Thèses sur le sujet « DENDRIMERIC PEPTIDES »
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Javor, Sacha. « Peptide dendrimers as enzyme mimics / ». [S.l.] : [s.n.], 2008. http://opac.nebis.ch/cgi-bin/showAbstract.pl?sys=000277027.
Texte intégralTewari, Kunal Mahesh. « Targeted dendrimeric prodrugs for 5-Aminolaevulinic acid photodynamic therapy ». Thesis, University of Bath, 2016. https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.715275.
Texte intégralZhou, Mingjun. « Elastin-Like Peptide Dendrimers : Design, Synthesis, and Applications ». Diss., Virginia Tech, 2019. http://hdl.handle.net/10919/101661.
Texte intégralDoctor of Philosophy
Nimmagadda, Alekhya. « Design, Synthesis, Applications of Polymers and Dendrimers ». Scholar Commons, 2017. https://scholarcommons.usf.edu/etd/7430.
Texte intégralCai, Weibo. « The design, synthesis and characterization of scaffold-assembled collagen mimetics and peptide dendrimers / ». Diss., Connect to a 24 p. preview or request complete full text in PDF format. Access restricted to UC campuses, 2004. http://wwwlib.umi.com/cr/ucsd/fullcit?p3153692.
Texte intégralKlementieva, Oxana. « Influence of Cu(II) and Glycodendrimers on Amyloid-beta-Peptide Aggregation ». Doctoral thesis, Universitat Internacional de Catalunya, 2012. http://hdl.handle.net/10803/78910.
Texte intégralSenile plaques of Alzheimer’s disease patients are composed primarily of the amyloid-β-peptide (Aβ). Recent studies implicate Cu(II) in the aetiology of AD. The role of Cu(II) in ADis currently highly disputed. Influence of Cu(II) on Aβ aggregation and amyloidogenic properties of glycodendrimers were investigated in this thesis. AFM, TEM, SEM, SAXS, FTIR and fluorescence spectroscopy were used to study a morphology and a secondary structure of Aβ-Cu(II) aggregates. The toxic effects of Aβ40-Cu(II) amorphous aggregates was confirmed for neuronal cell lines. It was shown that maltose glycodendrimers can be efficiently used to modulate Alzheimer’s amyloid peptide aggregation and inhibit cell toxicity by facilitating the clustering of amyloid fibrils. These results show that glycodendrimers are promising non-toxic agents in the search for anti-amyloidogenic compounds. It was also suggested that fibril clumping may be anti-amyloid toxicity strategy.
Zhang, Weihai [Verfasser], et V. Prasad [Akademischer Betreuer] Shastri. « Peptide, polyamidoamine dendrimers and protein functionalized polycaprolactone nanoparticles and their mechanism of cellular uptake ». Freiburg : Universität, 2019. http://d-nb.info/1200352688/34.
Texte intégralPai, Sandesh [Verfasser], et Ulrich [Gutachter] Schatzschneider. « Synthesis of manganese tricarbonyl PhotoCORM conjugates - from small molecules to peptides and dendrimers / Sandesh Pai. Gutachter : Ulrich Schatzschneider ». Würzburg : Universität Würzburg, 2014. http://d-nb.info/1109750137/34.
Texte intégralSpassova, Christina [Verfasser], et Dirk-Peter [Akademischer Betreuer] Herten. « Characterization of peptide dendrimers for DNA delivery in living cells / Christina Spassova ; Betreuer : Dirk-Peter Herten ». Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2014. http://d-nb.info/1177809095/34.
Texte intégralHartwig, Sebastian. « New peptid-mimicking scaffolds ». Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2009. http://dx.doi.org/10.18452/15936.
Texte intégralInspired by the naturally occurring antibiotics of the Gramicidin family and their d-(alt)-l amino acid sequence, enabling these oligopeptides to adopt a beta–helical secondary structure, the work presented in this thesis targeted the syn-thesis and characterization of peptides and diverse pseudopeptides with regular all-l and d-(alt)-l sequences and the influence of this stereochemical variation on the compounds’ structures and properties. Further diversification of the struc-tures as obtained by replacing amide bonds in the peptide backbone with differ-ent isosteres, affording unique pseudopeptide structures. In addition spherical molecules were generated by introducing branching into the linear peptide scaf-fold. Throughout all projects, the aim was the design and synthesis of discrete oligomers for structural investigations and the incorporation of the respective structural elements into polymers via the polymerization of suitable monomers, in order to generate nanoscale macromolecular and supramolecular objects. The divergent/convergent synthesis of a series of oligo-d-(alt)-l-lysines targeted the generation of hydrophilic, pH-sensitive nanotubular structures. The stepwise replacement of peptide backbone amide bonds with ester-(alt)-urea moieties afforded all-l and d-(alt)-l oligopseudoleucines with 50% and 0% amide content. The design, synthesis, and polymerization of an AB-“Click”-monomer, based on all-l and l-(alt)-d lysine dipeptides afforded high molecular weight, triazole con-taining polypseudopeptides. Quantitative coupling to pyrene butyric acid afforded the respective side chain labeled polymers. The introduction of branching into glutamate peptides afforded fully chiral den-drimers with addressable focal and peripheral functionalities and variable charge density. The design, synthesis, and polymerization of a glutamate based AB2-“Click”-monomer led to related chiral hyperbranched polypseudopeptides.
Bewick, Nicholas Andrew. « Intramolecular Communication of Peptide-Dendrimer Hybrids and the Self-Assembly of Polymerizable NDI-Diacetylene Amphiphilic Nanotubes ». The Ohio State University, 2014. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1415012608.
