Littérature scientifique sur le sujet « Eventi avversi »

La significativa diffusione delle inflammatory bowel disease (IBD) o malattie autoimmuni dell'intestino nei paesi occidentali giustifica un'ipotesi clinica eziopatogenetica secondo cui l'urbanizzazione, insieme alla dieta occidentale, siano fattori stressanti, che in alcuni soggetti più suscettibili a causa di eventi avversi infantili (ACE) portino all'insorgere della IBD in età adulta. Negli studi sugli animali l'ipersensibilità viscerale è stata collegata a diversi eventi avversi della prima infanzia e nell'uomo le IBD possono manifestarsi in età adulta in seguito ad ACE, che riattivano l'asse ipotalamo-ipofisi-surreni (HPA) disregolato a causa degli stressor avvenuti in fase di sviluppo. In questo articolo è stato investigato il ruolo dell'asse HPA, l'importanza della trasmissione epigenetica dell'ipersensibilità viscerale alla generazione successiva non esposta al trauma, il ruolo della nutrizione e della respirazione yogica come fattori protettivi a livello epigenetico. Essendo malattie multifattoriali, viene esposto un caso clinico con approccio Pnei, con approccio nutrizionale ad personam, respirazione yogica per il controllo del perineo e terapia EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing) per elaborazione dei target relativi all'infanzia e alla malattia nel presente.

SommarioGli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) causano frequentemente eventi avversi immuno-correlati di tipo endocrino. La tiroide, in particolare, è l’organo maggiormente interessato e l’ipotiroidismo risulta essere la disfunzione più comune durante la terapia con ICIs. È importante, quindi, effettuare un adeguato monitoraggio clinico e biochimico nei pazienti trattati con ICIs, in modo da ridurre le complicanze e ottenere una maggiore aderenza terapeutica al trattamento oncologico.

L’obiettivo primario delle iniziative di risk management in area sanitaria è la prevenzione del cosiddetto “rischio clinico”, ossia la probabilità che un paziente subisca un qualunque «danno o disagio imputabile, anche se in modo involontario, alle cure mediche». Oggigiorno la rilevanza di questo argomento è sentitissima più che in qualunque altra epoca storica anche, e soprattutto, a causa dell’esponenziale incremento del contenzioso legale derivante da eventi avversi presumibilmente riconducibili a “malasanità”.

Sia in emodialisi che in dialisi peritoneale le gravidanze sono rare e il rischio di eventi avversi per la madre o per il feto è aumentato. Recenti lavori retrospettivi e reviews di casi in DP mostrano un probabile miglioramento degli esiti nel tempo. Tuttavia l'incompletezza dei dati disponibili rende auspicabile la raccolta sistematica di dati prospettici per conoscere la reale frequenza delle gravidanze, delle complicanze e degli esiti e per elaborare raccomandazioni circa la dose dialitica utile a favorire l'esito positivo della gravidanza.

I pazienti guariti dal cancro hanno un rischio maggiore di eventi cardiovascolari tardivi dopo un trattamento con chemioterapia e/o radioterapia. L’attuale terapia oncologica comprende molteplici agenti i cui effetti cardiaci avversi possono essere additivi o sinergici. La disfunzione cardiaca può essere irreversibile e derivare da agenti come le an-tracicline, o da agenti che sembrano influenzare transitoriamente la contrattilità ventricolare sinistra come il trastu-zumab. La cardiotossicità da radioterapia può indurre un danno miocardico, malattia coronarica, valvulopatie e coinvolgi-mento del pericardio con una latenza di 10-20 anni. Inoltre, numerosi farmaci come il cisplatino, gli inibitori dell’aromatasi e la terapia anti-androgenetica aumentano i fattori di rischio coronarico incrementando il rischio di infarto miocardico e stroke. Una attenta modifica dello stile di vita, un trattamento aggressivo dei fattori di rischio coronarico e una adeguata modalità di sorveglianza è determinante nel ridurre le complicanze cardiovascolari e la mortalità.

