Littérature scientifique sur le sujet « Hyperintensités de la substance blanche »

Les hyperintensités de la substance blanche (HSB) sont de plus en plus prises en compte dans le suivi clinique des personnes âgées et/ou des patients atteints de démences, et sont cruciales chez les patients atteints de Sclérose en Plaques (SEP). Des méthodes d'analyse ont été proposées pour aider à quantifier ces lésions à grande échelle, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de ces pathologies. Cependant, à notre connaissance, il n'y a pas de consensus aujourd'hui sur la méthode à utiliser et aucune méthode n'est validée sur ces deux types de sujets. Cette thèse présente plusieurs outils et leurs validations dans le but de mieux caractériser les HSB. Tout d'abord, WHASA-3D (Tran et al., 2022) est une nouvelle méthode de segmentation automatique des HSB adaptée pour les données 3D T2-FLAIR et aux patients SEP dans un cadre multicentrique. C'est une amélioration majeure de WHASA (Samaille et al. 2012). Les performances de WHASA-3D sont comparées ici avec six méthodes de la littérature avec leurs paramètres par défaut et optimisés lorsque cela est possible. Deux extensions ont alors été développées dans le but d'apporter une aide lors du diagnostic et du suivi clinique des patients. WHASA-Spatial est une extension pour caractériser spatialement les HSB fournies par WHASA-3D selon quatre classes (périventriculaire, infratentorielle, juxtacorticales/corticales, profondes). La classification a été évaluée visuellement sur 104 sujets SEP et a montré des résultats très satisfaisants. Enfin, WHASA-Longitudinal, est une extension permettant de segmenter automatiquement les nouvelles lésions ou lésions élargies entre deux acquisitions successives. Les performances de cette méthode se sont révélées satisfaisantes au niveau de la volumétrie et une piste est proposée pour améliorer le comptage de lésions. Ces résultats doivent être confirmés sur une plus grande base de sujets
White matter hyperintensities (WMH) are more and more taken into account in the clinical monitoring of elderly subjects and/or dementia patients, and are crucial in patients with Multiple Sclerosis (MS). Automated methods have been proposed to better quantify these lesions on a large scale, in order to better understand the underlying mechanisms of these pathologies. However, to our knowledge, no automated method has reached consensus today for the segmentation of WMH, and no method has been validated on these two types of subjects. This thesis introduces several tools and their validations in order to better characterize WMH. First of all, WHASA-3D (Tran et al. 2022) is a new automated method for WMH segmentation adapted for 3D T2-FLAIR data and MS patients in a multicenter setting. It is a major improvement of WHASA (Samaille et al. 2012). WHASA-3D's performances are here compared with six state-of-the-art methods with their default parameters and optimized settings, when possible. Two extensions have then been developped to support the clinician for patient diagnosis and clinical monitoring. WHASA-Spatial is an extension for the automatic spatial characterization of WMH provided by WHASA-3D according to four classes (periventricular, infratentorial, juxtacortical/cortical, deep). The visual assessment on 104 MS subjects showed that the global classification was very satisfactory. Finally, WHASA-Longitudinal, is an extension that allows the automatic segmentation of new or enlarged lesions between two successive acquisitions. The performance of this method was satisfactory for volume agreement and a solution is proposed and needs to be investigated to improve new lesion count. These results need to be confirmed on a larger number of subjects

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été associés à des déficits exécutifs et mnésiques et à une atteinte des circuits corticaux et sous-corticaux frontaux. Leur présence, en plus du dépôt ß-amyloïde chez de nombreux patients avec un MCI (Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger) augmenterait le risque de conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA). Un des enjeux importants dans la phase préclinique de la maladie est d'explorer le potentiel des interventions cognitives pour prévenir le déclin cognitif et la progression vers une MA. Alors que les HSB sont de plus en plus considérés comme un des facteurs déterminant l'hétérogénéité des patients MCI, peu d'étude ont pris en compte leur présence dans les interventions cognitives. L'hypothèse qu'une intervention pourrait induire des effets différentiels selon l'existence ou non d'hypersignaux dans le MCI reste inexplorée à notre connaissance, et est au cœur de ce travail de thèse
