Littérature scientifique sur le sujet « Expositions médicamenteuses in utero »

De nombreuses expositions médicamenteuses ont lieu de manière involontaire en début de grossesse. A l'inverse, la poursuite d'un traitement médicamenteux habituel est parfois nécessaire chez une femme qui souhaite une grossesse. Dans ces situations, l'évaluation du risque doit se faire de manière précise et différenciée, en tenant compte à la fois du risque pour l'enfant et de l'état de santé maternel. Les centres de tératovigilance peuvent fournir une information complète permettant d'éviter arrêts de traitement ou interruptions de grossesse non justifiés. En retour, la catamnèse du médecin concernant l'issue de la grossesse exposée à un ou plusieurs agents thérapeutiques permet d'augmenter le volume des connaissances à la disposition des professionnels de la santé et des femmes enceintes.

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) est une pathologie fréquente dans la population militaire du fait notamment des expositions potentielles à des évènements à caractère traumatiques en situation opérationnelle. Les troubles du sommeil constituent le premier motif de plainte par ordre de fréquence chez les patients souffrant de TSPT. Par ailleurs, les thérapies médicamenteuses ciblant le sommeil offrent une réponse limitée. Les approches de groupe ont démontré leur efficacité pour les perturbations du sommeil hors TSPT. En France, ce type de module peut s’intégrer dans une démarche d’Éducation Thérapeutique du Patient (ETP), qui présente l’intérêt d’apporter des connaissances et des outils sur-mesure aux militaires blessés psychiques. C’est dans ce cadre que les équipes pluridisciplinaires des services de psychiatrie de deux Hôpitaux d’Instruction des Armées (HIA) ont développé un programme commun d’ETP ciblant les troubles du sommeil associés à un diagnostic de TSPT. Ce programme se compose de deux parties complémentaires : l’une psychoéducative répondant aux besoins des patients, tels qu’identifiés dans une enquête préliminaire et l’autre, une approche corporelle, permettant d’acquérir des outils permettant de limiter les conséquences de la pathologie au quotidien.

La toxicité de notre environnement et son impact sur la santé préoccupent de plus en plus la population. Certains polluants présents dans l’environnement peuvent affecter l’ensemble de l’environnement et des chaînes trophiques. Dans certains cas, ils peuvent affecter les animaux sauvages, les animaux domestiques, jusqu’à un transfert au sein de l’espèce humaine. Une intoxication correspond à une « introduction ou bio-accumulation d’une substance toxique dans l’organisme ». L’effet de ces substances toxiques est donc important à évaluer pour anticiper ses conséquences sur les organismes. Selon le modèle utilisé, ces évaluations peuvent contenir des biais importants. En effet le métabolisme est différent d’un organisme à l’autre, et donc la capacité à gérer un toxique de l’environnement, à le bio-accumuler ou à l’éliminer est spécifique de l’espèce. La toxicité pour l’animal les assimilant et la disponibilité de ces substances lors de la consommation humaine sont donc très variables. Cette problématique est retrouvée dans un autre contexte toxicologique, celui des drogues médicamenteuses. L’étude toxicologique devrait donc se faire de façon spécifique à l’espèce ciblée, y compris pour l’espèce humaine. En effet un écart important existe entre les résultats obtenus lors des phases pré-cliniques et ceux obtenus lors des essais cliniques. Par ailleurs l’utilisation des modèles animaux fait l’objet d’une réglementation au sein de l’union européenne qui s’attache particulièrement à la limitation de l’utilisation des animaux à des fins scientifiques quand cela est possible. Dans ces contextes se place toute l’importance de méthodes in vitro qui se sont développées au cours des dernières décennies grâce à l’avancée des connaissances fondamentales portant sur les cellules souches, ainsi que des avancées techniques qui y ont été associées. Ces méthodes ont permis la production de cultures en 3 dimensions mimant les structures réelles des organismes, d’où leur nom d’organoïdes. Ces outils deviennent des éléments clés des approches toxicologiques, qu’elles soient liées aux problèmes des expositions à des toxiques ou aux études précliniques humaines et vétérinaires.