Introduzione: La manipolazione spinale cervicale è una tecnica di terapia manuale utilizzata per trattare problematiche muscoloscheletriche. Se da un lato ci sono evidenze che supportano l’efficacia terapeutica della tecnica, dall’altro ci sono dubbi per quanto riguarda la sicurezza del trattamento. Obiettivo: Valutare attraverso le evidenze scientifiche presenti in letteratura tutti gli eventi avversi, e la loro incidenza, correlati alla manipolazione del tratto cervicale nella popolazione adulta. Metodi: La ricerca per l'individuazione dei contributi scientifici è stata avviata, da febbraio a settembre del 2020, su tre database scientifici: PubMed, PEDro e Cochrane Library. Sono stati selezionati inizialmente solamente studi clinici randomizzati, e successivamente a causa dell’assenza di eventi avversi moderati/gravi, si è deciso di includere anche studi osservazionali. La qualità metodologica degli studi è stata stabilita attraverso la scala PEDro, per studi clinici randomizzati, e la Newcastle-Ottawa Scale, per studi osservazionali. Risultati: Sono risultati eleggibili quattro studi clinici randomizzati e due studi osservazionali. Dall’analisi degli articoli presi in considerazione emerge che se gli eventi avversi minori in seguito alla manipolazione cervicale sono relativamente comuni, invece il rischio di un evento moderato/grave è estremamente basso. Dagli studi osservazionali inclusi non emerge una correlazione significativa tra manipolazione cervicale e l’ictus vertebro-basilare, a differenza di altri presenti in letteratura. Conclusioni: Considerando la natura transitoria degli effetti collaterali minori e l’estrema rarità degli eventi avversi moderati/gravi, possiamo considerare la manipolazione spinale cervicale come un’opzione terapeutica con un rapporto beneficio-rischio “bilanciato”. Ulteriori studi sono necessari per potere raggiungere una maggiore consapevolezza sull’argomento degli eventi avversi più gravi.

This thesis highlights how the observational study of adverse events (in this case endocrine related) in oncology and, in general, clinical medicine can offer ideas for scientific research. We focused our attention on the study of secondary endocrine effects of anti-tumor drugs because, as shown by the recent literature, with new targeted therapies, the classic acute toxicities of cytotoxic chemotherapy (vomiting, diarrhea, hair loss etc.) have decreased but less obvious toxicities, which are sometimes more subtle, such as those related to the endocrine system, have emerged. The unusual event of a rare endocrine disease, such as autoimmune hypophysitis, becoming a relatively common adverse event following a treatment with an anticancer drug (ipilimumab), provides the opportunity to study the rare disease itself. It is less unusual, however, that the study of a drug-related toxicity in a subset of patients (who respond best to therapy) may suggest a relationship between the target receptor and the adverse event at the molecular level (hypothyroidism-induced sunitinib). It also seems that the pharmacological treatment (zoledronic acid) of an adverse event (osteoporosis) caused by a class of anticancer agents (aromatase inhibitors) may improve survival outcomes of the malignant disease. This thesis shows that active surveillance of adverse events can make an important contribution not only to clinical but also to translational research. It is confirmed, therefore, that pharmacovigilance is an essential activity for the improvement of patient care.
