Littérature scientifique sur le sujet « Déficits immunitaires primitifs »

Introduction : le diagnostic précoce des déficits immunitaires primitifs (DIP) constitue un véritable défi dans le monde. Le but de ce travail était de rapporter les manifestations dermatologiques observées au cours des déficits immunitaires primitifs sur peau foncée à Dakar. Patients et Méthodes : il s’agissait d’une étude transversale descriptive de Janvier 2018 à Mars 2021, incluant tous les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant des manifestations dermatologiques opportunistes sans infection à VIH. Le diagnostic du type de déficit immunitaire primitif était basé sur les 10 tableaux de la classification phénotypique de l’union internationale des sociétés d’immunologistes (UISI) 2019. Résultats : 64 patients ont été suivis dont 35 filles. L’âge moyen était de 6 ans (extrêmes : 1semaine-18 ans). La médecine traditionnelle était un des recours thérapeutiques dans 94% des cas soit en premier, soit au cours du suivi. Les manifestations dermatologiques étaient entre autre : virales dans 20 cas avec 21,87% de condylomes ano-génitaux ; bactérienne dans 18 cas ; fongiques dans 1 cas; allergique dans 14 cas; auto-immune et auto-inflammatoire dans 12 cas. Les 30 cas ayant bénéficié de bilan immunologique de base, ont révélé un déficit immunitaire primitif avec un syndrome d’Hyper Immunoglobulinémie E (IgE) dans 14 cas. Conclusion : Tous les cas, ayant un bilan immunologique de base, ont pu être classés selon les 10 tableaux, de la classification phénotypique de l’UISI. Ce résultat suggère une sensibilité des manifestations dermatologiques pour le diagnostic des DIP. Ce constat devra être confirmé par d’autres études

La differenciation des cellules souches hematopoietiques en cellules prob, preb puis b (sig#+), se fait chez l'adulte dans la moelle osseuse selon un processus ordonne caracterise par les rearrangements des genes des ig et l'expression d'un ensemble de molecules de surface. Si la regulation au stade preb semble etre essentiellement assuree par des chaines associees a des pseudo-chaines legeres (l) constituees des proteines -like et vpreb, on connait tres mal les molecules impliquees plus precocement dans le controle des etapes de l'engagement irreversible d'une cellule souche dans la lignee b ou de la regulation des etapes du stade prob i. E. Avant l'apparition d'une chaine. Dans le but de caracteriser l'expression de la l dans la differenciation precoce des lymphocytes b en situation physiologique ou pathologique, nous avons prepare des anticorps monoclonaux (acm) contre la proteine vpreb. Ces acm nous ont permis de caracteriser une expression en surface de vpreb en l'absence de chaine lourde et ainsi d'identifier plusieurs lignees prob humaines qui nous ont servi de modele cellulaire dans l'etude du recepteur prob. Des populations lymphocytaires discretes #-l#+ qui correspondent a ce stade prob, ont ete identifiees in vivo au sein des precurseurs hematopoietiques tres precoces cd34#+, dans la moelle osseuse normale adulte. L'etude de l'apparition des transcrits b-specifiques (-like, pax-5, cd19) a aussi permis de suivre l'engagement irreversible de cellules souches multipotentes humaines cd34#+cd38#l#o dans le lignage b au cours de tests de differenciation in vitro. L'expression de la l a permis la caracterisation de nouvelles agammaglobulinemies non-xla humaines. L'analyse des precurseurs medullaires du premier patient a demontre un blocage complet de la differenciation b au stade prob. En effet, alors que le pourcentage des cellules prob precoces cd34#+#-l#+ est normal, les precurseurs b cd19#+ sont pratiquement absents. Des analyses transcriptionnelles des cellules medullaires par rt-pcr ont precise la precocite du stade affecte comparable a celui des souris pax-5#-#/#-. L'agammaglobulinemie du second patient est caracterisee par un blocage de la differenciation b medullaire plus tardif qui affecte la transition entre les stades b immatures sigm#+igd#- et matures sigm#+igd#+. Le phenotype de ce patient est cependant beaucoup plus complexe car l'agammaglobulinemie s'accompagne non seulement d'une incapacite des lymphocytes t a repondre a une stimulation antigenique, mais aussi d'unee dysplasie osseuse et d'un dysfonctionnement thyroidien congenital