White matter hyper signals (WMH) were associated with executive and memory deficits and impairment of the cortical and subcortical frontal circuits. Their presence, in addition to amyloid deposition in many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), would increase the risk of conversion to Alzheimer's disease (AD). An important issues in the preclinical phase of MCI is to explore the potential of cognitive interventions to prevent cognitive decline and progression to AD. While WMH are increasingly considered as one of factors determining the heterogeneity of MCI patients, few studies have take into account their presence in cognitive interventions. The hypothesis that an intervention could induce differential effects according to the existence or not of WMH in MCI remains unexplored to our knowledge, and is at the heart of this work of thesis

CADASIL est une forme héréditaire, autosomique dominante, de maladie des petits vaisseaux cérébraux dans laquelle surviennent précocement des lésions de la substance blanche cérébrale qui progressent avec le temps, mais dont la nature histopathologique demeure très mal connue. La maladie est causée par des mutations très stéréotypées du récepteur Notch3. Une des signatures de CADASIL est la présence, dans les vaisseaux, d’une accumulation du domaine extracellulaire de NOTCH3 (Notch3ECD). Un faisceau d’arguments suggère que le processus pathogène de CADASIL résulte d’un effet toxique de ces dépôts de Notch3ECD, qui passerait par l’accumulation avec le NOTCH3ECD d’autres protéines de la matrice extracellulaire. Il a cependant été montré que des mutations CADASIL affectent les capacités de signalisation du récepteur, de manière constitutive ou avec le temps, ce qui a conduit à formuler l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait également constituer un déterminant important du processus pathogène.Nous avons réalisé une analyse détaillée des lésions de la substance blanche dans un modèle murin de la maladie CADASIL obtenu par surexpression d’un allèle Notch3 avec la mutation R169C / R170C, qui en récapitule les stades précliniques (TgPACNotch3R169C). Ceci a permis de mettre en évidence aux stades précoces un oedème intramyélinique associé à une dégradation / décompaction de la myéline détectable en immunohistochimie dès l’âge de 6 mois. L’analyse de l’intégrité axonale au sein des lésions de la myéline suggère une perte secondaire. Une méthode de quantification semi-automatisée des débris myélinique a été élaborée.Nous avons ensuite testé l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait constituer un déterminant majeur dans le processus pathogène de CADASIL. Nous avons pour cela identifié un set de gènes dont l’expression est sensible à la quantité de Notch3, capable de détecter une diminution de moitié de la dose de Notch3. La mesure de l’expression de ces gènes chez des souris Knock-in pour la mutation R170C, hétérozygotes ou homozygotes, a montré que l’activité Notch3 n’était pas diminuée dans ce modèle. Nous avons ensuite étudié l’impact de la suppression des copies endogènes de Notch3 sur les lésions de la substance blanche chez les souris TgPACNotch3R169C, qui n’apparaissent pas aggravées. Ces résultats plaident contre un effet hypomorphe commun à toutes les mutations CADASIL et suggèrent que les lésions de la substance blanche ne sont pas secondaires à un tel effet.Nous avons enfin étudié le rôle pathogène de l’excès de TIMP3 et vitronectine, deux protéines dont il a été démontré qu’elles s’accumulent précocement avec le NOTCH3ECD. En utilisant des approches d’interaction génétique (diminution et/ou augmentation de la quantité de TIMP3 et vitronectine chez les souris TgPACNotch3R169C), nous avons observé un effet différent de l’excès des deux protéines sur les anomalies de la réactivité cérébrovasculaire et celles de la substance blanche. En effet, la réduction de la quantité de vitronectine limite les lésions de la substance blanche sans effet sur la réactivité cérébrovasculaire alors que la réduction de TIMP3 corrige les anomalies vasculaires fonctionnelles sans effet sur la substance blanche. Ces résultats apportent la preuve de concept du rôle pathogène de l’accumulation des protéines TIMP3 et vitronectine dans le processus pathogène de CADASIL et remettent en question les dogmes faisant de l’hypoperfusion le facteur promoteur des lésions de la substance blanche dans la maladie
