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Buchert, Rebecca [Verfasser], and André [Gutachter] Reis. "Identifizierung und Charakterisierung der Kandidatengene FAR1, EDC3, FRRS1L und HMG20A bei Individuen mit autosomal rezessiver mentaler Retardierung / Rebecca Buchert ; Gutachter: André Reis." Erlangen : Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), 2016. http://d-nb.info/1123284350/34.
Texte intégral
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Buchert, Rebecca Verfasser], and André [Gutachter] [Reis. "Identifizierung und Charakterisierung der Kandidatengene FAR1, EDC3, FRRS1L und HMG20A bei Individuen mit autosomal rezessiver mentaler Retardierung / Rebecca Buchert ; Gutachter: André Reis." Erlangen : Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), 2016. http://d-nb.info/1123284350/34.
Texte intégral
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GOTTI, LAURA. "Nutritional modulation of cell size at s phase initiation in the buddine yeast saccharomyces cerevisiae: a role for glucose sensing and the cyclin dependent kinase inhibitor." Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2011. http://hdl.handle.net/10281/19573.
Texte intégralRésumé :
The budding yeast Saccharomyces cerevisiae is a model organism for studies on cell cycle. For the survival of this cells a tight coordination of cell growth and division occurs at Start, a regulatory area of the cell cycle positioned immediately before beginning of S phase, at the G1-S boundary. Start is the event, or set of events, that commits a cell to a round of division.
This mechanism is based on achieving of a critical cell size (protein content per cell at the onset of DNA replication, Ps) to enter into S phase. Ps increases in proportion with ploidy and is modulated by nutrients. In fact, in bach cultures, the average cell size remains at low levels during growth on non-fermentable substrates, while the average size of cells increases in a linear way with the specific growth rate only during growth on fermentable substrates.
A genome-wide genetic analysis has suggested that cell size control could be due to ribosome biogenesis rate, one of the most energetic demanding processes in a cell and it is modulated according to nutrient availability. Indeed, a large cluster of genes involved in ribosome biogenesis, have been identified in a screen for small size (whi) mutants. This includes SFP1 and SCH9 genes. The first encode a zinc finger protein, promoting the transcription of a large cluster of genes involved in ribosome biogenesis, where the latter is serine threonine protein kinase involved in stress response and nutrient-sensing signaling pathway.
Recent work from our laboratory allowed to identify that Far1, a cyclin kinase dependent inhibitor, and Cln3, a G1 phase cyclin, may form a nutritional modulated threshold controlling the entrance into S phase. Two parallel pathways downstream from the TORC1 complex regulate expression of genes encoding ribosomal proteins (RP) and the so-called RiBi regulon, composed by genes involved in ribosome biogenesis. The two pathways involve Sfp1, and Sch9. Therefore it was of interest to see whether the increase in size (RNA and protein) brought about by FAR1 overexpression was mediated by Sfp1 and Sch9.
The effect of FAR1 overexpression on cell size parameters in the wild type BY4741 strain (isogenic to the sch9Δ and sfp1Δ mutants), grown in synthetic complete media supplemented with either ethanol or glucose as a carbon source, was similar to that reported in the W303 background. sfp1Δ and sch9Δ mutants were much smaller than wild type both in glucose - confirming previous data (Jorgensen et al., 2002; Jorgensen et al., 2004) - and ethanol-supplemented media. As observed in wild type cells, in both mutant strains FAR1 overexpression had only minor effects on cell cycle and cell size related parameters on glucose-grown cells. FAR1 overexpression did not affect duplication time in ethanol-grown sch9Δ cells, while sfp1Δ mutants overexpressing the FAR1 gene product were quite unhealthy with a large increase in duplication time.
Overall increase in cell size was dramatic in ethanol-grown cells: however, while in wild type cells and sch9Δ mutants the increase in cell size derived from a balanced increase in RNA and protein content, in the sfp1Δ mutant the increase in protein content was not accompanied by an increase in RNA content, as shown by both FACS and chemical analysis, indicating that the Sfp1 is required to maintain proper coupling of RNA and protein syntheses when the Far1 protein is overexpressed in ethanol-grown-cells.
The observation that FAR1 overexpression has different effects in sfp1Δ cells grown in ethanol and glucose media was not entirely unexpected. First, in untransformed cells, the Far1 level of glucose-grown cells is larger than in ethanol-grown cells, while ectopically expressed Far1 accumulates to a similar level regardless of the carbon source: as a result, Far1 overexpression is more dramatic in ethanol-grown cells than in glucose-grown cells (Alberghina et al., 2004). Accordingly, the effect of Far1 overexpression on cell size are minor on cells grown in glucose-supplemented media and much more dramatic in ethanol-grown cells.
In the second part of this study we try to determine whether (and possibly, to which extent) the regulatory function of glucose can be separated from its nutrient function. To this aim, we characterized yeast strains in which glucose sensing is strongly reduced. An essential requisite for the survival of free living microorganism like the budding yeast Saccharomyces cerevisiae is the capacity to regulate growth and cell cycle progression according to the frequent changes in the nutrient status, so that proliferation is rapid when large supplies of nutrients are available and ceases when these becomes exhausted. Nutrients like glucose must therefore generate signals that are somehow received and elaborated by the complex machinery governing growth and cell cycle progression. Besides being the favorite carbon and energy source for S. cerevisiae, glucose can act as a signaling molecule (“hormone”) to regulate multiple aspects of yeast physiology: addition of glucose to quiescent or ethanol growing cells triggers a fast and massive reconfiguration of the transcriptional program, which enables the switch to fermentative metabolism and promotes an outstanding increase of the cell biosynthetic capacity. Yeast cells evolved several mechanisms for monitoring glucose level in their habitat: the cAMP-PKA pathways (with its two branches comprising Ras and the Gpr1-Gpa2 module), the Rgt2/Snf3-Rgt1 pathway and the main repression pathway involving the kinase Snf1.
In order to investigate whether the glucose effect on cell size was due to its function as nutrient, that require metabolism of the sugar, or to sensing of extracellular glucose levels, yeast strains in which one or more of the glucose sensing pathway was impaired, due to gene deletion of glucose receptors (GPR1, SNF3, RGT2), were analyzed. These mutants show only a partial nutritional modulation of cell size and/or of duplication time.
The gpa2Δ gpr1Δ strain does not show substantial changes in duplication time compared to its isogenic wild type grown in the same conditions, while its protein content is consistently lower. In the snf3Δ rgt2Δ and in the snf3Δ rgt2Δ gpa2Δ gpr1Δ strains a lower protein content is accompanied by an increase in duplication time, when compared to wild type strain. Furthermore, in all glucose sensing mutants the variation of protein content, as function of glucose levels, is less than the wild type. In the presence of ethanol, the kinetic parameters of mutants strain analyzed are comparable to wild type: there is only a strong increase in the duplication time, while there isn’t a further decrease in protein content compared to 0.05% glucose concentration. Data obtained show that the Gpa2-Gpr1 pathway specifically modulates Ps setting, while the Snf3-Rgt2 pathway plays an important role in Ps and growth rate setting of the cells.
In conclusion, this work highlighted that the elements involved in the cell size determination are multiple and interconnected. A strong alteration in cell size and protein content could originate not only from alteration in the dosage of genes involved in the molecular mechanism of the threshold which controls Ps, but also from environmental conditions. Of particular relevance seems to be that glucose effect is largely acting as a signaling molecule, rather than as an energy source. Further studies are necessary in order to clarify the molecular mechanism that link the glucose sensing to the molecular machinery responsible of G1-S transition.
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Sanvito, Rossella. "Modulazione nutrizionale del proteoma di Saccharomyces cerevisiae nel ceppo selvatico e nei mutanti nel gene FAR1 codificante per un regolatore negativo della transizione de G1 a S." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/SANVITO_Rossella_2006.pdf.
Texte intégralRésumé :
Ce travail a eu pour but d’approfondir la compréhension des mécanismes de contrôle de la transition G1/S de Saccharomyces cerevisiae, en étudiant par une approche protéomique la croissance exponentielle des mutants du FAR1 (impliqué dans le contrôle du point Start du cycle cellulaire) et la variation nutritionnelle d’une source pauvre en carbone à une source riche dans la souche sauvage. En observant la corrélation entre les phénotypes des mutants et les valeurs du mARN et d’expression protéique, nous avons recherché possibles nouveaux acteurs du contrôle entre la croissance et la progression cellulaire par les nutriments. Nos données suggèrent l'existence d'une interaction entre FAR1 et le contrôle de la synthèse protéique, d’une part, et de la machinerie métabolique d'autre part. En autre, on a identifié une protéine ayant rôle inconnu, Gvp36, qui pourrait être impliquée dans le contrôle de la transition G1/S, en faisant partie d’une voie qui associe Far1 au bourgeonnement<br>The aim of this study was to better understand G1 to S transition control in Saccharomyces cerevisiae, studying by a proteomic approach the exponential growth of mutants in FAR1 (involved in cell size control of Start) and nutritional shift-up from poor to rich carbon source of wild type strain. Observing correlation between cell cycle mutant phenotypes and mRNA and protein expression, we looked for possible new actors of the control of growth and cell cycle progression by nutrients in budding yeast. We found that FAR1 gene dosage affects ribosome biosynthesis and the main pathway of carbohydrate metabolism, suggesting a possible feedback control of cell size threshold on these two pathways. Moreover, we identified an unknown function protein, Gvp36, that may be involved in G1 to S transition control, taking part in a pathway which link Far1 to budding
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Sanvito, Rossella Van Dorsselaer Alain Galli Kienle Marzia. "Modulazione nutrizionale del proteoma di Saccharomyces cerevisiae nel ceppo selvatico e nei mutanti nel gene FAR1 codificante per un regolatore negativo della transizione de G1 a S." Strasbourg : Université Louis Pasteur, 2006. http://eprints-scd-ulp.u-strasbg.fr:8080/491/01/ThesisRossellaSanvito.pdf.
Texte intégral
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Olsson, Emelie. "Barn som far illa eller befaras att fara illa - upptäcka, agera och bemöta." Thesis, Karlstads universitet, Fakulteten för humaniora och samhällsvetenskap (from 2013), 2013. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kau:diva-30176.
Texte intégral
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Årstrand, Frida, and Marie Östlind. "Sjuksköterskors erfarenheter av barn som misstänks fara illa eller som far illa. : En litteraturbaserad studie." Thesis, Högskolan Väst, Avdelningen för omvårdnad - grundnivå, 2019. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:hv:diva-13559.
Texte intégralRésumé :
Background: Child maltreatment has since 1979 been a punishable crime according to Swedish law but is still occurring in society today. All sorts of physical, psychological, sexual violence, neglect and exploitation of an individual under 18 years old was qualified as child maltreatment. Previous research has found an insecurity among nurses when they met children exposed to maltreatment. Nurses can encounter these children and are obligated through duty to notify and report when they suspect child maltreatment. Aim: The aim of this study was to illustrate nurses´ experiences of suspected child maltreatment or child maltreatment. Method: A literature review was conducted with a qualitative approach. Ten qualitative studies from Cinahl and Pubmed was reviewed for quality assurance and analyzed by Friberg's five-step analysis. Result: The analyze of the study resulted in three themes and eight subthemes. The first theme, Complex meetings, was about experiences in being a professional and challenges in the meeting. The second theme, Complicated assignments, described how nurse's experienced to assess the child's situation, to make a report and the cooperation with authorities. The third and last theme, Inhibitory and promotional activities, exposed the nurse's view on receiving support and education and the support for children and parents. Conclusion: Nurses experienced that it was important to be available and to build a relation with the child so the child could feel safe to tell about the mistreatment. It has also been shown that the nurse experienced complex emotions in the meeting with both the child and the parents and that it was not always clear to the nurse when to report child maltreatment. There was a need for more information and education for the nurse within the topic of child maltreatment. Also, the nurse experienced a need for better cooperation with the authorities that oversees cases of child maltreatment.<br>Att komma i kontakt med barn som far illa är något som alla sjuksköterskor kan komma att göra. Detta är en litteraturbaserad studie med analys av kvalitativa artiklar som visar att det utifrån flera perspektiv är både svårt och komplext. Denna studies resultat visar att sjuksköterskor upplever att det finns både viktiga och svåra delar i mötet och att det kan vara svårt att vara professionell, även om det eftersträvas. Det upplevs som att det finns faktorer som både kan underlätta och försvåra en bedömning och likaså som påverkar om sjuksköterskan utfärdar en anmälan. Att göra en anmälan har en känslomässig påverkan på sjuksköterskan och samverkan med myndigheter upplevs som svår och bristande. Sjuksköterskan har erfarenheter av att stödet är otillräckligt och upplever att de vill ha mer support från både kollegor och professionellt stöd. För att kunna känna sig mer trygga inför dessa situationer önskar de få mer utbildning kring barn som far illa. Sjuksköterskan ser också att det finns ett stödbehov hos familjerna och barnen. Att kunna ge stöd upplevs viktigt men ibland svårt om familjen inte vill ta emot det eller när åtgärder riskerade att bryta barnets förtroende för sjuksköterskan. Verksamheter och supportgrupper upplevs vara ett bra stöd och att samarbete med skola kan underlätta för barnet.
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Saliba, Juliana Barbosa. "Avaliação biológica de implantes biodegradáveis contendo ciclosporina (A) de administração intravítrea." Universidade Federal de Minas Gerais, 2011. http://hdl.handle.net/1843/FARC-8L8JHW.
Texte intégralRésumé :
The treatment of posterior ocular disease is limited once the conventional forms of drug administration fail to provide therapeutic levels drug to the vitreous, retina and choroids. The biodegradable polym ers intraocular implants are able to release drugs directly to the vitreous and are able to maintain long-term vitreous concentration of drugs in therapeutic range. The poly (D,Llactidecoglycolide) is a classic example amongst the synthetic polymers and well applied as drug deliver y system due to its satisfactory egradability, biocompatibility and absence ofsignificant toxicity in vivo studies. Aiming the development of a new system to treat posterior uveitis that is not treaty with corticoids therapy, this study has evaluated the viability and safety of an biodegradable implants based on poly (D,Llactidecoglycolide) (PLGA 75:25) and the Cyclosporine A (CyA) previously developed. The validated method applying Mass Espectroscopy detector (MS) High Performance Liquid Cromatography (HPLC) showed to be suitable to quantify the concentrations of CyA in the vitreous on the order of nanograms. The system presented a d rug delivery profile (DDS) where 42,8% of CyA were delivered and 22,8% of matrix mass were lost in eight weeks. From the in vivo delivery study, it was possible to show that the drug delivery was determinate by the first and second drug delivery pathways. The Korsmeyer-Peppas mathematical model analysis demonstrated that the drug delivery occurs mainly due to the drug diffusion from the swelling and porous polymeric matrices. Additionally, it was estimated the CyA permanence period in the vitreous of seventeen weeks once it was founded the CyA half-life of 69,3 days and the CyA elimination constant rate of 3 µg per day, a lower quantity as compare d to the therapeutically CyA doses provide in the systemic administration. The light microscopy analysis showed the eye integrity constituents and the absence of any inflammatory manifestation. In addition, the histology findings confirmed themaintenance of the structure and organization of the retinal tissue when the system is suspended in the vitreous viscous. However, some retinal function alteration was observed by the electrophysiological studies (ERG) once it was detected the B wave suppression in the eye that received the implants containing the CyA. From the CyA intravitreal injection of in a highest therapeutically dose, it was possible to classify this toxicity as a transitory behavior once it was reverted twelve days after the totally drug elim ination.<br>O tratamento da uveíte posterior é limitado uma vez que as formas convencionais de administração de fármacos falham ao disponibilizar doses terapêuticas no vítreo, retina e coroide. Os implantes intraoculares biodegradáveis são capazes de disponibilizar o fármaco diretamente na cavidade vítrea em doses terapêuticas e por um período prolongado. O copolímero do ácido lático e glicólico éum clássico exemplo entre os polímeros sintéticos biodegradáveis e bem aplicados em sistemas de liberação de fármacos devido à sua biocompatibilidade e ausência de toxicidade em testes in vivo. Visando o desenvolvimento de um novo sistema para tratar a doença resistente à terapia com corticoides, o estudo realizado avaliou a viabilidade e a segurança da utilização de implantes biodegradáveis obtidos a partir do copolímero do acido lático e glicólico (PLGA 75:25) e do imunossupressor Ciclosporina A (CsA) previamente desenvolvido por nosso grupo. A metodologia desenvolvida e validada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)acoplada ao detector de Espectroscopia de Massa (EM) mostrou-se adequada para quantificação de CsA no vítreo na ordem de nanogramas. O sistema desenvolvido apresentou um perfil de liberação in vivo característico de sistemas de liberaçãoprolongada (SLP) onde apenas 42,8% de CsA foi liberada e 22,8% da matriz foi degradada em oito semanas. A partir do estudo in vivo foi possível mostrar que a liberação da CsA é regida pelas etapas primárias e secundárias de liberação. A análise matemática por meio do modelo matemático de Korsm eyer-Peppas demonstrou que a liberação do fármaco acontece primordialmente pela difusão damolécula a partir da matriz polimérica intumescida e porosa. adicionalmente, foi estimado que o tempo de permanência da CsA na cavidade vítrea é de dezessete semanas ao determ inar o tempo de meia vida de 69,3 dias e a taxa de eliminação constante de 3µg por dia, quantidade consideravelmente menor que àquela distribuída no organism o quando o fármaco é administrado por via oral e sistêm ica.O exame realizado no microscópio de luz evidenciou a integridade dos constituintes do bulbo do olho e ausência de qualquer manifestação inflamatória. Já a análise histopatológica confirmou a manutenção da estrutura e organização do tecido da retina quando o sistema se encontra suspenso no vítreo viscoso. Entretanto, certa alteração na função retiniana foi observada por eletr orretinograma (ERG) ao sedetectar a supressão significativa na amplitude das ondas B em olhos de animais que receberam o implante contendo a CsA. A partir da injeção intravítrea do fármaco em dose superior à terapêutica foi possível classificar a toxicidade como transitória já que esta foi revertida doze dias após a total eliminação do fármaco.
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Dias, Danielle Ferreira. "Síntese de potenciais agentes antifúngicos inibidores de glicosamina-6-fosfato síntase." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-82SFMB.
