Littérature scientifique sur le sujet « Farmaci orfani »

Aim of this study is to check the Italian market of the orphan drugs in connection with rare diseases. Data for the research have been found on the Food and Drug Administration Database, the Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” Database and L’informatore farmaceutico. This study also compared the Italian market with the American market, that counts the greater number of designated orphan drugs and commercial authorizations in the world. In Italy only 24 orphan drugs have been authorized by the Ministry of Health and the present work analyzes their definition under the economic profile, how many diseases and what kind of pathologies they can treat, the number of products on the market and if they are refundable or not.

Orphan drugs are defined as medicines with low economic returns, so that their production is not a profitable business far pharmaceutical companies. The present study analyses the main characteristics and the role of orphan drugs in four countries (United States of America, .Japan, Australia and European Union), by considering the regulation and the market situation of each State. All countries have introduced a specific legislation on orphan drugs to stimulate the research activity of pharmaceutical industry. The first law was the Orphan Drug Act of the United States of America in 1982. A common limit of all regulations is the strict correlation between “orphan drugs” and “rare diseases”. In fact, the term “orphan” does not refer only to rare disease, but also to other elements that can determine low economic returns for the industry (e.g. drugs with high cost of research and development, drugs that cannot be patented).

L’articolo ha l’obiettivo di mettere in luce potenzialità e criticità dell’inclusione della prospettiva dei pazienti nella ricerca sulle malattie rare e sui farmaci orfani. A tal fine, nella prima parte, si propone un’analisi epistemologica dell’utilizzo dei racconti dell’esperienza individuale della malattia nella ricerca scientifica e nei trial clinici, facendo emergere, anche attraverso gli strumenti della medicina narrativa, le sfide teoriche e operative poste dall’inclusione della soggettività del paziente e del vissuto di malattia nonché l’importanza della valorizzazione della prospettiva del paziente, sia in generale sia nella ricerca sulle malattie rare e sui farmaci orfani. Nella seconda parte, il testo analizza in particolare il ruolo degli esiti riportati dai pazienti o Patient Reported Outcomes (PROs), misure per la valutazione complessiva della salute basate sulla prospettiva dei pazienti stessi, incentrandosi sulla sperimentazione clinica nel campo delle malattie rare. In questo contesto, infatti, i racconti di malattia, raccolti e valorizzati da fonti istituzionali e associazioni di pazienti, hanno contribuito a far emergere importanti questioni critiche e difficoltà nell’impiego di outcome centrati sul paziente nello sviluppo di nuovi farmaci e trattamenti, generando una serie di documenti e raccomandazioni relative al loro utilizzo per il benessere della comunità dei malati rari. ---------- This paper aims to highlight the potentiality and criticality of including patients’ perspective in rare diseases and orphan drugs research. In the first part, we propose an epistemological analysis of individual narrations of disease experience as they are used in scientific research and clinical trials. With the help of narrative medicine approach, this analysis points out theoretical and operational challenges of a perspective that includes patient’s subjectivity and illness experience. Furthermore, it reveals the significance of patients’ standpoints in general and in rare diseases as well as in the orphan drugs research. The second part of our article focuses on the role of the Patient reported Outcomes (PROs) – which are measures for the health’s overall assessment based on patient’s perspective – by investigating the impact on clinical trials for rare diseases. In this context, illness stories, which are collected and promoted by institutional sources and patients’ associations, contribute to underline important critical issues at stake in the employment of patient-centered outcomes both in new drugs and in the treatments development. Moreover, these stories are crucial to elaborate documents and recommendations concerning the use of PROs for the rare patients’ community welfare.

Orphan drugs definition should be related to prevalence criteria. In Europe the prevalence criterion is 5/10.000. These drugs are called “orphans” because the pharmaceutical industry has little interest under normal market conditions in developing and marketing products intended for only a small number of patients. For this reason governments have emphasized the need for economic incentives to encourage drug companies to develop and market orphan drugs. Aim of this study is the analysis of the contributing factors involved in the price definition of orphan drugs in Italy, focusing on the case of DepoCyte®, a new orphan drug recently approved by the European Medicines Agency. DepoCyte® is a slow-release formulation of cytarabine designed for intrathecal administration in the treatment of neoplastic meningitis due to metastatic cancers. It maintains cytotoxic concentrations of free cytarabine in the cerebrospinal fluid for more than 14 days following a single injection. In two randomized clinical trials DepoCyte® was compared to standard formulation of cytarabine, showing a better time to neurologic progression and survival trend in favor of DepoCyte®, associated with an improved mean change about quality of life in Karnofsky performance score. The innovative technology and the efficacy of DepoCyte® allow to frame some interesting pharmacoeconomical consequences: the results of the present work showed that DepoCyte® is more expensive but also more effective than standard formulation, and the new formulation-correlated improvement in the patients’ quality of life seems to justify the difference between the costs of the two alternatives.