Texte intégralLiu, Jie. « Development of multifunctional siRNA delivery systems and their applications in modulating gene expression in a cardiac ischemia-reperfusion model ». Diss., Georgia Institute of Technology, 2013. http://hdl.handle.net/1853/53391.
Texte intégralBrabez, Nabila. « Design, Synthesis and Study of Novel Multivalent Ligands - Toward New Markers of Cancer Cells ». Diss., The University of Arizona, 2012. http://hdl.handle.net/10150/238691.
Texte intégralHuang, Adela Ya-Ting. « Advancing dendrimer synthesis : solid-phase and self-assembly approach ». Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0146.
Texte intégralDendrimers hold great promise for wide applications thanks to their unique structural architecture and multivalent cooperativity. However, dendrimer synthesis often suffers from structural defects caused by incomplete reactions and difficulties associated with purification. Consequently, alternative synthetic approaches to overcome the limitations of current dendrimer synthesis are in high demand.My first PhD project mainly focuses on establishing novel strategies and methodologies for solid-phase dendrimer synthesis with advantages of convenient complete synthesis and easy purification procedures. We first developed a new and concise solid-phase synthesis of PAMAM dendrimers based on the adoption of peptide synthesis chemistry. We then constructed a small library of triazine dendrimers varying in generations and surface groups with a view to rapidly synthesizing dendrimers with structural diversity. We also strived to synthesize poly(aminoester) dendrimers although we had difficult to get it thorough.My second PhD program aims to apply the self-assembly approach for constructing supramolecular dendrimer theranostics. A small DOTA-conjugated amphiphilic dendrimer with Gd(III)-chelation was synthesized and self-assembled into supramolecular nanomicelles to encapsulate the anticancer drug doxorubicin. The obtained system constitutes a multivalent nanotheranostic to combine imaging purpose with therapeutic utility.In summary, my PhD program mainly contributes to elaborating strategies for dendrimer synthesis using both solid-phase method and self-assembly approach in the view to realizing and broadening their applications in the arenas of biomedical and material sciences
Gutiérrez, Abad Raquel. « The chiral cyclobutane motif in the synthesis of dendrimers and multifunctional platforms. Applications as contrat agents cell-penetrating peptides, and NPY analogues ». Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2012. http://hdl.handle.net/10803/96249.
Texte intégralGide, Mussie. « Design, Synthesis, Application of Biodegradable Polymers ». Scholar Commons, 2018. https://scholarcommons.usf.edu/etd/7625.
Texte intégralQiu, Jiang. « The Effects of Conformation and Aggregation on the Pharmaceutical Chemistry Properties of Lipopeptide (Daptomycin) ». Diss., University of Iowa, 2013. https://ir.uiowa.edu/etd/4902.
Texte intégralPaul, Noel Michael. « Studies in dendritic secondary structural control ». Connect to this title online, 2005. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=osu1104365307.
Texte intégralTitle from first page of PDF file. Document formatted into pages; contains xix, 343 p.; also includes graphics (some col.) Includes bibliographical references (p. 325-343).
BENCINI, LAPO. « Peptidi dendrimerici per tumor targeting nel cancro del pancreas ». Doctoral thesis, 2012. http://hdl.handle.net/2158/790590.
Texte intégralFilipe, Luís Carlos Santos. « Studying the folding of peptide dendrimers using molecular simulation methods ». Master's thesis, 2009. http://hdl.handle.net/10451/3659.
Texte intégralDendrimers are a family of branched compounds that share a common layout where wedges emerge radially from a core by means of a regular branching pattern. Peptide dendrimers are a specific kind of dendrimers formed by alternating functional amino acids with branching diamino acids. There has been increasing interest in the synthesis of peptide-based dendritic architectures modelling specific aspects of biological function. Some results are already available, demonstrating these molecules ability to act as enzyme models and to mimic natural ligands. Unfortunately, most studies concerning peptide dendrimers lack structural information at the molecular level. The theoretical study published so far, reported peptide dendrimers presenting shapes close to spheres, though experimental studies on the same systems suggest the existence of more disordered states. Herein, we characterize five third-generation peptide dendrimers (B1, B1H, B1HH, B1HHH and C1) through multiple long molecular dynamics simulations (MD), and analyse their conformational details and folding preferences in solution. Special emphasis is placed on the analysis of conformational trends representative of the examined models. The conformational sampling results, obtained through MM/MD simulations, were scrutinized using several approaches. Namely, histogram analysis, phi-psi dihedral distributions, inter-residue distance matrices, shape analysis and principal coordinate analysis. The adequacy of each approach to discern the conformation space of peptide dendrimers is discussed. Using these analysis procedures we were able to observe two distinct types of behaviour (sphere-like and bowl-like structures), both asserting the enormous structural flexibility characterizing these molecules; and the myriad of conformational states available to them. Our conclusions can be interpreted together with the available experimental results, contributing to a synergistic understanding of the structure-function relation in peptide dendrimers, and casting the bases for novel knowledge-based applications.