In questa tesi si vuole evidenziare come lo studio osservazionale di eventi avversi (nel nostro caso quelli di tipo endocrino) in ambito oncologico e clinico in generale, possa offrire degli spunti per la ricerca scientifica. Ci siamo orientati verso lo studio di effetti endocrini secondari alla somministrazione di farmaci antumorali perché, come si evince dalla recente letteratura, con le nuove terapie a bersaglio molecolare sono diminuite le classiche tossicità di tipo acuto delle terapie citotossiche (vomito, diarrea, perdita di capelli ecc) ma sono emerse tossicità meno evidenti e per questo qualche volta più subdole come quelle di tipo endocrino. E’ insolito che una patologia endocrina rara, come l’ipofisite autoimmune, diventi un evento avverso relativamente frequente a seguito di una cura con un farmaco antitumorale (ipilimumab), fornendo, quindi, anche l’occasione per lo studio della patologia rara stessa. E’ meno insolito, invece, che lo studio di una tossicità farmaco-correlata in un sottogruppo di pazienti (che rispondono meglio alla terapia), possa suggerire una relazione tra il recettore bersaglio e l'evento avverso stesso a livello molecolare (ipotiroidismo indotto da sunitinib). Ma sembra anche che il trattamento farmacologico (acido zoledronico) di un evento avverso (osteoporosi) causato da una classe di farmaci antitumorali (inibitori dell’aromatasi) possa indurre miglioramenti sugli outcome di sopravvivenza della patologia tumorale. Dalla presente tesi emerge che la sorveglianza attiva degli eventi avversi può dare un importante contributo non solo alla ricerca clinica ma anche a quella traslazionale. Si conferma, pertanto, che la farmacovigilanza è un’attività essenziale per il miglioramento della cura del paziente

Nello studio di un nuovo trattamento con un tempo di sopravvivenza come outcome, l’insuccesso può essere definito in modo da includere un evento avverso serio (AE) tra gli endpoint tipicamente considerati, come ad esempio ricaduta o progressione. Questi eventi si comportano come rischi competitivi, dove l’occorrenza di una ricaduta come primo evento e il conseguente cambio di trattamento escludono la possibilità di osservare AE legati al trattamento stesso. L’analisi degli AE può essere affrontata mediante due diversi approcci: 1. descrizione dell’occorrenza osservata di AE come primo evento: la capacità del trattamento di proteggere dalla ricaduta ha un impatto sulla possibilità di osservare AE dovuti all’azione dei rischi competitivi. 2. Valutazione dell’impatto del trattamento sullo sviluppo di AE in pazienti che sono liberi da ricaduta nel tempo: si dovrebbe considerare l’occorrenza di AE come se la ricaduta non escludesse la possibilità di osservare AE legati al trattamento stesso. Nella prima parte della tesi abbiamo rivisto la strategia di analisi per i due approcci partendo dal tipo di domanda clinica di interesse. Quindi abbiamo identificato le quantità più adatte e i possibili stimatori (proporzione grezza, tasso di AE, incidenza grezza, stimatori smoothed di Kaplan-Meier e di Aalen-Nelson per l’hazard causa-specifico) e li abbiamo valutati relativamente a due aspetti, solitamente necessari in un contesto di sopravvivenza: (i) Lo stimatore dovrebbe tenere in considerazione la presenza di censura a destra (ii) La quantità teorica e lo stimatore dovrebbero essere funzioni del tempo. Nella seconda parte della tesi abbiamo proposto metodi alternativi, come modelli di regressione, curve di Kaplan-Meier stratificate e inverse probability of censoring weighting, per rilassare l’assunto di indipendenza tra i tempi potenziali di AE e di ricaduta. Abbiamo mostrato attraverso simulazioni che questi metodi superano i problemi legati all’uso dei classici stimatori per i rischi competitivi nel secondo approccio. In particolare, abbiamo simulato differenti scenari fissando l’hazard di ricaduta indipendente da due covariate binarie, dipendente da X1, dipendente da entrambe le covariate X1 e X2 anche attraverso la loro interazione. Abbiamo mostrato che si può gestire la selezione dei pazienti, e quindi ottenere indipendenza condizionata tra i tempi potenziali, aggiustando per tutte le covariate osservate. Si noti che anche aggiustando solo per poche covariate osservate come nella realtà a causa di covariate non misurate, si ottengono stime meno distorte rispetto a quelle che si ottengono dal Kaplan-Meier naive censurando per la ricaduta. Infatti, abbiamo dimostrato che la stima ottenuta con il Kaplan-Meier naive è sempre distorta a meno che l’hazard di ricaduta sia indipendente dalle covariate. In un ipotetico scenario dove tutte le covariate sono osservate, la stima della sopravvivenza media pesata ottenuta sia non parametricamente sia dal modello di Cox e la stima della sopravvivenza dall’inverse probability of censoring weighting dovrebbero essere non distorte (metodi applicati aggiustando per entrambe le covariate). Inoltre, segnaliamo che con l’inverse probability of censoring weighting si possono ottenere stime distorte quando tutte le possibili interazioni tra le covariate osservate non sono incluse nel modello per stimare i pesi. Tuttavia, l’inserimento dell’interazione non è necessario quando si usa il modello di Cox pesato, poiché condizionatamente alle covariate osservate, questo modello è robusto nella stima della sopravvivenza media. Ciò nonostante, una limitazione nell’uso del metodo della sopravvivenza media pesata è dato dal fatto che può essere utilizzato solo in presenza di covariate binarie (o categoriche), poiché se la covariata è continua non è possibile identificare i sottogruppi entro cui la funzione di sopravvivenza è stimata.