Bisphosphonates (BPs) are osteoclast-mediated bone resorption inhibitors and the nature of the groups attached to the central carbon atom determines the drug potency. Neridronate is an injectable aminobisphosphonate, structurally similar to alendronate and pamidronate, authorized for the treatment of osteogenesis imperfecta (OI). This drug has often been used to treat other pathologies, as an off-label option, to increase tolerability and ameliorate compliance, partly because the management of orally administered bisphosphonates, with their gastrointestinal side effects, results complicated. In this paper pharmacokinetic, pharmacodinamic and main placebo-controlled clinical trials on OI patients are reviewed. The available scientific evidence demonstrates the neridronate efficacy to improve spine and hip bone mineral density, to lower markers of skeletal turnover and to decrease fracture incidence, compared with controls. We also report clinical trials results and data about the effect of intravenous infusions of neridronate in patients with postmenopausal osteoporosis, Paget’s disease and rheumatoid arthritis. Finally, we consider the economical impact of chronic and incapacitating pathologies, like osteogenesis imperfecta, on family’s total income and the influence of the disease on quality of life of pediatric and adult patients.

La ricerca di base ha identificato i due principali difetti legati alla patologia policistica: a) le cellule cistiche proliferano eccessivamente e b) queste cellule secernono del fluido che ingrossa le cisti. Le principali strategie in studio nell'ADPKD consistono nell'utilizzo di farmaci in grado di interferire con i meccanismi cellulari legati a questi difetti. Una delle strategie esplorate è stata l'inibizione del sistema mTOR. Purtroppo, due trial clinici hanno fallito nel mostrare un'attività protettiva di questa classe di farmaci. La somatostatina è un'altra molecola sotto intensa validazione clinica. Al momento, i dati suggeriscono una sua possibile azione di contrasto sulla malattia ADPKD, ma i dati sono ancora preliminari per conclusioni clinicamente significative. Il Tolvaptan è un antagonista recettoriale della vasopressina che è stato ampiamente studiato: un trial clinico di numerosità adeguata ha suggerito un possibile effetto positivo di questa molecola nella riduzione della crescita dei volumi renali e nel raggiungimento di target clinici significativi. Il prossimo futuro vede in campo nuovi trial clinici esplorativi di molecole già valutate nel recente passato e di nuove strategie terapeutiche. Per la numerosità dei pazienti arruolati attira l'attenzione della comunità scientifica lo studio HALT, che esplorerà il ruolo dei farmaci antagonisti del sistema renina-angiotensina nel rallentamento della progressione dell'ADPKD. Inf ne, una categoria di farmaci precedentemente inesplorati riguarda gli inibitori del recettore dell'Epidermal Growth Factor. La ricerca clinica nell'ADPKD è straordinariamente attiva in questo periodo e questa considerazione permette un cauto ottimismo sulle possibili prospettive terapeutiche in questa patologia rimasta a lungo orfana. Qualche ombra sulla prospettiva dei risultati futuri nella ricerca clinica in questo campo proviene dalla constatazione in un numero considerevole di trial di disegni metodologicamente non adeguati.