Les déficits immunitaires primitifs sont un groupe de troubles causés par des mutations monogéniques dans des gènes jouant un rôle clé dans le développement et la fonction du système immunitaire. Dans cette thèse, une approche multiomique a été adoptée pour étudier deux gènes associés à ces conditions, afin d'élucider davantage les mécanismes par lesquels les variants pathogènes nuisent au système immunitaire. Le premier sujet était HYOU1, défini comme un gène dont les défauts causent un déficit immunitaire primitif. Nous avons observé une hypogranularité dans les neutrophiles du patient et révélé un arrêt de maturation dans la lignée des cellules B avant le stade des cellules B pro. Le deuxième sujet était ITGAL, un gène candidat potentiel non précédemment décrit en relation avec les déficits immunitaires primitifs. Nous avons démontré que le variant étudié est hérité selon un mode autosomique récessif, et les analyses de voies ont révélé un dysfonctionnement de plusieurs voies liées à l'adhésion et à la motilité. De plus, nous avons montré une élévation de l'expression d'autres intégrines, suggérant une réponse compensatoire visant à contrebalancer les intégrines défectueuses
Primary immunodeficiencies, or inborn errors of immunity, are a group of disorders caused by monogenic mutations in genes playing a key role in the development and function of the immune system. In this thesis, a multiomics approach was taken to study two genes associated with these conditions, further elucidating the mechanisms by which pathogenic variants impair the immune system. The first subject was HYOU1, defined as a gene whose defects cause primary immunodeficiency. We observed hypogranularity in the patient's neutrophils and revealed a maturation arrest in the B cell lineage before the pro-B cell stage. The second subject was ITGAL, a potential candidate gene not previously described in relation to primary immunodeficiencies. We demonstrated that the studied variant is inherited in an autosomal recessive pattern, and pathway analyses revealed impairment of multiple adhesion and motility-related pathways. Moreover, we showed an elevation in the expression of other integrins, suggesting a compensatory response to counterbalance the defective integrins

L’association entre déficits immunitaires primitifs (DIPs) et manifestations auto-immunes peut sembler paradoxale lorsque l’on aborde les DIPs comme des défauts d’immunité opposés à l’autoimmunité vue comme excès d’immunité adaptative à l’encontre du soi. Néanmoins, loin de se résumer à un simple défaut d’une ou plusieurs composantes du système immunitaire qui prédispose aux infections par divers agents pathogènes, les DIPs sont fréquemment associés à une autoimmunité; parfois révélatrice. Ainsi, les données épidémiologiques issues de registres ou de larges séries de patients atteints de DIPs s’accordent sur une prévalence globale de 25 à 30% de complications auto-immunes (au premier rang desquelles figurent les cytopénies auto-immunes). Différentes hypothèses sont avancées pour rendre compte de l’auto-immunité dans les DIPs. On peut citer : 1°) une perturbation profonde de l’homéostasie lymphocytaire, en particulier dans les déficits immunitaires combinés sévères (CID) avec lymphopénies T et B ; 2°) des défauts intrinsèques des lymphocytes B permettant une rupture de tolérance précoce des LB auto réactifs ; 3°) un comportement aberrant des LT (défaut de maturation, excès d’activation) ; 4°) une absence de lymphocytes T ou de B régulateurs ; 5°) une production inappropriée de certaines cytokines proinflammatoires comme dans les interféronopathies. Ces hypothèses concernent surtout les DIPs pédiatriques sévères. Mon travail de thèse explore la rupture de tolérance immunitaire adaptative au cours des DIPs de l’adulte par différentes approches. Nous nous sommes en particulier attachés au plus fréquent, le DICV (Déficit Immunitaire Commun Variable), déficit immunitaire humoral pas toujours bien défini sur le plan génétique et physiopathologique qui constitue un défi thérapeutique lorsqu’il est compliqué d’une auto-immunité nécessitant un traitement immunosuppresseur