CADASIL is an autosomal dominant, hereditary, small vessel disease of the brain causing early and progressive white matter lesions. The histopathological characteristics of these lesions remain poorly known. The disease is caused by stereotyped mutations in the gene coding for the NOTCH3 receptor. One of CADASIL hallmarks is the presence in vessels of an abnormal accumulation of NOTCH3 extracellular domain (NOTCH3ECD). Data suggest that CADASIL pathophysiological process may be caused by a toxic effect resulting from NOTCH3ECD deposits, due to an abnormal recruitment of other extracellular matrix components. However, it has been shown that CADASIL mutations differentially affect Notch3 signaling, constitutively or progressively. The latter observations led scientists to propose the hypothesis that Notch3 loss of function may play an important role in CADASIL pathogenesis.We conducted a detailed white matter analysis in a CADASIL mouse model that overexpresses a Notch3 allele with the R169C/R170C mutation and that recapitulates the preclinical stages of the disease (TgPACNotch3R169C). In this model, we observed intramyelinic edema associated with myelin degradation / decompaction detectable by immunochemistry in the brain of mice as young as 6 months of age. Axonal integrity analysis in myelin lesions suggested that axonal loss may appear secondarily. A semi-quantitative method for the quantification of myelin debris has been developed.Next, we tested the hypothesis that Notch3 loss of function might play a key role in CADASIL pathophysiology. We first identified a set of genes that are sensitive to a reduction in Notch3 dosage by half. Quantification of these genes expression in both heterozygous and homozygous mice Knock-in for the R170C mutation showed that Notch3 activity was not lowered in this model. In addition, we analyzed the effect of a suppression of endogenous Notch3 copies on white matter lesions observed in TgPACNotch3R169C mice and observed no worsening of these lesions. Together these results suggest that hypomorphism is not a feature common to all CADASIL mutations, and that white matter lesions in CADASIL do no result from Notch3 loss of function.Finally, we studied the pathogenic effect of Timp3 and vitronectine accumulation, both proteins having been shown to accumulate with NOTCH3ECD early in the course of the disease. By the use of genetic interaction approaches (lowering and increase in Timp3 and vitronectine in TgPACNotch3R169C mice), we observed differential effects of the proteins on white matter lesions and cerebrovascular reactivity impairment. Indeed, vitronectine lowering improves white matter lesions without any effect on cerebrovascular reactivity while Timp3 diminution restores cerebrovascular reactivity without any effect on white matter lesions. These results provide proof of concept for the implication of TIMP3 and vitronectin excess in CADASIL pathogenesis and questions the dogma that make hypoperfusion the main determinant of white matter lesions in CADASIL

Les hyperintensités de la substance blanche (HSB) sont visibles sur les séquences d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérées en T2. Couramment observées chez les personnes âgées, il est cependant démontré que leur présence en quantité importante est un facteur de risque pour les accidents vasculaires et la démence. Leur impact sur la cognition ou l'effet de HSB plus modérées demeurent néanmoins controversés. A ce jour, la quantification des HSB est principalement réalisée à l'aide d'échelles visuelles alors qu'une segmentation serait plus sensible, permettant une mesure volumétrique, une meilleure caractérisation spatiale et un suivi des lésions dans le temps. Cette thèse présente une nouvelle chaîne de traitements, WHASA (White matter Hyperintensities Automatic Segmentation Algorithm), permettant la segmentation automatique des HSB à partir d'une image T1 et d'une image FLAIR dans un environnement multicentrique. Elle s'appuie sur l'utilisation couplée d'un filtrage par diffusion non linéaire et une segmentation par ligne de partage des eaux. Les régions correpondant aux HSB sont sélectionnées à partir de caractéristiques sur les intensités et la localisation. Les résultas obtenus par WHASA sur 67 sujets provenant de six centres différents sont évalués par rapport à une segmentation manuelle de référence. Les performances sont ensuite comparées avec celles de plusieurs méthodes issues de la littérature. Enfin, WHASA est appliquée sur des données issues d'autres études pour évaluer sa robustesse. Au total, WHASA a été utilisée sur 260 sujets provenant de onze machines IRM, comprenant des imageurs 1,5T et 3T, avec des épaisseurs de coupe vairant entre 2,5 et 6,2 mm.