Os dendrímeros são uma família de compostos ramificados que partilham uma arquitectura comum, onde diferentes cadeias emergem radialmente de um mesmo núcleo (ou centro) através de um padrão de ramificação regular. Os dendrímeros peptídicos, são uma classe particular de dendrímeros, constituída por estruturas que incorporam de forma alternada e iterativa resíduos de amino-ácidos funcionais (resíduos de espaçamento) com resíduos de diamino-ácidos ramificados (resíduos de ramificação). Os resíduos de diamino-ácidos ramificados promovem a bifurcação das cadeias peptídicas e a aquisição da estrutura dendrítica. A possibilidade de sintetizar dendrímeros com composições que mimetizem as funções de moléculas biológicas, constitui o aliciante para a investigação neste campo cientifico. Em particular, a síntese planeada e controlada de estruturas dendríticas baseadas nos componentes apresentados pelas moléculas biológicas, como peptidos ou glícidos, constitui um desafio atractivo pelas potenciais aplicações que dai podem emergir. De facto, já foram reportados dendrímeros peptídicos que modelam aspectos específicos de funções biológicas, tais como: modelos enzimáticos para catálise dirigida (“enzimas artificiais”); mimetização de co-factores naturais (de que e exemplo a vitamina B12); transportadores de fármacos, pois quando acopladas aos ligandos adequados estas moléculas tem a capacidade de aderir à membrana celular. É também importante referir que várias destas moléculas têm sido estudadas enquanto modelos de folding das proteínas naturais, pois investigações experimentais indiciam que alguns dendrímeros peptídicos podem apresentar, em solução, uma estrutura compacta semelhante à das proteínas globulares. Contudo, a maioria dos estudos experimentais realizados até à data são omissos no que concerne a informação estrutural, e carecem do enquadramento adequado a nível molecular e atómico. O único estudo teórico publicado sobre dendrímeros peptídicos parece confirmar a ideia de que, em solução estas moléculas apresentam, de facto, formas semelhantes a esferas, isto apesar de existirem evidências experimentais que sugerem a existência de estados conformacionais mais desordenados, nesses mesmos sistemas. Considerando o grande interesse que estas moléculas tem vindo a despertar, a verdade é que pouco se sabe sobre o seu arranjo estrutural tridimensional, e sobre os processos que a ele conduzem (folding). Nesta tese tentamos preencher algumas destas lacunas. Para tal, procedemos à caracterização de cinco dendrímeros peptídicos de terceira geração (que designamos por B1, B1H, B1HH, B1HHH e C1) com diferentes constituintes peptídicos. Os sistemas que escolhemos como objecto de estudo, estão directamente relacionados com a coordenação da aquocobalamina (análogo da vitamina B12) a dendrímeros peptídicos, ainda que apenas três deles tenham sido sintetizados e caracterizados experimentalmente (B1, B1H e C1). Deste modo, pretendemos não só investigar as suas preferências conformacionais, mas também inferir possíveis relações entre a sua estrutura e a capacidade para desempenhar uma função análoga à das moléculas biológicas (transcobalamina). É importante salientar que de entre os dendrímeros que foram sintetizados experimentalmente, e que são também aqui estudados, os que apresentam maior capacidade de coordenação com a aquacobalamina, são os que possuem um menor número de resíduos com potencial de coordenação. Este aparente paradoxo é por si só interessante e pode estar interligada com aspectos mais estruturais. Como temos por objectivo compreender as alterações e a variabilidade subjacentes às estruturas tridimensionais dos diferentes dendrímeros, empregamos metodologias adequadas ao detalhe da escala que pretendemos investigar. Nomeadamente, métodos computacionais de simulação molecular (MM/MD). Optámos portanto por simular cada um destes cinco sistemas através de múltiplas e longas simulações de dinâmica molecular, utilizando a água enquanto solvente explícito. Com efeito, no trabalho que conduziu a esta tese, realizamos simulações que contabilizam aproximadamente 1 μs-1 para cada um dos dendrímeros em estudo. No que respeita a estes sistemas, isto é muito superior ao tempo simulado em estudos anteriores. Nas últimas décadas a investigacao científica tem beneficiado imenso do avanço das técnicas de simulação computacional, que providenciam resultados e formas de escrutinar sistemas, que são de outra forma normalmente inacessíveis. A dinâmica molecular, especificamente, permite “seguir” a evolução temporal dos átomos que constituem um sistema, através da integração das equações de Newton para o movimento de corpos. É inclusive um dos métodos computacionais de eleição para estudar fenómenos biomoleculares. Os resultados obtidos com esta técnica de amostragem conformacional permitiram-nos analisar e identificar de forma adequada, os detalhes estruturais de cada um dos dendrímeros peptídicos. Colocamos especial ênfase nos arranjos estruturais mais estáveis. As conformações tridimensionais obtidas a partir das trajectórias resultantes das simulações, foram agrupadas de forma a obtermos os ensembles conformacionais característicos de cada dendrímero. Sobre estes conjuntos de conformações realizamos várias análises. Começamos por investigar algumas das propriedades que caracterizam estes sistemas, como o raio de giração, o número total de ligações de hidrogénio, a distância máxima entre os dois átomos mais afastados de cada estrutura, a superfície acessível ao solvente, entre outros. O raio de giração revelou ser a propriedade que individualmente, melhor espelha as variações intrínsecas a estes sistemas. Adicionalmente, procedemos também a caracterização da distribuição dos valores de phi-psi característicos dos diedros de cada um dos dendrímeros. Complementamos esta análise com o estudo das matrizes que reflectem as distãncias mínimas entre os resíduos de todas as conformações. Posteriormente aplicamos metodologias de análise conformacional que envolvem a determinação da energia