas y bioquímicas que predisponen a la enfermedad renal, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales. Conclusiones: Clasificamos a la ERC-AO en Tipo 1: Obesidad y alteraciones funcionales potencialmente reversibles. Tipo 2: Obesidad y alteraciones estructurales histopatológicas potencialmente no reversibles (Incluye la Glomerulopatía asociada a obesidad y glomeruloesclerosis focal y segmentaria). Tipo 3: Obesidad en relacionada con enfermedades crónicas (Diabetes, Hipertensión, Hipertensión pulmonar. Insuficiencia Cardíaca). Tipo 4: Obesidad en el paciente con terapia sustitutiva de la función renal. Recibido: Agosto 03, 2022 Aceptado: Septiembre 30, 2022 Publicado: Septiembre 30, 2022 Editor: Dr. Franklin Mora Bravo. Introducción La obesidad es una enfermedad en crecimiento con un aumento en su prevalencia en las últimas décadas, asociándose a un elevada carga asistencial y económica para los sistemas sanitaros derivado de su relación con enfermedades cardiovasculares, endocrinas, psicológicas, renales entre otras [1, 2]. El incremento en las tasas de obesidad en distintos grupos etarios, desde niños hasta adultos jóvenes conlleva a asumir que en el futuro veremos más enfermedad renal relacionada con la obesidad (ERC-AO) en la población general, con implicaciones relevantes para los sistemas de atención [3]. Por ello el conocimiento y comprensión de esta interacción podría tener implicaciones en la prevención y tratamiento de las enfermedades renales. Dentro de la población general la obesidad se asocia a incremento en el riesgo de diversas condiciones patológicas, como la hipertensión arterial crónica (HTA), enfermedad renal crónica (ERC), artrosis, infecciones, síndrome de apnea hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) y diabetes mellitus (DM) entre otras [3]. No obstante, en el escenario de la ERC, la obesidad juega un rol dual y paralelo en el desarrollo de la enfermedad, tradicionalmente se ha denominado “paradoja de la obesidad”, donde por un lado actúa como un factor de riesgo modificable para el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) y por otro se ha asocia de manera consistente con mejores resultados de supervivencia en pacientes con enfermedad renal terminal [1]. Por lo anterior, en las próximas páginas describimos aspectos fisiopatológicos que involucran la obesidad en el desarrollo de la ERC. Definición y epidemiología La obesidad es una condición que se caracteriza por la acumulación anormal o excesiva de tejido adiposo con consecuencias patológicas adversas e incremento del riesgo cardiovascular [4]. Utilizando para su definición y diagnostico un indicador simple como es la relación entre el peso y la talla denominado índice de masa corporal (IMC), se calcula dividiendo el peso de una persona en kilos por el cuadrado de su talla en metros (kg/m2). Un IMC entre 18.5 y 25 kg/m2 es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como peso normal, un IMC entre 25 y 30 kg/m2 como sobrepeso y un IMC > 30 kg/m2, como obesidad [5-7]. Además, la obesidad puede ser clasificada en tres niveles de severidad: clase I (IMC 30.0 – 34.9), clase II (IMC 35.0 – 39.9) y clase III (IMC > 40) [8]. Durante las últimas tres décadas, la prevalencia de adultos con sobrepeso y obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2) en todo el mundo ha aumentado sustancialmente, convirtiendo a la obesidad en una epidemia y se prevé que su prevalencia crezca un 40% en la próxima década [6]. Actualmente, el problema de obesidad se ha visto en mayor aumento debido al incremento en la afectación en niños, lo que ocasiona una mayor prevalencia de patologías a edad temprana. En 2016, según las estimaciones de la OMS unos 41 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso o eran obesos [7]. Esto afectando a todos los países, independiente de su nivel de ingresos [7]. La prevalencia del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) ha aumentado de forma espectacular, del 4% en 1975 a más del 18% en 2016. Este aumento ha sido similar en ambos sexos: un 18% de niñas y un 19% de niños con sobrepeso en 2016. Mientras que en 1975 había menos de un 1% de niños y adolescentes de 5 a 19 años con obesidad, en 2016 eran 124 millones (un 6% de las niñas y un 8% de los niños) [7]. La creciente prevalencia de la obesidad tiene implicaciones para las enfermedades cardiovasculares (ECV) y también para la ERC. Un IMC alto es uno de los factores de riesgo más fuertes para la ERC de nueva aparición [6]. Epidemiología de la enfermedad renal crónica asociada a obesidad (ERC-AO) La enfermedad renal crónica (ERC) es una condición de interés en salud pública, asociada a una elevada morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), definen la ERC como la presencia de alteraciones en la estructura o función renal durante al menos tres meses y con implicaciones para la salud [9, 10]. Los principales elementos clasificatorios para definir la presencia de ERC son la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada (G1 a G5) utilizando como umbral definitorio una TFG 60 ml/min/1,73m2 y la tasa de excreción de albúmina en orina (A1 a A3) según el cociente albúmina/creatinina en una muestra aislada de orina sea < 30, 30-300 o > 300 mg/g, respectivamente [9, 10]. Si bien inicialmente existía cierta controversia sobre el uso de la TFG para el diagnóstico de la ERC en fases iniciales, trabajos recientes han puesto en evidencia que tanto una TFG< 60 ml/min/1.73 m2 como un cociente albúmina/creatinina (CAC) ≥ 1.1 mg/mmol (10 mg/g) son predictores independientes del riesgo de mortalidad e insuficiencia renal terminal (IRT) en población general [11, 12]. En consecuencia, debido a estas categorías podemos determinar el pronóstico de cada paciente. Los datos globales sugieren que la prevalencia de la ERC se encuentra entre el 10 y el 16 %, pero la información sobre la prevalencia de la población por categoría de TFG y ACR es escasa [13]. La ERC es una afección asociada a una elevada carga de morbilidad, mortalidad y enfermedad cardiovascular (ECV). A medida que disminuye la función renal, surgen trastornos metabólicos y hemodinámicos que aumentan las tasas de hospitalización, ECV y muerte [4]. El conjunto de factores de riesgo conocidos para la progresión de la ERC es relativamente pequeño, y las terapias y estrategias efectivas para retrasar la progresión de la ERC son limitadas [14]. Por lo cual resulta necesario conocer y entender los diferentes factores de riesgo y su impacto en el daño renal, en aras de lograr minimizar la progresión del mismo, sobre todo en aquellos en los cuales se puede realizar intervenciones activas, evaluables, controlables y con seguimiento continuo como es la obesidad. A la fecha existe suficiente evidencia para asociar la obesidad con el desarrollo y progresión de la enfermedad renal crónica. Los datos granulares sobre la prevalencia de la obesidad en personas con ERC son limitados pero consistentes en todo el espectro de la enfermedad renal. En la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de 2011–2014, el 44.1 % de los pacientes con ERC en los Estados Unidos también tenían obesidad (21.9 % con obesidad de clase 1 y 11.1 % con clase 2 y obesidad clase 3, habiéndose incrementado el porcentaje global un 5% en los últimos 12 años [15]. La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es el tipo de glomerulonefritis que se asocia con mayor frecuencia a la obesidad [16]. La enfermedad glomerular habitualmente asociada a la obesidad se denomina glomerulopatía relacionada con la obesidad (GRO). Esta condición suele presentarse con síndrome nefrótico y pérdida progresiva de la función renal. Con la epidemia mundial de obesidad, se produjo un aumento progresivo de la GRO del 0.2% entre 1986 y 1990 al 2% entre 1996 y 2000, y se ha convertido en un tema emergente en el ámbito de la nefrología [15]. Etiología y patogénesis de la ERC-AO La obesidad se caracteriza por un exceso de desequilibrios hormonales adipocíticos (adipoquinas), desregulación del sistema de equilibrio energético y desequilibrios en la homeostasis metabólica [12]. Hay dos tipos de tejido adiposo presentes en los humanos: tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo marrón (BAT) [17-19]. El depósito de grasa ectópica primariamente ocurre en lugares donde no se almacena fisiológicamente, como el hígado, el páncreas, el corazón y el músculo esquelético; secundariamente hay un cambio en la distribución del tejido adiposo visceral con almacenamiento de tejido adiposo en los espacios intraperitoneal y retroperitoneal; luego se presenta la desregulación inflamatoria y de adipoquinas; y por último la resistencia a la insulina [20]. Tejido adiposo blanco (WAT) El tejido adiposo blanco (WAT) se caracteriza por ser un tejido blanco o amarillo con menor vascularización e inervación que el tejido marrón. Las células grasas tienen un tamaño que oscila entre 20 y 200 µm y contienen una única vacuola lipídica (uniloculares). En dicha vacuola se almacenan lípidos para su uso cuando hay demanda energética. De la totalidad de los lípidos que abarca la vacuola lipídica del adipocito blanco, del 90 al 99% son triacilgliceroles. El tejido adiposo blanco genera