Les infections infantiles constituent une problématique majeure en termes de morbi-mortalité à l'échelle mondiale, contribuant significativement aux décès infantiles, notamment via les infections respiratoires. Les facteurs de risque d'infection grave chez les nourrissons sont multifactoriels, principalement liés au développement in utero, à la prématurité, au faible poids de naissance, ainsi qu'à des facteurs immunologiques, génétiques et environnementaux. Les données récentes dans la littérature montrent que des modifications du microbiote peuvent avoir des répercussions au niveau immunitaire et potentiellement accroître le risque infectieux. Ainsi des modifications du microbiote materno-foetal pourraient avoir des conséquences chez le nourrisson. La littérature récente suggère l'existence d'associations entre une exposition in utero aux antibiotiques et l'augmentation du risque d'infections graves chez les nourrissons. Ces études ont été rendues possibles notamment grâce au développement de la pharmaco-épidémiologie via l'usage des bases médico-administratives, tel que le Système National des Données de Santé (SNDS), permettant la constitution de cohortes conséquentes de femmes enceintes. L'objectif global de cette thèse consistait en l'évaluation du rôle d'expositions médicamenteuses pendant la grossesse et le risque d'infections graves au cours de la première année de vie. Les travaux ont été centrés sur l'étude de deux classes pharmacologiques en raison de leur usage fréquent au cours de la grossesse et de leur impact sur le microbiote materno-foetal : les antibiotiques et les inhibiteurs de la pompe à protons. Dans un premier temps, une étude de cohorte nationale, incluant 2,8 millions de nourrissons nés à terme, a évalué l'association entre l'exposition in utero aux antibiotiques systémiques et l'apparition d'infections graves au cours de leur première année de vie. Les résultats ont montré une augmentation modérée de l'incidence des infections graves chez les nourrissons exposés in utero aux antibiotiques. Les associations étaient similaires quel que soit le trimestre d'exposition, la classe d'antibiotiques, ainsi que le site d'infection. Néanmoins, les nourrissons exposés à des antibiotiques à large spectre ou à trois cures ou plus au cours de la grossesse semblaient avoir un risque légèrement accru, en faveur d'une relation causale. Dans un second temps, une autre étude, stratifiée sur la consommation d'inhibiteurs de la pompe à protons au cours des trois premiers mois de vie et incluant 2,1 millions de nourrissons nés à terme, a exploré l'impact de l'exposition prénatale aux inhibiteurs de la pompe à protons sur la survenue d'infections graves pendant leur première année de vie. Les résultats ont permis d'éliminer une association importante entre la consommation d'inhibiteurs de la pompe à protons au cours de la grossesse et la survenue d'infections graves chez le nourrisson. Néanmoins, même après la prise en compte de nombreux facteurs de confusion, cette étude n'a pas permis d'exclure un risque résiduel, restreint uniquement aux nourrissons qui ne reçoivent pas d'inhibiteurs de la pompe à protons durant les premiers mois de vie. En conclusion, cette thèse a confirmé les données existantes sur une association entre l'exposition aux antibiotiques au cours de la grossesse, médicaments impactant fortement le microbiote, et la survenue d'infections graves chez le nourrisson. Les résultats sont plus rassurants concernant les inhibiteurs de la pompe à protons même si un risque faible ne peut être exclu. Ces résultats sont à confirmer avec d'autres études. Ils ont contribué à élargir la base de connaissances relatives à la sécurité d'utilisation des médicaments au cours de la grossesse
Infant infections are a major concern in terms of global morbidity and mortality, significantly contributing to infant deaths, particularly through respiratory infections. Risk factors for severe infections in infants are multifactorial, primarily related to in utero development, prematurity, low birth weight, as well as immunological, genetic, and environmental factors. Recent data in the literature suggest that modifications in the microbiome can have immunological implications and potentially increase the risk of infection. Therefore, changes in the maternal-fetal microbiome could have consequences for the infant. Recent literature suggests associations between in