Since 2002 in the Veneto Region a unique computerized monitoring system allowing diagnosis recording, exemption leading to benefits’ entitlement and cases’ enrolment in the Veneto Region Registry for rare disorders was implemented. In 2004, a strategic agreement in the field of rare diseases was signed by the Veneto Region, Friuli Venezia Giulia Region and the Autonomous Provinces of Trento and Bolzano, in order to create a “Wide Area”, with common reference centres, completely covered by the same monitoring system, the one already in use in Veneto Region. Strategic points of the agreement are the implementation of common health plans to support training, information and research programmes in the field of RD. The system guarantees the free mobility of the patients in this Wide Area, at the same time simplifying the procedures to achieve the benefits provided by law. Drugs development for these conditions has been limited by a lack of understanding of the underlying mechanisms of disease and the relative unavailability of subjects for clinical trials, as well as the prohibitive cost of investing in a novel pharmaceutical agent with poor market potential. Nevertheless, the introduction of Orphan Drug legislations has provided important incentives for the development of orphan drugs. In the EU, a drug will receive orphan status designation if it is intended for the diagnosis, prevention, or treatment of a life-threatening or chronically debilitating condition affecting less than 5 person per 10,000 (Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products). This definition can be extended to more frequently occurring diseases if they are life-threatening, seriously debilitating or if the return on the marketing would not be expected to justify the investment in development. The accessibility to the orphan drugs depends on the organization of the health care system of each EU country, either based on a universalistic system or on private insurances. In any case, the implementation of post-marketing monitoring systems could strongly support the sustainability of the health systems as well as drugs’ accessibility in the medium and long-term period, allowing also the modification of the drugs’ market prices, according to their real utilization both at a national and at a EU level. The potential effect on health care systems due to high cost treatments and increasing number of eligible patients needs to be evaluated in terms of real impact on the quality life of patients, of really efficacy in clinical practice and of global sustainability. The new strategies implemented in the rare diseases system to prescribe drugs, dietetics and other medical products consist in specific functions to manage the prescription, allocation and somministration processes of orphan drugs, galenic preparations. These changes improve monitoring system in order to support strategic health planning in the wide area for rare diseases.
A partire dal 2002 nella Regione Veneto è stato implementato un unico sistema computerizzato di monitoraggio delle malattie rare che unisce i processi di certificazione-esenzione con l’erogazione dei benefici previsti per legge, e consente la registrazione dei pazienti nel Registro Regionale delle Malattie Rare. Nel 2004 è stata congiuntamente istituita dai governi delle Regioni Veneto, Friuli Venezia-Giulia, P.A. di Trento e Bolzano un’area comune detta Area Vasta per le malattie rare, trasparente ai pazienti con un’unica rete di Centri di riferimento e con un unico sistema di monitoraggio, quello già utilizzato dalla Regione Veneto. I punti strategici di questo comune sistema di monitoraggio sono l’implementazione e la condivisione di strategie di programmazione a favore dei malati rari e la definizione di comuni linee-guida e di protocolli diagnostici-terapeutici per l’assistenza farmaceutica ai pazienti di tutto il territorio di area vasta.Lo sviluppo di farmaci per le malattie rare è stato limitato dalla scarsa conoscenza dei meccanismi patogenetici di queste malattie e dal numero esiguo di soggetti affetti disponibili per la conduzione di trial clinici con un buon disegno, così come dai costi proibitivi nell’investire in un nuovo agente farmacologico con un ridotto mercato potenziale, pur rispondendo ad un bisogno di salute pubblica. L’introduzione di politiche sui farmaci orfani ha fornito importanti incentivi per la ricerca e lo sviluppo dei farmaci orfani in diversi Paesi. Nell’Unione europea , un farmaco riceve la designazione di farmaco orfano se inteso per la diagnosi, la prevenzione o la terapia di una patologia che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce meno di 5 persone su 10000 abitanti nell’UE (Regolamento europeo n. 141/2000). Questa definizione può essere estesa anche ad altre patologie più frequenti gravi o seriamente debilitanti se il ritorno economico atteso dallo sviluppo e dalla commercializzazione del medicinale all’interno della Comunità non è tanto redditizio da giustificare l’investimento necessario da parte dell’industria farmaceutica. L’accessibilità ai prodotti medicinali orfani dipende dal tipo di sistema sanitario presente nei vari paesi: basato su un sistema universalistico oppure su differenti meccanismi assicurativi. In ogni caso potrebbero dare un grande supporto alla sostenibilità dei sistemi e quindi all’accessibilità ai farmaci a medio e lungo periodo l’implementazione di meccanismi di monitoraggio post-marketing che permettano sia ad un livello EU che ad un livello nazionale di modificare il prezzo in commercio del farmaco in funzione della diffusione reale e del suo utilizzo.L’impatto sui sistemi sanitari di questi medicinali dovuto agli alti costi ed al numero crescente dei pazienti eleggibili ai trattamenti richiede si valuti sia il beneficio reale apportato in termini di miglioramento della qualità di vita dei pazienti trattati e quindi della reale efficacia nella pratica clinica di questi medicinali sia della sostenibilità del sistema.Le nuove modalità per la prescrizione di farmaci, parafarmaci, dietetici, ed altri dispositivi sanitari messe a punto nel sistema informativo delle malattie rare, prevedono la gestione completa del percorso di prescrizione, dispensazione e somministrazione dei farmaci orfani, e delle preparazioni galeniche ospedaliere. Questo rinnovamento contribuisce al miglioramento del sistema di monitoraggio delle malattie rare a supporto della programmazione sanitaria a favore di questi pazienti.