una gran cantidad de adipocinas y lipocinas. Las adipocinas son péptidos que actúan como hormonas o mensajeros que regulan el metabolismo. El tejido adiposo blanco se localiza en el tejido omental, mesentérico, retroperitoneal, perirrenal, gonadal y pericárdico [19]. Este tejido al igual que el tejido adiposo de otros sitios, está compuesto por una variedad de células que incluyen macrófagos, neutrófilos, células T CD4 y CD8, células B, neutrófilos, mastocitos, células T reguladoras y células T asesinas naturales (NK) [21, 22]. El tejido adiposo es responsable de la secreción de muchas moléculas de señalización, incluidas adipocinas, hormonas, citocinas y factores de crecimiento, como leptina, adiponectina, resistina, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), monocito, proteína quimioatrayente-1 (MCP-1), factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y angiotensina II [23]. Tejido adiposo marrón o pardo (BAT) La coloración marrón del tejido adiposo se debe a que está más vascularizado y tiene un alto contenido de mitocondrias, las células grasas que componen el tejido adiposo pardo son multiloculares o tienen varias vacuolas lipídicas. Estas células tienen forma poligonal y miden de 15 a 50 µm. A diferencia del tejido adiposo blanco, el tejido marrón no tiene la función de almacenar energía, sino que la disipa a través de la termogénesis. Para lograr la regulación de la temperatura corporal, el tejido adiposo pardo se localiza en sitios superficiales y profundos [18]. Clasificación de la ERC-AO Se ha establecido que la obesidad es una enfermedad con un comportamiento pro inflamatorio crónico con múltiples comorbilidades asociadas [19]. El tejido adiposo como se describió previamente funciona como un órgano con actividad endocrina y esta infiltrado por diferentes poblaciones celulares que incluyen macrófagos y otras células con actividad inmune como linfocitos T, B y células dendríticas [19]. La mayor parte de la grasa corporal total, se considera como un sistema de órganos endocrinos, la perturbación de este tejido tiene como resultado una respuesta patológica al balance calórico positivo en individuos susceptibles que directa e indirectamente contribuye a la enfermedad cardiovascular y metabólica, se tiene conocimiento de tres principales mecanismos de disfunción del tejido adiposo “adiposopatía” [20]. Estos mecanismos incluyen alteraciones hemodinámicas, metabólicas e inflamatorias, lo que es la base de la clasificación de la ERC-AO propuesta en esta revisión (Tabla 1). ERC-AO tipo 1 La obesidad produce un daño renal de forma directa a través de alteraciones hemodinámicas, inflamatorias, y desregulación de factores de crecimiento y adipocitoquinas, además de aumento de leptina y disminución de adiponectina, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales [16]. La obesidad desencadena una serie de eventos, que incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipertensión, todos los cuales están asociados con un mayor riesgo cardiovascular [4, 16] (Figura 1). La obesidad conduce a un incremento en la reabsorción tubular de sodio, alterando la natriuresis y provocando una expansión de volumen extracelular debido a la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)(16). El aumento en la reabsorción tubular de sodio y la consiguiente expansión de volumen extracelular es un evento central en el desarrollo de HTA en la obesidad [4, 16]. Algunos estudios sugieren que se produce un aumento de la reabsorción de sodio en algunos segmentos además del túbulo proximal, posiblemente en el asa de Henle. Además, hay un aumento del flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la fracción de filtración [16]. La hiperfiltración glomerular, asociada con el aumento de la presión arterial y otras alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina y la DM, finalmente resultan en daño renal y disminución del filtrado glomerular [16]. Por otro lado, la activación del SNS también contribuye a la hipertensión relacionada con la obesidad [4]. Hay evidencia de que la denervación renal reduce la retención de sodio y la hipertensión en la obesidad, lo que sugiere que la activación del SNS inducida por la obesidad aumenta la presión arterial principalmente debido al estímulo de retención de sodio, más que a la vasoconstricción [16]. Los mecanismos que conducen a la activación del SNS en la obesidad aún no se conocen por completo, pero se han propuesto varios factores como desencadenantes de este estímulo, entre ellos la hiperinsulinemia, la hiperleptinemia, el aumento de los niveles de ácidos grasos, los niveles de angiotensina II y las alteraciones del reflejo barorreceptor. El aumento de los niveles de leptina está asociado a la activación del SNS y su efecto sobre el aumento de los niveles de presión arterial incluye también la inhibición de la síntesis de óxido nítrico (potente vasodilatador) [16, 24, 25].También se ha descrito un aumento de la producción de endotelina-1 en sujetos obesos, lo que contribuye aún más a la elevación de los niveles de presión arterial y, en consecuencia, a la disfunción renal. Estudios recientes han demostrado que la endotelina-1 está aumentada en pacientes con hipertensión intradiálisis, lo que sugiere que esta sustancia juega un papel clave en la génesis de la hipertensión en pacientes con ERC y posiblemente esté asociada con la hipertensión en pacientes obesos [16, 25]. Por lo anterior, las alteraciones hemodinámicas en los pacientes con obesidad conllevan a progresión de la ERC e incremento del riesgo cardiovascular derivado del desarrollo de enfermedades adicionales como la HTA, potencialmente estos cambios son reversibles con el control de la obesidad. ERC-AO Tipo 2 Mantener el estado de obesidad más allá de los efectos renales funcionales produce cambios estructurales irreversibles a nivel glomerular [25]. El estudio de pacientes con ERC y obesidad ha permitido identificar la presencia de enfermedad glomerular asociada a la obesidad, denominada glomerulopatía relacionada con la obesidad (GRO). En esta condición la hipertrofia glomerular parece ser la lesión inicial que estimula el borramiento de los podocitos y desencadena la respuesta inflamatoria local [25, 26]. Es relevante mencionar que las señales profibrogénicas inducen la formación de depósitos en la matriz extracelular de las nefronas, que conduce al engrosamiento de la membrana basal glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial [26]. Dentro del curso patogénico de la enfermedad la expansión de la superficie glomerular conduce a que los podocitos sean incapaces de cubrirla, esto lleva a disfunción y borramiento de los mismos, generando ruptura de la barrera de filtración glomerular con sobrecarga de las células restantes, lo que finalmente conduce a hiperfiltración y proteinuria [25, 26]. No obstante, no todos los pacientes con obesidad o IMC aumentado desarrollan ERC, lo cual sugiere que el incremento del IMC por sí solo no genera aumento en la incidencia o progresión de la ERC, ameritando alteraciones metabólicas adicionales. En los siguientes apartados se describen algunas de estas vías fisiopatológicas comunes a todos los tipos de ERC-AO. ERC-AO Tipo 3 La obesidad produce daño renal de forma secundaria ya que aumenta el riesgo de diabetes mellitus, hipertensión y daño cardiovascular, estas patologías causan enfermedad renal diabética (ERD), nefroangioesclerosis, y glomerulopatía asociada a hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca. La mortalidad no solo se ve afectada por la presencia de la obesidad sino por la presencia de diabetes tipo 2, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca. Los peores resultados en supervivencia lo padecen los pacientes con falla cardíaca, obesidad e insuficiencia renal. ERC-AO Tipo 4 En pacientes en hemodiálisis los niveles más elevados de adiponectina se asocian paradójicamente con tres veces más riesgo de muerte [24]. La obesidad se asocia a niveles muy bajos adiponectina por lo que la obesidad en el grupo poblacional que se realiza hemodiálisis es un fuerte factor protector con mejores resultados de supervivencia a 3 años comparados con pacientes con índice de masa corporal normal o baja. Mecanismos fisiopatológicos comunes en la ERC-AO Lipotoxicidad derivada del tejido adiposo En pacientes obesos el exceso de energía conduce a un microambiente sometido a estrés crónico, lo cual resulta en hipertrofia del tejido adiposo hasta que los adipocitos alcanzan su límite de crecimiento [25]. En ese momento, el exceso de especies toxicas lipídicas se acumula ectópicamente en diferentes órganos, induciendo un efecto nocivo conocido como lipotoxicidad; especialmente a nivel renal [27]. La lipotoxicidad se asocia a cambios estructurales y funcionales de las células mesangiales, podocitos y células tubulares proximales [28]. En los podocitos, esto interferiría con la vía de la insulina, crítica para la supervivencia y el mantenimiento de la estructura de los podocitos, lo que conduciría a la apoptosis de los podocitos e induciría una respuesta hipertrófica compensatoria en los podocitos restantes [25]. En el riñón, los depósitos de lípidos ectópicos contribuyen tanto a la inflamación