Texte intégralRésumé :
The aminosugars are very important structural components of bacteria and fungi cell walls. Glucosamine-6-phosphate synthase (GlmS), which catalyses the first step of the aminosugar biosynthetic pathway i.e. the formation of D-glucosamine-6-phosphate from D-fructose-6-phosphate, is therefore an interesting target in the fight against microorganisms. In this work is described the synthesis of aromatics analogs of 2-amino-2-deoxy-D-glucitol-6-phosphate (ADGP) and its epimer 2-amino-2-deoxy-D-manitol-6-phosphate (ADMP) two important inhibitors of GlmS: three phosphoramides and two phosphates; and a fluorine derivative of D-fructose-6-phosphate, the substrate of GlmS. The aromatics derivatives were obtained from the reaction of 3-nitrophenol or 3- benzoylresorcinol with racemic epichlorohydrine or the appropriately protected R and S terc-butyl 1,1- dimethyl-4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidine carboxylate. For the fluorine derivative synthesis, the protected D-arabinose was the starting material and the reaction with diethyl difluoromethylthiophosphonate afforded the difluorinated D-fructose derivative which was deprotectedto give the derivative 1,1-difluoromethyl-D-fructose and was phosphorylated with hexokinase. None of the compounds showed antifungal activity against Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisae,Candida albicans and Candida tropicallys, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, Saccharomyces cerevisiae when evaluated using the agar diffusion method, in the concentration of 1 mg/mL. Antifungal activity of phosphates was evaluated by a serial dilution microplate method against Candida albicans, Candida krusei, Sacharomyces cerevisae and Escherichia coli. They showed no activity against the microorganismstested, until the concentration of 10 mg/mL. In the enzymatic assay against GlmS, the aromatic phosphates analogs displayed modest inhibitory activity, with IC50 in the mmol L-1 range.<br>Os aminoaçúcares são importantes componentes estruturais da parede celular de fungos e bactérias. A enzima glicosamina-6-fosfato sintase (GlmS), que catalisa a primeira etapa da via biossintética dosaminoaçúcares que é a formação de D-glicosamina-6-fosfato a partir de D-frutose-6-fosfato, tem sido estabelecida como um alvo atrativo para o desenvolvimento de fármacos antimicrobianos. É descrita, neste trabalho, a síntese de análogos aromáticos de -amino-2-desoxi-D-glucitol-6-fosfato (ADGP) e seu epímero, o 2-amino-2-desoxi-D-manitol-6-fosfato (ADMP), dois inibidores importantes da GlmS. Além disso, é descrita também a síntese de um derivado fluorado, análogo de D-frutose-6-fosfato, um dos substratos da GlmS. Os derivados aromáticos foram obtidos por reação de 3-aminofenol ou 3- benzoilresorcinol com epicloridrina racêmica ou com derivados adequadamente protegidos de (R) e (S)-N-terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-oxazolidina. O análogo fluorado foi obtido a partir da D-arabinose protegida, a qual foi submetida à reação com o difluorometiltiofosfonato de dietila, que forneceu o intermediário difluorado de frutose que foi desprotegido e fosforilado enzimaticamente. Nenhum dos compostos testados apresentou atividade contra Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisae, Candida albicans, Candida tropicallys, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa quando analisados pelo método de difusão em ágar e na concentração de 1mg/mL. Para os fosfatos aromáticos, a avaliação da atividade antimicrobiana foi realizada pelo método de diluição seriada contra Candida albicans, Candida krusei, Sacharomyces cerevisae e Escherichia coli. Estes não apresentaram atividade frente aos microorganismos testados até a concentração de 10 mg/mL. O teste para a avaliação da atividade inibitória da enzima GlmS foi realizado para os fosfatos aromáticos e estes se mostraram inibidores modestos, com valores de CI50 na faixa de mmol/L.
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Leal, Daniel Henriques Soares. "Macrolactamas derivadas de carboidratos: síntese e análise conformacional por métodos quanto-mecânicos." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-82SFJC.
Texte intégralRésumé :
In the first chapter of this work, the synthesis of two macrolactams with 11 and 15 members derived from D-galactose is described from the tri-n-butyltin hydride mediated radical cyclization of 2-iodobenzamides and two 3-(iodoacetamido)benzamides. Two macrolactams, resulting from 11- and 15-endo mode ciclization, were isolated, plus the uncyclized reduction products. In the second chapter, it is described the conformational analysis by theoretical calculations with semi-empirical (PM3) and DFT (B3LYP/6-311+G(d,p)) methods for these substracts, which pointed to 11-endo over 10-exo cyclization mode preference for insaturated allylic derivatives, and 10-exo over 11-endo, for insaturated cinnamylic compounds. The calculations also showed that methylenichydrogens abstraction reaction competes strongly with cyclization reaction. It is also described the performing of theoretical studies with the same methods for still unpublished cinnamylic, cinnamoylic and cinnamamidic different substracts, which pointed to 10-exo above 11-endo cyclization mode preference.<br>No primeiro capítulo deste trabalho, a síntese de duas macrolactamas com 11 e 15 membros derivadas da D-galactose é descrita a partir da ciclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho de 2-iodobenzamidas e 3-(iodoacetamido)benzamidas. Foram obtidas duas macrolactamas, formadas pelos modos 11-endo e 15-endo, bem como produtos de redução não-ciclizados. No segundo capítulo, descreve-se a análise conformacional por cálculos teóricos com métodos semi-empíricos (PM3) e DFT (B3LYP/6-311+G(d,p) paraestes substratos, que apontaram para a preferência pelo modo de ciclização 11-endo sobre 10-exo para derivados insaturados alílicos, e 10-exo sobre 11-endo, para compostos insaturados cinamílicos. Os cálculos mostraram também que a reação de abstração de hidrogênios metilênicos compete fortemente com a reação de ciclização.Descreve-se, ainda, a realização de estudos teóricos com os mesmosmétodos para diferentes substratos cinamílicos, cinamoílicos e cinamamídicos ainda inéditos, que apontaram para a preferência pelo modo de ciclização 10-exo sobre 11-endo.
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Costa, Andre Lima de Oliveira. "Éster 2-morfolinoetil e sal sódico do ácido micofenólico :: desenvolvimento e validação de métodos analíticos para o controle de qualidade de matéria-prima e comprimidos." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-82TLBV.
Texte intégralRésumé :
Mycophenolic acid (MPA) is a specific, non-competitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase. It is marketed as pro-drug mycophenolate mofetil (MMF) in immediate release tablets, as well as sodium mycophenolic (MSD) in enteric-coated tablets formulation. The derivatives of MPA are used in the immunosuppression therapy of post-transplant patients. The evaluation of the qualityparameters for drug substance and tablets containing the derivatives of MPA is important to surveillance actions, regulatory matters and to promote national manufacturing by the public official laboratories. The quality of MMF drug substance was evaluated according to physicalchemical tests described in European Pharmacopoeia. An assay method for MMF and its degradation products (hydrolysis) in tablets using high performance liquid chromatography was developed and validated. Alternative method by ultraviolet spectrophotometry was used to assayMMF in tablets. The methods were equivalent on precision and accuracy, however, the spectrophotometric method is not selective for impurities. The dissolution profile of MMF tablets was evaluated using generic and reference drugs at different conditions (HCl 0.1 mol/l, HCl 0.01 mol/l and phosphate buffer 0.1 mol/l pH 3.0) with paddles 50 rpm. Both products showed dissolution (n = 12) greater than 85% in 15 minutes, demonstrating that the drug is easily released by formulations.Physicalchemical tests concerning the identity, purity and assay for analysis of MSD drug substance was proposed. A method using high performance liquid chromatography was developed and validated to assay MSD in drug substance and tablets. A method by ultraviolet spectrophotometry was also developed and validated to assay MSD in tablets, and showed the same precision and accuracy compared tothe chromatography method. The resistance of the enteric coating tablets at gastric fluid was checked qualitatively on disintegration test and quantitatively on dissolution test. The release of the drug was evaluated in phosphate buffer solution at pH 5.5 , 6.0 and 6.8. Pharmacopoeial monographs were proposed for MMF and MSD drug substance and tablets based on the obtained experimental data.<br>O ácido micofenólico (MPA) é um inibidor seletivo, não-competitivo e reversível da enzima monofosfato de inosina desidrogenase, sendo comercializado como pró-fármaco na forma de micofenolato de mofetila (MMF) em formulação de comprimidos de liberação imediata e na forma de micofenolato de sódio (MSD) em formulação de comprimidos gastrorresistentes. Ambos os derivados de MPA são utilizados na terapia de imunossupressão em pós-transplantes. A determinação de parâmetros de qualidade para matérias-primas e comprimidos dos derivados do MPA é importante para viabilizar ações de fiscalização sanitária e favorecer medidas de implementação da produção de comprimidos de MMF e MSD nos laboratórios oficiais da rede pública. A qualidade de MMF matéria-prima foi avaliada de acordo com testes físico-químicos estabelecidos na Farmacopéia Européia. Método por cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvido e validado para quantificação de MMF e produtos de degradação (hidrólise) em comprimidos. Método alternativo por espectrofotometria no ultravioleta foi utilizado para quantificação de MMF em comprimidos. Os métodos foram equivalentes quanto à precisão e exatidão, entretanto o método espectrofotométrico não é seletivo para as impurezas. O perfil de dissolução de MMF comprimidos foi avaliado utilizando medicamento genérico e referência em diferentes meios de dissolução (HCl 0,1 mol/l, HCl 0,01 mol/l e tampão fosfato de sódio 0,1 mol/l pH 3,0) com pás 50 rpm. Os dois produtos apresentaram dissolução (n = 12) superior a 85% em 15 minutos nas condições estabelecidas, demonstrando que o princípio ativo é facilmente liberado pelas formulações. Testes físico-químicos quanto à identidade, pureza e teor foram propostos para MSD matéria-prima. Método por cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvido e validado para quantificação de MSD em matéria-prima e comprimidos. Método por espectrofotometria no ultravioleta foi desenvolvido e validado para o doseamento de MSD em comprimidos e demonstrou-se equivalente quanto à precisão e exatidão em comparação ao método cromatográfico. A resistência do revestimento entérico dos comprimidos de MSD ao fluido gástrico foi verificada qualitativamente no teste de desintegração e quantitativamente no teste de dissolução. A liberação do princípio ativo em tampão fosfato foi avaliada em pH 5,5 , 6,0 e 6,8. Monografias farmacopéicas foram propostas para MMF e MSD matéria-prima e comprimidos com base nos dados experimentais obtidos.
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Firmino, Karleyla Fassarella. "Benzodiazepínicos :: um estudo da indicação/prescrição no município de Coronel Fabriciano-MG, 2006." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7P5HYM.
Texte intégralRésumé :
The Benzodiazepines (BZD) are the most commonly used group of sedative medicines and their use must be guided by the administration of the smallest therapeutical doses to the shortest period of time possible due to the risks of dependence and abuse. Their inadequate use is widely described in literature and has individual and collective implications and for that reason has become object of relevance to the public health. This study evaluated the adequacy of the prescriptions
of BZD for users of the local public health service of Coronel Fabriciano-MG and the profile of the patient who received the prescription. All prescriptions of BZD provided at the Basic Health Units (UBS) of Coronel Fabriciano from September/2006 to October 2006, as well as the forms of clinical indication and the computerized register of the local pharmacy system were used as data source in this study. 1,866
prescriptions were analyzed, 59.7% of them referred to Diazepan 10 mg and the rest to Clonazepan 2 mg. Women constituted 74.3% of the sample. The average age of the patients was 49,75, with about 25% of precription for elderly patients. The period of continuous treatment with BZD was superior to one year for more than 50% of the samples. The BZD use had greater prevalence among patients who participate of the
collective programs of hipertension and diabetes and who are not inserted in the work market. The main indications were as hypnotic (33.8%) and anxiolytic (24.2%), however 21.9% was for chronic/dependendable use according to what was informed by the prescribers. It was observed that about 60% of the BZD prescriptions
were inadequate, considering its indication and the time of treatment. The average age was superior among patients who used BZD inadequatelly. It was also observed the predominancy of the consumption of Diazepan among those patients who made an inadequate use of BZD. It was found an association between the prescription of BZD and other psychotropics, particularly among individuals with insertion in the work market. The standard of BZD use in Coronel Fabriciano is similar to the one in
literature and demonstrates the importance of studying the use of BZD in the detection of problems with prescription. The study indicates the necessity for the adoption of educative and normative measures which can rationalize the use of these medicines minimizing their abusive and inadequate use.<br>Os Benzodiazepínicos (BZD) constituem o mais popular grupo de medicamentos sedativos e seu uso deve ser norteado pela administração das menores doses terapêuticas, pelo menor período de tempo possível devido aos riscos de dependência e abuso. Seu uso inadequado está amplamente descrito na literatura e tem implicações individuais e coletivas constituindo objeto de interesse da saúde
pública. Foi avaliado nesse estudo a adequação das indicações de BZD prescritos para usuários do serviço público municipal de saúde de Coronel FabricianoMG e o perfil do paciente que recebeu a prescrição. Foram utilizadas como fonte de dados todas as receitas de BZD dispensadas nas Unidades Básicas de Saúde (UBS) do município, no período de Setembro a Outubro de 2006, o formulário de indicação
clínica preenchido pelo prescritor e o sistema de cadastro informatizado da farmácia central do município. Foram analisadas 1.866 receitas, 59,7% eram referentes ao Diazepan 10 mg e o restante ao Clonazepan 2 mg. Mulheres constituíram 74,3% da amostra. A idade média dos pacientes foi de 49,75 anos, com cerca de 25% de prescrições para pacientes idosos. O tempo de tratamento contínuo com BZD foi
superior a um ano para mais de 50% da amostra. O uso de BZD teve maior prevalência entre pacientes que participam dos programas coletivos de hipertensão e diabetes e não inserido no mercado de trabalho. As principais indicações relatadas pelos médicos foram como hipnótico (33,8%) e ansiolítico (24,2%), porém 21,9% foram para uso crônico/dependência relatado como tal pelo prescritor. Verificou-se
que cerca de 60% das prescrições de BZD foram consideradas inadequadas, tendo em vista a indicação e o tempo de tratamento. A média de idade foi superior nos pacientes que utilizaram BZD de forma inadequada. Observou-se um predomínio no consumo de Diazepan entre os pacientes que fizeram o uso inadequado de BZD. Foi
observada a associação entre a prescrição de BZD e uso concomitante de outros psicotrópicos, particularmente entre os indivíduos com inserção no mercado de trabalho. O perfil de utilização de BZD descrito em Coronel Fabriciano está condizente com a literatura e demonstra a importância dos estudos de utilização de BZD na detecção de problemas com a prescrição. O estudo aponta a necessidade
da adoção de medidas educativas e normativas que permitam racionalizar a utilização desses medicamentos minimizando seu uso abusivo e inadequado.
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Junior, Alvaro Dutra de Carvalho. "Avaliação pré-clínica de lipossomas pH-sensíveis de longa circulação contendo cisplatina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7PUGY2.
Texte intégralRésumé :
cis-Diamminedichloroplatinum (II) or cisplatin (CDDP) is one of the anticancer agents most widely used in the treatment of solid tumors. However, the effectiveness of its clinical use is hampered by the induction of severe side effects and its tendency to provoke chemoresistance. To circumvent these inconveniences, drug delivery systems, such as long-circulating and pH-sensitive liposomes containing CDDP (SpHL-CDDP) have been developed. This work presents the pre-clinical evaluation of SpHL-CDDP, involving biodistribution study, antitumoral efficacy and preliminary evaluation of toxicity after administration in Ehrlich solid tumor-bearing Swiss mice. Initially, it was investigated the preparation of radiolabelled CDDP (CDDP*). The irradiation of CDDP using the TRIGA MARK I IPR R-1 and with the covering of cadmium capsule showed to be more appropriate in terms of higher specific activity (57.0 kBq.mg-1) than that bare samples (40.0 kBq.mg-1). In addition, the CDDP* did not suffer any degradation. The biodistribution study of SpHL-CDDP in Ehrlich solid tumor-bearing Swiss mice revealed a higher residence time into bloodstream than that observed with free CDDP treatment. The values of distribution volume were equal to 1807.91 and 651.60 mL/kg and those of area under the curve (AUC) were equivalent to 64.70 and 141.51 h.g/mL for free CDDP and SpHL-CDDP treatments, respectively. The prolonged circulation of SpHL-CDDP into bloodstream allowed to get value of AUC that were two times superior in the tumor region than that obtained after free CDDP administration. In addition, the determination of tissue blood partition coefficient (Kp) showed that a higher extensive distribution in the tumor after SpHL-CDDP administration than that after free CDDP injection (Kp was equal to 1.51 and 1.23, respectively). This finding can contribute to a better antitumoral efficacy of SpHL-CDDP treatment. The treatment of mice with SpHL-CDDP also demonstrated a lower affinity for renal tissue than that observed with free CDDP treatment. This relevant result may signify a reduction or absence of nephrotoxicity after SpHL-CDDP administration. The extensive uptake of CDDP by organs of the mononuclear phagocytic system (liver and spleen) was occurred after SpHL-CDDP administration. Finally, it was investigated the citotoxicity, antitumoral effect and toxicity of SpHL-CDDP in comparison with xi free CDDP. The citotoxicity and intracellular accumulation of CDDP were evaluated in the human lung cancer cell line (GLC4) and its resistant subline to CDDP (GLC4/CDDP). The free CDDP showed higher citotoxic activity than that observed to SpHL-CDDP for sensitive cells line. This fact is probably related to different uptake mechanisms of the free and the encapsulated CDDP. However, it is worth noting that the liposomal formulation exhibited the same efficacy against CDDP-sensitive and CDDP-resistant cells. This finding indicates that these liposomes were able to overcome the resistance mechanisms in vitro. After the intravenous administration of SpHL-CDDP and free CDDP formulations, the tumor volume, survival rate, and body weight variation were evaluated. After 32 days, the growth of the Ehrlich solid tumor in Swiss mice was similar for both treatments. However, the median of survival obtained with SpHL-CDDP treatment was higher than that observed for free CDDP treatment (66 and 52 days, respectively). The animals treated with free CDDP presented a significant body weight loss. This fact was not observed for SpHL-CDDP treatment. These findings show that SpHL-CDDP treatment was able to maintain the antitumoral effect of CDDP without to induce the appearance of toxicity. Thus, the SpHL-CDDP proved to be a relevant strategy for the use of CDDP in the treatment of tumors.<br>cis-Diaminodicloroplatina (II) ou cisplatina (CDDP) é um dos agentes antineoplásicos mais utilizados no tratamento de uma variedade de tumores sólidos. Entretanto, a efetividade do seu uso clínico é dificultada pela indução de severos efeitos colaterais e sua tendência de promover quimiorresistência. Para resolver estes inconvenientes, sistemas de liberação de drogas têm sido desenvolvidos como os lipossomas pH-sensíveis de longa circulação contendo CDDP (SpHL-CDDP). Este trabalho apresenta a avaliação pré-clínica de formulações contendo CDDP encapsulada em SpHL-CDDP, envolvendo estudo de biodistribuição, eficácia antitumoral e avaliação toxicológica preliminar após administração em camundongos Swiss portadores de tumor sólido de Ehrlich. Inicialmente, para que o estudo de biodistribuição fosse realizado foi investigado o preparo de CDDP radiomarcada (CDDP*). A irradiação da CDDP no reator de pesquisa TRIGA MARK I IPR R-1 com o recobrimento da amostra com a cápsula de cádmio se mostrou mais adequado em termos de maior atividade específica (57,0 Bq.mg-1) em relação à amostra desprotegida (40,0 Bq.mg-1), sem ocorrer a degradação da CDDP. A avaliação da biodistribuição de SpHL-CDDP em camundongos Swiss portadores de tumor de Ehrlich mostrou uma maior permanência da formulação lipossomal no sangue em comparação à CDDP livre. Os valores de volume de distribuição foram iguais a 1807,91 e 651,60 mL/kg e de área sob a curva (ASC), iguais a 64,70 e 141,51 h.ìg/mL para os tratamentos com CDDP e SpHL-CDDP, respectivamente. A circulação sanguínea prolongada de SpHL-CDDP contribuiu para a obtenção de valor de ASC duas vezes superior na região tumoral em comparação ao tratamento com CDDP livre. Além disso, a partir da determinação do coeficiente de partição tecido/sangue (Kp) observou-se que o tratamento com SpHL-CDDP conduziu a uma distribuição extensiva maior na região tumoral do que após injeção de CDDP livre (Kp igual a 1,51 e 1,23, respectivamente), o que pode contribuir para uma maior eficácia antitumoral de SpHL-CDDP. O tratamento dos camundongos com SpHL-CDDP revelou também uma menor afinidade pelo tecido renal do que aquele observado para CDDP livre. Esse resultado é relevante, pois pode significar uma menor ou ausência de nefrotoxicidade após a administração de CDDP sob a forma ix obtidos com esse tratamento para as linhagens celulares GLC4 e GLC4/CDDP foram similares (1,32 ± 0,10 e 1,45 ± 0,15, respectivamente). Isso revela que os SpHL-CDDP foram capazes de contornar a resistência in vitro. Após a administração intravenosa das formulações de SpHL-CDDP e CDDP livre, o volume tumoral, a taxa de sobrevida e a variação do peso corporal dos animais foram avaliadas. Após 32 dias, a velocidade de crescimento do tumor sólido de Ehrlich em camundongos Swiss foi similar para os tratamentos com SpHL-CDDP e CDDP livre. No entanto, a mediana de sobrevida obtida para SpHL-CDDP foi maior do que aquela observada para o tratamento com a CDDP livre (66 e 52 dias, respectivamente). Os animais tratados com a CDDP livre apresentaram uma acentuada perda de peso corporal, fato não observado para os animais tratados com SpHL-CDDP. Estes resultados mostram que SpHL-CDDP foram capazes de manter o efeito antitumoral da CDDP sem induzir toxicidade aparente. Portanto, SpHL-CDDP mostrou ser uma estratégia interessante para o uso de CDDP no tratamento de tumores. encapsulada em lipossomas pH-sensíveis de longa circulação. Os órgãos do sistema fagocitário mononuclear, fígado e baço, também apresentaram a captação de SpHL-CDDP de forma extensiva. Na última etapa, foram investigadas a atividade citotóxica e antitumoral assim como a toxicidade de SpHL-CDDP em comparação à CDDP livre. A citotoxicidade e o acúmulo intracelular de CDDP foram avaliados em linhagens celulares de carcinoma de pulmão humano sensíveis (GLC4) ou resistentes a CDDP (GLC4/CDDP). A CDDP livre apresentou maior atividade citotóxica em comparação com SpHL-CDDP para as células sensíveis, o qual pode ser devido ao mecanismo de captura celular da formulação de SpHL-CDDP. Entretanto, na linhagem GLC4/CDDP, os SpHL-CDDP mostraram-se mais citotóxicos e os valores de IC50
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Endringer, Denise Coutinho. "Química e atividades biológicas de Hancornia speciosa Gomes (Apocynaceae):: inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) e efeito na quimioprevenção de câncer." Universidade Federal de Minas Gerais, 2007. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7DSKWW.