L'imagerie IRM permet d'observer les principaux faisceaux de fibres de substance blanche dans le cerveau. Cette imagerie offre de nombreuses applications potentielles pour mieux comprendre le développement du cerveau sain et pathologique ou pour étudier l'impact de substances thérapeutiques. Pour observer ces fibres, il faut combiner une acquisition IRM bien maitrisée aujourd'hui avec une procédure de traitement de données qui est encore le sujet de différents projets de recherche. Pour caractériser ces fibres qui ne font que quelques microns de diamètre, il faut porter la résolution spatiale de l'IRM au-delà de la résolution spatiale d'acquisition. Pour obtenir cette super-résolution, il a été proposé de combiner une modélisation biophysique du signal avec différentes mesures du signal IRM. L'ensemble permet d'accéder par exemple à des mesures du diamètre axonal, comme par exemple l'approche AxCaliber (Assaf 2008). Un des intérêts de cette mesure est qu'elle est corrélée à la vitesse de conduction des signaux électriques (Horowitz 2015). Ces développements méthodologiques sont principalement réalisés chez l'homme. Pourtant, de nombreux modèles animaux sont utilisés pour comprendre le cerveau sain et pathologique. Dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe UNIRS de Neurospin (Cyril Poupon) et l'équipe 5 du GIN (Emmanuel Barbier), nous avons initié des travaux pour porter chez la souris les outils actuellement employés chez l'homme
Magnetic resonance imaging (MRI) allows the observation of the major white matter fiber tracts in the brain. It can thus be used in many applications to have a better understanding of the development of healthy and pathological brains and to study the effect of potential therapeutic treatments. In order to observe these fibers, one must combine a today well-controlled MRI acquisition with a data processing procedure that is still under investigation for many research projects. To characterize those fibers whose diameters are only a few microns wide, the MRI spatial resolution must be raised beyond the spatial resolution of the acquisition. This super-resolution achievement can be obtained by combining biophysical models with several measures of the MRI signal. Together, one can gain access to axon diameter measures for example, as was done by Assaf in 2008 (AxCaliber approach). One of the interests of this measure is its correlation with the conduction velocity of the electric signals (Horowitz 2015). These methodological developments are mainly done in human research. However, many animal models are used to understand the healthy as well as the pathological brains. In the context of a collaboration between team UNIRS of NeuroSpin (Cyril Poupon) and team 5 of GIN (Grenoble Institute of Neuroscience) (Emmanuel Barbier), we have initiated the transfer for the mouse of the tools currently used for human

Parmi les maladies génétiques affectant la substance blanche du système nerveux ou leucodystrophies, la maladie d'Alexander est caractérisée par une accumulation diffuse dans les astrocytes d'inclusions cytoplasmiques éosinophiles, les fibres de Rosenthal, accompagnée d'une démyélinisation. Il est clairement établi que le spectre clinique et les caractéristiques radiologiques de cette pathologie sont plus vastes que décrit initialement pour les formes précoces, les formes adultes étant particulièrement hétérogènes. Nous avons développé une méthode diagnostique, rapide et peu onéreuse, basée sur l'analyse par DHPLC des produits d'amplification, adapté à l'analyse des formes tardives, atypiques voir asymptomatiques. A partir d'une cohorte de 42 familles, nous avons identifié 15 mutations hétérozygotes faux-sens et redéfini les critères diagnostiques des formes juvéniles et adultes. Aucune mutation de GFAP n'a été détectée chez 60% des patients. Nous avons suspecté l'implication d'autres défauts moléculaires de GFAP pouvant conduire à une surexpression : un réarrangement génique ou une variation dans des séquences régulatrices. La recherche de réarrangements géniques par QMPSF n'a permis d'identifier chez 177 patients atteints de maladie d'alexander ou de leucodystrophie de cause indéterminée ni délétion ni duplication de GFAP. Le séquençage d'une région génomique 5'flanquante de GFAP chez 58 patients présentant un phénotype compatible avec la maladie d'Alexander a mis en évidence 7 substitutions dont les conséquences fonctionnelles sur la transcription ont été testées en ligne astrocytaire. Au final, 2 variations -1279C>T et -1313G>C réduisent in vitro l'activité transcriptionnelle. Il sera nécessaire de confirmer cet effet inhibiteur in vivo puis de démontrer que cette réduction d'expression est liée à un phénotype d'Alexander. Lors de l'analyse des séquences codantes spécifiques des 2 isoformes minoritaires GFAPε et κ, nous avons mis en évidence chez 58 patients suspectés de maladie d'Alexander 8 variations dont 2 substitutions d'acide aminé : εp. Arg430Cys et εp. Arg430His. Les premiers tests fonctionnels en lignée astrocytaire ne nous ont pas apporté d'arguments en faveur d'une perturbation du réseau de filaments intermédiaires par interaction directe avec GFAPα