La categoria di “malattie rare” emerse nei primi anni Ottanta, a seguito delle pressioni esercitate da alcune associazioni di volontariato statunitensi sul governo federale, in merito al problema dei cosiddetti “farmaci orfani”. Il concetto, pur non derivando da ambienti specificamente biomedici (l’accademia o la clinica), mirava a definire talune esperienze di afflizione contraddistinte da una serie di elementi peculiari. Esso riguardava un gruppo indefinito ed estremamente eterogeneo di patologie, caratterizzate da ridotti criteri di frequenza nella popolazione, e che pure nell'insieme interessavano un numero assai consistente, e sempre crescente, di individui. Nonostante la variabilità delle condizioni che li affliggevano, tali individui sarebbero stati accomunati da esperienze di isolamento, scarso riconoscimento e profonda incertezza, proprio a motivo della “rarità” dei loro disagi. Per rispondere alle esigenze di questi individui, pertanto, si sarebbero rese necessarie bio-logiche e bio-politiche peculiari, che avrebbero coinvolto contemporaneamente diversi gruppi di interesse: le istituzioni governative, le case farmacuetiche, le associazioni di pazienti, le accademie e gli istituti di ricerca. Nel corso di una decade le nuove pratiche discorsive inerenti alle “malattie rare” si diffusero in ambito internazionale. Esse produssero nuove logiche classificatorie, trasformarono talune pratiche clinico-terapeutiche, ridefinirono gli accessi a carriere e a fonti di finanziamento e attivarono nuove forme di biocittadinanza, nuovi centri di potere, nuove reti di alleanze e nuove modalità di inclusione/esclusione. Evidentemente gli stessi soggetti afflitti, così come gli operatori impiegati nell'ambito delle malattie rare, andarono appropriandosi in vario modo di tali discorsi, negoziando significati e pratiche ed iscrivendosi all'interno di dinamiche biopolitiche complesse. La mia ricerca etnografica ha inteso esplorare come la categoria di “malattia rara” abbia plasmato l'esperienza di alcuni soggetti (operatori e pazienti), intervenendo all'interno del sistema sanitario italiano, modellando le pratiche di cura e attivando specifici processi di soggettivazione. Il lavoro è stato condotto nell'ambito della Rete Interregionale delle Malattie Rare di Piemonte e Valle d'Aosta, e si è concentrato in particolar modo presso il Centro di Coordinamento Interregionale della Rete (CMID) e presso il principale policlinico pediatrico della stessa rete, l'Ospedale Infantile Regina Margherita. Nei due Centri condussi una serie di osservazioni, svolsi diverse interviste e partecipai a conferenze, riunioni e progetti incentrati sulle “malattie rare”. Nel corso della ricerca, la categoria di “malattie rare” emerse come uno strumento estremamente plastico che i diversi soggetti agivano di volta in volta per perseguire obiettivi differenti e spesso contrastanti. In particolare, in ambito biomedico vi si ricorreva per ricondurre disagi confusi e di difficile interpretazione ad una tassonomia riconoscibile, strutturando così una sorta di “pangolino biomedico” che esprimeva contemporanemante il rischio di sovvertire il sistema classificatorio in uso, il tentativo di controllare tale rischio, e i nuovi potenziali socio-culturali che pure ne scaturivano. Gli afflitti, dal canto loro, ricorrevano alle pratiche inerenti le malattie rare per ottenere legittimazione e volgere specifiche economie politiche e morali a proprio vantaggio, ma anche per accedere a forme di produzione del sapere che riconoscessero specifiche interpretazioni delle loro esperienze. In alcuni casi essi tentavano così di denunciare forme di sofferenza sociale o violenza strutturale, ricorrendo alle malattie rare per esercitare più efficacemente la propria agency. Per concludere il mio lavoro, ho infine voluto esplorare se, e in che misura, io sia riuscita ad introdurre la pratica antropologica all'interno di tale contesto di sapere-potere. Osservando la mia stessa partecipazione sul campo, ho quindi indagato come l'antropologia abbia potuto intervenire nelle nuove pratiche emergenti relative alle malattie rare, analizzando le potenzialità e le crisi che mi sono trovata ad affrontare, di volta in volta, in tale impresa.