When studying a novel treatment with a survival time outcome, failure can be defined to include a serious adverse event (AE) among the endpoints typically considered, for instance relapse or progression. These events act as competing risks, where the occurrence of relapse as first event and the subsequent treatment change exclude the possibility of observing AE related to the treatment itself. In principle, the analysis of AE could be tackled by two different approaches: 1. the description of the observed occurrence of AE as first event: treatment ability to protect from relapse has an impact on the chance of observing AE due to the competing risks action. 2. the assessment of the treatment impact on the development of AE in patients who are relapse free in time: one should consider the occurrence of AE as if relapse would not exclude the possibility of observing AE related to the treatment itself. In the first part of the thesis we reviewed the strategy of analysis for the two approaches starting from the type of clinical question of interest. Then we identified the suitable quantities and possible estimators (crude proportion, AE rate, crude incidence, Kaplan-Meier and Aalen-Nelson smoothed estimators of the cause-specific hazard) and judge them according to two features, usually needed in a survival context: (i) the estimator should address for the presence of right censoring (ii) the theoretical quantity and estimator should be functions of time. In the second part of the thesis we proposed alternative methods, such as regression models, stratified Kaplan-Meier curves and inverse probability of censoring weighting, to relax the assumption of independence between the potential time to AE and the potential time to relapse. We showed through simulations that these methods overcome the problems related to the use of standard competing risks estimators in the second approach. In particular, we simulated different scenarios setting the hazard of relapse independent from two binary covariates, dependent from X1 only, dependent from both covariates X1 and X2, also through their interaction. We showed that one can handle patients’ selection, and thus obtain conditional independence between the two potential times, adjusting for all the observed covariates. Of note, even adjusting only for few observed covariates as in the reality due to unmeasured covariates, gives less biased estimates with respect to the estimate obtained from the naive Kaplan-Meier censoring by relapse. In fact, we proved that the estimate obtained from the naive Kaplan-Meier is always biased unless the hazard of relapse is independent from the covariates values. In an hypothetical scenario where all the covariates are observed, the weighted average survival estimate obtained either non parametrically or by the Cox model and the survival estimate from the inverse probability of censoring weighting would be unbiased (methods applied adjusting for both covariates). In addition, we point out that with the inverse probability of censoring weighting method one could obtained biased estimates when all the possible interactions between the observed covariates are not included in the model to estimate the weights. However, the inclusion of the interaction is not needed when the weighted Cox model is used, since conditional on the observed covariates, this model is robust in estimating the average survival. Nevertheless, a limitation in the use of the weighted average survival method is given by the fact that it may be applied only in the presence of binary (or categorical) covariates, since if the covariate is continuous it is impossible to identify the subgroups in which the survival function is estimated.