Among genetic diseases involving the cerebral white matter or leukodystrophies, Alexander disease is characterized by an accumulation in astrocytes of diffuse eosinophilic cytoplasmic inclusions named Rosenthal fibers, with demyelination. The clinical spectrum and radiological characteristics of this disease are wider than initially described for early forms, adult forms being particularly heterogeneous. We have developed a diagnostic method, fast and inexpensive, based on DHPLC analysis of PCR products allowing the screening of GFAP mutations in a significant number of patients. We analyzed 42 families suspected of Alexander disease and identified 15 heterozygous missense mutations in 17 patients, 8 of which have never been described. The study of a large number of later forms led to redefine diagnostic criteria of juvenile and adult forms. Among our cohort of patients, 60% displayed no mutation of GFAP while clinical and radiological features of most of them do not differ from those of mutated patients. We have suspected the involvement of other GFAP molecular defects leading to overexpression : a copy number variation or a mutation in regulatory sequences. We analysed by QMPSF 177 patients affected by Alexander disease or undetermined leukodystrophy and identified neither duplication nor deletion of the 9 coding regions of GFAPα. We analysed by sequencing a 5'genomic region of GFAP in 58 patients displaying a phenotype consistent with Alexander disease and identified a total of 7 substitutions which functional consequences on transcription were tested in astrocytoma cells. Finally, 2 substitutions -1279C>T and 1313G>C reduced the in vitro transcriptional activity of the promoter. Finally we analyzed the specific coding sequences of 2 alternative isoforms GFAP ε and κ in 58 patients suspected of Alexander disease and identified a total of 8 variations including 2 amino acid substitutions : εp. Arg430Cys and εp. Arg430His. Functional tests in astroglioma cells have not provided arguments in favor of an intermediate filament disruption by direct interaction between these mutants and GFAPα. In conclusion we developed a molecular method for Alexander disease diagnostic suited for later forms analysis. We have excluded gene rearrangements as causative or aggravating factor and we do not obtained arguments in favor of GFAP ε and κ involvement. Two substitutions in the promoter sequence clearly reduce the in vitro transcriptional activity of this region. We have to confirm this inhibitory effect in vivo and demonstrate that the reduced expression is associated with Alexander phenotype

L’imagerie en tenseur de diffusion, ou DTI, est une application de l’imagerie de diffusion qui permet de quantifier en chaque direction de l’espace la diffusion des molécules d’eau. Cette technique permet d’obtenir la direction de fibres cérébrales en chaque voxel, et de reconstruire indirectement les faisceaux de substance blanche du cerveau en 3D par tractographie. Les paramètres scalaires du tenseur, la FA ou fraction d’anisotropie, et l’ADC ou coefficient apparent de diffusion, permettent d’analyser la microstructure cérébrale de manière quantifiée. Les applications du DTI sont nombreuses, comme l’étude du développement cérébral normal et des pathologies de la substance blanche.Nous avons tout d’abord étudié le DTI chez le fœtus. Pour ce faire, une chaîne de traitement d’images DTI fœtales, compilée dans un logiciel, Baby Brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain), a été implémentée. Ce logiciel permet notamment de corriger les artéfacts de mouvements qui dégradent la qualité du DTI fœtal. BTK a été validé sur des cas normaux, puis a été appliqué à un modèle de malformation cérébrale. Nous avons aussi étudié un cas d’infection à cytomégalovirus en DTI.Nous avons ensuite analysé l’intérêt des paramètres scalaires DTI dans l’étude d’une leucodystrophie rare, le syndrome de Cockayne. Le DTI permet de diagnostiquer le syndrome de Cockayne, de distinguer ses sous-types cliniques, et d’approcher sa physiopathologie. Nous avons ainsi montré qu’il s’agit d’une pathologie hypomyélinisante primitive, suivie d’une démyélinisation secondaire de bas grade