livre, associada a diferentes coordenadas reaccionais (ou de folding) para cada estrutura nos diferentes ensembles, obtendo assim as correspondentes superfícies energéticas (folding landscapes). Utilizamos esta abordagem por forma a obter folding landscapes bi- e tridimensionais. Em especifíco, utilizamos como coordenadas de folding os valores do raio de giração, do root mean square deviation (RMSD), dos componentes principais do tensor do raio de giração diagonalizado, e os valores para a posição relativa das diferentes conformações, num espaço concordante com a matriz de RMSD, utilizando para tal o método de análise das coordenadas principais (PCoorA). Utilizando o tensor do raio de giração, foi possível investigar a forma dos arranjos estruturais de cada dendrímero peptídico, tendo inclusive sido definido um espaço tridimensional baseado nos componentes principais do tensor diagonalizado (espaço de giração). A capacidade de cada uma destas abordagens para discriminar de forma adequada o espaço das conformações dos dendrímeros peptídicos é discutida ao longo da tese. Dos diversos procedimentos de análise conformacional empregues, resulta uma clara indicação de que, em solução, os dendrímeros peptídicos podem apresentar dois comportamentos preferenciais distintos: estruturas compactas que privilegiam as interacções entre os diferentes resíduos, semelhantes a esferas (sphere-like); e estruturas “abertas” com as diferentes ramificações espaçadas, em que as interacções entre resíduos não adjacentes são minimizadas, semelhantes a taças (bowl-like). Ambas estas configurações atómicas consubstanciam a enorme flexibilidade estrutural que parece caracterizar estas moléculas, dando provas da miríade de estados conformacionais que lhes estão acessíveis. Foi ainda possível verificar a existência de evidências que suportam a ideia de que estas moléculas possuem uma grande robustez estrutural. Isto é, pequenas alterações na composição dos resíduos de amino-ácidos que as constituem não parecem desencadear alterações conformacionais significativas nos arranjos estruturais preferenciais. Através da comparação entre o coeficiente de difusao experimental disponível para um dos dendrímeros, e o coeficiente de difusão calculado com base nas trajectórias obtidas por simulação, foi possível verificar que os modelos utilizados, reflectem de forma adequada os sistemas experimentais. Concluiu-se também que o campo de força (force field) GROMOS 53A6 possui a capacidade de transferabilidade apropriada para lidar com estas moléculas. Os pontos fortes e fracos dos nossos modelos são discutidos ao longo da tese. Durante este trabalho foi ainda desenvolvida e implementada uma metodologia que permite o cálculo eficiente do RMSD entre estruturas dendríticas. As conclusões apresentadas nesta tese podem ser interpretadas juntamente com os resultados experimentais disponíveis, de forma a contribuir para uma compreensão sinérgica da relação entre a estrutura e a função dos dendrímeros peptídicos, lançando as fundações para aplicações inovadoras.
Filipe, Luís Carlos Santos. « Studying the structural features of peptide dendrimers using a combined computational and experimental approach ». Doctoral thesis, 2016. http://hdl.handle.net/10362/51882.
Texte intégralHsien, Kuang-Chan, et 謝光展. « The Preparation and Characterization of Peptide Conjugated Polyamidoamine(PAMAM) Dendrimer ». Thesis, 2008. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/86026680815990834532.
Texte intégral高雄醫學大學
醫藥暨應用化學研究所
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This project focus on the design, preparation and characterization of carrier macromolecular which are able to carry pyridoxal-5-phosphate (PLP). We had synthesized several modified PAMAM dendrimers. With synthetic short peptide containing lysine, we introduce those peptides on the surface of G3 and G4 PAMAM dendrimer. As far, compounds 14, 39 and 41 were successfully prepared under linear assembly approach. Compounds 14 and 39 are derivatives of G3 and G4 PAMAM dendrimer, respectively. To learn the binding affinity of synthetic dendrimer, the Scatchard-Klotz analysis was applied. The result shows the binding constant of our synthetic molecle up to 0.35 mM-1 which is similar to the known natural PLP associate enzymes. Meanwhile, the compound 41, tyrosine was used instead of phenylalanine, to reveal the possible capality of tyrosine. The results suggest our hypothesis should be reasonable and feasible.
Lin, Yu-Sheng, et 林侑陞. « Synthesis of Peptide Conjugated Poly(amidoamine) Dendrimer as Artifical Racemerase ». Thesis, 2010. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/97525607925182174395.
Texte intégral高雄醫學大學
醫藥暨應用化學研究所
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Pyridoxal 5′-Phosphate (PLP) is the active member of of vitamin B6. PLP are known to perform numbers of reactivities in a variety of enzymes in which the lysine is a conserved residue for harboring PLP via Schiff base moiety. This is also known as external aldimine. During the course of reaction, the inbound substrate will form new Schiff base with PLP, and known as external aldimine. The exchange between external and internal aldimine is important for the demonstration of reactions. Base on the previous experimental results, we design a tripeptide involving lysine to modify the surface of PAMAM dendrimer for binding the Pyridoxal 5′-Phosphate. The designed peptides are Phe-Lys-X. The aromatic ring of phenylamine enhances the binding through PLP by?n???{???ninteraction. By the same reason, histidine, tryptophan, or tyrosine are chosen to be the third residue. During the synthesis of peptide, we found the protecting group is crucial to the solubility of those tripeptides. Those with Fmoc protecting group exhibit poor solubility. (G; 4, 5, 7)-dendri-PAMAM-(APO-Phe-Lys)n was selected for the investigation of rasemization. Under basic condition, the racemization was monitered by HPLC analysis. This result proves the ability of those synthetic dendrimers as catalyst of racemization.