State of the art Depressive disorders are fairly prevalent in the general population, with a higher rate in women compared to men, are disabling, since they can significantly impair psychosocial functioning, and are typically associated with high mortality due mainly to the high rate of suicides but also to the negative impact that depression has on the course of co-occurring illnesses. In addition, pharmacological and psychological antidepressant therapies in use have a limited efficacy and/or are associated with side effects that reduce the compliance in many patients. Although the etiology and pathogenesis of depression are poorly understood, it is most likely that the combination of genetics, early life adverse events, and ongoing stress may ultimately determine the individual vulnerability to stress-related disorders, such as depression. Therefore, the development and characterization of animal models of vulnerability and resistance to the effects of stress, including early life stress, is a major challenge for depression research. One such model is represented by the Roman high- (RHA) and low-avoidance (RLA) lines/strains of rats, which are psychogenetically selected for, respectively, rapid versus extremely poor acquisition of active avoidance in a shuttle box. A large body of evidence indicates that a major reason for their divergent performance in this test is their different reactivity to stressful stimuli, that is, their coping style. Thus, when exposed to aversive stimuli, RLA rats display a reactive coping strategy, associated with a strong activation of the HPA axis; moreover, they display robust depressive-like behaviors in the forced swim test (FST) that are normalized by the subacute administration of antidepressants. In contrast, compared with their RLA counterparts, RHA rats display a proactive coping strategy in the face of aversive conditions, associated with higher baseline levels of impulsivity, a more robust sensation/novelty seeking profile, a marked preference for, and intake of, natural and drug rewards along with a greater responsiveness of the mesolimbic dopaminergic system.Aims The behavioral and neurochemical traits that distinguish the two lines/strains suggest that RLA rats may represent a model of vulnerability to stress-induced depression, whereas RHA rats may model resistance to stress-induced depression-like behaviour. To test this hypothesis, in the first study we evaluated the performance of RLA and RHA rats in the FST in response to chronic antidepressant treatments, since clinical evidence indicates that several weeks of treatment with antidepressant drugs are required to achieve an adequate therapeutic response. Furthermore, one of the cardinal symptoms of depression observed in many patients is anhedonia, which is defined as the loss of interest in once enjoyable activities, including sexual activity. Accordingly, depressive episodes are frequently associated with sexual dysfunctions. In consideration of this clinical evidence, and given the well-established role of dopamine in sexual behavior, the second study was aimed at characterizing the sexual behavior of RHA and RLA rats and its correlation with the functional state of their mesolimbic dopaminergic system. In keeping with the long-term consequences on mental health elicited by early-life adverse events, it has been observed that post weaning social isolation in rodents may lead to a later increment in the prevalence of anxiety/fear related behaviors. Thus, in the third study we evaluated the impact of post weaning isolation on the anxiety-related behaviors of inbred RHA and RLA rats in the Elevated Zero Maze, and in motility cages used to asssess locomotor activity in a new environment. Results In study I we demonstrated that chronic treatments with low doses of antidepressants, that were ineffective when given subacutely, were able to decrease immobility and also to increase climbing (desipramine) or swimming (fluoxetine) in RLA rats. Conversely, neither subacute nor chronic antidepressant treatments affected the behavior of RHA rats in the FST. iii In addition, the results of study II showed that, compared with their RLA counterparts, RHA rats displayed higher levels of sexual motivation and a better copulatory performance, associated with a greater release of DA in the AcbSh. These line-related differences were attenuated but not abolished by sexual experience. Moreover, RLA rats were more responsive than their RHA counterparts to both, the facilitatory effect of apomorphine and the inhibitory effect of haloperidol on sexual behavior. Finally, in study III we found that the isolation-rearing procedure significantly increased the level of anxiety of RHA-I rats in the EZM, as reflected by a smaller number of entries and a shorter time spent in the open space, associated with decreased head dipping, increased latency to enter in the open space, and reduced novelty-induced locomotor activation, whereas it failed to produce significant changes in the behavior of RLA-I rats. Conclusions The results of these studies show that the Roman lines/strains of rats may represent a valid experimental approach to investigate the neural substrates and molecular mechanisms involved in the individual vulnerability and resistance to stress-induced depression, with the aim of identifying both, potential biomarkers for an early diagnosis of depression and potential molecular targets for novel antidepressant treatments. Moreover, the Roman lines/strains may be used to study the neurophysiology of the appetitive and consummatory aspects of sexual behaviour, in order to better understand the mechanisms underlying the psychological and pathological causes of sexual dysfunctions. Finally, the Roman rats may provide a useful model to identify the mechanisms whereby early-life adverse events interact with the genetic make up to induce psychiatric disorders in adulthood.