local como al estrés oxidativo [27]. En modelos de ERD, la dislipidemia puede favorecer la acumulación de lípidos ectópicos e intermediarios lipídicos, no solo en el riñón sino también en tejidos extrarrenales como hígado, páncreas y corazón [27]. La acumulación de lípidos en el parénquima renal, genera daño en varias poblaciones celulares, incluídos podocitos, células epiteliales tubulares proximales y el tejido tubulointersticial a través de distintos mecanismos descritos en las siguientes apartados, pudiendo general compromiso a largo plazo de la función renal [27]. El tejido adiposo es una fuente importante de producción de diferentes factores proteicos activos, conocidos como adipocitocinas, las cuales participan en diferentes procesos metabólicos. Alteraciones en la secreción y señalización de moléculas derivadas del tejido adiposo durante la obesidad en gran medida puede mediar en la patogenia de los trastornos metabólicos [25]. A continuaciones se describe el rol de las adipocinas en la patogenia de la ERC y obesidad. Adiponectina La adiponectina es una proteína secretada principalmente por los adipocitos WAT, las principales funciones biológicas de la adiponectina incluyen una mayor biosíntesis de ácidos grasos y la inhibición de la gluconeogénesis hepática [17]. Es probablemente la adipocina secretada más abundantemente, forma alrededor del 0.05 % de las proteínas séricas y mide de 3 a 30 mg/ml en humanos, para su activación utiliza dos isoformas del receptor (AdipoR1 y AdipoR2) son receptores de siete transmembranas y tienen una homología del 66.7 % en su estructura [17]. Sin embargo, AdipoR1 y AdipoR2 son estructural y funcionalmente distintos de los receptores acoplados a proteína G porque su terminal N es intracelular, mientras que el terminal C es extracelular [29, 30]. La señalización de adiponectina se basa principalmente en interacciones de tipo receptor-ligando, en las que la adiponectina se une a sus receptores afines e inicia la activación de varias cascadas de señalización intracelular a través de las vías AMPK, mTOR, NF-κB, STAT3 y JNK [17]. La adiponectina inicia la activación de la señalización de AMPK mediada por la proteína adaptadora APPL1, que se une al dominio intracelular de AdipoR. Eso produce la activación de la biosíntesis de moléculas, otras proteínas reguladoras e importantes factores de transcripción. AMPK es un regulador que participa principalmente en la proliferación celular [17]. Hay dos tipos de macrófagos, M1 participan en la estimulación de los factores pro inflamatorios e induce la resistencia a la insulina y M2 bloquean una respuesta inflamatoria y promueve el metabolismo oxidativo; En los macrófagos, la adiponectina promueve la diferenciación celular de monocitos a macrófagos M2 y suprime su diferenciación a macrófagos M1, lo que muestra efectos pro inflamatorios y antiinflamatorios. Además, también activa los factores antiinflamatorios IL-10 pero reduce las citoquinas pro inflamatorias como IFN-γ, IL-6 y TNF-α en los macrófagos humanos [17]. Los pacientes con ERC muestran niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), IL-6 y TNF-α y tienen una activación aberrante de receptor tipo toll (TLR)-4 [25]; en un estudio realizado en el año 2005 en 29 pacientes con ERC no diabéticos en etapa 5 y 14 controles sanos, se identificó que los pacientes con ERC tenían una expresión elevada del gen y la proteína TLR4, la estimulación de TLR-4 in vitro indujo la activación de TNF-α y NF-κB en células C2C12. Esto sugiere indirectamente que la activación de TLR-4 podría promover la inflamación muscular de los pacientes con ERC [31]. Los niveles de adiponectina se consideran predictivos de ERC, dado que estos se encuentran aumentados en pacientes con etapa pre diálisis [17, 29, 32]. Adicionalmente, en un estudio prospectivo realizado en el año 2008 en pacientes con ERC primaria no diabética identificó niveles elevados de adiponectina como un predictor novedoso de progresión de la ERC en hombres [33]. En estudios realizados en animales (ratones) muestran que la deficiencia de adiponectina se relaciona con varias alteraciones histológicas, incluida la fusión segmentaria procesos podocitarios, albuminuria y aumento del estrés oxidativo en los riñones [34]. Por otro lado, en pacientes obesos la producción de adiponectina se encuentra disminuida por lo que se cree que puede generar una función protectora sobre el riñón [29]. No obstante, paradójicamente, algunos estudios muestran que los pacientes con ERC y enfermedad renal crónica en diálisis (ERCT) tienen altos niveles de adipocinas, las explicaciones a esta situación son controversiales, se ha planteado podrían corresponder a un mecanismo compensatorio, otras consideraciones sugieren una disminución de la sensibilidad a la adiponectina o una reducción en el aclaramiento de la misma [35]. Leptina En pacientes con ERC independiente de la presencia de obesidad o no, se asocian a niveles elevados de leptina sérica. La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, con una masa molecular de aproximadamente 16 kDa que está codificada por el gen LEP [23] secretada principalmente por los adipocitos, es una adipocina pleiotrópica. La leptina circulante llega a los órganos diana, donde se une a receptores específicos (conocidos como ObR, LR o LEPR), se conocen cinco isoformas del receptor de leptina en humanos (ObRa, ObRb, ObRc, ObRd y ObRe), de estas solo la isoforma ObRb (isoforma larga) se considera un receptor completamente activo, ya que es capaz de transducir completamente una señal de activación en la célula. Esta isoforma se encuentra altamente expresada en el sistema nervioso central (SNC), especialmente en el hipotálamo, donde participa en la regulación de la actividad secretora de este órgano. Los efectos de la leptina están mediados por cinco vías principales de señalización. Estas vías incluyen las vías de señalización JAK-STAT, PI3K, MAPK, AMPK y mTOR [23]. Por esta razón la principal función fisiológica de la leptina es transmitir información al hipotálamo sobre la cantidad de energía almacenada, como la masa de tejido adiposo, e influir en el gasto de energía al reducir el apetito. Regula el metabolismo energético, tiene efecto sobre la ingesta de alimentos, procesos de coagulación, angiogénesis, funciones relacionadas con la insulina y la remodelación vascular, además funciona como un pro inflamatorio molecular [36]. La leptina tiene efectos sobre el apetito y se ha demostrado que la hiperleptinemia contribuye a la hipertensión asociada a la obesidad por sobre activación del sistema nervioso simpático [37]. En cuanto al curso de la ERC, la leptina puede modular diferentes vías de señalización en el riñón, debido a que las células endoteliales glomerulares y mesangiales expresan abundantes receptores de leptina [25]. La leptina inducirá un incremento en la expresión de genes profibróticos, como TGF-β1 y citocinas pro inflamatorias [25]. El aumento en la expresión de TGF-β1, también contribuirá al desarrollarlo de la fibrosis renal, al unirse a receptores específicos a nivel renal, estimulara la expresión de factores profibróticos en un ciclo de retroalimentación positiva. Además, TGF-β1 es un potente iniciador de proliferación de células mesangiales renales [25]. Debido a su tamaño relativamente pequeño, la leptina atraviesa libremente el filtro glomerular de los riñones y luego se reabsorbe en la parte proximal de los túbulos contorneados [23]. Por lo que el estado elevado de leptina puede indicar una función renal deficiente [36]. Promueve la inflamación y trastorno de los lípidos, que contribuyen al riesgo de ERC [36]; se considera como “toxina urémica”, estando implicada tanto en la progresión de la enfermedad renal a través de efectos pro-hipertensivos y profibróticos, como en el desarrollo de complicaciones relacionadas con la ERC (inflamación crónica, pérdida de proteínas) [38]. Como se mencionó previamente, la leptina estimula la proliferación de células endoteliales glomerulares renales y aumenta la expresión de TGF-β1, un mediador clave de la hidrogénesis en estas células, el aumento de los niveles de leptina también contribuye al aumento de la expresión de colágeno tipo IV en el riñón, induce la proliferación de células mesangiales glomerulares mediante la activación de la vía PI3K, la hipertrofia de las células mesangiales aumenta la cantidad de proteína filtrada y albúmina que llega a las células del túbulo proximal y, como resultado, activa las vías inflamatorias y la fibrosis [23]. Puede presentarse un aumento en la síntesis del receptor TGFβ-1 secretado por las células endoteliales, este actúa de manera parácrina sobre el mesangio uniéndose a su receptor y activando la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (ECM), incluyendo colágeno, fibronectina, tenazina y proteoglicanos; consiguientemente, un aumento en el nivel de TGFβ-1 conduce a la acumulación de MEC y, en consecuencia, a fibrosis glomerular y glomeruloesclerosis. En los podocitos, la leptina contribuye a la disminución de la expresión de las proteínas responsables de la filtración glomerular adecuada, incluidas la podocina, la nefrina, la podoplanina y la podocalixina. En las células