Wu, Hsin-Pei, et 吳欣蓓. « (I) Synthesis Histidine Peptide by SPPS and Modified PAMAM Dendrimers as Copper Ion Binders(II) Synthesis of Peptides-Modified Compounds as Specific Anti-Prostate Cancer Agent ». Thesis, 2009. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/24697642184140410957.
Texte intégral高雄醫學大學
醫藥暨應用化學研究所
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There are many surface groups on the dendrimers surfaces. Histidine accesses the good binding affinity of metal ions, such as copper and nickel ions. In this thesis, we modified the surface groups of PAMAM dendrimer with different number of histidine peptide. The designed peptides were prepared by solid phase peptide synthesis (SPPS). Meanwhile, we modified the PAMAM dendrimer with histidine residue successfully, and the ability to bind copper was confirmed through the electrochemistry. In the future, these compounds may be a good metal binder. Meanwhile, prostate cancer is one of the top ten cancer incidence. The most important way to improve the drugs solubility and diminish side effect is to modify the drugs with specific peptides. For the prostate cancer, we choose the Bombesin (BBN) as our target peptides, the sequences are QWAVGHLM. At first, we synthesized the final compounds on solid phase, but the drug was decomposed in TFA which is necessary to collect peptide from resin. Thereafter, we have to synthesize and purify the peptide first then to modify the drug with the peptide. With this, we compared the solubility before and after the peptide modification by UV detection.
Pai, Sandesh. « Synthesis of manganese tricarbonyl PhotoCORM conjugates - from small molecules to peptides and dendrimers ». Doctoral thesis, 2014. https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104824.
Texte intégralDas Ziel dieser Doktorarbeit war die Synthese von Mangan(I)-Tricarbonylkomplexen als neuartige photoaktivierbare CO-releasing molecules (PhotoCORMs) und ihrer Peptid- und Dendrimer-Konjugate als Trägersysteme für das targeted delivery von Kohlenstoffmonoxid in biologischen Systemen. Dafür wurde eine Serie von sechs Mn(I)-Tricarbonylkomplexen basierend auf dem Bis(pyrazolyl)ethylamin-Liganden (bpea) hergestellt welche einen para-substituierten Phenylring mit einer peripheren Iod- oder Alkin-Gruppe enthalten. Diese sollten eine Konjugation an Biomoleküle mittels Sonogashira- oder CuAAC-"click"-Reaktion ermöglichen. Alle Verbindungen wurden in guter Ausbeute mit hoher Reinheit erhalten. Die Einkristall-Röntgenstrukturen der Verbindungen mit Iod- und Alkin- Substituenten belegen die faciale Koordination des tridentaten bpea-Liganden an die Mn(CO)3-Gruppe. Alle Komplexe zeigen bei Lichtausschluß eine sehr gute Stabilität in Dimethylsulfoxid-Lösung über bis zu 14 h, die Photoaktivierung bei 365 nm führt dagegen zur Freisetzung von zwei Äquivalenten Kohlenstoffmonoxid pro Mol Komplex. Obwohl die Verbindungen MLCT-Banden um 350 nm ausweisen, können sie auch noch bei 410 nm stimuliert werden, was für biologische Anwendungen vorteilhaft ist. Die photoinduzierte CO-Freisetzung wurde auch mittels IR- Spektroskopie in Lösung verfolgt. Die Banden neu auftretender Intermediate konnten dabei mit Hilfe von DFT-Rechnungen zugeordnet werden und belegen die Bildung von cis-Mn(CO)2-Spezies nach der Freisetzung eines ersten Äquivalents Kohlenstoffmonoxid. Die CO-Freisetzung wurde auch mit Hilfe eines des fluoreszenten CO-Indikators COP-1 untersucht. Während bei Inkubation im Dunkeln auch bei einem 10:1- Verhältnis von CORM zu COP-1 kein Signal beobachtet werden konnte, führt die lichtinduzierte CO-Freisetzung zu einem konzentrationsabhängigen Anstieg der Fluoreszenz. Die photoaktivierte CO-Freisetzung wurde auch in lebenden HUVEC- Zellen untersucht. In der überstehenden Lösung konnte ein Ansteig der COP-1- Fluoreszenz relativ zum Hintergrund um einen Faktor von 15 beobachtet werden während die Intensititäszunahme für die Zellfraktion nur bei etwa 5-fach lag. Dies könnte auf eine nur geringe Zellaufnahme von COP-1 oder CORM oder beider Moleküle zurückzuführen sein. Die Untersuchungen etablieren die bpea-Komplexe aber eindeutig als photoaktivierbare CO-releasing molecules (PhotoCORMs). Peptide sind attraktive Trägersysteme für das cellular delivery von Metallkomplexen. Als Modell für solche Trägerpeptide wurde die transforming growth factor -bindende (TGF-) Sequenz durch Festphase-Peptidsynthese hergestellt. Die Anknüpfung von [Mn(bpea)(CO)3]+ an das Peptid über eine periphere Funktionalität des Liganden über eine Sonogashira-Kreuzkupplung bzw. CuAAC-"Click"-Reaktion sollte in einer Postlabelling-Strategie erfolgen. Obwohl verschiedene Bedingungen getestet wurden führte erstere Reaktion jedoch nicht zum Erfolg. Die CuAAC-Reaktion zwischen einem Alkin-funktionalisierten Metallkomplex und einem Azid-terminierten Peptid führt dagegen zu dem gewünschten N-terminal funktionalisierten Konstrukt, welches über eine Triazolgruppe zusammengehalten wird. Trotzdem