Diffusion tensor imaging (DTI) is a diffusion-weighted imaging application that allows water motion quantification in any direction. This technique determines brain fiber direction in each voxel, and reconstructs indirectly white matter fibers tracts in 3D with tractography. Scalar DTI parameters, such as fractional anisotropy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC), provide a quantitative analysis of brain microstructure. DTI applications are numerous, especially in the study of brain development and white matter pathologies.First, we studied DTI in the fetus. For this, we implemented a processing method for fetal DTI images, and compiled it in a software, Baby brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain). BTK was validated on normal cases, and then applied to a brain malformation model. We also studied a case of cytomegalovirus infection with DTI.We then investigated the utility of scalar DTI parameters in a rare leukodystrophy, Cockayne syndrome. DTI allows to diagnose Cockayne syndrome, to distinguish between clinical subtypes, and to understand its pathophysiology. We showed that Cockayne syndrome was a primitive hypomyelinating disorder, followed by a low grade secondary demyelination

Ce travail évalue l’efficacité d’un peptide dérivé d’une protéine TSR dans la réparation des lésions traumatiques de la substance blanche du système nerveux central. Les propriétés neuroprotectrices ont été explorées sur l’activité anti-oxydante et anti-apoptotique. Le NX210 augmente la viabilité des cellules B104 exposées au peroxyde d’oxygène, un des principaux radicaux oxygénés de la réaction secondaire. Lemécanisme anti-apoptotique a été étudié par la mesure de l’activité anti-caspase. Le NX210 inhibe l’activité des caspases 3/7 selon un effet dose dépendant. Les propriétés neuroréparatrices ont été testées sur des modèles de lésions médullaires chez le rat. Dans un modèle de section médullaire, le NX210 stimule précocement la croissance axonale et la fasciculation. Deux molécules impliquées dans la fasciculation, les neurofilaments et la laminine, sont colocalisées au niveau de la repousse. L’efficacité clinique du NX210 a été testée sur un modèle de contusion médullaire. Le poids corporel était précocement et constamment supérieur chez les animaux traités par rapport aux témoins. L’amélioration motrice évaluée en «open-field» comprenait une augmentation de la distance parcourue et une diminution du temps passé dans les cellules centrales. Un score de BBB supérieur à 14 chez les animaux traités signait la restauration de la coordination des mouvements entre les membres thoraciques et les membres pelviens. La normalisation des réflexes pouvait être corrélée à la restitution du contrôle supraspinal, notamment par la repousse des fibres corticospinales, rubrospinales et extéroceptives. L’action sur le recrutement cellulaire a été étudiée sur un modèle de section du corps calleux en immunohistochimie. La réalisation d’une lésion proche de la zone subventriculaire permettait d’explorer le recrutement cellulaire à partir de cette niche à cellules souches. L’absence de cellule NeuN+ tendrait à démontrer l’absence de recrutement neuronal. Le marquage au MBP montrait des débris de myéline à distance du foyer lésionnel liés à des phénomènes de dégénérescence wallérienne ou d’excitoxicité. La présence de cellules GFAP+ etNG2+ sur le site lésionnel témoignait d’un recrutement astrocytaire et oligodendrocytaire
In this work, we have studied the efficacy of a TSR-derived peptide in white matter repair. Neuroprotective properties were studied using two models of oxidative stress and apoptosis in vitro. NX210 increases cell viability after exposition to H2O2, one the main ROS that take part in the secondary lesion. Anti-oxidant action was mediated by the scavenger property of the molecule and the stimulation of signaling pathway. Anti-apoptotic action was assessed by measuring caspase 3/7 activity. NX210 inhibits caspase 3/7 activity according to a dose effect relation. Neurorepair was assessed using two separate rat models of spinal cord injury (SCI). In the model provided by section of both dorsal funiculi, NX210 stimulates early axonal growth that predominates on sensory fibers and displays a fasciculate organization. At the site of regrowth, neurofilaments were colocalized with laminin, a molecule involved in fasciculation and axonal guidance during embryogenesis. Clinical efficiency was assessed using a contusive model of SCI. Body weight was early and constantly increased in NX210 treated animals as compared to vehicle treated animals. Improvement in locomotor behavior was appraised with the open field tests. Path length was significantly increased while time spent in central cells was constantly decreased in NX210 treated animals. A BBB score above 14 only performed by NX210 treated animals was related to the restoration of coordination between forelimbs and hind limbs. Normalization of reflexes such as paw placement and toe spread in NX210 treated animals could becorrelated to the recovery of supraspinal control. The action on cell recruiting was assessed by immunohistochemistry using a rat model of corpus callosum section. The lesion was performed near the subventricular zone to study cell proliferation and migration from the stem cell niche to the site of injury. The lack of NeuN immunostaining confirmed the absence of neural cells recruitment. Myelin debris identified by MBP immunostaining were located at a distance from the site of injury. GFAP and NG2cells significantly more numerous in NX210 treated animals identified astrocyte and oligodendrocyte recruitment all around the lesion site