del túbulo contorneado proximal (PTC), la leptina reduce la actividad metabólica de las células al activar la vía de señalización de mTOR [23]. Por otro lado, la leptina inhibe el apetito y aumenta el gasto de energía conduciendo a anorexia y desnutrición en pacientes con ERC, particularmente en casos de hemodiálisis de mantenimiento [36]. Por ende, una elevación de la leptina no solo nos indicaría daño renal, sino que además nos indica mayor progresión de complicaciones secundarias [39]. La obesidad aumenta la carga sobre los riñones y es un factor de riesgo de lesión renal, además de contribuir en los trastornos metabólicos asociados. Por lo que, teniendo en cuenta los efectos inhibitorios de la leptina sobre la obesidad, se puede considerar que puede proteger contra la lesión renal [39, 40]. Un estudio experimental publicado en el año 2017 demostró que la leptina disminuyó la ingesta calórica y los niveles de glucosa en ratas diabéticas [41], ese mismo año se publicó un estudio retrospectivo donde demostraron que la metreleptina, una metionil leptina humana recombinante, reduce el peso corporal y la dosis diaria de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 [42]. La metreleptina ejerce efectos terapéuticos en la lipodistrofia [43], lo que indica que es probable que la leptina se aplique en los trastornos metabólicos [36]. Otras adipocinas Las principales adipocinas corresponden a la adiponectina y leptina como se ha descrito previamente. Además de estas, se distinguen la actividad de la visfatina y resistina, las cuales muestran propiedades pro-inflamatorias y efectos aterogénicos [25]. La visfatina estimula la expresión de TGF-β1, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y colágeno tipo I, los cuales han demostrado un rol importante como agentes profibróticos. Por otro lado, la resistina estimula la producción de las moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) y la proteína de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y promueve la activación del sistema renal simpático. Los niveles de estas adipocinas están marcadamente elevados en la obesidad y ERC correlacionándose con parámetros proinflamatorios y disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) [25, 37]. Durante el curso de la obesidad se presenta una sobre activación del SRAA, el tejido adiposo también estaría involucrado en la producción o estimulación de algunos de los componentes del RAS. Por ello la sobre estimulación del SRAA en obesos, asociado a la glomerulomegalia y desregulación de la reabsorción de sodio/glucosa, generalmente conlleva a hipertensión glomerular e hiperfiltración [25]. Otra adipocina a considerar, es la actividad de la adipocina proinflamatoria lipocalina 2 (LCN2), también denominada lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilo (NGAL), estudiada como biomarcador funcional tanto para la enfermedad renal aguda como ERC(25). LCN2 es conocido por su papel en la respuesta inmune innata a través de su unión a sideróforos derivados de una infección bacteriana. Sin embargo, LCN2 no es secretada únicamente por neutrófilos sino también por otros tejidos como hígado, pulmones y de interés para este artículo, a nivel renal [25]. Se han informado niveles elevados de LCN2 en suero y orina en la lesión renal, debido a una expresión aumentada de LCN2 en el túbulo distal renal y una reabsorción alterada en el túbulo proximal [44]. El tejido adiposo, también puede producir factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este elemento podría inducir la formación de novo de capilares glomerulares en gran parte defectuosos dentro del riñón, lo que contribuye a la hipertrofia glomerular característica de GRO [25] (Figura 2). Conclusiones La obesidad y el sobrepeso se asocian a alteraciones hemodinámicas, estructurales e histopatológicas en el riñón, así como alteraciones metabólicas y bioquímicas que predisponen a la enfermedad renal, aun cuando la función renal y las pruebas convencionales sean normales. Por lo tanto, los efectos renales de la obesidad son estructurales y funcionales. Hay varios mecanismos actualmente descritos que involucran a la obesidad como generador de alteraciones renales. Teniendo en cuenta las bases fisiopatológicas, proponemos una clasificación de la ERC-AO basadas en 4 tipos. Abreviaturas ERC: enfermedad renal crónica. ERC-AO: enfermedad renal crónica-asociada a enfermedad. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. OR: Odds ratio. Información suplementaria Materiales suplementarios no han sido declarados. Agradecimientos No aplica. Contribuciones de los autores Jorge Rico-Fontalvo: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyecto, Recursos, Software, Escritura – borrador original. Rodrigo Daza-Arnedo: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Tomás Rodríguez-Yanez: Metodología, validación, supervisión, redacción: Revisión y edición. Washington Osorio: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Beatriz Suarez-Romero: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Oscar Soto: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Montejo-Hernandez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. María Cardona-Blanco: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Camilo Gutiérrez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito. Financiamiento Los autores proveyeron los gastos de la investigación. Disponibilidad de datos o materiales Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la confidencialidad de los participantes, pero están disponibles a través del autor correspondiente a pedido académico razonable. Declaraciones Aprobación del comité de ética y consentimiento para participar No aplica para revisiones narrativas. Consentimiento para publicación No aplica cuando no se publican imágenes o fotografías del examen físico o radiografías/tomografías/resonancias de pacientes. Conflictos de interés Los autores reportan no tener conflictos de interés. 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Contemporary city development follows deeply different patterns compared to those of the XXth century. The trend of urban expansion has changed. Current juncture is towards urban “regeneration”, from a social, urban, economic and technological point of view. There is no unique approach towards urban regeneration: “smart” features intertwine on the basis of economic, territorial and environmental variables. The aim of this study is to identify, evaluate and test approaches and models of sustainable urban regeneration, mostly on the economic point of view. This research moves from the reasons of the present “introvert” city pattern. The outline of its social and economic reasons makes allows to relate them back to modernity, by means of variables able to influence the sustainability of regeneration processes. The rationale of present trend of urban development towards regeneration was outlined, and the variables of urban planning necessary to appraise the economic convenience of such projects were identified. A quantitative model was developed in order to analyse the feasibility of drastic regeneration processes. Terms of demolition and reconstruction are now convenient only in few cases; otherwise, it is mostly necessary to think of a re-use of the existent. Retrofit process of the existent was analysed, at a national and international level, in order to elaborate an explorative scenario for urban regeneration in Italy. Comprehensive strategies of planning, evaluation and management are necessary for Deep Energy Retrofit at a urban scale.
La città contemporanea si sviluppa secondo dinamiche profondamente diverse dallo scorso secolo. La tendenza all’espansione urbana ha subito un’inversione, e le attuali contingenze sociali, urbane, economiche e tecnologiche, hanno determinato l’orientamento verso la c.d. “rigenerazione” urbana. Non esiste un unico approccio alla rigenerazione, nella quale le tematiche “smart” si intrecciano sulla base di variabili economiche, territoriali ed ambientali. Lo scopo del presente studio è identificare, valutare ed applicare approcci e modelli di rigenerazione per la città che siano sostenibili, soprattutto sul piano economico. Il lavoro di ricerca muove dalle origini della attuale “introversione” urbana, identificandone le ragioni socio-economiche, da riportare alla contemporaneità in variabili che influenzano la sostenibilità dei processi di trasformazione. Dopo aver estrapolato le motivazioni dell’attuale tendenza di sviluppo urbano alla rignerazione, sono state identificate le variabili urbanistiche necessarie per valutarne la convenienza economica. Mediante un modello di carattere quantitativo, è stato possibile valutare come processi di rigenerazione radicale, in termini di demolizione e ricostruzione, siano ora sostenibili in pochi casi, mentre prevalente sia un orientamento necessario al riuso dell’esistente. Forme di retrofit, tradizionale e innovativo a livello nazionale ed internazionale, sono state analizzate, al fine di elaborare un primo scenario esplorativo per la rigenerazione urbana in Italia mediante modelli di pianificazione, valutazione e gestione di interventi di Deep Energy Retrofit a scala urbana.