Texte intégralRésumé :
Hancornia speciosa Gomes (Apocynaceae) is a plant species found in cerrado, a savannahlike vegetation, popularly used to treat hypertension and inflammatory processes. Its potential anti-hypertensive activity has been previously demonstrated by in vitro inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) and vasodilatation in rat aortic rings. Several studies have evidenced the involvement of inflammatory process in cardiovascular diseases and carcinogenesis. The ability of angiotensin II in modulating the inflammatory process has also been established. Therefore, the goal of the present study was to carry out the bioguided
study of H. speciosa, aiming at isolating anti-hypertensive and cancer chemopreventive compounds. The ethanol extract of H. speciosa leaves (EHS), obtained by percolation with EtOH 96%, was initially fractionated by silica gel column chromatography, followed by constituents isolation and purification on different chromatographic supports (C-2, C-18 and
Sephadex LH-20). The potential anti-hypertensive activity was evaluated in vitro by ACE inhibition colorimetric assay, whereas cancer chemoprevention was tested in several in vitro models. EHS (IC50 = 62.8 ± 39.6 mg/mL) and derived fractions, assayed at 100 mg/mL,
produced over 50% ACE inhibition, excepting the n-hexane fraction. Bioguided fractionation of the EtOAc:MeOH (1:1) fraction (IECA = 81.8 ± 32.1%) lead to the isolation of two compounds, identified by spectroscopic methods (U.V., I.R., NMR 1H and 13C) and X-ray
analysis as rutin (IC50 = 453,9 ± 78,4 mM, 1) and L-(+)-bornesitol (IC50 = 41.4 ± 9.6 mM, 2). Those constituents were also isolated or detected in several others ACE inhibiting fractions. L-(+)-bornesitol, its derivative per-O-acetyl-1L-(+)-bornesitol, myo-inositol and eleven
carbohydrates (D-manose, D-glucose, D-galactose, D-xylose, D-fructose, L-arabinose, Ddulcitol, melibiose, sucrose, lactose and raffinose) were evaluated in the ACE inhibition assay. Per-O-acetyl-1L-(+)-bornesitol, the disaccharides and rafinose were inactive, whereas 2 (IC50 = 41.4 ± 9.6 mM), D-galactose (IC50 = 35.7 ± 5.6 mM), D-glucose (IC50 = 85.7 ± 23.3
mM) and myo-inositol (CI50 = 449.2 ± 39.68 mM) did present ACE inhibiting activity. The common structural feature between L-(+)-bornesitol and D-galactose is an axial located hydroxyl group vicinal to a carbon bearing either a hydroxyl-methylene or a methoxyl group
as substituent. The lack of this group at C6 might explain myo-inositol being tenfold less active than 2, as well as the inactivity of D-xylose. The presence of hydroxyl groups seems to be also essential for ACE inhibition, since peracetylation of 2 resulted in an inactive
compound. Neither EHS nor its fractions were active in the aromatase, ornithine descarboxylase and COX-1 assays. Likewise, EHS did not inhibit COX-2, although the derived fractions EtOAc (ICOX-2 = 58.8 ± 3.0%) and MeOH (ICOX-2 62.8 ± 5.8%) were active. Conversely, 2 and the cyclitols scyllo-inositol, peracetyl-1L-(+)-bornesitol, myo-inositol
and b-D-galactoside-myo-inositol were inactive in the COX-1 assay, whereas 2 inhibited COX-2 (ICOX-1= 29.1 ± 3.8%; ICOX-2= 59.8 ± 6.4%) and therefore was disclosed as a selective inhibitor. EHS (CD= 19.7 ± 0.02 mg/mL; IC50= 19.8 ± 0.6 mg/mL; CI = 1.0) was active
in the quinone redutase (QR) induction assay, carried out in Hep1c1c7 murine cells, as well as hexane (CD= 21.5 ± 0.7 mg/mL; IC50= 19.6 ± 0.2 mg/mL; CI = 0.9) and EtOAc:MeOH (1:1) fractions (CD= 16.6 ± 0.4 mg/mL; IC50= 48.5 ± 2.9 mg/mL; CI = 2.9); nevertheless, none of the
compounds isolated from them showed activity. EHS (EC50 = 19.7 ± 1.0 mg/mL) and its fractions were active in the ARE induction assay, performed in HepaG2 cell; however, none of the isolated compounds showed activity. Excepting the n-hexane fraction, all fractions
derived from EHS (IC50 = 17.4 ± 5.8 mg/mL) were active in the TPA-induced NF-kB inhibition assay, suggesting both antiinflammatory and cancer chemoprevention effects. Bioguided fractionation of EHS led to the isolation of L-(+)-bornesitol (IC50 = 27.5 ± 3.8 mM), quinic acid
(IC50 = 85.0 ± 12.3 mM) and rutin (IC50 = 26.8 ± 6.3 mM), whose exhibited lower activity than the starting fractions, thus suggesting synergic effects. The derivative per-O-acetyl-1L-(+)- bornesitol (IC50 = 38.4 ± 6.2 mM), scyllo-inositol (CI50 = 83.0 ± 13.7 mM) and b-D-galactosidemyo- inositol (IC50 = 52.4 ± 8.4 mM) were active in the TPA-induced NF-kB inhibition assay, while myo-inositol was inactive. None of the active samples showed anti-proliferative activity
against four cell lines (MCF-7, LNCap, HepG2 and LU-1). Other compounds isolated from H. speciosa active fractions did not show activity in none of the above cited biological assays, including kaempferol-O-3-rutinoside and 5-O-cafeoil-quinic, trans-4-hydroxi-cinamic and cis- 4-hydroxi-cinamic acids. -Amirin, lupeol and a long-chain fatty acid ester derivative from lupeol were not tested in the ACE inhibition assay. With the exception of the 5-O-cafeoilquinic
acid, all isolated compounds are reported for the first time in H. speciosa. The results from the biological assays corroborate the traditional use of H.speciosa for treating hypertension and inflammatory processes, and also disclosed L-(+)-bornesitol, rutin and quinic acid as the main constituents responsible for the effects.<br>Hancornia speciosa Gomes (Apocynaceae) é uma espécie ocorrente no cerrado, de nome vulgar mangaba, empregada tradicionalmente no tratamento de hipertensão e doenças inflamatórias, entre outros usos. A potencial atividade anti-hipertensiva da espécie foi anteriormente demonstrada em estudos in vitro de inibição da enzima conversora de
angitensina (ECA) e vasodilatação em preparações de artérias. Diversas evidências experimentais indicam que o processo inflamatório está diretamente envolvido no desenvolvimento de doenças cardiovasculares e na carcinogênese. A capacidade da angiotensina II de modular diversas etapas do processo inflamatório também foi demonstrada. Assim, o presente trabalho teve como objetivo realizar o estudo químico
biomonitorado de H. speciosa visando isolar os constituintes responsáveis pela potencial atividade anti-hipertensiva e quimiopreventiva de câncer. O extrato bruto de folhas da espécie (EHS) foi obtido por percolação exaustiva com etanol a 96%. Esse foi inicialmente fracionado em coluna aberta de sílica gel, seguindo-se procedimentos cromatográficos em suportes diversos (C-2, C-18 e Sephadex LH-20) para isolamento e purificação das substâncias. A potencial atividade anti-hipertensiva foi avaliada em ensaio colorimétrico de inibição da ECA e a potencial atividade quimiopreventiva de câncer foi determinada em diversos modelos in vitro. EHS (CI50 = 62,8 ± 39,6 mg/mL) e todas as frações oriundas do fracionamento preliminar, excetuando-se a fração em n-hexano, apresentaram inibição da
ECA superior a 50%, na concentração de 100 mg/mL. O fracionamento biomonitorado da fração em EtOAc:MeOH (1:1) (IECA = 81,8 ± 32,1%) levou ao isolamento de dois sólidos, identificados por análises espectrométricas (U.V., I.V., RMN de 1H e de 13C) e cristalografia
de RX como sendo rutina (CI50 = 453,9 ± 78,4 mM, 1) e L-(+)-bornesitol (CI50 = 41,4 ± 9,6 mM, 2). Esses constituintes também foram isolados e/ou detectados em diversas outras frações ativas. A substância 2, seu derivado per-O-acetil-1L-(+)-bornesitol, mio-inositol e onze
carboidratos (D-manose, D-glicose, D-galacatose, D-xilose, D-frutose, L-arabinose, D-dulcitol, melibiose, sacarose, lactose e rafinose) foram avaliados no ensaio de inibição da ECA. A atividade IECA não foi observada para o derivado peracetilado de 2, para os dissacarídeos,
nem para o oligossacarídeo rafinose. Já 2 (CI50 = 41,4 ± 9,6 mM), D-galactose (CI50 = 35,7 ± 5,6 mM), D-glicose (CI50 = 85,7 ± 23,3 mM) e mio-inositol (CI50 = 449,2 ± 39,68 mM) foram ativos no ensaio. L-(+)-bornesitol e D-galactose apresentam, como característica estrutural comum, uma hidroxila em posição axial vicinal ao átomo de carbono com substituinte hidroxi-metileno ou metoxila, que parecem ser requisitos estruturais importantes para a atividade IECA. A ausência desses grupos em C6 poderia explicar a inatividade da D-xilose,
bem como a atividade 10 vezes inferior do mio-inositol em relação a 2. A presença de hidroxilas na molécula também parece ser essencial para a atividade IECA, uma vez que a peracetilação inativou 2. EHS e suas frações não apresentaram atividade nos ensaios de inibição das enzimas aromatase, ornitina descarboxilase e COX-1, nas concentrações avaliadas. No ensaio de inibição da COX-2, EHS não foi ativo, entretanto, foram ativas as frações em EtOAc (ICOX-2 = 58,8 ± 3,0%) e MeOH (62,8 ± 5,8%). 2 e outros ciclitóis (sciloinositol,
peracetilado de 2, mio-inositol e mio-inositol-b-D-galactosídeo) foram avaliados no ensaio de inibição da COX-1 e -2. Todos foram inativos no ensaio da COX-1 e apenas 2 inibiu a COX-2 (ICOX-1= 29,1 ± 3,8%; ICOX-2= 59,8 ± 6,4%), indicando seletividade de 2. No ensaio de indução da QR apenas EHS (DC= 19,7 ± 0,0 mg/mL; CI50= 19,8 ± 0,6 mg/mL; IQ = 1,0) e as frações hexânica (DC = 21,5 ± 0,7 mg/mL; CI50= 19,6 ± 0,2 mg/mL; IQ = 0,9) e em EtOAc:MeOH (1:1) (DC = 16,6 ± 0,4 mg/mL; CI50= 48,5 ± 2,9 mg/mL; IQ = 2,9) foram ativas. No ensaio de indução de ARE, EHS (CE50 = 19,7 ± 1,0 mg/mL) e as frações oriundas
do fracionamento preliminar, exceto a fração hexânica, foram ativas; no entanto, nenhum dos compostos isolados apresentou atividade. No ensaio de inibição de NF-kB induzido por TPA, EHS (CI50 = 17,4 ± 5,8 mg/mL) e as frações oriundas do fracionamento preliminar foram
ativos, sugerindo potencial atividade antiinflamatória e quimiopreventiva de câncer. O fracionamento de EHS biomonitorado por este ensaio resultou no isolamento de 1 (CI50 = 26,8 ± 6,3 mM), 2 (CI50 = 27,5 ± 3,8 mM) e ácido quínico (CI50= 85,0 ± 12,3 mM, 3). Nenhuma das amostras ativas apresentou atividade antiproliferativa in vitro das linhagens celulares HepG2, LU-1, MCF-7 e LNCap, na concentração de 20 mg/mL. Todas as amostras ativas foram avaliadas qDestaca-se que as frações apresentaram atividade inibitória da ECA e de NF-kB superiores aos sólidos isolados, indicando sinergismo entre os constituintes. O
derivado acetilado de 2 (CI50 = 38,4 ± 6,2 mM), scillo-inositol (CI50 = 83,0 ± 13,7 mM) e mioinositol- b-galactosídeo (CI50 = 52,4 ± 8,4 mM) foram ativos no ensaio de inibição de NF-kB, enquanto o mio-inositol apresentou-se inativo. Outros constituintes isolados das frações
ativas não apresentaram atividade nos ensaios supracitados, incluindo canferol-3-Orutinosídeo e os ácidos 5-O-cafeoil-quínico, trans-4-hidroxi-cinâmico e cis-4-hidroxicinâmico. O lupeol, a-amirina, e um 3b-O-éster de ácido graxo do lupeol não foram avaliados no ensaio de inibição da ECA, sendo inativos nos modelos de quimioprevenção de
câncer. A ocorrência de todas as substâncias isoladas no presente trabalho, exceto o ácido 5-O-cafeoil-quínico, é descrita pela primeira vez para Hancornia speciosa. Os resultados sugerem ser L-(+)-bornesitol, rutina e ácido quínico os principais constituintes responsáveis
pelas atividades biológicas.
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Bertollo, Giovanni Margotto. "O processo magistral de medicamentos em farmácias com manipulação do Estado do Espírito Santo, em cumprimento à legislação específica do setor." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7P5J94.
Texte intégralRésumé :
Quality and safety in public health make a binomial that must be reached and maintained, despite economical, regional or operational factors. Medicines are fundamental instruments to guarantee the access to health. Therefore, the quality of compounding medicines must be assured by its producers as it is a right of consumers. This is a challenging issue for compounding pharmacies, mainly due to the particularities associated with the production process of compounded medicines, like the unfeasibility of implementing a quality control
system similar to that used in pharmaceutical industries. The aim of the present study was evaluating de degree of suitability of compounding pharmacies in the state of Espírito Santo to the most relevant requirements of Brazilian legislation, including RDC 33/2000 and RDC 214/2006. An epidemiologic transversal experimental design was carried out and an interview guide was elaborated based on regulatory agency inspection checklists in order to collect data about the selected compounding pharmacies. This guide did not supply information
about quality when used alone. This observation may be due to the simply demonstrative character of the guide regarding the presence of items related to the structure and process, without a qualitative evaluation. Simultaneously to this evaluation, analysis of a medicine selected as a marker of the work quality in pharmacies (finasteride 1 mg capsules) was performed. The analyses of this medicine demonstrated that 80,5% of the evaluated compounding pharmacieswere in agreement with Brazilian regulatory agency requirements.<br>Qualidade e segurança na saúde pública formam um binômio a ser alcançado e mantido, independente de fatores econômicos, operacionais e/ou regionais. O medicamento se configura como um instrumento fundamental para a garantia do direito de acesso à saúde. Nesta vertente a qualidade do medicamento magistral deve ser assegurada pelos estabelecimentos produtores como um direito de todos seus consumidores. Este é um dos temas mais desafiadores do segmento, principalmente em virtude das peculiaridades inerentes ao processo magistral, em que cada medicamento é único, dificultando com isso a implantação de um sistema de controle de qualidade
similar ao utilizado pela produção em grande escala de uma indústria
farmacêutica. Este trabalho foi conduzido com objetivo de verificar o grau de adequação das condições consideradas de maior relevância na legislação, incluindo as RDC 33/2000 e RDC 214/2006, em estabelecimentos magistrais do Estado do Espírito Santo. Um desenho de pesquisa epidemiológico transversal foi realizado e a ferramenta para a coleta de dados foi o guia de verificação e entrevista, baseado nos roteiros de inspeção da Anvisa, preenchido em visitas às farmácias amostradas. Esse guia não apresentou poder de discriminação satisfatório entre as farmácias. Tal fato pode se dever ao seu caráter meramente demonstrativo da existência ou não de itens referentes à estrutura e processos, sem verificação qualitativa dos mesmos.
Atrelada a esta verificação foi realizada uma análise de um medicamento selecionado como marcador da qualidade do trabalho das farmácias finasterida 1 mg cápsulas. As análises desse medicamento mostraram que o nível de qualidade dentro das especificações farmacopéicas avaliadas foi de 80,5% das farmácias.
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Nogueira, Isabel Ramadas Leite. "Formação de par iônico como uma possível estratégia de aumento da permeação cutanea da paromomicina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7PNHFY.
Texte intégralRésumé :
Paromomycin (PA), an aminoglicoside antibiotic, has been used as an alternative for topical treatment of the cutaneous leishmaniasis (CL). Although this treatment has shown promising results, it has not been successful in accelerating the recovery in most cases. This could be attributed, at least in part, to the low skin penetration of PA due to its hidrophilicity. An alternative to increase its skin permeation / penetrationwould be the formation of a neutral ion pair, formed by PA in free base form and organic acids, since lipophilicity of the ionic pair is higher than that of ions individually. This work aimed to synthesise and characterize the following PA salts (ion pairs): lactate, butyrate, benzoate and cinnamate. The impact of the formation of ion pairs on the PA partition coefficient octanol / water (log K), on the PA solubility in solvents of different polarities and on the in vitro skin permeation / penetration of PA,was evaluated. Permeation experiments using pig ear skin were performed in Franz diffusion cells. Two models of skin were used: intact and stripped skin. The formation of ion pairs was insufficient to increase the log K, but increased the solubility of salts in less polar solvents, showing that there was an increase in lipophilicity of the molecules, but insufficient to increase the values of log K. The permeation of the PAfree base and ion pairs across intact skin was low. However, there was increased skin penetration when PA was in the form of ionic pair with lactate and benzoate. In the absence of the SC, there was no increase in the permeation of salts on the PA free base. Although, when the individual salt was compared with PA free base form, it is observed that the amount of PA butyrate and PA cinnamate that permeated through the stripped skin was higher. The salts that showed higher permeation onstripped skin (PA butyrate and PA cinnamate) were those whose penetration into the intact skin was lower. Data obtained in this study suggest that the choice of counterion that will effectively promote the permeation / penetration of the PA must be based on the fact that increasing the molecular weight of counter ion be a limiting factor.<br>A paromomicina (PA), um antibiótico aminoglicosídeo hidrofílico, tem sido utilizada como alternativa para o tratamento tópico de leishmaniose cutânea (LC). Apesar de esta alternativa ter mostrado resultados promissores, não tem acelerado a recuperação em muitos casos. Isto pode ser atribuído, pelo menos em parte, à baixa penetração da PA na pele devido à sua hidrofilia. Uma alternativa para aumentar sua permeação/penetração seria a formação de um par iônico neutro, formado pela PA na forma de base livre e ácidos orgânicos, uma vez que lipofilicidade do par iônico é maior do que aquela dos íons individualmente. Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados os sais (pares iônicos): lactato, butirato, benzoato e cinamato de PA.Avaliou-se o impacto da formação dos pares iônicos sobre o coeficiente de partição octanol/água (log K), solubilidade em solventes de polaridades diferentes e permeação/penetração cutânea in vitro da PA. Os experimentos de permeação cutânea foram realizados utilizando pele de orelha de porco montadas em células de difusão de Franz. Dois modelos foram usados: pele intacta e sem estrato córneo (EC). A formação dos pares iônicos não foi suficiente para aumentar o log K, porém promoveu aumento na solubilidade dos sais em solventes menos polares, mostrando que houve um pequeno aumento na lipofilia das moléculas, porém insuficiente para aumentar os valores de log K. A permeação da PA base livre e dos pares iônicos através da pele intacta foi baixa. Entretanto, houve aumento da penetração cutânea da PA quando esta estava sob a forma de par iônico com o lactato e o benzoato. Na ausência do EC, não houve aumento da permeação dos sais em relação à PA base livre. Por outro lado comparando cada sal com a PA base livre individualmente, observa-se que a quantidade de butirato de PA e de cinamato de PA que permeou através da pele sem EC foi maior do que aquela observada para a PA base livre. Ossais que apresentaram maior permeação na pele sem EC (butirato de PA e cinamato de PA) foram aqueles cuja penetração na pele intacta foi menor. Os dados obtidos neste trabalho sugerem que a escolha do contra-íon que irá favorecer efetivamente a permeação/penetração da PA deve ser baseada no fato de o aumento da massa molecular do contra íon ser um fator limitante.