Le vieillissement de la population dans les pays industrialisés au cours de ce dernier siècle a accru de façon considérable l’incidence de la survenue de démence. Cette augmentation place l’identification des mécanismes du vieillissement cérébral comme un enjeu majeur des neurosciences. Parmi eux, les hypersignaux de la substance blanche (HSB) cérébrale constituent donc un marqueur important des maladies vasculaires cérébrales et expliquent, en partie, le déclin cognitif observé chez le sujet âgé de plus de 65 ans. Nous avons développé un algorithme automatique de détection, quantification, localisation et cartographie des HSB à partir d’IRM T1, T2 et DP (densité de protons) et l’avons appliqué aux IRM de plus de 2500 sujets âgés issus de l’enquête épidémiologique EVA (Etude du Vieillissement Artériel) et de l’étude longitudinale 3C (Etude des 3 Cités). Afin de valider la méthode, les résultats de l’étude EVA ont été confrontés à l’évaluation visuelle d’un expert et aux données de la littérature. Les effets de facteurs de risque connus pour être impliqués dans la prévalence d’HSB ont été vérifiés. De plus, une étude multicentrique entre les résultats des études EVA et 3C a permis de montrer la reproductibilité de la méthode et sa robustesse quand aux paramètres des images. En vue d’une application longitudinale, la méthode a été modifiée pour le suivi individuel des HSB permettant de distinguer deux phénomènes distincts : le développement des HSB existants et l’apparition de nouveaux HSB entre les deux sessions d’examens. Les résultats de l’analyse longitudinale ont montré d’une part que les volumes d’HSB de la substance blanche profonde ne variaient pas entre les deux sessions contrairement aux volumes d’HSB juxtaventriculaire et périventriculaire, soulignant que la dichotomisation des HSB à partir de critères physiologiques avait un intérêt étiologique. D’autre part, cette étude a également permis de montrer que le développement des HSB existants s’accélérait avec l’âge, et particulièrement chez les hommes, tandis que l’émergence de nouveaux HSB semblait garder une vitesse constante avec l’âge. Cette approche originale offre de nouvelles pistes pour expliquer l’étiologie des HSB, encore largement inconnue, et pour en préciser les conséquences cognitives et motrices sur la population âgée
The increase of life expectancy during the last century has led to a growing number of dementia cases in the aging population. This incidence has reinforced the importance of characterizing the mechanisms of the normal brain aging. Among them, White Matter Hyperintensities (WMH) are a strong marker of vascular diseases and explain, in parts, cognitive decline observed in individuals aged 65 years and over. We have developed an automated algorithm for the detection, quantification, localization and mapping WMH using T1-, T2- and PD- (proton density) weighted MRI. This algorithm was applied to the analysis of two large MRI databases: EVA (Etude du Vieillissement Artériel) and 3C (Etude des 3 Cités). The reliability of the whole procedure was assessed by the comparison of WMH load estimated with a conventional visual inspection approach and by investigating whether previously reported associations still hold with the WMH load detected by our algorithm. We finally tested the inter-centre reproducibility the method by comparing WMH distributions and loads in the two samples and its robustness to different MRI parameters. In order to apply to longitudinal data, the method has been optimized to study individually the emergence of new WMH between the two trials and the development of WMH already existing at baseline. This study suggested that load of deep WMH was constant between the two sessions, contrary to juxtaventricular or periventricular WMH underlying that dichotomization of WMH based on physiological determinants has an etiological relevance. The results also indicated that development of existing WMH was larger with age, particularly in men, contrary to the emergence of new WMH that kept constant with aging. This original approach offer new possibilities to investigate the aetiology of WMH, still largely unknown, and to make their cognitive and motor consequences on aging population clearer