The thesis focuses on valuation in land use allocation, dealing with the problem of determining the optimal choice among alternatives in land planning. The aim of the thesis is double. In fact, on the one hand, the role of valuation in planning activities is investigated, in the light of sustainable development concept; on the other and, an original decision aiding methodology is proposed, which can be used by planners to select an optimal land use plan that balances the socioeconomic benefits and environmental impacts. The thesis is divided in two parts: the first part focuses on sustainability and planning concepts, deepening the role of valuation in sustainability assessment of land use plans; the second part shows the methodology proposed. The first part is made up by three chapters. The first chapter enters the concepts of sustainability and natural capital, and the debate on economic growth (expansionistic versus ecological paradigm). In the second chapter, the relationship between valuation and planning process, its development in the course of time, and the development of new valuation methods for sustainability assessment in planning are investigated. The most diffused approaches are illustrated: the cost-benefit approach, the multi-criteria evaluation, and the new "landscape approach". In the third chapter, methods for natural capital assessment are presented, from both economic and ecological point of view. For each one of these two approaches, the concept of value, valuation methods and applicability are analysed. The second part of the thesis presents a method that can be used by planners to select an optimal land use plan among alternatives. The method focuses on spatial dimension of economic activities and of ecosystems conservation. The model has a multicriteria structure, based on two objectives: economic efficiency and ecosystems conservation (that are contrasting elements of sustainable development). In the fourth chapter the framework of the model is illustrated, and its application in planning processes is explained. The fifth, and last, chapter presents the parameters used in the model to quantify the two objectives: Economic Index and Quality Index. The Economic Index measures the economic efficiency of a certain landascape structure (proposed by a land use plan), while the Quality Index quantify landscape structure ability to protect natural systems. These indexes are constructed referring to principles and instruments of specific disciplines: respectively, Regional Economy, which affects the relationship between land use and economic efficiency, and Landscape Ecology, which investigates the relationship between land use and ecosystems health. Conclusions summarize thesis contents and highlight difficulties and further research possibilities.

The setting of the study conducted in this thesis is based on three key elements that have characterized the development of environmental and energy sustainability in the main countries of the European Union. First, to achieve a secure energy sector, competitive emissions and the development of "zero" is the path taken since the definition of the 20-20-20 targets for 2020 (remember the 20% reduction of pollutant emissions, reduction of 20% of final consumption and an increase of 20% of energy produced from renewable sources). Now the European Commission seeks to improve the objectives going beyond 2020, and his proposal of the Energy Roadmap 2050, submitted in December 2011. Second, in recent years the world is experiencing a growing interest in the environmental pollutant effect generated by the agro-livestock, in particular, are concerned about the fate of the nitrogen in farm effluents used in land agricultural. This problem is strongly felt in areas with high stocking density, where it became necessary to rebalance the relationship between the load of animals and land available for spreading manure. It should be noted, however, that in many cases the negative impact derives not only from the characteristics of the effluent, as recently rational management procedures, treatment and end use, are often not sustainable in the territorial system hosting the activity overall livestock. In Italy, the final implementation of the so-called Nitrates Directive (Directive 91/676/EEC) has made it even more difficult this situation; over unquestionable issue that has arisen regarding the definition in general terms of the Nitrate Vulnerable Zones (where you can spread the up to 170 kg / ha of nitrogen) and Nitrate Vulnerable zones not (where the limit is raised to 340 kg / ha), please note that the values of nitrogen stable product used by the Regions until the entry into force of the Ministerial Decree, not correspond to those adopted in other EU countries. Third, in the past, the main EU directives, first, with the help of price support, and then, with contributions to agricultural land (after the MacSharry reform of 1992), have addressed the farmers to concentrate their efforts to increase the efficiency of agricultural techniques to improve crop yield and the final production especially of commodities and goods with exclusive food destination. With the reform of the common agricultural policy of the early 2000s and the introduction of decoupling, farmers were partly free to make their own business decisions carefully assessing the market, its territory, the technology available and the funding for the business development, for example, through the guidance and resources of the regional Rural Development Plans of the second pillar of the CAP. Now you are waiting for more profound changes with the new reform that will start in 2014, which seems even more (from what originated as a proposal of the European Commission) directed towards the protection of the environment and the role of "service" of activities of the farm. Faced with such a radical change in the reference scenario, they redesigned new possible strategies for medium to long term for the farm, combining resources and assets and verifying the adaptability of the farmers themselves to future choices of direction, a second approach multifunctional. Farmers, therefore, have the opportunity to rethink and change their role in the future than merely that of agricultural entrepreneurs to also service activities, with all the requirements that this feature underlies It is necessary, however, a repositioning functional and efficient actors entire agro-livestock, private and public, which affect and interact with the activities of the company. From the foregoing it can be said that energy production could represent an important opportunity for the farmer to diversify its business, expanding perspectives and scenarios for the company. The study observed these complex issues, wants to propose an analysis of the implications on the future choices of the entrepreneur to light, even, new indications in the Ministerial Decree of July 6, 2012 "Implementation of Art. 24 of the legislative decree of 3 March 2011, no. 28 establishing incentives for the production of electricity from renewable sources other than solar "by comparing the different scenarios with the incentive scheme will run until 31 December 2012.
L'impostazione dello studio condotto nel presente lavoro di tesi si basa su tre elementi fondamentali che stanno caratterizzando lo sviluppo della sostenibilità  ambientale ed energetica nei principali Paesi dell'Unione Europea. In primo luogo, il conseguimento di un settore energetico sicuro, competitivo e tendente ad emissioni "zero" è la strada intrapresa fin dalla definizione degli obiettivi 20-20-20 per il 2020 (si ricorda la riduzione del 20% delle emissioni inquinanti, la riduzione del 20% dei consumi finali e l'incremento del 20% di energia prodotta da fonti rinnovabili). Ora la Commissione europea cerca di migliorare gli obiettivi andando oltre il 2020 e lancia la proposta dell'Energy Roadmap 2050, presentata nel dicembre 2011. In secondo luogo, negli ultimi anni a livello mondiale si sta registrando un crescente interesse per la tutela dell'ambiente dall'effetto inquinante generato dal settore agro-zootecnico; in particolare, preoccupa il destino dell'azoto presente negli effluenti degli allevamenti utilizzati nei terreni agricoli. Tale problema è molto sentito nelle aree con elevate densità  di capi, dove è diventato necessario riequilibrare il rapporto tra carico di animali e terreno disponibile per lo spandimento dei liquami. Si osserva, peraltro, che in molti casi l'impatto negativo deriva non solo dalle caratteristiche degli effluenti, quanto da poco razionali modalità  di gestione, di trattamento e di impiego finale, spesso non sostenibili nel sistema territoriale complessivo che ospita l'attività  zootecnica. In Italia il recepimento finale della cosiddetta Direttiva Nitrati (Dir. 91/676/CEE ) ha reso ancora più difficoltosa tale situazione; oltre all'indubbia questione sorta in merito alla definizione in termini generali delle Zone Vulnerabili ai Nitrati (dove si possono spandere al massimo 170 kg/ha di azoto) e Zone Non Vulnerabili ai Nitrati (dove il limite sale a 340 kg/ha), si ricorda che i valori di azoto prodotto in stalla utilizzati dalle Regioni fino all'entrata in vigore del Decreto Ministeriale , non corrispondevano a quelli in adozione negli altri Paesi dell'UE. In terzo luogo, nel passato, le principali direttive comunitarie, prima, con gli aiuti a sostegno dei prezzi e, poi, con i contributi a superficie coltivata (dopo la Riforma di Mac Sharry del 1992), hanno indirizzato gli agricoltori a concentrare i loro sforzi al fine di incrementare l'efficienza delle tecniche agricole per migliorare le rese unitarie e la produzione finale soprattutto di commodities e beni ad esclusiva destinazione alimentare. Con la riforma della politica agricola comunitaria dei primi anni del 2000 e l'introduzione del disaccoppiamento, gli agricoltori sono stati in parte liberi di fare le proprie scelte imprenditoriali valutando attentamente il mercato, il proprio territorio, le tecnologie a disposizione ed i finanziamenti per lo sviluppo aziendale, ad esempio, attraverso le indicazioni e le risorse dei Piani di Sviluppo Rurale regionali del secondo pilastro della PAC. Ora si è in attesa di ulteriori profondi cambiamenti con la nuova riforma che avrà  avvio nel 2014, che sembra ancora di più (da quanto scaturisce dalle proposte della Commissione europea) indirizzata verso la tutela dell'ambiente e di un ruolo di "servizio" delle attività  dell'impresa agricola. Di fronte ad un cambiamento così radicale dello scenario di riferimento, si sono ridisegnate nuove possibili strategie di medio-lungo periodo per l'azienda agricola, combinando risorse e capitali e verificando l'adattabilità  degli stessi agricoltori alle scelte future di indirizzo, secondo un approccio multifunzionale. Gli agricoltori, pertanto, hanno l'opportunità  di ripensare e di modificare il loro ruolo per il futuro: da quello esclusivo agricolo a quello di imprenditori per attività  anche di servizio, con tutti i requisiti che questa funzione sottende; è necessario però anche un riposizionamento funzionale ed efficiente degli attori dell'intera filiera agro-zootecnica, privati e pubblici, che condizionano ed interagiscono con le attività  dell'impresa. Da quanto premesso si può affermare che anche la produzione energetica potrebbe rappresentare per l'imprenditore agricolo un'importante opportunità  per differenziare la propria attività , allargando le prospettive e gli scenari per l'azienda. Il presente studio, osservate tali complesse questioni, vuole proporre un'analisi che valuti gli effetti sulle scelte future dell'imprenditore alla luce, anche, delle nuove indicazioni presenti nel Decreto ministeriale del 6 luglio 2012 'Attuazione dell'art. 24 del decreto legislativo 3 marzo 2011, n. 28, recante incentivazione della produzione di energia elettrica da impianti a fonti rinnovabili diversi dai fotovoltaici' confrontando vari scenari con il sistema d'incentivazione valido fino al 31 dicembre 2012.