The association between primary immune deficiency (PID) and autoimmunity may seem paradoxical when PID is considered only as an immune response defect against pathogens and autoimmunity only as an excess of immunity. Nevertheless, far from being simple immune defects increasing the risk of infections, DIPs are frequently associated with autoimmunity. Even more, autoimmunes manifestations can sometimes reveal a PID. Thus, epidemiological data from registers or large series of patients with PIDs agree on an overall prevalence of 25 to 30% of autoimmune complications (with auto-immune cytopenias as first causes). Several hypotheses have been proposed with different underlying mechanisms to explain the tolerance breakdown in PIDs. We can cite : 1°) a severe disturbance of lymphocyte homeostasis, for example in severe combined immunodeficiencies ; 2°) an impaired B-cell developpement with earlystage defects of tolerance ; 3°) a dysregulation of T cells (developpement or activation impairments) ; 4°) a dysfunction of T-reg (or B-reg) ; 5°) an excess of production of proinflammatory cytokines. These hypotheses are especially true for early-onset PIDs (in infancy). In this work (PhD), we explore the mechanisms of tolerance breakdown involved in adults PIDs. We use several approaches to describe the pathways leading to autoimmunity, focusing on the most common PID in adult : CVID (common variable immunodeficiency). This syndrome is not well defined on the genetic and physiopathological level. It is still a therapeutic challenge when complicated by autoimmunity (requiring immunosuppressive therapy)

Justification de l’étude. Les déficits immunitaires primitifs (DIP) sont caractérisés par une grande hétérogénéité clinique, biologique, génétique et thérapeutique. Très peu de connaissances sont disponibles quant au devenir à long terme des patients en termes d’état de santé et de qualité de vie. Objectif : L'objectif principal de l’étude est de mettre en place un dispositif capable d’étudier les déterminants du devenir à long terme d’une cohorte de patients présentant un diagnostic de DIP diagnostiqué au cours de leur enfance. Résultats. Au 1er juin 2016, 1014 patients ont été inclus dans la cohorte sur les 1800 interrogés. La cohorte adulte montre que l’état de santé est marqué par la prévalence très élevée d’évènements de santé sévère ou très sévères (touchant 87% des adultes), avec un taux de cancer de 7.6%. Comparé aux normes françaises, tous les domaines de qualité de vie sont significativement altérés. Seuls les patients greffés présentent une qualité de vie meilleure par rapport aux patients non greffés. Nous montrons que la QoL est inversement proportionnelle à la survenue de complications sévères. L’étude pédiatrique fait le même constat, démontrant que c’est très tôt pendant l’enfance que surviennent les complications sévères dont l’impact sur leur qualité de vie est majeur. Conclusion : les patients atteints de DIP présentent un état de santé marqué par une fréquence très élevée d’évènements de santé de haut grade, et ceci très précocement dans l’enfance. La lourdeur de leur état de santé est le déterminant principal de la mauvaise qualité de vie des patients, justifiant d’une prise en charge spécialisée et multidisciplinaires dès le diagnostic posé
Importance: Most children with primary immunodeficiencies (PID) now reach adulthood. Assessment of their long-term health status represents a major challenge. We aimed to gain insight into how PID affects patient health status and quality of life (QoL). Design: The French Reference Center for PIDs (CEREDIH) initiated a prospective multicenter cohort which enrolled participants who met all inclusion criteria: (1) patient with PID included in the CEREDIH registry, (2) clinical diagnosis before 18 years, (3) alive and living in France. Among 1810 patients eligible for inclusion (on 1/17/2016), 1047 were children, and 763 were adults. A severity score was assigned to each health condition: grade 1 (mild) to grade 4 (life-threatening/disabling). We report the health status of children by focusing on two endpoints: grade 4 conditions and grade 3 or 4 conditions. Results: In the adult study, only 12% of adults with PID had never experienced severe or life-threatening conditions, and 7.6% of patients had been diagnosed with cancer. Furthermore, adults reported significantly lower scores for all domains of QoL, and QoL was strongly associated with poor health conditions. In the pediatric study, the response rate was 62.5%. Of the 656 children participants, 83% experienced at least one grade 3 or 4 condition. Children with PID scored significantly lower for most QoL domains. QoL was strongly associated with heavy burden of health conditions. Conclusions: Taken together, these studies demonstrate that the deleterious health effects bore by patients with PID become heavy since childhood, emphasizing the need to establish multidisciplinary healthcare teams, from childhood

Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont des populations cellulaires d’identification récente, mais leur rôle in vivo chez l’homme reste mal connu. Dans une 1ère étude, nous avons pu montrer qu’un déficit sévère en NK au cours de déficits immunitaires communs variables est associé à un risque accru de manifestations non infectieuses et infectieuses bactériennes sévères, suggérant un rôle protecteur non redondant des cellules NK lorsque le système immunitaire adaptatif n’est pas fonctionnel. Dans une 2ème étude, nous avons montré que des patients atteints de déficits immunitaires combinés sévères ɣc et JAK3 déficients n’ont pas d’ILCs. Après allogreffe de moelle osseuse, le nombre d’ILCs circulantes reste indétectable, sans manifestation clinique notable associée. Ces résultats sont en faveur d’une redondance des fonctions des ILCs chez l’homme, lorsque les fonctions T et B sont conservées. Nous avons ensuite étudié les modifications phénotypiques et fonctionnelles des cellules NK au cours du purpura thrombopénique immunologique, et observé un défaut de production d’interféron-ɣ par les cellules NK circulantes et une augmentation de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK spléniques. Une inhibition des fonctions des cellules NK par les immunoglobulines polyvalentes est également mise en évidence. Enfin, une étude des ILCs circulantes au cours de la maladie associée aux IgG4 ainsi qu’une revue de la littérature sur l’étude des ILCs au cours des pathologies inflammatoires sont rapportées. En conclusion, l’apparente redondance des ILCs chez l’homme ainsi que leur implication en pathologies inflammatoires en font de potentielles cibles thérapeutiques
Innate lymphoid cells (ILCs) are recently identified components of the immune system, but their functions in vivo in humans are still elusive. In a first study, we show in patients with common variable immunodeficiency that non-infectious inflammatory complications and severe bacterial infections were more frequent in patients with severe NK cell lymphopenia, indicating potential non-redundant immune functions of NK cells when the adaptive immune response is not optimal. In a second study, we observe that in patients with ɣc and JAK3 severe combined immunodeficiencies, all ILC subsets are absent. After hematopoietic stem cell transplantation, ILCs remain indetectable with no susceptibility to disease, suggesting that ILCs might be redundant and dispensable in humans, if T and B cells functions are preserved. In the second part of this thesis, we study phenotypic and functional modifications of NK cell compartment in primary immune thrombocytopenia. Interferon gamma production by the peripheral blood NK cells of ITP patients is decreased. In contrast, splenic NK cells of ITP patients tend to be more efficient in antibody-dependent cell cytotoxicity. Intravenous polyvalent immunoglobulins lead to the inhibition of blood NK cell activation. Finally, we present the preliminary results of a study investigating the modifications of circulating ILCs in IgG4-related disease, and present an extensive litterature review concerning the role of ILCs in inflammatory diseases. In conclusion, the apparent redundancy of ILCs for protective immunity and their pathogenic role in inflammatory diseases make their targeting in humans for therapeutic purposes particularly promising

Chaque individu est exposé quotidiennement à des agents infectieux comme les bactéries, les champignons, les virus et les parasites sans pour autant développer une maladie. Cependant, certains vont développer des infections graves et récurrentes, causées par des microbes dont certains ont un faible pouvoir pathogène pour l’homme. Ceci suggère, qu’il existe entre les individus sensibles et résistants une variabilité au niveau du système immunitaire. Deux types de déficits immunitaires primitifs (DIP) de transmission mendélienne ont été décrits. Les DIP dit « classiques » sont monogéniques et prédisposent majoritairement à une susceptibilité infectieuse à large spectre d’agents pathogènes (un gène, plusieurs infections). Les seconds DIP sont également monogéniques mais sont responsables d’une susceptibilité infectieuse réduite à un groupe de pathogènes (un gène, un seul type d’infection). Chez de nombreux, patients, le défaut génétique responsable de DIP n’est pas identifié. Dans ce contexte, l’objectif de recherche de mon doctorat a été de caractériser deux DIP responsables d’une