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Pires, Magno Carvalho. "Síntese de macrociclos derivados de D-glicosamina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-82KM3T.
Texte intégralRésumé :
The macrocycles form an important class of compounds that, by having various biological activities and many drugs available, are targets of intense research. The challenge of synthesizing macrocycles via short and efficient synthetic routes, with yields that made possible the assessment of organic compounds, were the goals of this work.Two glycosides were synthesized from D-glucosamine by four steps. These glycosides were submitted to Bu3SnH/AIBN-mediated radical carbocyclization reactions to furnish three macrocycles and two products of aromatic radical substitution.<br>Os macrociclos constituem uma relevante classe de compostos que, por possuir diversas atividades biológicas e muitos fármacos disponíveis no mercado, são alvos de intensa pesquisa. O desafio de sintetizar macrociclos por meio de rotas sintéticas curtas e eficientes, com rendimentos que tornassem possível a avaliação biológica dos compostos, foram os objetivos do presente trabalho. Foram sintetizados dois glicosídeos a partir da glicosamina em quatro etapas, os quais foram submetidos à reação de carbociclização radicalar mediada por Bu3SnH/AIBN. Das reações de ciclização, obtiveram-se três macrociclos e dois produtos de substituição aromática radicalar.
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Junqueira, Daniela Rezende Garcia. "Sistemas de escores clínicos para diagnóstico de trombocitopenia induzida por heparina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7P5J4G.
Texte intégralRésumé :
Within the adverse reactions to the anticoagulant heparin, heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a dangerous and usual hematological adverse reaction. Its most important consequence is the paradoxal increase in the risk of thromboembolic complications, this being able to be increased up to 75 %. The early detection of the reaction and the immediately introduction of adequate treatment may overcome this serious clinical condition. The thrombocytopenic condition of HIT is due to the platelet activation induced by heparindependents antibodies. The diagnosis relies on monitoring platelets count and on the
investigation of existing antibodies in the patients serum or of the activation of the platelets induced by these antibodies. Thrombocytopenia is the main signal of the adverse reaction and laboratorial tests constitute the golden-pattern diagnosis for HIT. Clinical Score Systems (CSS) have been developed to evaluate HIT considering only the clinical symptoms of
suspect cases. This study aimed to determinate the reliability and accuracy of two CSS described in literature in comparison to golden-pattern diagnosis, as well as to propose a new system to HIT diagnosis. For this, it was used a group of 73 clinical cases extracted from the literature to which the system was applied. The determination of reliability and accuracy was made by means of kappas coefficient and measures of sensibility and specificity. The analysis showed that previous CSS agrees from regular to poor with the results of laboratorial
tests. The proposed CSS, even with a few advantages, did not reach the ideal concordance level. The accuracy evaluation showed that, in a general way, these systems need to be improved in means of sensibility and specificity. The results demonstrate that it is still necessary to upgrade the construction of these instruments using tools as from statistics multivariate analysis. Keywords: heparin-induced thrombocytopenia; clinical score systems; concordance; reliability, accuracy.<br>Dentre as reações adversas ao anticoagulante heparina, a trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é uma reação adversa hematológica freqüente e perigosa, cuja conseqüência mais importante é o aumento paradoxal do risco de complicações tromboembólicas,
aumentado em até 75%. A detecção precoce da reação e a introdução de tratamento adequado imediato possibilitam a reversão dessa grave situação clínica. O quadro trombocitopênico da TIH é devido à ativação plaquetária induzida por anticorpos dependentes de heparina. Seu
diagnóstico depende da monitorização do número de plaquetas e da investigação da presença de anticorpos no soro do paciente ou da ativação das plaquetas induzida por esses anticorpos. A trombocitopenia é o principal sinal da reação adversa e os testes laboratoriais constituem o diagnóstico padrão-ouro para TIH. Sistemas de escore clínico (SEC) foram desenvolvidos para avaliar a ocorrência da TIH considerando somente os sintomas clínicos dos casos
suspeitos. Esse estudo objetivou determinar a confiabilidade e a acurácia de dois SEC descritos na literatura em comparação ao diagnóstico padrão-ouro, bem como propor um novo sistema para o diagnóstico da TIH. Para isso, utilizou-se um conjunto de 73 casos clínicos extraídos da literatura aos quais esses sistemas foram aplicados. A determinação da confiabilidade e da acurácia foi realizada por meio do coeficiente de kappa e das medidas de sensibilidade e especificidade. A análise demonstrou que os SEC existentes concordam de forma regular a ruim com os testes laboratoriais. O SEC proposto, apesar de apresentar algumas vantagens, não alcançou um nível de concordância ideal. A avaliação da acurácia mostrou que, de forma geral, esses sistemas necessitam ser aprimorados em termos
sensibilidade e especificidade. Os resultados demonstram que é necessário aprimorar a construção desses instrumentos utilizando recursos como análises estatísticas multivariadas. Palavras chaves: trombocitopenia induzida por heparina; sistemas de escore clínico;
concordância; confiabilidade, acurácia.
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Carneiro, Guilherme. "Lipossomas contendo paromomicina:: desenvolvimento, caracterização e estudos de permeação cutânea in vitro." Universidade Federal de Minas Gerais, 2007. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7E6P24.
Texte intégralRésumé :
Paromomycin (PA), an aminoglicoside antibiotic, has been used as an alternative for topical treatment of the cutaneous leishmaniasis (CL). Although this treatment has shown promising results, it has not been successful in accelerating the recovery in most cases. This could be attributed, at least in part, to the low skin penetration of PA. Considering that liposomal formulations usually provide skin penetrationenhancement, the aim of this study was to prepare and to characterize liposomal formulations containing PA and to investigate their potential as topical delivery systems of this antibiotic. Large unilamellar vesicles (LUVs) were prepared by reverse-phase evaporation method. The lipids used were soybean phosphatidylcholine (PC), PC/Cholesterol (Chol) (molar ratio 60:40), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and DPPC/Chol (molar ratio 60:40). Permeation experiments using pig ear skin were performed in Franz diffusion cells. Three models of skin were used: intact, stripped and without epidermis. The removal of the stratum corneum (SC 30 strippings) was confirmed by the determination of transepidermal water loss (TEWL) values and by histological analysis, which demonstrated an almost complete removal of EC. The removal of the epidermis was confirmed by histological analysis. PA permeation through intact skin was negligible, independent of the formulation tested. However, the skin penetration (as % dose applied) was 7.2 ± 0.2%, 4.8 ± 0.2% and 1.9 ± 0.1% for PC, PC/Chol and aqueous solution, respectively. Drug permeation across stripped skin was 19.6 ± 0.8%, 6.1 ± 0.5% and 1.0 ± 0.6% for PC, PC/Chol and aqueous solution, respectively, whereas permeation across skin without epidermis was 7.3 ± 0.7%, 10 ± 2% and 26 ± 3%. Thus, liposomes provided significant PA penetration and permeation enhancement across intact and stripped skin while controlled topical delivery was observed in permeation across skin without epidermis.<br>A paromomicina (PA), um antibiótico aminoglicosídeo hidrofílico, tem sido utilizada como alternativa para o tratamento tópico de leishmaniose cutânea (LC). Apesar de este regime ter mostrado resultados promissores, ele não tem acelerado a recuperação em muitos casos. Isto pode ser atribuído, pelo menos em parte, à baixa penetração da PA na pele. Uma vez que as formulações lipossomais proporcionam aumento de penetração cutânea, o objetivo deste estudo foi preparare caracterizar lipossomas contendo PA e investigar seu potencial como sistema de liberação tópica deste antibiótico. Foram preparadas vesículas unilamelares grandes (LUVs) pelo método de evaporação por fase reversa. Os lípides usados foram fosfatidilcolina de soja (PC), PC/Colesterol (Chol) (razão molar 60/40), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e DPPC/Chol (razão molar 60/40). Os experimentos de permeação cutânea foram realizados utilizando pele de orelha de porcomontadas em células de difusão de Franz. Três modelos foram usados: pele intacta, sem estrato córneo (EC) e sem epiderme. A remoção do EC (30 strippings) foi confirmada por meio da determinação da perda de água transepidérmica (PAT) e de análises histológicas, as quais demonstraram uma remoção quase completa do EC. A retirada da epiderme foi confirmada por meio de análises histológicas. Apermeação da PA através de pele intacta foi desprezível, independente da formulação testada. Entretanto, a penetração cutânea (% da dose aplicada) foi de 7.2 ± 0.2%, 4.8 ± 0.2% e 1.9 ± 0.1% para PC, PC/Chol e solução aquosa, respectivamente. A permeação do fármaco através de pele sem EC foi de 19.6 ± 0.8%, 6.1 ± 0.5% e 1.0 ± 0.6% para PC, PC/Chol e solução aquosa, respectivamente, enquanto que a permeação através de pele sem epiderme foi de 7.3 ± 0.7%, 10 ± 2% e 26 ± 3%. Assim sendo, os lipossomas proporcionaram aumento significativo da penetração e permeação da PA através da pele intacta esem EC, enquanto que uma liberação tópica controlada foi observada em permeação através de pele sem epiderme.
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Lara, Vanessa Carla Diniz. "Desenvolvimento de nanocápsulas contendo ácido retinóico pata tratamento tópico da acne." Universidade Federal de Minas Gerais, 2008. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7PNH8S.
Texte intégralRésumé :
Acne vulgaris is a frequent condition affecting about 80 percent of teenagers in the world. According to the evolution, acne is classified as mild, moderate or severe. Retinoic acid (tretinoin; RA) is the first choice for patients with mild to moderate acne. Nevertheless, topicalapplication of RA is followed by a high incidence of adverse affects: local irritation such as erythema, peeling and burning at the application site and increased susceptibility to sunlight. Strategy for the new formulations is modifying local bioavailability, controlling RA release through polymers, and promoting follicular targeting resulting in more efficient treatment withreduced side effects. Nanocapsules (NC) representing an interesting alternative for controlled release, as well as for their capacity to target the pilosebaceous unit. NC has high entrapment efficiency for lipophilic drugs, as RA (log P = 4.6), low polymer content and low inherent toxicity. The aim of this work was the preparation, characterization and investigation of the release profile and cutaneous permeation of the RA-loaded NC. NC containing RA was prepared by nanoprecipitation method. NC were characterized for size, homogeneity (IP) and zeta potential using a Zetasizer 3000HS. The external morphology was evaluated by atomic force microscopy (AFM). The in vitro release studies were evaluated through Teflon (0.45 ìm) and Nylon (0.22 ìm) membranes, using Franz diffusion cells. Encapsulation efficiency of RA in NC was high (~90%). The average diameter, calculated by photon correlation spectroscopy (PCS), ranged from 218 to 318nm (blank NC) and from 219 to 281nm (RA-loaded NC). The zeta potential ranged from 31.5 to 44.0 mV (blank NC) and from 26.0 to 50.0 mV (RA-loaded NC). Blank NC maintained the physicochemical stability after 30 days of storage at 25oC, however RA-loaded NC was not able to prevent RA degradation (reduction of 40% in drug concentration was observed after 30 days). RArelease from a nanocapsule (NC) was higher than that observed for drug solution and minor that observed for Nanoemulsion (NE). The low release from solution was due to evaporation of ethanol and precipitation of RA in donor compartment. The polymer present in the interface of the NC provided controlled release of the RA. The permeation studies conducted in dermatomated pig ear skin were performed for 8h according to the clinical application time. It indicated that RA was not found in receptor chambers from NC and NE. The alcoholicsolution containing RA permeated the skin. This might be due to the significant penetration enhancement effect of ethanol and propylene glycol. It is concluded that the NC formulation can avoid the systemic uptake of tretinoin in comparison with the control and NC present apotential to avoid the systemic adverse side effect. These results indicate that RA-loaded NC with skin targeting may be a promising carrier for topical application of tretinoin controlling release system and avoiding adverse effects.<br>Acne vulgaris é uma condição que afeta cerca de 80% dos adolescentes no mundo. De acordo com sua evolução, acne é classificada como média, moderada ou severa. Ácido retinóico(tretinoína; AR) é a primeira escolha para pacientes com acne média a moderada. Contudo, aplicação tópica de AR é seguida por uma elevada incidência de reações adversas: irritação local tais como eritema, peeling e queimação no sítio de aplicação e susceptibilidade à luz solaraumentada. Estratégia para novas formulações é modificar a biodisponibilidade local, controlando a liberação do AR através de polímeros, e promover o direcionamento folicular, resultando num tratamento mais eficiente com efeitos colaterais reduzidos. Nanocápsulas (NC) representam uma alternativa interessante para liberação controlada, tão bem como pela capacidade de se acumular na unidade pilosebácea. NC têm elevada eficiência de encapsulaçãopara fármacos lipofílicos, tais como AR (log P = 4,6), baixo conteúdo polimérico e baixa toxicidade inerente. O objetivo desse trabalho foi a preparação, a caracterização e a investigação do perfil de liberação e permeação cutânea das NC contendo AR. NC contendo AR forampreparadas pelo método da nanoprecipitação. NC foram caracterizadas por tamanho, homogeneidade (Índice de polidispersão) e potencial zeta usando um Zetasizer 3000HS. A morfologia externa foi avaliada por Microscopia de Força Atômica (MFA). Os estudo de liberaçãoin vitro foram avaliados através da membrana de teflon (0,45 ìm) e de nylon (0,22 ìm), usando células de difusão de Franz. Eficiência de encapsulação de AR em NC foi elevada (~90%). O diâmetro médio, calculado por Espectroscopia de Correlação de Fótons, variou de 218 a 318 nm (NC brancas) e de 219 a 281 nm (NC contendo AR). O potencial zeta variou de 31,5 a 44,0 mV (NC brancas) e de 26,0 a 50,0 mV (NC contendo AR). NC brancas mantiveram a estabilidade físico-química após 30 dias de armazenamento a 25oC, contudo NC não foramcapazes de prevenir a degradação do AR (redução de 40% na concentração do fármaco foi observada após 30 dias). Liberação do AR a partir da nanocápsula (NC) foi maior que aquela observada para solução do fármaco e menor do que para Nanoemulsão (NE). A baixa liberação da solução foi devido à evaporação do etanol e precipitação do AR no compartimento doador. O polímero presente na interface da NC produziu liberação controlada do AR. Os estudos de permeação conduzidos em pele dermatomada de orelha de porco foram realizados por 8 horas, conforme o tempo de aplicação clínica. Ele indicou que o AR não foi encontrado nos canais receptores para NC e NE. A solução alcoólica contendo AR permeou a pele. Isso pode ser devido ao efeito significante acelerador de penetração do etanol e do propilenoglicol. Conclui-se que a formulação de NC pode evitar a captação sistêmica de tretinoína em comparação com o controle e a NC apresenta um potencial de evitar efeitos colaterais sistêmicos. Esses resultadosindicam que a NC contendo AR, com alvo para a pele, pode ser um carreador promissor para aplicação tópica de um sistema de liberação controlada de tretinoína e evitar reações adversas.
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Faraco, Renata Fontes Prado. "Reações de carbociclização radicalar de meta-iodobenzamida derivada de D-galactose visando à sintese de benzomacrolactamas, potencias agentes bioativos." Universidade Federal de Minas Gerais, 2007. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7E6FN2.
Texte intégralRésumé :
Macrocycles display remarkable biologic activities and many of these compounds, or their derivatives, are used as drugs, among them, erythromycin, ciclosporin, vancomycin and anphotericin B. Among macrocycles with biological activities, there are the macrolactams, asvicenistatin, ascomycin, pimecrolimus, and others. Although macrocycles synthesis is considered one of the greatest challenges in organic synthesis, the immense chemical diversity and the bioactive potential of these compounds have been stimulating their synthesis investigation. Different methodologies can be used for macrocycles synthesis, among them, the tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction.To investigate the carbohydrates role and their stereochemistry in macrocyclizations by tri-nbutyltin hydride, as well as the influence of the groups directly involved in the cyclization reaction and their relative position in the carbohydrate, the research group of Laboratório de Química Farmacêutica/Faculdade de Farmácia/UFMG, in partnership with Departamento de Química/ ICEx/UFMG (QF/DQ/UFMG), have been developing researches related to benzomacrolactams synthesis by tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction.Carrying on this research program, it was synthesized the m-allyloxyiodobenzamide methyl 4-Oallyl- 2,3-di-O-benzyl-6-deoxy-6-(3-iodobenzoylamino)-a-D-galactopyranoside (GAX), which wasundergone to Bu3SnH-mediated radical carbocyclization reactions. Four reactions of GAX with Bu3SnH were carried out, in different conditions (reagents concentration and addition time, solvent). Macrolactams were not isolated from any reaction. The acyclic reduction product, methyl4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-deoxy-6-benzoylamino-a-D-galactopyranoside (GAXC) was isolated from three reactions. In one of the reactions, which the reagents dilution and addition time were bigger than in other reactions, it was got an unexpected and unheard product, methyl 4-O-allyl-2,3-di-Obenzyl- 6-deoxy-6-(3-phenylbenzoylamino) -a-D-galactopyranoside (GAXD). This product was formedby attack of aryl radical from GAX on benzene, the reaction solvent.The structures of the synthesized compounds were elucidated by their IR and NMR spectra (1H,13C and 2D experiments). It was also obtained the high resolution mass spectra of GAX, GAXC and GAXD. The m-allyloxyiodobenzamide GAX, the products isolated from radical reactions (GAXC and GAXD), GA6 and GA7 were undergone to antibacterial and antifungal tests and did not show any activity.<br>Os macrociclos apresentam importantes atividades biológicas e muitos deles, ou seus derivados, são usados como fármacos (eritromicina, ciclosporina, vancomicina e anfotericina B). Entre osmacrociclos que apresentam atividades biológicas encontram-se as macrolactamas, como a vicenistatina, ascomicina, pimecrolimus, entre outros. Embora a síntese de macrociclos seja considerada um dos maiores desafios da síntese orgânica, a diversidade estrutural e o potencial bioativo são estímulos para diversos grupos de pesquisainvestigarem a síntese dessas substâncias. Diversas metodologias são usadas para a síntese de macrociclos, entre as quais a carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho (Bu3SnH).Com o intuito de se verificar o papel de carboidratos e de sua estereoquímica em macrociclizações mediadas por hidreto de tri-n-butilestanho, assim como as influências dos grupos envolvidos diretamente na reação de ciclização e de suas posições relativas na unidade sacarídica, o grupo do Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia/UFMG, em parceria com o Departamento de Química do ICEx/UFMG (QF/DQ/UFMG), vem desenvolvendo um programa de pesquisa de síntese de benzomacrolactamas por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho.No âmbito deste programa, foi sintetizada a m-aliloxiiodobenzamida inédita 4-O-alil-2,3-di-Obenzil-6-desoxi-6-(3-iodobenzoilamino)-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAX), que foi submetida à reação de carbociclização radicalar com Bu3SnH. Foram realizadas quatro reações de GAX com Bu3SnH em diferentes condições (solvente, diluição e tempo de adição dos reagentes). De nenhuma das reações isolaram-se macrolactamas. O produto acíclico reduzido, 4-O-alil-2,3-di-Obenzil-6-desoxi-6-benzoilamino-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAXC), foi isolado de três reações. Em uma das reações, em que a diluição e o tempo de adição dos reagentes foram maiores, isolou-se o produto inédito e inesperado, 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-desoxi-6-(3-fenilbenzoilamino)-a-D-galactopiranosídeo de metila (GAXD), formado por reação entre o radical arila proveniente de GAX e benzeno, o solvente da reação. As estruturas dos produtos obtidos foram elucidadas pelos seus espectros no IV, de RMN de 1H e de 13C e experimentos de RMN 2D, além de massas de alta resolução e exatidão, em alguns casos.A m-aliloxiiodobenzamida GAX, os produtos isolados das reações radicalares (GAXC e GAXD) e dois intermediários (GA6 e GA7) foram submetidos a testes de atividade antimibacteriana e antifúngica e não demonstraram atividade.