Background and Aim: Lots of studies demonstrated that a different entity of on-treatment platelet function inhibition is associated with different clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. In particular, high on-treatment platelet reactivity (HPR) has been associated with an increased risk of ischemic complications (especially stent thrombosis), and there is a growing body of evidence that, on the contrary, low on-treatment platelet reactivity (LPR) could be associated with bleeding risk. Few data are available in the literature on the association between a different entity of platelet inhibition on-antiplatelet treatment and clinical outcomes in patients with peripheral artery disease (PAD). Aim of this study was to evaluate, in patients with PAD undergoing percutaneous revascularization, the degree of on-treatment platelet reactivity, and its association with ischemic and hemorrhagic adverse events at follow-up. Methods: In this observational, prospective, single center study, consecutive patients with PAD undergoing percutaneous transluminal angioplasty (PTA) with or without stenting, were enrolled. All patients were treated with dual antiplatelet therapy with aspirin and a P2Y12 inhibitor. Platelet function was assessed by Light Transmission Aggregometry (LTA) using arachidonic acid (AA) and adenosine diphosphate (ADP) as agonists of platelet aggregation, on blood samples obtained within 24 hours from PTA. HPR was defined by LTA ≥20% if induced by AA, and LTA ≥70% if induced by ADP. Follow-up was performed in order to record the occurrence of ischemic and bleeding events. Results: The study enrolled 177 patients [118 males, median age 75 (IQR 68-81) years]. HPR by AA was found in 52% of patients, and showed a non significant association with older age and a higher prevalence of renal failure, whereas HPR by ADP was found in 32% of patients, and was significantly associated with older age. During follow-up [median duration 23 (IQR 13-27) months] 23 deaths (13%) were recorded; 27 patients (17.5%) underwent target limb revascularization, 2 (1.3%) amputation, and 6 (3.9%) myocardial revascularization. Twenty-four patients (15.6%) experienced a minor bleeding complication. At multivariate analysis HPR by AA and HPR by ADP were independent predictors of death [HR 3.75 (1.20-11.66), P=0.023 and HR 4.78 (1.57-14.52), P=0.006, respectively]. Moreover, patients with dual HPR both by AA and by ADP showed a significantly higher risk of death than those without (P<0.001). The median value of LTA by ADP was significantly lower in patients with bleeding complications than in those without [26.5 (22-39.2)% vs 62 (44.5-74)%, P<0.001). At ROC curve analysis the cut-off of platelet aggregation induced by ADP with the best sensitivity and specificity for increased risk of bleeding was 41%. LTA by ADP lower than 41% was independently associated with bleeding [HR 14.59 (2.55-24.01), P=0.001] at multivariate analysis. Conclusions: In PAD patients undergoing PTA, HPR by ADP and AA were predictors of death, whereas LPR by ADP was predictor of bleeding complications. These results suggest the potential utility of assessing platelet function, even in the setting of PAD, in order to ensure the patient the best tailored antiplatelet therapy.