This thesis is structured in three articles and include topical issues in the study of estimation of patents. In particular, in the first part of the thesis is part of the topic from the perspective of historical legislative and outlines how the interventions of the Italian legislature in the matter of "academic patents" are motivated by a desire to encourage the development of new technologies and inventions, but in reality are often far from reality and cause unintended effects. In the second part of the thesis we have analyzed the quantitative methods, highlighting their strengths and weaknesses. Cost-based methods have the advantage of being easy to calculate, but they have no correlation with future benefits derivable from the patent. The market-based methods have extreme concreteness, but often few comparable transactions to refer to. Income-based methods take into account the future benefits arising from the exploitation of patents, but involve a certain difficulty in calculating reliable. Finally, the methods based on real options are extremely flexible, but require complicated calculations enormously. In the third and final part of the thesis we have analyzed the qualitative evaluation methods. It 'been developed and tested on case studies a new grid for the evaluation of young patents, especially those born within the University.
Il presente lavoro di tesi è strutturato in tre articoli e comprende argomenti di attualità nell’ambito dello studio della stima dei brevetti. In particolare, nella prima parte della tesi si inquadra l’argomento dal punto di vista storico-legislativo e si delinea come gli interventi del legislatore Italiano in materia di “brevetti accademici” siano motivati dalla volontà di incentivare lo sviluppo di nuove tecnologie ed invenzioni, ma in realtà siano spesso distanti dalla realtà e provochino effetti non previsti. Nella seconda parte della tesi sono stati analizzati i metodi di valutazione quantitativa, evidenziandone i punti di forza e di debolezza. I metodi basati sul costo hanno il vantaggio di essere di facile calcolo, ma nessuna correlazione con i benefici futuri ricavabili dal brevetto. I metodi basati sul mercato hanno estrema concretezza, ma spesso poche transazioni comparabili a cui fare riferimento. I metodi reddituali tengono in conto i benefici futuri derivanti dallo sfruttamento dei brevetti, ma comportano una certa difficoltà di calcolo attendibile. Infine i metodi basati sulle opzioni reali sono estremamente flessibili, ma richiedono calcoli enormemente complicati. Nella terza ed ultima parte della tesi sono stati analizzati i metodi di valutazione qualitativa. E’ stata elaborata e testata su casi studio una nuova griglia per la valutazione di brevetti giovani, in particolare quelli nati in seno all’Università.

The aim of this research was to provide innovative valuation approaches of building energy retrofit projects. We analysed the cost-effectiveness of building energy retrofit projects taking into account the trade-offs between costs and direct, indirect, tangible and intangible benefits of retrofit solutions. In detail, the research focused on the estimation of the monetary value of benefits and co-benefits related to BER which may boost investment in building energy retrofit projects. In the end, we provided interesting policy implications to support the Italian Governments in the design of optimal incentive policies.
Lo scopo di questa ricerca è quello di fornire approcci innovativi di valutazione economica dei progetti di riqualificazione energetica degli edifici. Abbiamo analizzato il rapporto costo-efficacia dei progetti di riqualificazione energetica degli edifici tenendo conto dei trade-off tra costi e benefici diretti, indiretti, tangibili e intangibili delle soluzioni di retrofit. Nel dettaglio, la ricerca si è concentrata sulla stima del valore monetario dei benefici e dei co-benefici relativi al retrofit energetico degli edifici che potrebbero favorire gli investimenti. Alla fine, abbiamo anche fornito interessanti implicazioni di policy per supportare i governi italiani nella progettazione di politiche di incentivazione.

2016 - 2017
In the Countries of the Western Europe, present weather changes have caused a growing attention to the use of water resources. In particular, in Italy the summer of 2017 – characterized by a prolonged drought – caused emergencies also in Regions who are traditionally rich in water. So, there is the necessity of an efficient water management through a correct model of Integrated Water Service (SII). The rational approach is to be applied both to the maintenance and development of the infrastructural asset useful for water supply, storage and distribution, for the wastewater disposal and purification, and to the management model for the optimization of public service supply. In both cases, the operational scheme prescribed by the National Authority (ARERA), through a tight and constant regulations, sees a very strong push to rationalize the operating principles. This research is part of this theme, outlining a multi-criteria model that allows the optimal selection of investments in water infrastructures within the Program of Interventions, with respect to a multi-subject and multi-interest operational scenario, therefore complex and not rarely conflictual (public interests versus entrepreneurial interests of the Utilities). The model proposes the application of the AHP within an innovative logical scheme also with respect to the current national legislation. In detail, the first two chapters of the Thesis outline the current management of the Integrated Water Service in Italy and in the main European countries. The third chapter describes the programming tools that the regulatory bodies have at their disposal to make the Service more efficient, as well as the tariff structure in force in Italy. Finally, the fourth and fifth chapters illustrate the innovative model proposed for the Program of Interventions and its application to a real case in Campania. The experiment allowed to permeate a complex and articulated procedure with the principles of the scientific-rational approach. The results can be traced back to some main points: 1. the model architecture explicits the recommendation of ARERA concerning the need to adopt evaluation techniques ratified by the scientific bibliography for the choice of intervention alternatives, in fact applies the AHP methodology; 2. the model esemplifies the process of selecting critical issues affecting the SII, starting from the set described by ARERA, leading it back to the set whole coherent with the ATO and then with the subset of the specific territory managed from the Utility that adopts the protocol; 3. the model accompanies the operators in the correct identification of the technical parameters representative of the status of the criticalities elicited, inducing them to the correct balance between the suggestions of the Authority and the extemporaneous solutions consistent with the informative and cognitive conditions of the professional reality 4. the model introduces, in addition to the evaluation criteria of ARERA, 3 other criteria (population affected by investments, cost of investment and maintenance of the proposed technical solutions) that enhance the social and economic profile of the projects, not adequately covered by the indicators recommended by the Authority; 5. the model simplifies the selection of technical solutions that have widespread positive effects on multiple levels of problems, allowing a quick synthesis of investments that have convenient scale effects in both costs and results; 6. the model allows the temporal ranking of winning alternatives, concileing the public goals contained in the strategic planning tools (PdA) and the private goals of financial optimization of the investment process. However, it should be noted that the model discounts the still relevant informative asymmetry between the Utility - often the only holder, although partial, of knowledge about assets, stocks and costs of production factors - and Regulator who instead, in the absence of a correct campaign to quantify the parameters of the SII, remains an inert observer with respect to budgeting and corporate planning problems. Finally, the result of temporal ranking performed on the real case is certainly satisfactory. From the tendential coincidence between the primary objectives of the public and of the private sector derives a positive perspective in the potential collaboration to the development of the sector in the South Italy areas. [edited by Author]
XXX ciclo

The research addresses the economic sustainability of real estate investments, realised through urban densification process. The aim of this work is to verify whether urban form, and diverse high density urban forms specifically, must be taken into account in investments valuations of urban regeneration and urban renewal projects, such as all the other features (i.e. costs, profits, risk) usually part of the valuation process. The research question and the context from which emerges it are presented in the introduction. Subsequently, the two main lines of research are summarised: the first one concerns investments feasibility at project scale; the latter at urban and territorial level. Each one of the following three chapters are paper – based and discuss a specific research issues. The first one describes the relevance of building typology for the success or the failure of high density urban developments. The next one tests the phenomena interpretations, discussed in the previous chapter, with a real option theoretical model. The purpose is to verify the potential option value of sequential investments, using both of the main high density building typology: high rise - tall building and low rise - blocks developments. The last chapter presents the results of a multivariate regression, designed on an original dataset, which verify whether a relationship between urban density and residential market trends actually exists. Finally, the conclusion summarises the research results and suggests further research features on this matter.