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Carmo, Vildete Aparecida Sousa. "Preparação, caracterização e marcação de lipossomas pH - sensíveis com tecnécio-99m para identificação de focos inflamatórios." Universidade Federal de Minas Gerais, 2007. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7DDHUR.
Texte intégralRésumé :
Physicochemical characterization of conventional and long-circulating pH-sensitive liposomes (DOPE/CHEMS and aPEG2000-DSPE or mPEG2000-DSPE/DOPE/CHEMS, respectively) as well as conventional and long-circulating non-pH-sensitive liposomes (DOPC/COL and aPEG2000-DSPE or mPEG2000-DSPE/DOPC/COL, or mPEG2000-DSPE/HSPC/COL, respectively) showed mean diameter vesicles between 99.8nm and 124,3nm, presenting good homogeneity (polydispersity index 0,25). The zeta potential was negative in all liposomes preparations, except in liposomes modified with aPEG2000-DSPE, which presented a positive zeta potential. Atomic force microscopy images showed that conventional pH-sensitive liposomes are prone to aggregation of vesicles. In vitro studies of the interaction of the complement system with the liposomes were performed using a hemolytic assay in rat serum. The nonpH- sensitive liposomes activated the complement system while pH-sensitiveliposomes shown to be poor activators of complement in rat serum. Studies of biodistribution and scintigraphic imaging were performed to evaluate the ability of long-circulating pH-sensitive liposomes composed of mPEG2000- DSPE/DOPE/CHEMS and labeled with technetium-99m (99mTc) to identify inflammatory and infectious sites in experimental models. Preformed glutathionecontaining long-circulating pH-sensitive liposomes were labeled with 99mTc- Hexamethylpropyleneamine oxime (99mTc-HMPAO). The radiolabeled long-circulating pH-sensitive liposomes (99mTc-SpHL) were administered intravenously afterinflammatory and infectious foci were induced in rats and mice, respectively. In the biodristribution studies, the animals were killed at pre-established time intervals, and tissues were removed and analyzed for 99mTc content using an automatic scintillation apparatus. Scintigraphic imaging was performed at different times after injection of99mTc-SpHL. A significantly amount of 99mTc-SpHL was taken up by organs of the mononuclear phagocyte system (spleen and liver). Moreover, the 99mTc-SpHL uptake was significantly higher in the inflamed and infected regions when compared to the respective controls (p<0.05), and the lesions could be visualized scintigraphically at30 minutes after injection. The ratio of the target/no-target radioactivity counts was superior to 1.5 at all times investigated. This result indicates that the 99mTc-SpHL presents a high tropism for inflammation and infection sites and may be useful as a radiopharmaceutical to identify these foci. Key words: pH-sensitive liposomes, technetium-99m, inflammation, infection, scintigraphy, complement system.<br>A caracterização físico-química de lipossomas pH-sensíveis convencionais e de longa circulação (DOPE/CHEMS e aPEG2000-DSPE ou mPEG2000-DSPE/DOPE/ CHEMS, respectivamente) bem como de lipossomas não-pH-sensíveis convencionais e de longa circulação (DOPC/COL e aPEG2000-DSPE ou mPEG2000- DSPE/DOPC/COL ou mPEG2000-DSPE/HSPC/COL, respectivamente) mostrou diâmetro médio das vesículas compreendido entre 99,8 nm e 124,3 nm, apresentando boa homogeneidade (índice de polidispersão 0,25). O potencial zeta foi negativo para todas as preparações, exceto para os lipossomas modificados com aPEG2000-DSPE, os quais apresentaram potencial zeta positivo. As imagens de microscopia de força atômica mostraram que os lipossomas pH-sensíveis convencionais são propensos à agregação das vesículas. Estudos in vitro dainteração do sistema complemento com os lipossomas foram realizados em soro de rato usando um ensaio hemolítico. Os lipossomas não-pH-sensíveis convencionais e de longa circulação ativaram o sistema complemento enquanto os lipossomas pHsensíveisconvencionais e de longa circulação mostraram ser menos ativadores do complemento. Estudos de biodistribuição e imagens cintilográficas foram realizados para avaliar a habilidade de lipossomas pH-sensíveis de longa circulação, constituídos por mPEG2000-DSPE/DOPE/CHEMS, e marcados com tecnécio-99m (99mTc) para identificar sítios de inflamação e infecção em modelos experimentais. Lipossomas pH-sensíveis de longa circulação contendo glutationa foram marcadoscom 99mTc-Hexametilpropileno amino oxima (99mTc-HMPAO). Os lipossomas pHsensíveis de longa circulação radiomarcados (99mTc-LpHS) foram administrados por via intravenosa em ratos e camundongos após indução dos processos inflamatório e infeccioso, respectivamente. Nos estudos de biodistribuição os animais foramsacrificados em intervalos de tempos pré-estabelecidos e os tecidos removidos para determinação da radioatividade em um cintilador de poço. As imagens cintilográficas foram obtidas em diferentes tempos após administração intravenosa dos 99mTc- LpHS. Os 99mTc-LpHS foram significativamente captados pelos órgãos do sistema fagocitário mononuclear (baço e fígado). Além disso, a captação dos 99mTc-LpHS no foco inflamatório e no abscesso foi significativamente maior quando comparada aos respectivos controles (p<0,05) e as lesões foram visualizadas nas imagens cintilográficas em 30 minutos após injeção dos 99mTc-LpHS. A relação alvo/não-alvo da radioatividade contada nas regiões de interesse foi superior a 1,5 para todos ostempos investigados. Esses resultados indicam que os 99mTc-LpHS apresentam alto tropismo para regiões inflamadas e infectadas e podem ser úteis como um radiofármaco para auxiliar no diagnóstico de processos inflamatórios e infecciosos.
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Barbosa, Jamile. "Campomanesia lineatifolia Ruiz e Pav.: estudo fitoquímico e avaliação da atividade antioxidante." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-82XKM7.
Texte intégralRésumé :
Campomanesia lineatifolia Ruiz & Pav. is a fruit tree belonging to the Myrtaceae Jussieu family, popularly known in Brazil as gabiroba or guabirabeira. Its native form can be found in the western Amazonia. The leaves and stem bark of Campomanesia species are popularly used as a healing agent or in the treatment of diarrhea and gastric ulcer. It was researched the major special metabolites of Campomanesia lineatifolia and was evaluated its potential in vitro antioxidant activity, related to their traditional uses. Leaf powder was submitted to percolation in ethanol and the obtained crude extract was pre-purified by liquid-liquid partition in immiscible solvents with increasing polarities, wich originated four fractions: Hex. Fr., CH Fr., EtOAc Fr. and BuOH Fr. The EtOAc fraction, wich showed the best antioxidant activity, was fractionated using high-speed countercurrent chromatography (HSCCC) and reversed-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC). This fractionation resulted in the isolation of three substances. Two of them were identified by spectroscopic techniques as catechin and quercitrin. The crude ethanolic extract and the fractions, as well as the isolated substances catechin and quercitrin, were submitted to four in vitro antioxidant activity tests: TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity); DPPH (2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl/Free Radicals Sequestrant); Antioxidant Capacity (Phosphomolybdenum method); Reducing Power (Ferricyanide method/Prussian Blue). The total phenols, tannins and flavonoids were determined in the leaf powder, crude extract and obtained fractions. C. lineatifolia is rich in phenols, with large amount of tannins (»18% for crude extract) and flavonoids (»9% for EtOAc Fr.). The crude ethanolic extract shown antioxidant activity in all performed tests and the best results were achieved in the BuOH Fr. and AcOEt Fr. Their DPPH test showed a EC of 10.02±0.05 and 6.83±0.04 µg/mL and the TEAC assay 1.69±0.10 and 1.36±0.10, respectively. So, is suggested that high polyphenols concentration in C. lineatifolia extract and fractions and the antioxidant activity are closely related to their ethnopharmacological uses. Key-words: Campomanesia lineatifolia, Myrtaceae, gabiroba, in vitro antioxidant activity, DPPH, TEAC.<br>Campomanesia lineatifolia Ruiz e Pav. pertence à família Myrtaceae Jussieu e é conhecida popularmente no Brasil como gabiroba ou guabirabeira. A espécie é uma árvore frutífera e a sua forma nativa pode ser encontrada no ocidente da Amazônia. As folhas e as cascas do caule de espécies de Campomanesia são usadas popularmente no tratamento da diarréia, úlcera gástrica e como cicatrizante. Foram pesquisados os metabólitos especiais majoritários de Campomanesia lineatifolia e foi avaliada sua potencial atividade antioxidante, in vitro, relacionada aos seus usos tradicionais. O pó das folhas da planta foi submetido à percolação em etanol e o extrato bruto obtido foi pré-purificado por partição líquido-líquido em solventes imiscíveis de polaridades crescentes, que deram origem a quatro frações: Fr. Hex., Fr. CH 2 Cl , Fr. AcOEt e Fr. BuOH. A Fr. AcOEt, que apresentou melhor atividade antioxidante, foi fracionada utilizando-se cromatografia contracorrente de alta velocidade (HSCCC) e CLAE-FR. Esses fracionamentos resultaram no isolamento de três substâncias. Duas delas foram identificadas por técnicas espectroscópicas como catequina e quercitrina. O extrato etanólico bruto e as frações, assim como as substâncias isoladas catequina e quercitrina, foram submetidos a quatro testes de atividade antioxidante in vitro: TEAC (Capacidade Antioxidante Equivalente ao Trolox); DPPH (2,2-Difenil-1-picrilhidrazila/Sequestrador de Radicais Livres); Capacidade Antioxidante (Método do Fosfomolibdênio); Poder Redutor (Método do Ferricianeto/Azul da Prússia). O conteúdo de fenóis totais, taninos e flavonóides foi determinado no pó das folhas, no extrato etanólico bruto e nas frações obtidas. C. lineatifolia mostrou-se rica em polifenóis, com grande quantidade de taninos (»18% para o extrato etanólico) e flavonóides (»9% para a Fr. AcOEt). O extrato etanólico apresentou atividade antioxidante em todos os testes realizados e os melhores resultados foram obtidos para as frações Fr. BuOH e Fr. AcOEt. No teste do DPPH, elas apresentaram CE de 10,02±0,05 e 6,83±0,04 µg/mL e no ensaio de TEAC, 1,69±0,10 e 1,36±0,10, respectivamente. Dessa forma, sugere-se que a elevada concentração em fenóis no extrato e frações de C. lineatifolia e a atividade antioxidante estejam intimamente relacionadas às suas utilizações etnofarmacológicas. Palavras-chave: Campomanesia lineatifolia, Myrtaceae, gabiroba, atividade antioxidante in vitro, DPPH, TEAC.
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Caldeira, Leila Rodrigues. "Nanoemulsões carregadas com anfotericina B para o tratamento das leishmanioses: uma nova abordagem." Universidade Federal de Minas Gerais, 2011. http://hdl.handle.net/1843/FARC-8QPFV5.
Texte intégralRésumé :
The treatment of leishmaniasis includes topical and systemic approach.The conventional parenteral therapy is based on the use of pentavalent antimonials. Amphotericin B (AmB), the second drug of choice, can be used when treatment with antimonials is not indicated or in the case of therapeutic failure. The particular chemical structure of AmB makes it practically insoluble in water and in most organic solvents. The conventional formulation of AmB is a colloidal dispersion in which the drug is associated with sodium deoxycholate (AmB-D). Although effective, treatment with this formulation is often accompanied by toxicity. The commercially available lipid formulations appear as a way to overcome this drawback. It is known that such systems reduce AmB-related toxicity, but its high cost and difficulty of manufacturing impede its widespread use. Nanoemulsions (NE) are attractive carriers of AmB, since they are lipid systems, which are able to reduce the drug-related toxicity, in addition to being inexpensive and easy to manufacture. The strategy of incorporation of AmB in the NE droplets, without organic solvents, makes use of the pH-solubility profile of the drug. This work aims to develop AmB-loaded NE with and without the cationic lipid stearylamine (STE). The influence of STE on the physico-chemical and biological properties of NE was investigated. The NE were prepared by hot homogenization method using ultrasound probe. The average diameter of the droplets was lower in the presence of STE than in its absence. The zeta potential was positive and increased as a function of STE content, in contrast to the formulations without this lipid, which showed negative zeta potential. The encapsulation efficiency (EE) of AmB was high despite the presence of STE. Stability studies of AmB-loaded NE, with and without STE, indicated that both formulations are stable. Analysis of circular dichroism showed that AmB present in NE is predominantly in monomeric form, which is the least toxic to the host cells and more active against the parasite, in contrast with commercial AmB-D, in which there is a large proportion of free drug in oligomeric form. The results of in vitro cytotoxicity studies, by MTT assay in J774 macrophage lineage, indicated that the NE loaded with AmB, without STE and 0.1 % w/v STE, are less cytotoxic than the commercial formulation AmB- D. In addition, increasing concentration of cationic lipid leads to an increase in cytotoxicity. In vitro efficacy studies in J774 macrophages infected with Leishmania (Leishmania) amazonensis showed that AmB loaded-NE with 0.1% w/v STE shows efficacy comparable to AmB-D. Although AmB loaded-NE without STE had shown statistically lower efficacy than the conventional formulation, this reduction is not significant in view of the gain that such a formulation brings in terms of selectivity between cells of the host and parasite, therefore, an attractive option for the treatment of leishmaniasis.<br>O tratamento das leishmanioses inclui a abordagem tópica ou sistêmica. A terapia parenteral convencional baseia-se na utilização de antimonias pentavalentes. A anfotericina B (AmB), fármaco de segunda escolha, pode ser utilizada quando o tratamento com os antimoniais não é indicado ou no caso de falha terapêutica. A estrutura química peculiar da AmB torna o fármaco praticamente insolúvel em água e na maioria dos solventes orgânicos. A formulação convencional da AmB é uma dispersão coloidal na qual o fármaco associa-se ao desoxicolato de sódio (AmB-D). Embora efetivo, o tratamento com essa formulação é acompanhado de toxicidade frequente. As formulações lipídicas comercialmente disponíveis surgem como forma de superar esse inconveniente. É conhecido que tais sistemas diminuem a toxicidade relacionada à AmB, porém seu alto custo e dificuldades de preparo em escala industrial impedem seu amplo uso. As nanoemulsões (NE) são uma alternativa atraente para carreamento de AmB, uma vez que são sistemas lipídicos, capazes de reduzir a toxicidade do fármaco, além de serem de baixo custo e fácil obtenção. A estratégia de incorporação da AmB nas NE sem o uso de solventes orgânicos faz uso do perfil de pH-solubilidade do fármaco. Este trabalho tem por objetivo desenvolver NE carregadas com AmB com e sem o lípide catiônico estearilamina (STE). A influência da STE sobre as características físico-químicas e biológicas das NE foi investigada. As NE foram preparadas pelo método de homogeneização a quente, utilizando sonda de ultrassom. O diâmetro médio dos glóbulos foi menor na presença de STE do que na sua ausência. O potencial zeta foi positivo e aumentou em função do teor de STE, contrastando com as formulações sem esse lípide, que apresentaram valores negativos de potencial zeta. A eficiência de encapsulação (EE) da AmB foi alta, independente da presença de STE. Estudos de estabilidade de NE carregadas com AmB, com e sem STE, indicaram que ambas as formulações são estáveis. Análises de dicroísmo circular mostraram que a AmB presente nas NE encontra-se predominantemente na forma monomérica, que é a forma menos tóxica para o hospedeiro e mais ativa contra células do parasita, em contraste com a formulação comercial AmB-D, na qual há uma grande proporção de fármaco livre na forma oligomérica. Os resultados dos estudos de citotoxicidade in vitro, por meio do ensaio de MTT em macrófagos da linhagem J774, indicaram que as NE carregadas com AmB sem STE e contendo STE 0,1% p/v são menos citotóxicas do que a formulação comercial AmB-D. Além disso, o aumento da concentração do lípide catiônico nas formulações induz aumento de citotoxicidade. Estudos de eficácia in vitro em macrófagos J774 infectados com Leishmania (Leishmania) amazonensis mostraram que a NE carregada com AmB com STE 0,1% p/v apresenta eficácia comparável à AmB-D. Embora a NE carregada com AmB sem STE tenha apresentado eficácia estatisticamente inferior à formulação convencional, essa redução não é expressiva, tendo em vista o ganho que tal formulação traz em termos de seletividade entre células do hospedeiro e do parasita, sendo, portanto, uma alternativa atrativa para o tratamento das leishmanioses.
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Krepsky, Patricia Baier. "Composição química quantitativa e avaliação da potencial atividade vasodilatadora de Cuphea carthagenensis (Jacq.) MacBride." Universidade Federal de Minas Gerais, 2011. http://hdl.handle.net/1843/FARD-8S6TT3.