Invitato a Costantinopoli da una delegazione nicena, che ne chiedeva l’intervento a sostegno della comunità ortodossa locale, Gregorio di Nazianzo accantonò il desiderio di dedicarsi alla vita contemplativa e si recò nella Neja ÔRwvmh: non poteva certo immaginare che negli anni trascorsi nella capitale (dagli inizi del 379 al luglio del 381) avrebbe conosciuto, a distanza di breve tempo, l’apice e il fallimento della sua attività politico-ecclestiastica. Alla guida di un piccolo gruppo di fedeli, radunati in una sala udienze privata ribattezzata Anastasia, Gregorio esercitò con impegno i suoi doveri pastorali, spendendosi soprattutto nella lotta dottrinale contro l’eresia ariana. L’elezione come vescovo della città, avvenuta per volere dell’imperatore Teodosio, rappresentò il riconoscimento dei meriti del Cappadoce nella restaurazione e nel consolidamento dell’ortodossia nicena, ma, allo stesso tempo, aprì la strada a una stagione tutt’altro che scevra di asprezze, destinata a lasciare amari ricordi nel cuore dell’autore. Chiamato a presiedere il concilio episcopale del 381, indetto con l’obiettivo di risolvere lo scisma antiocheno e condannare le eresie del tempo, il Nazianzeno sperimentò sulla propria i conflitti interni ed i giochi di potere cui si era ridotto l’episcopato. Alla malattia, che debilitò il fisico dell’autore e ne ostacolò la partecipazione a svariate attività pubbliche, si aggiunse l’ostilità dei colleghi, in particolare di alcuni vescovi egiziani, che contestarono la legittimità della sua elezione sul seggio di Costantinopoli, in quanto già vescovo nella sede di Sasima. Stanco e malato, amareggiato dai continui scontri e dall’ennesimo attacco subito dagli avversari, Gregorio decise di farsi da parte e, rassegnate le dimissioni dalla cattedra episcopale, lasciò Costantinopoli, senza neppure aspettare la conclusione del sinodo. Nella natia Cappadocia, lontano fisicamente dal clima tumultuoso e dai dispiaceri della capitale, ma turbato dalle calunnie e dalle ingiustizie subite da coloro che riteneva amici, il Nazianzeno sfogò le proprie delusioni nella scrittura poetica. All’esperienza costantinopolitana e in particolare al contesto delle dimissioni dalla cattedra vescovile fanno riferimento i carmi oggetto di questa tesi di dottorato: II,1,10 (Ai sacerdoti di Costantinopoli e alla città stessa) e II,1,13 (Ai vescovi), rispettivamente di 18 distici elegiaci e 217 esametri. In essi si intrecciano più suggestioni: la meditazione e il riecheggiamento interiore degli eventi che hanno coinvolto l’autore, la difesa del suo operato, ma soprattutto la violenta invettiva contro i vescovi, scaturita non solo dal risentimento per le vicende personali, ma dallo sdegno dell’autore per la corruzione morale e l’impreparazione della gerarchia ecclesiastica. La tesi di dottorato si apre con una bibliografia ricca e aggiornata degli studi concernenti il Cappadoce; in essa sono indicati i diversi contributi, cui si fa riferimento nel mio lavoro. Segue un’ampia introduzione che presenta i carmi sotto molteplici aspetti. Dal momento che l’invettiva contro i vescovi costituisce l’argomento principale di entrambi i componimenti, ho approfondito innanzitutto questo aspetto, ripercorrendone le testimonianze nell’esperienza biografica e nell’opera letteraria dell’autore: da quanto emerso, la polemica contro la gerarchia ecclesiastica raggiunge certamente il suo apice negli eventi costantinopolitani, ma non va ad essi circoscritta, dal momento che se ne ha traccia anche negli scritti gregoriani riconducibili ai primi anni del sacerdozio e al periodo successivo al ritorno a Nazianzo. Si è cercato poi di stabilire la data di composizione dei carmi in analisi, che, dati i contenuti, furono sicuramente scritti dall’autore nel periodo di ritorno in patria, fase in cui gli studiosi