susceptibilité aux infections bactériennes. J’ai tout d’abord mis en évidence un nouveau mécanisme physiopathologique de la protéine NEMO, régulateur de la voie NF-κB, responsable d’un DIP associé à une dysplasie ectodermale anhidrotique (EDA). Ce mécanisme pathologique est caractérisé par une expression et une structure protéique conservées mais confère sélectivement un défaut de liaison de NEMO à l’ubiquitine, interaction essentielle dans l’activation de la voie NF-κB. Ceci démontre qu’une expression et une structure protéique normales n'excluent en rien un rôle pathologique de mutations dans le gène NEMO, dans un EDA-DIP. Dans un deuxième temps, j’ai mis en évidence un nouveau DIP affectant la voie de l’explosion oxydative spécifiquement dans les polymorphonucléaires et qui confère une susceptibilité sélective aux infections bactériennes de type pyogènes. Le patient étudié est né de parents consanguins et a présenté des infections récurrentes des voies respiratoires supérieures ainsi qu’une cellulite à Staphylococcus epidermidis. Par une approche génétique associant analyse de liaison et séquençage de l'exome, une mutation homozygote rare a été identifiée dans le gène codant NRAMP1. Cette mutation co-ségrège avec la maladie selon un mode de transmission autosomique récessif et altère spécifiquement l’expression de la protéine dans les granulocytes. Ce premier déficit en NRAMP1 décrit chez l’homme, compromet à la fois la voie de l’explosion oxydative et le contrôle de l’infection in vitro par Staphylococcus aureus dans les granulocytes. Cette étude implique NRAMP1 dans l'immunité contre les bactéries pyogènes via son rôle dans la production des espèces réactives de l’oxygène dans les granulocytes. Ce travail ouvre la voie vers un meilleur diagnostique et conseil génétique pour les patients souffrant de PID
Human populations are exposed to infectious agents such as bacteria, fungi, viruses and parasites on a daily basis without developing any disease. However, a minority of individuals will suffer from infections to some microbes that are usually non-pathogenic to man, or will undergo severe and/or recurrent diseases usually easily treatable for others. This means that there is variability among individuals regarding their immune system, underlined by genetics between susceptible and resistant individuals. Two types of primary immuno deficiencies with a Mendelian mode of inheritance have been described. The first known as the classical primary immunodeficiency and is monogenic and predisposes in general to infections with a broad spectrum of infectious agents (one gene, multiple infections). The second type is also monogenic but predisposes generally to infections limited to a particular group of pathogens (one gene, one type of infection). The aim of my doctoral research was to characterize two new immunodeficiencies. First I highlighted a new physiopathological mechanism of the NEMO protein, a regulator of NF-κB pathway. This defect is characterized by normal protein expression and folding, but a specific defect of NEMO’s ubiquitin binding, which is an essential mechanism for the activation and regulation of the NF-κB pathway. This demonstrates that normal expression and structure of the protein do not exclude a pathological role of NEMO mutations in EDA-ID. I also described a new immune deficiency affecting the respiratory burst pathway in granulocytes which specifically confers a selective susceptibility to pyogenic bacterial infections. We studied a patient who was born from consanguineous parents, and who suffered from recurrent infections of the upper respiratory tract and cellulitis to S. epidermidis. By a genetic approach involving linkage analysis and exome sequencing, I identified a rare homozygous mutation (V484M) in the gene encoding for the NRAMP1 protein that co segregates with the disease with an autosomal recessive transmission. Specifically, this mutation impairs NRAMP1 protein expression in granulocytes, while expression remains normal in other phagocytic cells. NRAMP1 deficiency impairs both the respiratory burst and control of in vitro infection by S. aureus in granulocytes. Therefore, we identified the first NRAMP1 human deficiency. The mutation selectively affects granulocytes and is clinically responsible for pyogenic infections. This study helps to delineate the role of NRAMP1 in immunity against pyogenic bacteria through its involvement in reactive oxygen species production in granulocytes