zeigte das Konjugat auf Grund einer Imin-Bindung im bpea-Liganden eine Tendenz zur Hydrolyse in wässrigem Medium. Als Alternative wurde daher die milde und katalysatorfreie Oxim-Ligation in Verbindung mit einem stabileren, Amin- anstatt Imin-basierten Liganden untersucht. Die Kupplung zwischen einem Aminoxyessigsäure- terminierten TGF--bindenden Peptid und einem Aldehyde-funktionalisierten Metallkomplex ergab das gewünschte Konjugat in guter Ausbeute mit höher Stabilität. Für bis zu 96 h konnte selbst bei wiederholten freeze-thaw-Zyklen keinerlei Zersetzung beobachtet werden. Das CO-Freisetzungsverhalten von Konjugat und Stammverbindung war identisch, die Photoaktivierung bei 365 nm führt für beide innerhalb von 1–1.5 h zur Freisetzung von zwei Äquivalenten CO pro Mol Komplex. Die Oxim-Ligation konnte so als milder Zugang zu CORM-Peptidkonjugaten etabliert werden. Dendrimere sind Baum-artige Moleküle mit einer Vielzahl von Funktionalitäten in der Peripherie, die eine Modifikation mit Metallkomplexen für biologische Anwendungen erlauben. Von besonderem Interesse ist hierbei die Anreicherung in Tumorgewebe auf Grund des enhanced permeability and retention(EPR)-Effekts. Diaminobutan(DAB)- und Polyamidoamin(PAMAM)-Dendrimere der Generation 1 mit vier terminalen Amingruppen wurden daher in einer Schiff-Base-Kondensation mit Aldehyd-funktionalisierten Mn(bpea)(CO)3-Komplexen umgesetzt. Die erhaltenten Metallkomplex-Dendrimer-Konjugate waren in wässriger DMSO-Lösung im Dunkeln für bis zu 14 h stabil. Die Photolyse zeigte eine geringfügig schnellere CO- Freisetzung für das DAB- vs. dem PAMAM-Dendrimer. Eine Anregung bei 410 nm führte zu einer deutlich langsameren CO-Freisetzung gegenüber der 365 nm- Belichtung. Mit Hilfe des Myoglobin-Assays konnte gezeigt werden daß auf diese Weise 50–55% der Gesamtzahl an CO-Liganden aus dem System freigesetzt werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue Mangan(I)tricarbonyl-Komplexe auf der Basis des tridentaten Bis(pyrazolyl)ethylamin(bpea)-Liganden hergestellt, die in der Peripherie funktionalisierte Phenylgruppen tragen, welche die Anknüpfung an biologische Trägersysteme auf der Basis von Peptiden und Dendrimeren erlauben. Auf Grund ihrer Stabilität unter Lichtausschluß sind diese Verbindungen als CORM- Prodrugs geeignet. Die Photoaktivierung bei 365 nm führt zur Freisetzung von zwei Äquivalenten CO pro Mol CORM, wobei die Stammverbindungen eine etwas schnellere Kinetik aufweisen als die Konjugate. Insbesondere die Dendrimer- basierten Systeme können auf Grund der hohen Anzahl von Mn(CO)3-Gruppen bis zu sieben CO pro Mol Konjugat liefern. Für die Zukunft bleibt zu zeigen ob diese Konjugate eine zelluläre Anreicherung für biologische Anwendungen erlauben wird
Wu, Cheng-Jung, et 巫政融. « Synthesis of peptide-modified dendrimers through nativechemical ligation as drug carrier ». Thesis, 2009. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/49822366941139156467.
Texte intégral高雄醫學大學
醫藥暨應用化學研究所
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One of the important features for drug delivery is drug carrier. Hitherto, there are a variety of drug carriers, including ionic polymer, micelle and dendrimers. Drug carrier not only achieves the purpose of targeting delivery, but also increase volume of drug, so that prolong the duration by diminish the secretion from kidney. Unfortunately, the ability to release the carried drug at specific site is not well-studied until now. The objective of this thesis is to design a novel drug carrier for specific release. Accordingly, prostate specific antigen (PSA) was selected as platform to demonstrate this principle and a specific peptide with sequence of SSYYSG, which is proved as ligand of PSA, was introduced to the surface of dendrimer. While the presence of PSA, the dendrimers functionalized with GRLSSYYSGCGGG will be hydrolyzed and causes the size of dendrimers shrinks. We postulate the carrying drug will be free due to the decreasing of volume. Despite of the applying of solid-phase-peptide-synthesis, the preparation and purification of long peptides remains challenge. To avoid the tedious purification process, ligation strategy was applied to reduce the synthetic effort. We have developed a reliable protocol for manually solid phase peptide synthesis, and the desired peptides GRLSSYYSG and CGGG has been prepared and identified by NMR and mass spectrum. Regarding to the drug release experiment, we modify the dendrimer surface by peptide sequence for found the relationship between the volume of drug carrier and the amount of encapsulated. We have coupled G:2-4 PAMAM dendrimers with the GRLSSYYSG peptide, meanwhile, compared the volume of encapsulated with commercial PAMAM dendrimer.
Guimarães, João Carlos Henriques. « Interacção biomembranar : parâmetros que influenciam a ligação de dendrimeros, peptidos lipidados e carregados electricamente a biomembranas ». Master's thesis, 2013. http://hdl.handle.net/1822/34790.