utero exposure to antibiotics and an increased risk of serious infections in early childhood. These studies have been made possible, in particular, through the development of pharmacoepidemiology using medical-administrative databases, such as the National Health Data System (SNDS), allowing the creation of substantial cohorts of pregnant women. The overall objective of this thesis was to evaluate the role of medication exposures during pregnancy and the risk of serious infections in the first year of life. The research work focused on two pharmacological classes due to their frequent use during pregnancy and their impact on the maternal-fetal microbiome: antibiotics and proton pump inhibitors. Firstly, a national cohort study, including 2.8 million full-term infants, evaluated the association between in utero exposure to systemic antibiotics and the occurrence of serious infections in full-term infants during their first year of life. The results revealed a moderate increase in the incidence of serious infections in infants exposed in utero to systemic antibiotics. Associations were similar regardless of the trimester of exposure, antibiotic class, and infection sites. However, infants exposed to broad-spectrum antibiotics or three or more antibiotic courses appeared to have a slightly increased risk, supporting a potential causal relationship. Secondly, another study, stratified by the use of proton pump inhibitors during the first three months of life and including 2.1 million full-term infants, explored the impact of prenatal exposure to proton pump inhibitors on the occurrence of serious infections during their first year of life. The results ruled out a significant association between the use of proton pump inhibitors during pregnancy and the occurrence of serious infections in infants. Nevertheless, even after adjusting for several confounding factors, this study did not exclude a limited residual risk, restricted only to infants with proton pump inhibitors use in early life. In conclusion, this thesis confirmed existing data on an association between exposure to antibiotics during pregnancy, which strongly affects the microbiome, and the occurrence of serious infections in infants. The results are more reassuring concerning proton pump inhibitors; although a low risk cannot be completely ruled out. These findings need confirmation through further studies. They have contributed to expanding the knowledge regarding the safety of medication use during pregnancy

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) désignent deux affections, la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ces maladies sont caractérisées par une grande disparité de répartition dans le monde et une forte augmentation de leur incidence depuis 50 ans. Leur physiopathologie fait intervenir une composition anormale du microbiote intestinal (appelée dysbiose), une dysfonction de la barrière épithéliale, un déficit de l'immunité innée et une dérégulation de l'immunité adaptative. Plus de 163 gènes de prédisposition ont été identifiés, mais la plupart d'entre eux ne sont associés qu'à une augmentation modeste du risque de MICI (Odds Ratios compris entre 1,02 et 1,2). Les facteurs d'environnement semblent jouer un rôle important dans la survenue de ces maladies. Le tabagisme a un effet démontré, favorable dans la RCH, néfaste dans la MC. L'exposition solaire, la vitamine D, l'alimentation, les agents infectieux et les médicaments ont été associés aux MICI mais leur effet est moins bien démontré. Cette thèse d'épidémiologie est consacrée aux MICI; plus précisément, à l'étude de leurs facteurs d'environnement, et au risque de cancer associé aux médicaments des MICI. Elle est fondée sur l'étude de bases de données françaises et européennes. Un premier travail a exploré l'association entre l'exposition à l'isotrétinoïne (médicament prescrit pour traiter l'acné) et la survenue de RCH, rapportée par une étude américaine. Cette étude cas témoin a été menée à l'échelle de la France entière à partir des données du système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (SNIIRAM). Dans ce travail très peu de patients atteints de MICI ont reçu de l'isotrétinoïne durant l'année précédant le diagnostic de la maladie. La prise d'isotrétinoïne n'est pas associée au risque de RCH mais inversement associée au risque de MC.Dans un deuxième travail, nous avons étudié l'impact gobal