collocano buona parte della produzione poetica del Cappadoce. Più precisamente ho individuato il terminus post quem nel luglio del 381, mese in cui la cattedra costantinopolitana lasciata vacante dal Nazianzeno fu affidata a Nettario: in entrambi i testi, infatti, si fa riferimento a questo personaggio, sebbene non sia menzionato esplicitamente. Segue un’analisi dettagliata della struttura compositiva e delle tematiche dei carmi, nella quale si mostra come, pur nella loro diversità, le due poesie presentino moltissime consonanze e parallelismi a livello strutturale, in particolare nella parte incipitaria, in cui si registra la condivisione dello stesso verso iniziale, e nella sezione conclusiva. Sempre nell’introduzione è affrontato lo studio della tradizione manoscritta e dei rapporti tra i codici: i carmi in oggetto risultano attestati in 34 manoscritti (di cui 17 fondamentali per la costituzione del testo) databili dall’XI al XVI secolo e riconducibili alle raccolte antiche Σ e Δ, nei quali sono traditi sempre uno di seguito all’altro: nello specifico II,1,13 precede immediatamente II,1,10. La parte centrale della tesi è costituita dal testo critico di ciascun carme, seguito da traduzione e commento. La tesi costituisce il primo lavoro di questo tipo per il carme II,1,13; II,1,10 è stato invece oggetto di studio di due recenti edizioni: quella dei primi undici poemata de seipso del Nazianzeno curata da Tuilier - Bady - Bernardi per LesBL ed edita nel 2004 e un’edizione commentata di Simelidis, pubblicata nel 2009. Suddetti lavori non hanno rappresentato un ostacolo al progetto. Nessuno di essi infatti ha previsto lo studio simultaneo dei due testi poetici, che, a mio giudizio, non possono essere compresi a fondo se svincolati l’uno dall’altro; non sono risultati immuni da pecche sotto il profilo della critica testuale; il commento è assente nell’edizione francese, scarno e non sempre condivisibile in quella del Simelidis. La tesi è infine corredata da tre appendici che permettono di seguire la fortuna dei componimenti poetici. La prima di esse è dedicata al Commentario di Cosma di Gerusalemme ai Carmi del Nazianzeno, collocato tra la fine del VII e inizio l’VIII secolo. Il commentario, tradito da un unico manoscritto, il Vaticanus graecus 1260 del XII secolo, ha visto la sua editio princeps nel 1839 a cura del cardinale Angelo Mai nel secondo volume del suo Spicilegium Romanum, ristampata con lievi modifiche nel volume 38 della Patrologia Graeca. Una più recente edizione è stata curata da Lozza nel 2000. Nell’opera di Cosma vengono analizzati trentaquattro versi di carme II,1,13 e due di carme II,1,10; l’ampiezza delle citazioni va da un minimo di un verso a un massimo di 5. Segue un’appendice dedicata alle parafrasi bizantine, che in alcuni manoscritti contenenti i carmi, accompagnano il testo poetico. Tali spiegazioni in prosa, composte in un momento non precisabile della trasmissione dell’opera gregoriana, sono anonime, di diverso livello letterario e da intendere come un testo in continua evoluzione, oggetto di modifiche da parte di ciascun copista. Nel caso dei testi in oggetto le parafrasi trasmesse sono tre, chiamate, sulla scia di studi precedenti, Paraphr. 1, Paraphr. 2, Paraphr. 3 e delle quali la tesi fornisce l’editio princeps. L’ultima appendice è costituita dalla traduzione latina dei carmi di Giacomo Oliva da Cremona, redatta nella seconda metà del XVI secolo per incarico del Cardinal Guglielmo Sirleto e testimonianza del grande interesse per il Cappadoce in questo periodo storico. Il lavoro dell’Oliva, rimasta inedito per la morte del committente e probabilmente anche per il suo scarso valore letterario, è trasmesso da due manoscritti autografi, il Vaticanus Barberinianus lat. 636 (B) e il Vaticanus lat. 6170 (V) e trova nella tesi la sua editio princeps.