Texte intégralRésumé :
Cuphea carthagenensis (Jacq.) MacBride Lythraceae is popularly known as sete-sangrias. It is traditionally employed to treat cardiovascular diseases, among other conditions. It was not found any research about the relationship between quantitative chemical composition and biological activity. Therefore the goal of the present work was to evaluate qualitative and quantitative chemical composition of the species and its potential vasodilating activity, along with to define chemical markers and develop analytical methods. The extraction of C. carthagenensis aerial parts afforded the aqueous (EA) and ethanol (EB) extracts, whereas fractionation of EB furnished n-BuOH, aqueous soluble and aqueous insoluble in MeOH fractions together with a precipitate. TLC and HPLC analysis of the extracts and fractions, along with spectrophotometric determination of the total contents of flavonoids, tannins and proanthocyanidins indicated different chemical compositions for the preparations. Tannis showed the highest contents, reaching 75.0 ± 0.9% w/w in the n-BuOH fraction, whereas flavonoids and proanthocyanidins were the major compounds in the precipitate (5.80 ± 0.16% and 37.9% ± d.p. w/w, respectively). The potential vasodilator effect of the extracts and fractions were assayed in vitro using rat aortic rings pre-contracted with phenylefrine. All preparations were active and the vasodilatation elicited by some fractions (n-BuOH and aqueous soluble in MeOH), the precipitate and EB were statistically equivalents (pCI50 4.98 ± 0.06 to 4.85 ± 0.11; p 0.05). The contents of the assayed compounds and the of the biological assay were submitted to Spearman correlation analysis. Strong positive correlations were obtained between the vasodilator effect and the total contents of flavonoids (r = 0.90), proanthocyanidins (r = 0.90) and tannins (r = 0.60). Therefore, such groups of metabolites may constitute potential chemical markers for the species. The administration of EB and n-BuOH fraction to normotense mice (per os; doses of 10 and 100 mg/kg) induced hypotension, with significant differences among the doses (p < 0.05). The phytochemical study of C. carthagenensis afforded quercetin-3-sulfate and two flavonoids described for the first time for the species, quercetin-5-O--glucopyranoside and quercetin-3-O--arabinofuranoside. The above mentioned flavonoids are the major peaks found in the HPLC profiles of C. carthagenensis registered by DAD detector at 350 nm. An HPLC method was developed and partially validated to quantify the isolated flavonoids in the extracts of C. carthagenensis. The HPLC conditions for the simultaneous analysis of quercetin, gallic and ellagic acid in hydrolyzed extracts of C. carthagenensis was also established. However, the hydrolysis reaction did not present satisfactory precision for quantitative analysis. The isolated flavonoids as well total flavonoids, tannins and proanthocyanidins are potential chemical markers for Cuphea carthagenensis aerial parts<br>Cuphea carthagenensis (Jacq.) MacBride Lythraceae, denominada popularmente sete-sangrias, tem uso medicinal tradicional no tratamento de doenças cardiovasculares, entre outras. Como não foram encontrados estudos sobre a relação entre composição química quantitativa e atividade biológica, ou sobre identificação de metabólitos secundários polares, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a composição qualitativa e quantitativa de metabólitos secundários da espécie e sua potencial atividade vasodilatadora e hipotensora, visando definir marcadores químicos e desenvolver métodos de análise. Foram obtidos extratos aquoso (EA) e etanólico bruto (EB) de partes aéreas, bem como frações derivadas de EB (n-butanólica, aquosa solúvel e insolúvel em metanol, e precipitado). Análises cromatográficas por CCD e CLAE dos derivados da droga vegetal obtidos, bem como a quantificação dos teores totais de flavonoides, taninos e proantocianidinas indicaram composição química diferenciada para os extratos e frações. Taninos foram os metabólitos majoritários (75,0 ± 0,9% m/m) na fração n-BuOH, enquanto flavonoides e proantocianidinas foram mais abundantes no precipitado (5,80 ± 0,16 e 37,9% m/m, respectivamente). Os extratos e as frações obtidos foram avaliados em modelo in vitro de vasodilatação em preparações de aorta de ratos. Todos foram ativos, sendo o efeito vasodilatador das frações n-BuOH, aquosa solúvel em metanol, do precipitado e do EB estatisticamente equivalentes (pCI50 4,98 ± 0,06 a 4,85 ± 0,11; p 0,05). Os teores dos metabólitos e os valores de pCI50 foram submetidos a análise de correlação de Spearman. Observou-se correlação positiva forte entre a atividade biológica e os teores totais de flavonoides (r = 0,90), proantocianidinas (r = 0,90) e taninos (r = 0,60). A administração per os do extrato etanólico e da fração n-BuOH a camundongos normotensos (doses de 10 e 100 mg/kg) induziu hipotensão, com diferenças significativas entre as doses (p < 0,05). O estudo fitoquímico de C. carthagenensis resultou no isolamento de quercetina-3-sulfato, quercetina-5-O--glicopiranosídeo e quercetina-3-O--arabinofuranosídeo, sendo os dois últimos inéditos para a espécie. Estes flavonoides correspondem aos picos majoritários dos cromatogramas de C. carthagenesis registrados com detecção no UV em = 350 nm. Foi desenvolvido e parcialmente validado um método de CLAE para quantificar os flavonoides isolados em extratos de C. carthagenensis. Foram estabelecidas também as condições para a quantificação por CLAE simultânea de quercetina e dos ácidos gálico e elágico em extrato hidrolisado de C. carthagenensis. Porém, as condições de hidrólise avaliadas não apresentaram precisão satisfatória. Concluindo, os flavonoides isolados, assim como flavonoides, taninos e proantocianidinas totais são potenciais marcadores químicos de folhas de Cuphea carthagenensis
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Duarte, Rita Carolina Figueiredo. "Efeito do ácido acetilsalicílico na ativação plaquetária e perfil oxidativo em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2." Universidade Federal de Minas Gerais, 2012. http://hdl.handle.net/1843/FARC-93QNQM.
Texte intégralRésumé :
Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a metabolic disorder associated with cardiovascular complications, hyperactivation of platelets and consequent increased formation of platelet microparticles (MP). Oxidative stress is also related to macrovascular and microvascular complications of the diabetes, and the activated platelets produce reactive oxygen species (ROS) which are prothrombotic and moreover, ROS are related to the propagation of platelet activation. Acetylsalicylic acid (ASA) is an antiplatelet agent used in the prevention of atherothrombotic events by blocking the formation of thromboxane A2 via inhibition of platelet cyclooxygenase-1. The effect of ASA can be determined by the levels of 2,3-dinor-thromboxane B2 (2,3-dinor-TXB2), and 11-dehydro-thromboxane B2 (11-dhTXB2). In order to evaluate the response to ASA by means platelet activation and oxidative profile, we collected samples of blood and urine of 81 patients with DM2 in two distinct moments, the first immediately prior to initiation of treatment with ASA and the second, at the fifteenth day of treatment with 100 mg of this medication daily. These samples were analyzed to determine the urinary 11-dhTXB2 and plasma levels of 2.3 dinorTXB2 and MPs. Furthermore, were measured levels of thiobarbituric acid reactive species (TBARS) and 3 - (4,5-dimethylthiazol-2yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) for evaluation of lipid peroxidation and antioxidant status of serum, respectively. It was observed a significant decrease in the levels of 2.3 dinorTXB2 (p <0.001) and 11-dhTXB2 (p = 0.00), however most of the patients showed a reduction in levels of these markers, at the maximum, 90%. On the other side, no significant difference was found between the levels of MP, TBARS and MTT before and after use of AAS. These results analysed together indicate that ASA did not change the MP and oxidative profiles and that patients did not show an equal and satisfactory response to this drug. This finding is consistent with previous reports in the literature that patients with DM2 do not benefit in an equal way from the use of aspirin for primary prevention of atherothrombotic events.<br>O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica associada a complicações macro e microvasculares, onde se observa hiperativação de plaquetas e consequente aumento na formação das micropartículas de plaquetas (MP). O estresse oxidativo também está relacionado às complicações macrovasculares do diabetes, sendo que as plaquetas ativadas produzem espécies reativas do oxigênio (ROS) que são pró-trombóticas e, além disso, as ROS estão relacionadas com a propagação da ativação plaquetária. O Ácido Acetilsalicílico (AAS) é um agente antiplaquetário utilizado na prevenção de eventos aterotrombóticos por bloquear a formação de tromboxano A2, via inibição da ciclooxigenase-1 plaquetária. O efeito do AAS pode ser determinado pelos níveis de 2,3-dinor-tromboxano B2 (2,3-dinor-TXB2) e do 11-dhidro-tromboxano B2 (11-dhTXB2). Para avaliar a resposta ao tratamento com AAS, por meio da ativação plaquetária e do perfil oxidativo, foram coletadas amostras de sangue e urina de 81 pacientes com DM2 em dois momentos distintos, a saber: imediatamente antes do início do tratamento e aos 15 dias de uso diário de 100 mg deste medicamento. Foram quantificados os níveis urinários do 11 dhTXB2 e plasmáticos do 2,3 dinorTXB2 e das MP. Ademais, foram determinados os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e do 3-(4,5-dimetiltiazol-2yl)-2,5-difenil brometo de tetrazolina (MTT), para avaliação da peroxidação lipídica e da capacidade antioxidante do soro, respectivamente. Foi observada uma diminuição significativa dos níveis de 2,3 dinorTXB2 (p < 0,001) e de 11 dhTXB2 (p =0,00) aos 15 dias de uso do AAS, porém a maioria dos pacientes apresentou uma redução dos níveis destes marcadores de, no máximo, 90%. Por outro lado, a comparação dos níveis de MP, TBARS e MTT antes e durante o uso de AAS não apresentou diferença significativa. Estes resultados analisados em conjunto, evidenciam que o uso do AAS não modificou os perfis de micropartículas e oxidativo, e que os pacientes não apresentaram uma resposta equânime e satisfatória ao uso deste medicamento. Tal achado está em consonância com relatos prévios da literatura de que os pacientes com DM2 não se beneficiam de forma igual com o uso do AAS para prevenção primária de eventos aterotrombóticos.
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Valadares, Ydia Mariele. "Remijia ferruginea D.C, Jacaranda caroba D.C e Solanum paniculatum L:: fitoquímica, atividades biológicas e síntese de derivados dos ácido ursólico e oleanólico." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7ZPEFK.
Texte intégralRésumé :
Jacaranda caroba D.C. (Bignoniaceae), Remijia ferruginea D.C. (Rubiaceae) and Solanum paniculatum L. (Solanaceae) are plant species traditionally employed as tonic and bitter, among other uses. The main goals of the present study were to isolate and identify the major micromolecular compounds of these species, to evaluate their biological activities related to the traditional uses and to undertake chemical transformations on triterpenes obtained from the species. Ursolic acid was isolated from the ethanol extracts of J. caroba aerial parts and R. ferruginea stems, along with b-sitosterol, whereas oleanolic acid was obtained from the first and stigmasterol from the second species, being their occurrence in both here described for the first time. The fractionation of the ethanol from S. paniculatum leaves resulted in the new spirostanic saponin _25(27)-tigogenin-3-O-_-D-glucopyranoside (1), identified by spectrometric data as an epimeric mixture at C-22, along withneotigogenin and a mixture of b-sitosterol and stigmasterol. The administration of each extract at the dose of 1.0 mg/kg body weight to rats fed with high-fat diet increased the plasmatic triglycerides in comparison to the control group (p<0.05). Extracts administration at the doses of 0.1 mg/kg body weight increased the lipoprotein lipase activity, as compared to the control group (p<0.05). These results suggest the potential of the species for treating dyspepsia. S. paniculatum is also traditionally used for treating viral infections, including herpes. The ethanol extractfrom its leaves exhibited in vitro antiviral activity against Human Herpes Virus type 1 (EC50 = 428.9 ± 19.2 ìg/mL) and murine Encephalomyocarditis Virus (EC50 = 298.0 ± 11.2 ìg/mL). The saponin 1 presented significant antiherpes (EC50 = 170.8 ± 1.7 ìg/mL) and anti-vaccinia virus effects (EC50 = 177.0 ± 3.3 ìg/mL), with lowcytotoxicity (CC50 > 400 ìg/mL). Ursolic and olenaolic acids, obtained in bulk amounts from J. caroba aerial parts, were submitted to chemical transformations at C-3, C-11 and C-28 positions, resulting in 5 oleanolic derivatives and 21 ursolic derivatives, among them 6 new compounds. The cytotoxic activity of some selected ursolic derivatives was evaluated in vitro against tumor cell lines of breast MDA-MB- 231, colon HT29 and lung A549. A derivative containing hydroxyl groups at C-3 and C-28 was about nine-fold more potent than the parent compound ursolic acid. Someselected ursolic derivatives were assayed in vitro against Plasmodium falciparum and only a compound containing a keto group at C-3 was partially active (IC50 42 ìg/mL).<br>Jacaranda caroba D.C. (Bignoniaceae), Remijia ferruginea D.C. (Rubiaceae) e Solanum paniculatum L. (Solanaceae) são espécies vegetais empregadas popularmente como tônico e amargo, entre outros usos. Os objetivos do presente trabalho foram isolar e identificar os constituintes micromoleculares majoritários dessas espécies, avaliar suas atividades biológicas relacionadas ao uso tradicional erealizar transformações químicas em triterpenos obtidos das espécies. O triterpeno ácido ursólico foi isolado como constituinte comum aos extratos etanólicos de J. caroba (partes aéreas) e R. ferruginea (galhos), além de b-sitosterol. Ácido oleanólico foi obtido da primeira espécie e estigmasterol da segunda, sendo a ocorrência desses metabólitos inédita em ambas. O fracionamento do extrato etanólico de folhas de S. paniculatum resultou na obtenção da saponina espirostânica inédita 3-O-_-D-glicopiranosídeo _25(27)-tigogenina (1), identificada pormétodos espectroscópicos usuais como uma mistura epimérica em C-22, além da sapogenina neotigogenina, e de uma mistura de b-sitosterol e estigmasterol. A administração individual dos extratos vegetais na dose de 1,0 mg/Kg de peso corpóreo a ratos tratados com dieta hiperlipídica induziu aumento nos níveis de triglicérides plasmáticos, em comparação ao grupo controle (p<0,05). Observou-se,também, incremento na atividade enzimática da lipase lipoprotéica quando da administração dos extratos na dose de 0,1 mg/Kg de peso corpóreo, em relação ao grupo controle (p<0,05). Esses dados sugerem o potencial das espécies no tratamento de dispepsias. S. paniculatum é também utilizada tradicionalmente para tratar infecções virais, incluindo herpes. O extrato etanólico de folhas da espécie apresentou atividade antiviral in vitro frente aos vírus da herpes humana tipo 1 (EC50= 428,9 ± 19,2 ìg/ml) e encefalomiocardite murina (EC50 = 298,0 ± 11,2 ìg/ml). A saponina (1) exibiu significativa atividade antiherpética (EC50 = 170,8 ± 1,7 ìg/ml) e anti-vaccinia linhagem Western Reserve (EC50 = 177,0 ± 3,3 ìg/ml), além de baixa citotoxicidade (CC50 > 400 ìg/ml). Os ácidos ursólico e oleanólico, isolados em grandes quantidades de J. caroba, foram submetidos a transformações químicas nas posições C-3, C-11 e C-28. Foram obtidos 5 derivados do ácido oleanólico e 21derivados do ácido ursólico, sendo 6 inéditos. A atividade citotóxica de alguns derivados do ácido ursólico foi avaliada in vitro frente às linhagens celulares tumorais de mama MDA-MB-231, cólon HT29 e pulmão A549. Um derivado hidroxilado em C-3 e C-28 foi cerca de nove vezes mais potente que o ácido ursólico. A atividade antiplasmódica de alguns dos produtos sintetizados a partir do ácido ursólico foi avaliada in vitro frente ao Plasmodium falciparum, e somente um derivado contendo grupo ceto em C-3 foi parcialmente ativo (CI50 42 ìg/mL).
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Cesar, Isabela da Costa. "Desenvolvimento de métodos analíticos para quantificação de artemeter e lumefantrina em comprimidos de dose fixa combinada e em plasma humano." Universidade Federal de Minas Gerais, 2009. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7ZPEVX.
Texte intégralRésumé :
Nowadays, malaria is the worlds most incident parasitic infection. The artemisinin based combination therapy (ACT) has been advocated as a promising treatment for malaria and artemetherlumefantrine (20+120 mg) is the main recommended association in endemic areas. In spite of the wide use of this association, the scientific literature is still scarce regarding analytical methods for the quantitation of artemether and lumefantrine in pharmaceutical products and biological matrices. The aim of the present work was developing and validating analytical methods for the quantitation of artemether and lumefantrineisolated in pharmaceutical raw materials and simultaneously in fixed dose combination tablets and human plasma. The analytical method described in the International Pharmacopeia 4th edition by HPLC-UV wasadapted and validated for the quantitation of artemether in pharmaceutical raw material. Three analytical methods were developed and statistically compared for lumefantrine determination: HPLC, UV and non aqueous titration. The chromatographic analysis was performed in a C18 column and mobile phase composed of methanol and 0.05% trifluoroacetic acid (80:20). The robustness of the HPLC method wasevaluated by means of Youdens test, which allowed analysing the influence of seven analytical parameters in the final result. In the spectrophotometric method, the detection was performed at 335 nm. The titulant employed in the volumetric method was 0.1 M perchloric acid in glacial acetic acid. All methods showed to be adequate for the quantitation of the drug in raw material, while for the tablet assay, HPLC and UV provided the most reliable results. The simultaneous quantitation of artemether and lumefantrine in fixed dose combination tablets was carried out by means of artemether standard addition method, by HPLC with cyano column, mobile phase composed of acetonitrile and 0.05% trifluoroacetic acid (60:40) and UV detection at 210 nm. The developed method complied with all required validation parameters e showed to beadequate for routine analysis. A bioanalytical method by HPLC with detection by mass spectrometry and eletrospray ionization in the positive mode was developed for the quantitation of artemether and lumefantrinein human plasma. For the extraction of the drugs from plasma, protein precipitation and artesunate as internal standard were employed. The chromatographic analysis was performed using a cyano column andthe employed transitions for the quantitation of artemether, lumefantrine and artesunate were m/z 316 m/z 267, m/z 530 m/z 348 e m/z 402 m/z 267, respectivelly. The method showed to be selective, precise,acurate, besides providing recovery rates higher than 80% for all drugs. Linearity of the method for artemether was proved in the range from 10 to 1000 ng/ml, while for lumefantrine, a quadratic curve was obtained in the range from 10 to 18000 ng/ml. The clinical study with volunteers allowed obtaining plasmatic absorption curves, as well as the pharmacokinetic parameters. The maximum plasmatic concentration of artemether, 57.4 ng/ml, was reached 1.9 h after the drug administration, whereas for lumefantrina, a maximum concentration of 1979.9 ng/ml was reached after 5.8 h. The study of the fragment structures and fragmentation routes of artemether and lumefantrine was also performed. The development of simple and rapid analytical methods is extremely important to evaluate the quality of the antimalarials distributed nowadays and to contribute to assuring the treatment efficacy, while the developed bioanalytical methodrepresents a useful tool for bioavailability and bioequivalence studies.Key wo<br>Atualmente, a malária é a infecção parasitária de maior incidência mundial. A terapia de combinação com artemisinina (ACT) tem sido proposta como um tratamento promissor para malária, sendoartemeter-lumefantrina (20+120 mg) a principal associação recomendada em áreas endêmicas. Apesar da ampla utilização desta associação, a literatura científica ainda é escassa em relação a métodos analíticos para quantificação de artemeter e lumefantrina em produtos farmacêuticos e matrizes biológicas. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para quantificação de artemeter e lumefantrina isoladamente em matérias-primas farmacêuticas e simultaneamente em comprimidos de dosefixa combinada e em plasma humano. O método analítico descrito na Farmacopéia Internacional 4ª edição por CLAE-UV foi adaptado e validado para quantificação de artemeter em matéria-prima farmacêutica. Para determinação de lumefantrina, três métodos analíticos foram desenvolvidos e comparados estatisticamente:CLAE, UV e tilulação em meio não aquoso. A análise cromatográfica foi realizada em coluna C18, com fase móvel composta por metanol e ácido trifuoroacético 0,05% (80:20). A robustez do método por CLAE foiavaliada por meio de Teste de Youden, que permitiu analisar a influência de sete parâmetros analíticos no resultado final. Para o método espectrofotométrico, empregou-se detecção em 335 nm. Ácido perclórico 0,1M em ácido acético glacial foi utilizado como titulante no método volumétrico. Os três métodos se mostraramadequados para quantificação do fármaco em matéria-prima, enquanto para análise dos comprimidos,CLAE e UV forneceram resultados mais confiáveis. A quantificação simultânea de artemeter e lumefantrinaem comprimidos de dose fixa combinada foi realizada por meio de um método de adição de padrão deartemeter por CLAE, com coluna Ciano, fase móvel composta por acetonitrila e ácido trifluoroacético 0,05%(60:40) e detecção UV em 210 nm. O método desenvolvido cumpriu com todos os parâmetros de validaçãoexigidos e se mostrou adequado para análises rotineiras. Desenvolveu-se, ainda, método bioanalítico por CLAE com detecção por espectrometria de massas e ionização por eletrospray no modo positivo para quantificação de artemeter e lumefantrina em plasma humano. Para extração dos fármacos do plasma,empregou-se precipitação de proteínas e artesunato como padrão interno. A análise cromatográfica foi realizada em coluna Ciano e as transições empregadas para artemeter, lumefantrina e artesunato foram m/z 316 m/z 267, m/z 530 m/z 348 e m/z 402 m/z 267, respectivamente. O método demonstrou ser seletivo, preciso e exato, além de fornecer taxas de recuperação superiores a 80% para todos os fármacos. A linearidade do método para artemeter foi comprovada na faixa de 10 a 1000 ng/ml, enquanto para lumefantrina uma curva quadrática foi obtida na faixa de 10 a 18000 ng/ml. O estudo clínico com voluntários permitiu a obtenção das curvas de absorção plasmática e dos parâmetros farmacocinéticos. A concentração plasmática máxima de artemeter, 57,4 ng/ml, foi alcançada após 1,9 h da administração do medicamento, enquanto para lumefantrina, a concentração máxima de 1979,9 ng/ml foi alcançada em 5,8 h. Realizou-se, ainda, estudo das estruturas dos fragmentos e das rotas de fragmentação de artemeter e lumefantrina. O desenvolvimento de métodos analíticos rápidos e simples é de extrema importância para avaliar a qualidade dos medicamentos antimaláricos distribuídos atualmente, enquanto o método bioanalítico desenvolvido constitui uma ferramenta útil para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência.