La ricerca affronta il tema della sostenibilità economica degli investimenti immobiliari mediante processi di densificazione urbana. Il lavoro qui presentato è volto a verificare se e in quale modo la forma della città, e specificatamente la forma insediativa dell’alta densità, debba essere considerata con un certo grado di autonomia, al pari di altri fattori noti, quando si affronti la valutazione di investimenti di riqualificazione e rigenerazione urbana. Nell’introduzione viene presentata la domanda di ricerca e la lettura del contesto da cui emerge. A seguire sono sintetizzati i due principali filoni di indagine in base ai quali si sviluppa la ricerca: il primo alla scala di dettaglio del progetto, il secondo a scala urbana e territoriale. Ciascun dei tre successivi capitoli della tesi è volto a discutere uno specifico aspetto della ricerca, sulla scorta della struttura di un paper. Il primo dimostra il rilievo che la scelta della tipologia edilizia assume per il successo o il fallimento di una trasformazione urbana ad alta densità. Il secondo verifica l’interpretazione dei fenomeni descritti nel precedente capitolo mediante un modello di opzioni reali, allo scopo di determinare l’eventuale valore dell’opzione di investimenti sequenziali, adottando le due principali tipologie edilizie tipiche dell’alta densità. L’ultimo presenta gli esiti di un modello statistico, elaborato su un data set originale, volto a riscontrare in che termini esista una correlazione tra la densità urbana e l’andamento dei prezzi nel mercato residenziale. Infine le conclusioni sintetizzano gli esiti della ricerca e prospettano ulteriori avanzamenti futuri della stessa.

Since the beginning of XX century appraisers have been trying to introduce in the trade practice quantitative approaches developed from mathematical and statistical fields. The goal was to introduce a formal, objective and clear approach to real estate appraisal, over and above the usual heuristic approaches. The academic researches on quantitative methods spread over the past fifty years in particular on two main fields: on one hand an in-deep examination of the market value’s forming mechanism, on the other hand setting-up robust and clear estimation models. Both these research fields have produced a great amount of works that has helped to steady the appraisal’s scientific profile. Nevertheless rebound in trade practice appraiser’s activities seems small, as to hedge the application only in few circumstance as mass appraisal. Reason behind are known and essentially having reference to lack of availability and quality data, and the need to test the data’s strength, pliability, and transparency. These reasons together with a need for procedure able to taking into account also appraisers knowledge and judgment suggest the application of multiplecriteria methods for real estate appraisal. The aim of this work is to propose the application of two methods developed in multicriteria decision analysis (MCDA) as real estate appraisal tool: the dominance-based rough set approach (DRSA) and the UTA method. Classical Rough Set Approach (CRSA) has been recently proposed as an automated valuation methodology for mass appraisal. In CRSA market data are organized in value classes and the procedure define a set of “if … then …” rules based on a “crisp” indiscernibility relations between the classes. Then rules are used to classify the properties in the appropriate value classes. To overcome the limits of the “crisp” rules a value tolerance relation (VRA) has been introduced to improve flexibility in rules generation. The procedure proposed in this work is based on Dominance-based Rough Set Approach (DRSA) an extension of the CRSA suitable for valuation problems where the order properties of real property characteristics (surface, age, etc.) and the sales price is properly taken into account. In DRSA indiscernibility principle is substituted by dominance principle and this improves the amount of information used by the model in defining rules. In particular DRSA does not need to organize market data in value classes because it permits to estimate a value interval for a specific property in terms of “at least” and “at most” values. UTA method is a procedure able to asses a set of utility functions, consistent with the decision-maker’s a priori preferences. The set of utility functions is assessed using an ordinal regression method and linear programming. Linear programming is used to optimally adjust additive non-linear utility functions. This method could be proficiently used as adjustments factors estimate in the Adjustment Grid Method (AGM). An application of DRSA and UTA on a database of property gather in the city of Trieste (Italy) proves their usefulness for real estate appraisal.
Negli ultimi vent'anni si è registrata una particolare attenzione da parte della letteratura estimativa verso la studio e la ricerca di nuovi approcci alla stima immobiliare. Tale attenzione è, in parte, da attribuirsi alle nuove richieste di un mercato immobiliare in evoluzione che richiede al perito estimatore una sempre maggiore attenzione ai processi che permettono di giungere ad un giudizio estimativo trasparente e verificabile. Oltre ad affinare i consolidati approcci di carattere statistico-econometrico la disciplina ha cominciato ad esplorare le metodologie e modelli sviluppati in altri campi di ricerca. In particolare è stato rilevato come approcci propri dell’analisi multicriteriale possano essere applicabili con profitto al campo estimativo. Il lavoro di ricerca proposto sviluppa e approfondire l’applicazione di due metodi sviluppati nel campo dell'MCDA, recentemente applicati anche al campo estimativo, la teoria Rough Set e l'UTA. La ricerca ha potuto evidenziare l'utilità di tali metodi come supporto all'attività estimativa di predisposizione del giudizio di stima su base sintetico-comparativa.

The subject of the thesis: “Evaluating Public Policies - Normative Models Beyond Cost Benefit Analysis” arise from the interest in the public policies and their construction, and in particular from the problem of how to evaluate them. The thesis, after a preliminary study of tools and mechanisms for European Public Policy founds distributions, has dealt with the Evidence-Based Policy-Making (EBPM). Thus, studying EBPM’s objectives and concepts, we studied the characteristics that make legitimate policies, but also those features that make public policies “unique” investment decisions, or better that make such decisions different from all other types of decisions. These feature were then analyzed and summarized in four points: - medium or long-term time horizon; - several different source of uncertainty related with the policy-maker; - great importance of the economic aspect; - great importance of the flexibility. The study of these has pushed the research and our thesis towards the study of the tools and the mechanisms necessary for the public policies creation, management and monitoring. Therefore, from this broad framework the thesis is focused on the study of the normative tools currently available to the policy-maker, that are: - Cost-Benefit Analysis (CBA); - Decision Theory (DT); - Real Options Theory (ROT). In the first part of the thesis we presented these three tools in relation to public policies and policy-makers decision. From that it became clear the inadequacy of the existent tools in addressing the different aspects that characterize public policies. The CBA, despite being the tool in absolute more used and recognized as legitimate, fails to take account and manage one of the four fundamental policies features, namely the policy-maker flexibility to manage the policy in all its time horizon. On the other hand, the study of DT has highlighted the inadequacy of the decision tree analysis to consider and manage public policies in real time horizons. Finally, the ROT study has made clear that despite such tool represents an important evolution from the CBA, since it is closely related to finance, it fails to take into account the policy-makers subjectivity. In the second part of the thesis, starting from the conclusions about the relevance of the use of CBA, DT and ROT in the field of public policies, we propose a “new instrument”. Such tool could be considered an evolution of the decision tree, because although it is built like a normal decision tree it take into account the time in practical terms: not only through a policy construction and decision-making over the time, but also through the inclusion of a subjective discount rate. The subjective discount rate, derived by the utility function of the policy-makers, is able to take account their personal time and uncertainty preferences. The thesis ends with a critical comparison between the new temporal decision tree proposed and the real options theory. The critical comparison show that the two tools are different in two main aspects: 1. The real options are based on the existence of an underlying asset, which allows many simplification. Assuming that the underlying asset perfectly replicate the investment and the investment decision, it is legitimate to use the risk-free discount rate and the risk neutral probabilities, then it is always on the existence of the underlying asset that it is based the probability conditioning. 