Texte intégralTodas as células, unidade de vida, apresentam-se compartimentalizadas por uma bicamada lipídica permitindo que numerosos processos ocorram á superfície dos organelos por uma associação reversível de proteínas do citosol. Nestes processos simples parâmetros físicos como, curvatura membranar e/ou densidade de carga poderão ser importantes “inputs” para criar respostas temporais e espaciais.(Bigay & Antonny, 2012). A maioria dos estudos encontram-se focados em parâmetros físico-quimicos das biomoléculas como os maiores reguladores na interacção com membranas. Deste modo o papel desempenhado pelas propriedades membranares não se encontram completamente elucidados. Neste projecto, eu irei investigar a um nível singular as propriedades físicas das biomembranas e a sua directa influência na associação reversível com biomoléculas. Para este efeito, eu irei utilizar biomoléculas com função definida e analisar o seu comportamento quando importantes parâmetros associados as mesmas são manipulados. De modo a obter estes objectivos, irei utilizar um ensaio “in-vitro”, onde lipossomas fluorescentes individuais serão imobilizados numa superfície de vidro e visualizados usando microscopia laser confocal. Deste modo, eu planeei o uso de lipossomas singulares e monitorizar como os parâmetros membranares afectam a ligação de três classes diferentes de moléculas: primeiramente um péptido lipidado derivado da GTPase N-Ras (tN-Ras), para o estudo da forma da membrana na ligação peptídica. Em segundo o dendrimero (PAMAM G6) para elucidar o papel desempenhado pelas interacções hidrofóbicas e electroestáticas. Por último um péptido derivado da proteína membranar myristoyled alanine-rich C kinase substrate (MARCKS), para o estudo de como o pH de lipossomas individuais poderão regular o recrutamento específico de péptidos altamente catiónicos.
All cells, the unit of life, are compartmentalized by a lipid bilayer allowing numerous molecular processes to occur at the surface of organelles through reversible association of proteins from the cytosol. In these processes simple physical parameters such as membrane curvature and/or charge density can be important inputs to create sharp temporal and spatial responses.(Bigay & Antonny, 2012) Most studies focus on the physicochemical parameters of the biomolecules as the major regulators of the interaction with membranes. This means that the role played by membrane properties are still not fully understood. In this project, I will investigate at single level the physical properties of biomembranes and their direct influence in the reversible association with biomolecules. For this, I will be using biomolecules with defined function to analyze the behavior when important parameters associated with biomembranes are manipulated. To accomplish these goals, I will use an in vitro assay, where individual fluorescent liposomes are immobilized on a glass surface and imaged using confocal microscopy. Thus, I planned use of single liposomes and monitor parameters affecting the membrane binding of three different classes of molecules: first lipidated peptide derived from the NGTPase RAS (tN-RAS) for the study of the membrane shape in the peptide bond. Secondly, a dendrimer (PAMAM G6), to elucidate the role of hydrophobic and electrostatic interactions. Finally, a peptide derived from the membrane protein myristoyled alanine-rich C kinase substrate (MARCKS), to study how the individual pH of liposomes may regulate the recruitment of specific highly cationic peptide.
Xuedan, He. « RGD-Modified dendrimers for drug encapsulation and targeted inhibition of tumor cells ». Master's thesis, 2014. http://hdl.handle.net/10400.13/1532.
Texte intégralNeste trabalho, foram preparados dendrímeros de poli(amidoamina) (PAMAM) de geração 5 (G5) funcionalizados com o péptido cíclico RGD para o encapsulamento do fármaco anticancerígeno doxorubicina (DOX) e sua entrega em células cancerígenas que expressem elevadas quantidades de integrinas αvβ3 na sua superfície (entrega específica do fármaco em células-alvo). No processo de síntese, o péptido contendo um grupo tiol foi primeiro ligado a uma cadeia de polietilenoglicol (PEG) através de um reagente de reticulação bi-funcional. De seguida, os dendrímeros foram ligados covalentemente ao péptido PEGilado e, ainda, ao isotiocianato de fluoresceína (FI), seguindo-se a acetilação (Ac) das aminas terminais remanescentes no dendrímero para se obter o sistema final G5.NHAc-FI-PEG-RGD. Os resultados experimentais mostram que, aproximadamente, existem 6 moléculas de DOX encapsuladas por G5.NHAc-FI-PEG-RGD, sendo estes complexos solúveis e estáveis em água. Os estudos in vitro mostraram que a libertação do fármaco a partir dos dendrímeros multifuncionalizados é controlada. O trabalho envolveu, ainda, estudos de NMR mono- e bi-dimensional na investigação da interacção existente entre os dendrímeros e as moléculas de DOX, e ainda a avaliação do impacto do pH ambiental na velocidade de libertação da DOX. Realizaram-se, igualmente, estudos biológicos com células U87-MG, os quais mostraram que os sistemas G5.NHAc-FI-PEG-RGD não apresentavam toxicidade e que, quando complexados com a DOX, apresentavam uma citotoxicidade semelhante à do fármaco usado de forma isolada. Dada a afinidade do péptido RGD para as integrinas presentes em grande quantidade à superfície das células U87-MG, o sistema G5.NHAc-FI-PEG-RGD mostrou-se muito eficaz na entrega específica do fármaco e consequente eficácia terapêutica. A entrega do fármaco nas células mostrou ser, numa importante extensão, mediada pelos receptores (integrinas αvβ3) presentes à sua superfície. Este trabalho mostrou que os dendrímeros multifuncionalizados G5.NHAc-FI-PEG-RGD são RESUMO vi bastante promissores como sistemas para a entrega específica de fármacos em células cancerígenas.