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Giuberti, Cristiane dos Santos. "Estudo da estabilidade e produção piloto de lipossomas pH-sensíveis furtivos de cisplatina." Universidade Federal de Minas Gerais, 2007. http://hdl.handle.net/1843/FARD-7E6P9T.
Texte intégralRésumé :
Cisplatin (CDDP) is an antineoplasic drug used for the treatment of ovary, testicle, head, neck and lung carcinoma. The CDDP entrapment into liposomes is an alternative to circumvent severe side effects and the appearance of drug resistance which limit its use. However, thephysical (aggregation/fusion) and chemical (hydrolysis/peroxidation) instabilities limit the use of these drug carriers as pharmaceutical products. The preparation of freeze-dried pharmaceuticals is a strategy used to improve the stability of these formulations. Moreover, the development of an economically feasible and reproducible process of liposome production on a large scale becomes necessary. Therefore, the aim of this work was the study of different factors related to the chemical and physico-chemical stability of stealth pH-sensitive liposomecontaining CDDP (SpHL-CDDP) as well as the establishment of an efficient process for its production in a pilot scale. SpHL-CDDP were produced in a pilot scale using three stages, namely: reverse phase evaporation, homogenization under high pressure and ultrafiltration(REV/HAP/UF). The optimization of factors related to the homonogenization under high pressure (pressure and number of cycles) and ultrafiltration (number of cycles) was evaluated in this process of pilot production. The pressure of 500 Bar and number of cycles equal to 9were adopted for the production of SpHL-CDDP which presented a mean diameter of 99.0 ± 3.9 nm and encapsulation percentage of 12.9 ± 2.30. Two cryoprotectants, sucrose and trehalose, were investigated about their effectiveness to control the vesicles diameter and retention of encapsulated CDDP after the freeze-drying/rehydration step. The trehalose showed a higher ability to the formation of smaller vesicles than the sucrose. The long-term storage of SpHL-CDDP was evaluated by the alterations of the diameter, zeta potential and encapsulation of CDDP. After 135 days of storage, freeze-dried or diluted SpHL-CDDP didnot show any alteration of the vesicle diameter and zeta potential. However, the freeze-dried SpHL-CDDP were superior on the CDDP retention than the liposomal dispersion.<br>Cisplatina (CDDP) é um fármaco antineoplásico utilizado no tratamento de câncer de ovário, testículo, cabeça, pescoço e pulmão. A encapsulação da CDDP em lipossomas é uma alternativa para burlar os efeitos colaterais graves e o desenvolvimento de resistência aofármaco, que limitam a sua utilização. Contudo, a instabilidade física (agregação/fusão) e química (hidrólise/peroxidação) limitam o uso destes sistemas carreadores como produtos farmacêuticos. O preparo de formas farmacêuticas liofilizadas é uma estratégia empregadapara aumentar a estabilidade destas formulações. Além disso, faz-se necessário o desenvolvimento de um processo de produção de lipossomas que seja economicamente viável e reprodutível em larga escala. Portanto, o objetivo deste trabalho foi o estudo de diferentesparâmetros relacionados à estabilidade química e físico-química de uma formulação de lipossomas pH-sensíveis furtivos de cisplatina (SpHL-CDDP) assim como estabelecer um processo eficiente para a sua produção em escala piloto. SpHL-CDDP foram produzidos emescala piloto com o emprego de três etapas, a saber: evaporação em fase reversa, homogeneização sob alta pressão e ultrafiltração (REV/HAP/UF). A otimização de parâmetros relacionados a homogeneização sob alta pressão (pressão aplicada e número deciclos) e ultrafiltração (número de ciclos) foram avaliados nesse processo de produção piloto. A pressão de 500 Bar e número de ciclos igual a 9 foram adotados para a produção de SpHLCDDP, que apresentaram diâmetro igual a 99,0 ± 3,9 nm e teor de encapsulação de 12,9 ± 2,30 %. Duas substâncias crioprotetoras, sacarose e trealose, foram avaliadas quanto a eficácia sobre o controle do diâmetro das vesículas e retenção do material encapsulado, após o processo de liofilização/rehidratação, sendo a trealose mais eficiente do que a sacarose, mostrando menor aumento do diâmetro das vesículas. A estabilidade de armazenamento de SpHL-CDDP foi avaliada mediante o acompanhamento da variação do diâmetro, potencial zeta e teor de encapsulação. Após 135 dias de armazenamento, os SpHL-CDDP liofilizados e sob a forma líquida não mostraram alteração do diâmetro e potencial zeta das vesículas. Entretanto, os SpHL-CDDP na forma liofilizada mostraram-se mais eficientes quanto a retenção da CDDP encapsulada do que a dispersão lipossomal.
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Freitas, Leticia Goncalves. "Inovações metodológicas em hematologia clínica: uso da citometria de fluxo no estudo da ativação plaquetária na pré-eclâmpsia." Universidade Federal de Minas Gerais, 2012. http://hdl.handle.net/1843/FARC-8SMJ9Z.
Texte intégralRésumé :
Preeclampsia (PE) is a serious complication of pregnancy associated to maternal-fetal morbidity and mortality, whose etiology has not been established. In pure form, is characterized by the appearance, in normal pregnant women after the 20th week of gestation, hypertension and proteinuria. Hemostatic and inflammatory changes associated with normal pregnancy are more exacerbated in PE. Studies suggest a marked platelet activation and aggregation contributing to the hypercoagulable state in this disease. Flow cytometry has been used to evaluate the expression of platelet surface glycoproteins, as well as the formation of platelet-leukocyte aggregates and the expression of tissue factor (TF) by monocytes. The aim of this study was to standardize techniques to evaluate the expression of platelet activation markers and expression of FT and apply them in the study of PE. We evaluated 97 women, of whom 35 were pregnant women with PE (15 with severe form-PEG and 20 with the mild form-PEL), 31 normotensive pregnant women (GN) and 31 nonpregnant women (CNG). Were evaluated mean fluorescence intensity (MFI) of the biomarkers CD41a, CD61, CD42a, CD62P and the ratio between them, and the percentage of platelets CD62P+, platelets-monocyte aggregates (APM), platelets-neutrophils aggregates (APN) and FT+ monocytes. The MFI of CD62P and the percentage of CD62P+ platelets in the three groups did not differ (p=0.67 and p=0.38, respectively). After the subdivision of the group of women with PE it was not obtained difference (p=0.69 for the IMF and p=0.54 for CD62P and CD62P+ platelets). The MFI of CD41a in pregnant women with PE were lower than in the CNG (p=0.004) compared to GN and CNG (p=0.007). The MFI of CD61 on the PEG group was lower than the CNG (p=0.008). The MFI of CD41a and CD61 was lower in the PE group than in the CNG and the GN in relation to the CNG (p=0.00 for both). Both were below the PEG and PEL in relation to the CNG (p=0.00 for both). The MFI of CD42a even after the subdivision of the PE group did not differ (p=0.44 and p=0.57, respectively). The rations between the MFI CD61/CD42a and CD41a/CD62P was lower in GN than in the CNG (p=0.002 and 0.007, respectively) and in the PE group compared to PEG and CNG (p=0.001 for both). The ratio MFI CD42a/CD41a was higher in the PE group compared to PEG and CNG (p=0.001 for both) and in relation to the CNG and GN (p=0.002). The reasons for the IMF CD61/CD41a, CD61/CD62P and CD42a/CD62P before (p=0.29; p=0.07 and p=0.73, respectively) and after (p=0.42; p=0.14 and p=0.69, respectively) the subdivision of the PE group did not differ. The percentage of APM before (p=0.08) and after division of the PE group (p=0.13) did not differ. The percentage of APN was lower PE in relation to CNG (p=0.01). There was no difference in the formation of APN in pregnant women with PE compared to GN (p=0.40) and between GN and CNG (p=0.018). There was no difference between groups after the subdivision of the PE group (p=0.02). The percentage of TF+ monocytes did not differ between groups before (p=0.14) and after the subdivision of the PE group (p=0.26). The study allowed the development of methodological innovations in Clinical Hematology to assess platelet activation. The standardization of the technique by flow cytometry to assess platelet activation and formation of APM and APN was established. Pregnancy is accompanied by changes in the expression of CD41a and CD61 on the platelet surface, and reduced platelet count. PE is accompanied by a lower percentage of APN in relation to CNG. The PEG is associated with a greater number of correlations between biomarkers of platelet activation suggesting that the process is multifactorial.<br>A pré-eclâmpsia (PE) é uma complicação grave da gestação associada à elevada morbidade e mortalidade materno-fetal, cuja etiologia ainda não foi estabelecida. Na forma pura, caracteriza-se pelo aparecimento, em gestante normotensa, após a 20ª semana de gestação, de hipertensão e proteinúria. As alterações hemostáticas e inflamatórias associadas à gestação normal estão mais exacerbadas na PE. Estudos sugerem acentuada ativação e agregação plaquetária que contribuem para o estado de hipercoagulabilidade nessa doença. A citometria de fluxo tem sido amplamente utilizada para avaliar a expressão de glicoproteínas da superfície plaquetária, bem como a formação de agregados plaquetas-leucócitos e a expressão de fator tissular (FT) pelos monócitos. O objetivo deste estudo foi padronizar as técnicas para avaliar a expressão de marcadores de ativação plaquetária e expressão de FT e aplicá-las no estudo da PE. Foram avaliadas 97 mulheres, das quais 35 eram gestantes com PE (15 com a forma grave-PEG e 20 com a forma leve-PEL), 31 gestantes normotensas (GN) e 31 mulheres não gestantes (CNG). Foram avaliadas as intensidades médias de fluorescência (IMF) dos biomarcadores CD41a, CD61, CD42a, CD62P e a razão entre elas, bem como a percentagem de plaquetas CD62P+, de agregados plaquetas-monócitos (APM), de agregados plaquetas-neutrófilos (APN) e monócitos FT+. A IMF do CD62P e a percentagem de plaquetas CD62P+, nos três grupos não diferiu (p=0,67 e p=0,38, respectivamente). Após a subdivisão do grupo de gestantes com PE também não foi obtida diferença (p=0,69 para IMF do CD62P e p=0,54 para plaquetas CD62P+). A IMF do CD41a, nas gestantes com PE foi menor do que no CNG (p=0,004) e GN em relação ao CNG (p=0,007). A IMF do CD61 no grupo PEG foi menor do que no CNG (p=0,008). As IMF do CD61 e CD41a no grupo PE foram menores do que no CNG, e nas GN em relação ao CNG (p=0,00 para ambos). Ambas foram inferiores no PEG e PEL em relação ao CNG (p=0,00 para ambos). A IMF do CD42a, mesmo após a subdivisão do grupo PE, não diferiu (p=0,44 e p=0,57, respectivamente). As razões entre as IMF CD61/CD42a e CD41a/CD62P foram menores nas GN do que no CNG (p=0,002 e p=0,007, respectivamente) e no grupo de PE e PEG em relação ao CNG (p=0,001 para ambos). A razão IMF CD42a/CD41a foi superior no grupo PE e PEG em relação ao CNG (p=0,001 para ambos) e no GN em relação ao CNG (p=0,002). As razões de IMF do CD61/CD41a, CD61/CD62P e CD42a/CD62P, antes (p=0,29; p=0,07 e p=0,73, respectivamente) e após (p=0,42; p=0,14 e p=0,69, respectivamente) a subdivisão do grupo PE, não diferiu. A percentagem de APM antes (p=0,08) e após a subdivisão do grupo PE (p=0,13) não diferiu. A percentagem de APN foi menor na PE em relação ao CNG (p=0,01). Não houve diferença na formação de APN nas gestantes com PE comparadas às GN (p=0,40) e entre GN e CNG (p=0,018). Não houve diferença entre os grupos após a subdivisão do grupo PE (p=0,02). A percentagem de monócitos FT+ não diferiu entre os grupos antes (p=0,14) e após a subdivisão do grupo PE (p=0,26). O estudo possibilitou o desenvolvimento de inovações metodológicas em Hematologia Clínica para avaliar a ativação plaquetária. A padronização da técnica por citometria de fluxo para avaliar a ativação plaquetária e formação de APM e APN foi estabelecida. A gestação é acompanhada por alterações na expressão de CD41a e CD61 na superfície plaquetária, além da redução na contagem de plaquetas. A PE é acompanhada de menor percentagem de APN em relação ao CNG. A PEG está associada a um maior número de correlações entre os biomarcadores de ativação plaquetária sugerindo que o processo é multifatorial.
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Fuscaldi, Leonardo Lima. "Emprego do peptídeo 99mTc-HYNIC-ßAla-Bombesina(7-14) na identificação de tumor de próstata da linhagem LNCaP em modelo experimental." Universidade Federal de Minas Gerais, 2012. http://hdl.handle.net/1843/FARC-8USJAQ.
Texte intégralRésumé :
Prostate cancer is one of the most prevalent tumors in men, showing high mortality rates. Current diagnostic methods are not able to identify early prostate carcinoma, often resulting in a late diagnosis with established metastasis. Thus, there is by the scientific community an incessant search for diagnostic methods for early assessment of prostate cancer, facilitating the treatment and increasing the chances of cure. In this context, nuclear medicine provides a diagnostic method which can detect tumors at an early stage, because it is based on biochemical and physiological changes of the tissue, such as overexpression of gastrin releasing peptide receptors (GRPr`s) by prostate cancer cells. Bombesin, a tetradecapeptide isolated from the frog Bombina bombina, has a high affinity for the GRPr`s, since it is analogous to gastrin releasing peptide. Therefore, this study aims to prepare the complex 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesin(7-14) and use it for the identification of prostate tumor, LNCaP line, in an experimental model. For in vitro assays, aliquots of 0.026 MBq of the radiopeptide were incubated with 2x106 LNCaP cells in a water bath at 37°C, for 1 and 4 hours, with and without prior addition of cold peptide (n=3). Prostate tumors were induced into the upper right flank of male BALB/c nude mice by subcutaneous injection of 5x106 LNCaP cells resuspended in 150 µL of Matrigel:RPMI-1640 medium (1:1). Biodistribution profile (n=5) and scintigraphic images (n=3) were obtained at 1 and 4 hours after intravenous injection of 7.4 MBq of 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesin(7-14). To assess this, healthy male BALB/c mice and tumor-bearing male BALB/c nude mice with 15, 20 and 25 days of tumor development were used. In vitro study results showed that the fraction of the radiopeptide which bound to LNCaP cells was 2.08±0.30% (1 hour) and 2.44±0.18% (4 hours). From the percentage which was bound, the internalized fractions were 25.64±3.14% (1 hour) and 25.27±2.05% (4 hours). On the other hand, prior incubation of LNCaP cells with cold peptide reduced binding percentage in 32.21% (1 hour) and 43.85% (4 hours). Internalization percentage was reduced in 57.88% (1 hour) and 53.70% (4 hours). Biodistribution profile of 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesin(7-14) in healthy and tumor-bearing mice showed rapid blood clearance, with high uptake by the kidneys. Percentage of injected dose (%ID) of the radiotracer captured by the tumor focus was significantly higher after 25 days of tumor development, approximately 1% (1 hour) and 0.1% (4 hours). Scintigraphic images have confirmed the radiopharmaceutical biodistribution profile, showing intense uptake of 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesin(7-14) by kidneys and bladder, in all investigated groups. In contrast, the tumor focus was best viewed in tumor-bearing mice with 25 days of tumor development, with tumor size around 7.6 mm. In vitro assay results showed that the radiopeptide binds specifically to GRPr`s present in LNCaP cells surface. Biodistribution and scintigraphic images data suggest that 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesin(7-14) is able to identify prostate tumor, LNCaP line, by scintigraphic images in experimental model.<br>O câncer de próstata é um dos tumores de maior incidência entre os homens, apresentando elevados índices de mortalidade. Os atuais métodos de diagnóstico não são capazes de identificá-lo nos estágios iniciais, resultando muitas vezes em diagnóstico tardio com metástase. Assim, existe por parte da comunidade científica uma busca incessante por métodos de diagnóstico capazes de detectar com precocidade o tumor, facilitando o tratamento e aumentando as chances de cura. Nesse sentido, a medicina nuclear propicia métodos capazes de detectar tumores em estágios iniciais, pois se baseia em alterações bioquímicas e fisiológicas do tecido, como a super-expressão de receptores para o peptídeo liberador de gastrina (GRPr`s) pelas células de tumor de próstata. A bombesina, um tetradecapeptídeo isolado do sapo Bombina bombina, apresenta alta afinidade por esse receptor, pois é análoga ao peptídeo liberador de gastrina. Portanto, este trabalho tem como objetivo preparar o complexo 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesina(7-14) e usá-lo na identificação de tumor de próstata, linhagem LNCaP, em modelo experimental. Nos ensaios in vitro, alíquotas de 0,026 MBq do radiopeptídeo foram incubadas com 2x106 células LNCaP em banho-maria à 37ºC, por 1 e 4 horas, com e sem adição prévia do peptídeo frio (n=3). O tumor de próstata foi induzido no flanco superior direito de camundongos, machos BALB/c nude, por meio da injeção subcutânea de 5x106 células LNCaP ressuspendidas em 150 µL de Matrigel:meio RPMI-1640 (1:1). O perfil de biodistribuição (n=5) e as imagens cintilográficas (n=3) foram obtidos 1 e 4 horas após a administração intravenosa de 7,4 MBq do 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesina(7-14). Para tanto, foram utilizados camundongos machos BALB/c sadios e animais com tumor de próstata com 15, 20 e 25 dias de desenvolvimento. Os resultados do estudo in vitro mostraram que a fração do radiopeptídeo que se ligou às células foi de 2,08±0,30% (1 hora) e 2,44±0,18% (4 horas). Dos percentuais que se ligaram, as frações que se internalizaram foram de 25,64±3,14% (1 hora) e 25,27±2,05% (4 horas). Por outro lado, a incubação prévia das células com o peptídeo frio reduziu a ligação em 32,21% (1 hora) e 43,85% (4 horas). A internalização foi reduzida em 57,88% (1 hora) e 53,70% (4 horas). O perfil de biodistribuição do 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesina(7-14) nos camundongos sadios e com tumor de próstata mostrou uma rápida depuração sanguínea, com elevada captação pelos rins. O percentual da dose injetada (%DI) do radiotraçador captado pelo tumor foi estatisticamente maior quando este apresentava 25 dias de desenvolvimento, aproximadamente 1% (1 hora) e 0,1% (4 horas). As imagens cintilográficas corroboraram com o perfil de biodistribuição do radiofármaco, observando-se intensa captação do 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesina(7-14) pelos rins e pela bexiga, em todos os grupos investigados. Por outro lado, o foco tumoral foi melhor visualizado nos camundongos com tumor de próstata com 25 dias de desenvolvimento, apresentando tamanho em torno de 7,6 mm. Os resultados obtidos dos ensaios in vitro mostraram que o radiopeptídeo ligou-se especificamente aos GRPr`s presentes nas células LNCaP. Os dados dos estudos de biodistribuição e de imagens cintilográficas sugerem que o 99mTc-HYNIC-Ala-Bombesina(7-14) pode ser usado para a identificação de tumor de próstata, linhagem LNCaP, por meio de imagens cintilográficas, em modelo experimental.