2. Temporal decision trees on the contrary do not make any of these hypothesis. There is nothing that can replicate the investment, the decision and the policy-maker. The conditional probabilities depend only on the oracle choose, and all formal construction revolve around the subjectivity and preferences of policy-makers. In conclusion we can say that, starting from the study of public policies and their characteristics, the assessment tools currently available to the policy-makers (CBA, DT, and ROT) are incomplete. In other words, they are not able to adequately considered and managed the four key characteristics. Overcoming this problem is essential to give at the policy-makers a comprehensive assess and decision aiding tool, thus we decide to build a decision tree ad hoc for the public policies. Such decision tree was constructed following the traditional model, but it is adding both the temporal dimension and the economic concept of costs and benefits. Moreover, we have also revised and integrated some ideas related to managerial flexibility arising from the ROT. In this way, the resulting “temporal decision tree” is able to consider and manage the specific needs of the public decision-making, remaining both in the normative rationality field through the economic evaluation concepts, and in the constructive rationality field, because the tool incorporates and revolves around the subjective preference of the policy-makers and those who legitimately represent
Il soggetto della tesi “Evaluating Public Policies: Normative Models Beyond Cost Benefit Analysis” nasce dall’interesse verso le politiche pubbliche e la loro costruzione; e più precisamente dal problema di come valutare tali politiche pubbliche. La tesi, dopo un preliminare studio degli strumenti e dei meccanismi distributivi dei fondi relativi alle politiche pubbliche europee (App. A), si è avvicinata al tema dell’Evidence-Based Policy-Making (EBPM). Tale avvicinamento ha portato allo studio dei concetti e degli obiettivi dell’EBPM (Cap. 2) e pertanto alla ricerca delle caratteristiche che rendono una politica legittima, ma anche quelle caratteristiche che rendono una politica pubblica una decisione di investimento “unica”, ovvero diversa rispetto a tutte le altre tipologie di decisione. Tali peculiarità sono state quindi analizzate e sintetizzate in 4 punti: - orizzonti temporali medio-lunghi o molto lunghi; - fonti di incertezza numerose e di diversa natura legate al decisore; - grande importanza dell’aspetto economico; - grande importanza della flessibilità. Lo studio di queste caratteristiche ha spinto la tesi e la nostra ricerca verso lo studio degli strumenti e dei meccanismi necessari alla loro formazione, gestione e monitoraggio. Da questo ampio quadro di riferimento la tesi si è quindi focalizzata sullo studio degli strumenti normativi di valutazione e gestione a disposizione del legislatore, ovvero: - l’Analisi Costi Benefici (CBA); - la Teoria Decisionale e dell’Utilità attesa (DT); - la Teoria delle Opzioni Reali. (ROT). Nella prima parte della tesi abbiamo quindi presentato lo studio di questi tre strumenti in relazione alle politiche pubbliche e alle decisioni del legislatore. Da questo studio è emersa chiaramente l’inadeguatezza dei tre strumenti nel fronteggiare i vari aspetti caratterizzanti le politiche pubbliche. La CBA, nonostante sia lo strumento in assoluto più utilizzato e riconosciuto come legittimo, non riesce a tener conto e gestire uno dei quattro aspetti fondamentali, ovvero la flessibilità del legislatore nel gestire la politica in tutto il suo orizzonte temporale (Cap. 3). Dall’altro lato, lo studio della DT ha messo in evidenza l’inadeguatezza dello strumento principe di questo settore, ovvero gli alberi decisionali, di considerare e gestire le politiche pubbliche negli orizzonti temporali concreti (Cap. 4). Infine, lo studio della ROT ha esplicitato come nonostante lo strumento sia un’importante evoluzione della CBA, essendo fortemente legato alla finanza, non riesca a tener conto della soggettività del decisore (legislatore) (Cap. 5). Nella seconda parte della tesi, partendo dalle conclusioni a cui siamo giunti in merito alla pertinenza dell’uso della CBA, DT e ROT nel campo delle politiche pubbliche, proponiamo e mostriamo un “nuovo strumento” (Cap. 6). Tale strumento può essere considerato un’evoluzione degli alberi decisionali, in quanto pur essendo costruito come un normale albero tiene conto del tempo in maniera concreta: non solamente attraverso una costruzione della politica e della decisione nel tempo, ma anche attraverso l’inserimento di un tasso di sconto soggettivo. Il tasso di sconto soggettivo ricavato mediante la funzione di utilità del decisore (legislatore) è in grado di tener conto delle sue personali preferenze sia sul tempo che sull’incertezza. La tesi termina poi con un confronto critico tra il nuovo albero decisionale temporale proposto e la teoria delle opzioni reali. Tale confronto critico mostra che i due strumenti si differenziano sotto il profilo formale per vari aspetti: 1. Le opzioni reali si basano sull’esistenza di un asset sottostante, che permette una serie di semplificazioni. Partendo dall’ipotesi che l’asset sottostante replichi perfettamente l’investimento e la decisione d’investimento, si passa poi all’utilizzo del tasso di sconto risk free e quindi all’uso di probabilità neutrali al rischio, ed è sempre sull’esistenza dell’asset sottostante che si basa il condizionamento delle probabilità successive. 2. Gli alberi decisionali temporali al contrario non fanno nessuna di queste ipotesi. Non esiste nulla che possa replicare l’investimento, la decisione ed il decisore, le probabilità condizionate dipendono dall’oracolo e tutta la costruzione formale ruota attorno alla soggettività e alle preferenze del decisore. Concludendo possiamo dire che, partendo dallo studio delle politiche pubbliche e delle loro caratteristiche intrinseche, gli strumenti di valutazione attualmente a disposizione del legislatore (CBA, DT, ROT) sono incompleti. Ovvero, non riescono a considerare e gestire adeguatamente e contemporaneamente le 4 caratteristiche fondamentali considerate. Superare questo problema è fondamentale per dotare il legislatore di uno strumento completo di valutazione e di aiuto alla decisione, pertanto abbiamo pensato di costruire un albero decisionale ad hoc per le politiche pubbliche. Tale albero decisionale è stato quindi costruito seguendo il modello del tradizionale, ma aggiungendo sia la dimensione temporale sia il concetto economico di costi e benefici. Inoltre, sono state anche rielaborate ed integrate alcune idee legate alla flessibilità manageriale provenienti dalla teoria delle opzioni reali. In questo modo, il risultante “albero decisionale temporale” è in grado di considerare e gestire le specifiche esigenze della decisione pubblica, rimanendo sia nell’ambito della razionalità normativa attraverso i concetti di valutazione economica, sia nell’ambito della razionalità costruttiva, poiché lo strumento ingloba e ruota attorno alle preferenze soggettive del decisore e di coloro che legittimamente rappresenta

In the last ten years, in Italy, there has been a steady increase in enforcement proceedings which culminate in real estate auction. There has been a reduction of proceedings in the last two years, this turnaround was not able to absorb the previous oversupply, as demand steadily declining. Sale timing and discounts from the list prices have increased. Few researchers have studied the Italian real estate forced sale market until now, because of the reduced volume of sales and the small number of stakeholders. This type of market and its balance between supply and demand is an interesting and innovative study. This research analyzes the discount-premium in auction market. It calculates the difference between the estimated value of the property, which coincides with the listing price, and the price of final adjudication. This difference helps us to construe more accurately the meaning of forced sales value in relation to the market value, which has not been well defined yet in literature, neither the national nor the international one.
Negli ultimi dieci anni si è riscontrato quasi un costante aumento delle procedure esecutive che si formalizzano con l’atto conclusivo dell’asta immobiliare. Da due anni a questa parte si può notare una lieve inversione di tendenza, causata in parte dalla volontà degli istituti di credito di ricercare strade alternative, che però non è riuscita ad assorbire il precedente eccesso di offerta, rispetto alla domanda costantemente in calo. I tempi di vendita si sono quindi dilatati e gli sconti sul valore a base d’asta sono aumentati, rendendo necessario uno studio più approfondito del settore, fino a oggi considerato di nicchia, sia per il volume delle compravendite sia per il ridotto volume dei soggetti interessati. Il lavoro di ricerca proposto analizza lo sconto-premio che si ottiene dall'aggiudicazione dell’asta. Si determina quindi il divario esistente tra il valore di stima dell’immobile, coincidente con il prezzo a base d’asta, e il prezzo di aggiudicazione finale. Tale differenza ci aiuta a interpretare e quindi a formalizzare più correttamente il valore di vendita forzata in relazione a quello di libero mercato, rapporto sinora non ancora ben definito ne dalla letteratura nazionale ne da quella internazionale.