de l'alimentation en modélisant les profils alimentaires associés à la survenue de RCH et de MC dans la cohorte prospective européenne EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer). Un profil alimentaire riche “en produits sucrés et sodas” est associé à l'incidence de RCH dans le sous-groupe diagnostiqué au delà de 2 ans. Aucun profil alimentaire n'est associé au risque de MC. Le régime méditerranéen n'est ni associé à la RCH ni à la MCDans un troisième travail, nous nous sommes intéressés aux risques de cancer associés à l'exposition aux médicaments des MICI : immunosuppresseurs et anti-TNF. Leur prescription a beaucoup augmenté ces dernières années. Cependant ils ont été associés à un risque de lymphome, de cancer de la peau non mélanocytaire et de mélanome pour les thiopurines et les anti-TNF, respectivement. Nous avons évalué prospectivement le risque de cancer associé à ces médicaments, à l'échelle de la France entière dans des conditions de prescription courante, grâce aux données du SNIIRAM. Les résultats sont en en cours d'analyse.Notre thèse montre que l'étude des bases de données peut apporter une réponse à une question importante en pratique clinique , portant sur le lien entre isotrétinoïne et MICI. Notre travail a également permis de générer des hypothèses sur le lien entre les profils alimentaires et la survenue de MICI. Les limites de l'exercice (détaillées dans le manuscrit) ne doivent pas être sous estimées. Nos résultats suscitent des questions et appellent d'autres travaux, menés à une échelle encore plus vaste et avec d'autres méthodes statistiques
Inflammatory bowel diseases refer to two conditions: Crohn's disease and ulcerative colitis. These diseases display an important geographic heterogeneity worldwide and an increase in incidence during the last fifty years. Their physiopathology is complex, involving anormal composition of gut microbiota (dysbiosis), dysfonction of epithelial barrier and dysregulation of innate and adaptative immune response. More than 163 predisposing genes have been identified, but most of them carry modest association with IBD (Odds ratios varrying from 1.02 to 1.3) (1–3). Environmental factors seem to play an important role in IBD onset. Smoking has a positive effect on UC and harmfull effect on CD. Sun exposure, vitamin D, diet, infections have been inconsistently associated with IBD. This epidemiology thesis is devoted to IBD and specifically, to environemental risk factors, and also to the risk of cancer associated to IBD drugs. It is based on French and European databases. Our first work, explored the association between isotretinoin and UC reported in a US study. Our study was performed in a case-control study in the whole French territory thanks to a medico-administrative database (SNIIRAM). In this work, only a few patients with IBD were exposed to isotetinoin in the year before disease onset. Exposure to isotretinoin was not associated with UC but negatively associated with CD.In a second study, we explored the global impact of diet on UC and CD in a European prospective study (European Prospective Investigation Into Cancer (EPIC)). A dietary pattern with “high sugars and soft drinks” was associated with UC risk when restricted to cases diagnosed at least two years after dietary assessment. No dietary pattern was associated with CD. Mediterranean diet had no effect on UC nor CD risks.In the third part of this work, we investigated the risk of cancer associated with IBD drugs: immunosuppresive agents and anti-TNF. These medications are more and more prescribed nowadays. Howevere, they are associated with an increased risk of cancer in observationnal studies: lymphoma and non melanoma skin cancer with thiopurines and anti-TNF agents respectively. Therefore, we aimed to investigate the cancer risks associated with thiopurine and/or anti-TNF exposure in the whole French territory in the real life , using a medico-adminstrative database (SNIRAM). Currently, we are still analyzing the results.Our work shows that studying large databases can answer an important issue in clinical practice related to a potential link between isotretinoin and IBD. Also, it has generated hypotheses about the link between dietary pattern and IBD. Limitations of our work (detailed in the manuscript) should be considered.. Otr studies using larger databases and other statistical methods should address these limitations