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Borowicz, Veronica, and Amanda Rydh. "När är det dags att anmäla? : En studie om hur förskolepersonalen resonerar och agerar i förhållande till anmälningsplikten när de misstänker att ett barn far illa." Thesis, Linnéuniversitetet, Institutionen för socialt arbete (SA), 2013. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:lnu:diva-31537.
Texte intégralRésumé :
The aim with our study has been to examine how preschool-staffs resonate about the notification requirements according to Chapter 14, section 1, The Social Services Act, when a child fare badly or is suspected to fare badly: first, in relation to the municipality´s policies, but also in relation to the preschool staff´s actions in individual cases. Our study was conducted by qualitative research with semi-structured interviews. Total has two child´s nurses and six preschool-teachers, active within Växjö´s municipality, been interviewed. The result showed that the municipality´s guidelines on the one hand, underpinned by giving a prescribed pattern of behavior for preschool staff on how to act if the suspected that a child to fare badly. On the other hand preschool staff also experienced the guidelines diffuse as there were nothing described of the transition of how much they should document and observe before a notification could be initiated to the headmaster. Noteworthy was that the munici-pality´s guidelines in this case was inconsistent with the provision in Chapter 14, section 1, The Social Service act. A report should be made immediately. In addition, the preschool-staff could not establish a notification, just initiate it to the headmaster, which is also contrary to the statutory provisions. Furthermore the result showed that the preschool-staff experienced more disadvantages than advantages with the duty to report. The results also showed that the preschool staff´s actions were influenced off various circumstances. The behavior before initiating a notification to the headmaster showed to differ in individual cases. This confirms the preschool-staffs personal discretion even though the duty to report prevails.
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Mattsson, Linnea, and Cecilia Stenquist. "Skolans arbete med barn som far illa : En kvalitativ undersökning av skolpersonals förhållningssätt till barn som misstänks fara illa." Thesis, Högskolan Dalarna, Socialt arbete, 2017. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:du-27172.
Texte intégralRésumé :
Lärare har i sin dagliga kontakt med barn en unik roll i att upptäcka barn som far illa, de omfattas av en lagstadgad, personlig och ovillkorlig anmälningsskyldighet. Trots detta är anmälningsbenägenheten generellt sett låg och det antas finnas ett stort mörkertal barn som far illa. Syftet med vår studie var att undersöka skolpersonals kunskaper om och attityder till att vid misstanke om att ett barn far illa ingripa på ett lämpligt och konstruktivt sätt. En kvalitativ studie med semistrukturerade intervjuer genomfördes. Genom tematisk analys utvärderades det empiriska materialet och empirin kopplades till tidigare forskning och teoretiska perspektiv och begrepp inom den symboliska interaktionismen. Våra slutsatser är att det finns ett glapp mellan vad skolpersonal enligt skolverket förväntas göra avseende barn som far illa och vad de gör. Vi har identifierat en bristande förmåga att identifiera barn som far illa och en hierarki där lärare kan förhindras att fullfölja sin anmälningsskyldighet.<br>In their daily contact with children, teachers have a unique role in detecting child-maltreatment, as mandated reporters they are subject to a statutory personal and unconditional notification. Nevertheless, reporting abilities are generally low, and it is assumed that there are a large number of children who are maltreated. The purpose of our study was to investigate school staff’s knowledge and attitudes to act in an appropriate and constructive way if suspicion arises that a child is maltreated. A qualitative study using semi-structured interviews were conducted. The empirical data, evaluated through a thematic analysis and linked to previous research and theoretical perspectives and concepts within symbolic interactionism. Our conclusion is that there is a gap between how teachers act regarding maltreated children and how they are supposed to act according to skolverket. We have identified a lack of ability to identify maltreated children and a hierarchy where teachers can be prevented from completing their mandatory reporting.
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Bäckman, Håkan, and Grundberg Helena. "Hur agerar vi när vi ser? : En studie om sjuksköterskors anmälningsbenägenhet gällande barn som far eller riskerar att fara illa." Thesis, Umeå universitet, Institutionen för omvårdnad, 2016. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-128930.
Texte intégralRésumé :
Syfte. Syftet med studien var att kartlägga sjuksköterskors anmälningsbenägenhet angående barn som far illa samt jämföra anmälningsbenägenhet avseende arbetsplats, erfarenhet och ålder inom primärvården. Bakgrund. Trots rådande anmälningsplikt gällande barn som far eller riskerar att fara illa anmäls endast en bråkdel av de fall där misstanke finns. Riktlinjer för tillvägagångssätt saknas ofta och sjuksköterskor utrycker bristande stöd från arbetsgivare och kollegor vid en orosanmälan. Osäkerhet och en vilja att bibehålla goda relationer med föräldrarna leder till minskad benägenhet att anmäla. Design. Tvärsnittsstudie med enkäter. Metod. 39 sjuksköterskor, barnsjuksköterskor och distriktssköterskor inom primärvården i Västerbotten, Sverige besvarade enkäten. Bakgrundsvariabler och skattning av intervention efter läst fallbeskrivning användes i studien och analyserades med frekvenser, genomsnittsmått, spridningsmått. Gruppjämförelser utfördes med hjälp av Mann-Whitney U-test. Resultat. Sjuksköterskor med lång erfarenhet har högre grad av anmälningsbenägenhet jämfört med sjuksköterskor med kort erfarenhet. De avvaktade i lägre grad samt tillfrågade verksamhetschefen i lägre grad jämfört med sjuksköterskor med kort erfarenhet. Resultatet visar även att yngre sjuksköterskor i högre grad avvaktar och ser hur det utvecklas jämfört med äldre sjuksköterskor. Konklusion. Skillnader i hanteringssätt av orosanmälan hos sjuksköterskor visar att vem barnet möter har betydelse. Sammantaget ser resultatet av studien ut att peka mot att lång erfarenhet och hög ålder är betydelsefulla variabler när sjuksköterskor handhar ett ärende som berör barn som far illa.
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Swidinsky, Michael R. "The off-farm labour-supply and farm/off-farm labour reallocation of farm operators, a conceptual framework and empirical study." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq24427.pdf.
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Kang, Hyoung Seok. "Understanding farm entry and farm exit in Korea." Thesis, University of Birmingham, 2010. http://etheses.bham.ac.uk//id/eprint/1131/.
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In recent years, the Korean government has sought to encourage rural young people to enter farming and older farmers to leave it. The government‟s tool for promoting this intergenerational change has been agricultural structural adjustment policy, which includes farm entry policy, farm exit policy, competitiveness policy, and rural development policy. However, the number of young farmers has decreased and number of old farmers has increased. This research investigates why agricultural structural adjustment policy has failed, analyzing survey data on farm entry and exit using regression analysis, and with procedures enhanced by bootstrapping. The conclusions of the research are as follows. Agricultural structural adjustment policy does not induce young people to enter farming mainly because: 1) Rural young people have as little enthusiasm for farming as their urban counterparts; and 2) Competitiveness policy cancels the effects of farm entry policy. Meanwhile, agricultural structural adjustment policy has not induced old farmers to retire mainly because: 1) Older farmers are as reluctant to leave farming as younger ones; 2) Farm exit policy does not promote farm exit; and 3) Competitiveness policy and rural development policy, as well as farming conditions and farm exit barriers, cancel the effects of farm exit policy.
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Ho, Wai-yan Vivian. "Children's farm." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2002. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B31986456.
Texte intégralRésumé :
Thesis (M.Arch.)--University of Hong Kong, 2002.<br>Includes special report study entitled : Animals and plants mutualism :the key of orangic farming. Includes bibliographical references. Also available in print.
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Wu, Lai-ling Claudia, and 胡麗伶. "Health farm." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 1994. http://hub.hku.hk/bib/B31982232.
Texte intégral
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Ho, Wai-yan Vivian, and 何慧欣. "Children's farm." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2002. http://hub.hku.hk/bib/B31986456.
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40
Berg, Bring Josefine. "Fart Kamrat." Thesis, KTH, Arkitektur, 2016. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-188192.
Texte intégralRésumé :
Rörelse och den sociala samvaron ligger i fokus i förskolans pedagogik och byggnaden är utformad för att understödja det med hjälp av dess form, öppenhet, och flexibilitet. Möjligheten att ändra salarnas storlek gör rummen mer användbara utifrån olika behov som uppstår i undervisningen och leken. Den nedsänkta huskroppen formar en kuperad och varierad omkringliggande miljö som uppmuntrar barnen till spring och lek. Den invändiga öppna planlösningen och alla gemensamma utrymmen skapar möjlighet till många möten mellan alla barnen och skapar en gemenskap.<br>Movement and social interaction are the main focus of this preschools philosophy, and the building is designed to support that with the help of its shape, transparency, and flexibility. The ability to change the size of the rooms makes the areas more useful based on different needs that arise in the education and the children’s play. The underground part of the building forms a hilly and varied surrounding environment that encourages kids to run and play. The interior open floor plan and all common areas create the opportunity for many meetings between all the children and it creates a community.
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Scholtz-Hofmeyr, Renzske. "The farm." Master's thesis, University of Cape Town, 2011. http://hdl.handle.net/11427/11298.
Texte intégralRésumé :
Includes bibliographical refences (p. 90-91).<br>During the late 1880s Gerhardus Robert Stewart and his wife Alida Johanna Maria Stewart, second generation settlers from the Great Trek, bought a 250-hectare farm 20 kilometres southwest of Pretoria. During the next 100 years the farm became a working farm, and supported a chalk quarry. The family grew and flourished and the land was passed down from generation to generation. ... This MFA project has been my attempt to represent this land and the meaning it holds and once held for my mother, her parents and grandparents. My strategy has been to act as curator, assembling 'the archive' the farm represents, and then finding a way of ordering the meaning that has flowed therefrom. In doing this I have had to, and wanted to, confront both an irrepressible attachment to an ancestral home and the ways in which land itself can appear changed, not by any physical alteration, but by the events that occur on it. In creating this project, I have attempted to resolve an irresolvable paradox – how to represent the past before the present.That this has proved, in this case in particular, to be impossible, has not rendered the attempt meaningless. Indeed, I believe and hope, it will raise in the viewer's mind the question of just how much we are able to see of what is before us that we do not already know, and how much the present can change the past.
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Mohammed, Anisa A. "Urban Farm." VCU Scholars Compass, 2007. http://scholarscompass.vcu.edu/etd_retro/154.
Texte intégralRésumé :
According to Michael Pollan's article in Mother Jones Magazine, "The typical fruit or vegetable on an American's plate travels some 1,500 miles to get there, and is frequently better traveled and more worldly than its eater" (Pollan 38). The majority of citizens living in or near metropolitan centers rarely come in contact with produce pre-barcode; that is, produce still connected to the earth or not yet processed for mass distribution and consumption. This is especially the case in urban settings where land is at a premium and is valued more for residential and commercial purposes than for food production. In the case of U.S. cities, though we produce sufficiently to feed our population, the majority of produce consumed is grown outside of state lines if not entirely outside of the country. "In 2004, the U.S. exported nearly $20 million worth of lettuce - over 3/4 of it grown in California - to Mexico. The same year, it imported $20 million worth of Mexican lettuce" (Pollan 43). It is far more likely that urbanites seek references from their car mechanics and tailors than from producers of the food they consume. Locally grown and consumed food has several quality-of-life enhancing attributes, most importantly providing fresher, more nutritious produce with a known history, increased self-sufficiency with respect to food, and reduced environmental impact caused by reduced inter and intra-national transportation.
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Hoeting, Christopher P. "Honor farm." College Park, Md. : University of Maryland, 2004. http://hdl.handle.net/1903/1563.
Texte intégralRésumé :
Thesis (M.F.A.) -- University of Maryland, College Park, 2004.<br>Thesis research directed by: Dept. of Art. Title from t.p. of PDF. Includes bibliographical references. Published by UMI Dissertation Services, Ann Arbor, Mich. Also available in paper.
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Wu, Lai-ling Claudia. "Health farm." Hong Kong : University of Hong Kong, 1994. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record.jsp?B25944952.
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Hägerström, Sara. "Samverkan mellan skola, socialtjänst och polis : Tre aktörers uppfattning om samverkan kring elever som far illa eller riskerar att fara illa." Thesis, Linköpings universitet, Institutionen för beteendevetenskap och lärande, 2015. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-119617.
Texte intégralRésumé :
Syftet med studien var att få förståelse för hur aktörer som arbetar i skolan, hos polisen och inom socialtjänsten uppfattar sin samverkan med de andra aktörerna kring elever som far illa eller riskerar att fara illa, samt vad de ser som framgångsbärande faktorer och utvecklingsbara områden i samverkan. Studien är kvalitativ och empirin är insamlad med hjälp av webenkäter. Dataanalysen är genomförd med tematisk analys där olika teman utlästs. Resultaten visar att samverkan upplevs som såväl positiv som utvecklingsbar och att de olika aktörerna har olika bilder av hur väl samverkan fungerar. I diskussionen kopplas resultaten till tidigare forskning och litteratur och de framgångsbärande faktorer som respondenterna tar upp, överensstämmer till stor del med tidigare forskning, men även fler goda exempel på framgångsbärande faktorer kommer fram. Flera av de utvecklingsbara områden som tas upp i studien har funnits med i tidigare forskning, men ytterligare exempel framkommer också. I analysen dras paralleller till studiens olika teoretiska perspektiv. Sammantaget finns det på många punkter en överensstämmelse mellan denna studies resultat och den empiriska forskning som tidigare gjorts i ämnet, men även en del nya exempel tas upp som vidare kan utveckla specialpedagogiska verksamheter.
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Englund, Ulrika. "Samverkansprojekt, och sen då? : en uppföljande studie av samverkansprocessen kring barn och unga som far illa eller riskerar att fara illa." Doctoral thesis, Örebro universitet, Institutionen för hälsovetenskaper, 2017. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:oru:diva-57010.
Texte intégralRésumé :
Satisfactory collaboration regarding children and youth in need of a comprehensive support is particularly important. Despite extensive research on collaborative work, knowledge of long term development of the collaboration process is lacking. The present thesis concerns inter-organizational collaboration within the framework of a former Swedish policy effort – focusing collaboration between schools, social services, police and the child and youth psychiatry – for the benefit of children and young people in distress or at risk. Applying a critical realist perspective, the overall aim of the thesis is to describe how former collaboration projects develop over time, and to identify significant mechanisms within this development. Through three questionnaire studies, the collaborative process development within the same collaborative settings is described (n=66) over a period of close to seven years. Estimations of 58 collaboration quality indicators within three categories *rules and regulations, *structural aspects and *shared perspectives/ consensus were collected at baseline in 2008, after one year at the final project stage in 2009, as well as five years after the project period (and the policy effort) ended, in 2014 (n=38). Two developmental trends occur: I) an overall positive trend and II) a negative trend on a comprehensive level. I) Collaboration on the target group has increased over time, are mainly incorporated into permanent organizational structures and is judged to have worked well/very well over time. II) Overall deteriorations of high estimates of the 58 quality indicators for collaborations is seen over the five year period, following the project period. However, less dramatic changes is noted on quality indicators concerning shared perspectives/consensus than on matters regarding rules and regulations and structural aspects. Five mechanisms of particular importance for the collaboration development are identified: anchoring, holistic perspectives, engagement, knowledge and clarity.
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Krug, Dominik. "Far Above Far Beyond." Thesis, Umeå universitet, Designhögskolan vid Umeå universitet, 2017. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-139536.
Texte intégralRésumé :
This project aims to explore what the brand Land Rover could stand for in the future. The brands rich history of exploring unconquered terrain earned it admiration and desirability all around the world. Further extending it's reach onto new worlds is within reach. In the 2030s the first manned missions to Mars are planned. The first arrivers will have exploration vehicles, that are limited in range and capability. To really explore the planet, vehicles with greater off-road capability and range will be needed. The vehicles also need to allow the expedition crews to stay in the vehicle for longer periods comfortably and also offer extended life support on multi-week long journeys.With this project I am exploring possible answers to face the harsh conditions on Mars. Furthermore, the vehicle and it's features project a vision of what a future off-road driving experience could be.
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Higginbottom, Julie. "On- and off-farm business diversification by farm households." Thesis, Coventry University, 1997. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.388244.
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Persson, Malin, and Lisa Öman. "”... för det finns ju barn som har ljugit.” : Rektorers syn på skolans ansvar för barn som far illa eller misstänks fara illa." Thesis, Umeå universitet, Institutionen för socialt arbete, 2013. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-84577.
Texte intégralRésumé :
Tidigare forskning finner det angeläget med vidare studier gällande lokala organisationsförhållanden för anmälningspliktigaprofessioner. Studien syftar därför till att kartlägga hur rektorer som ansvarar för årskurs 7-9 på kommunala grundskolor ien kommun i norra Sverige ser på skolans ansvar när barn far illa eller då det finns misstanke om att ett barn far illa. Utöverdetta studeras även hur rektorerna resonerar kring barn som far illa eller misstänks fara illa samt skolans rutiner ochtillvägagångssätt i samband med detta. Fyra kvalitativa intervjuer av semistrukturerad karaktär ligger till grund för studienoch intervjuerna har därefter analyserats med hjälp av en kvalitativ innehållsanalys. Resultatet visar att barn som far illa ansesvara ett brett begrepp och att det i många situationer är svårt att avgöra om ett barn far illa eller inte. Skolans ansvar fördessa barn anses vara stort och anmälningsskyldighet ses som en del i detta ansvar. Tillvägagångssätt skiljer sig i mångt ochmycket mellan de olika skolorna. Det handlar framförallt om huruvida det finns riktlinjer eller rutiner för hur personal ska gåtillväga då barn far illa eller misstänks fara illa samt om och på vilket sätt rektor involveras vid anmälan.
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Schwarz, Ulrike. "'To farm or not to farm' : succession, inheritance and gender." Thesis, University of Edinburgh, 2002. http://hdl.handle.net/1842/27353.
Texte intégralRésumé :
Using a whole family approach the theses examines ten families owning medium sized farms in the south east of Scotland. The attitudes to gender are reflected in expectations and job allocations which result in a restrictive environment, making it difficult for daughters or wives to show interest or to be involved in the farm and also for sons to turn away from agriculture. In the same vein, who does what task usually depends on availability, expertise and personal preference and is not gender-neutral. However, the research also revealed, that the presence of stock on the farm makes it more likely for female family members to be involved in farming activities. All agree that ‘equal input’ should be rewarded with an equal share in the farm. However, the parents’ judgement of what is considered ‘equal input’ is influenced by traditional views of gender and the economic realities of farm succession. It is still mainly the eldest able and willing son(s) who takes over and only if there are no boys interested will the girls be given a chance to take on the family farm. (Agriculture remains a physically demanding industry while equal sub-division of the family wealth would frequently result in a non-viable outcome for the farming successor.) Overall, the thesis suggests that gendered expectations have been present throughout the whole process of children growing up and inheriting family farms, but given the right situation, these are not unsurmountable any longer.