Araújo, Ana Rita Rodrigues. « Novel cork-based compounds for biomedical applications : from antibacterials to the modulation of neurodegeneration ». Doctoral thesis, 2020. http://hdl.handle.net/1822/75991.
Texte intégralPolyphenols are extensively studied due to their wide range of bioactivities. In this thesis we used this knowledge to evaluate a series of cork-based polyphenols/extracts to act: as anti-bacterial agents (Chapter 3); in the reduction of UV-mediated toxicity (Chapter 4); and as modulators of amyloid-b (Ab) aggregation/cytotoxicity (hallmark of Alzheimer’s disease, AD, Chapter 5). We found that vescalagin/castalagin (extracted/purified from cork powder) are the main responsibles for the bioactivities of cork extracts due to their galloyl (Ga) units. Cork extracts rich in vescalagin/castalagin protected cells from UV-mediated cell death (Chapter 4). They also inhibited the folding of amyloid-like peptides/proteins from the extracellular matrix of bacteria, blocking the formation of biofilms (Chapter 3); as well as to remodel the Ab aggregation into non-toxic forms (Chapter 5). We then synthesized (Chapter 6) three Gapresenting dendrimers that recapitulate the vescalagin/castalagin bioactivities, and showed that dendrimers with 6 Ga units present a compromise between bioactivity and hydrophilicity enabling their use in the cellular environment while drastically reducing the presence of toxic Ab oligomers. We also showed (Chapter 7) that glycosaminoglycans’ (GAGs) building blocks and their analogues, e.g. glucosamine-6-sulfate (GlcN6S) and glucosamine-6-phosphate (GlcN6P), complement the bioactivities of vescalagin/castalagin in the context of AD by: modulating the Ab-mediated toxicity; reducing membrane dysfunction; re-establishing healthy insulin signaling; lowering the acetylcholinesterase activity to basal levels; and reducing inflammation markers. We further developed a self-assemble monolayer (SAM) platform (Chapter 8) able to recapitulate the influence of the GAGs sulfation degree on the presentation of fibronectin (Fn) and its impact in the adhesion/morphology of stem cells. Overall, we show that corkbased compounds, e.g. vescalagin/castalagin, present a wide range of bioactivities (e.g. anti-UV, antibacterial, anti-amyloidogenic) that are recapitulated by Ga-presenting dendrimers. Vescalagin/castalagin/Ga-terminated dendrimers can be used alone or in combination with GlcN6S or GlcN6P to reduce AD hallmarks. We also show that the sulfation degree presented on SAM-coated surfaces is critical for their bioactive character.
Os polifenóis são muito estudados dado a sua ampla bioatividade. Nesta tese, usámos este conhecimento para avaliar vários compostos/extratos da cortiça para atuarem como: anti-bacterianos (Capítulo 3); anti- UV (Capítulo 4); e moduladores da agregação/toxicidade da b-amilóide (Ab) (associado à doença de Alzheimer, AD, Capítulo 5). Demonstrámos que a vescalagina/castalagina presentes nos extratos de cortiça são essenciais para a sua bioatividade, dada a presença do grupo galoíl (Ga). Extratos ricos em vescalagina/castalagina reduziram a morte celular mediada pela radiação UV (Capítulo 4) e inibiram a organização dos péptidos/proteínas da matriz extracelular de bactérias, bloqueando a formação de biofilme (Capítulo 3). A vescalagina/castalagina foram ainda capazes de remodelar o Ab em formas não tóxicas (Capítulo 5). Também sintetizámos dendrímeros apresentando a unidade Ga (Capítulo 6) mimetizando a bioatividade da vescalagina/castalagina. O dendrímero com 6 Gas apresentou um compromisso entre bioatividade/hidrofilicidade, permitindo a sua utilização no ambiente celular e reduzindo a toxicidade dos oligómeros de Ab. Provámos ainda (Capítulo 7) que a glucosamina-6-sulfato (GlcN6S) e a glucosamina-6-fosfato (GlcN6P) apresentam bioatividade complementar à da vescalagina/castalagina no contexto da AD, reduzindo a toxicidade do Ab, protegendo a membrana celular, normalizando a sinalização da insulina, reduzindo a atividade da acetilcolinesterase e a expressão dos marcadores de inflamação. Também desenvolvemos uma plataforma de “self-assemble monolayers” (SAMs, Capítulo 8) capaz de mimetizar a influência do grau de sulfatação dos glicosaminoglicanos (GAGs) na apresentação de fibronectina e o seu impacto na adesão/morfologia de células estaminais. Em resumo, identificámos uma vasta bioatividade da vescalagina/castalagina (ex. anti-UV, anti-bacteriana, anti-amiloidogénica) que pode ser mimetizada por dendrímeros apresentando unidades de Ga. A vescalagina/castalagina/dendrímeros de Ga são capazes de reduzir as várias características da AD, de uma forma individual ou em combinação com GlcN6S/GlcN6P. Também demonstrámos que o grau sulfatação apresentado em superfícies cobertas por SAMs é critico para o seu carácter bioativo.
I would like to acknowledge the funding, specifically the Programa Operacional Regional do Norte (Norte 2020): NORTE-08-5369-FSE-000037 (PhD scholarship) and NORTE-01-0246-FEDER-000022 (Northern Discoveries: The Discoveries CTR – Setting Sails). This work was also supported by the European Commission: FP7-REGPOT-CT2012-316331-POLARIS, H2020-TWINN-2015-692333– CHEM2NATURE, 739572-THE DISCOVERIES CTR and the Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT): AL ICVS/3Bs #50026.