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RIPAMONTI, ANNA. « Ruolo dei microRNA nel differenziamento e funzionalità delle cellule T follicolari umane ». Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2015. http://hdl.handle.net/10281/83941.
Texte intégralRésumé :
Le cellule follicolari T helper (TFH) sono una sottopopolazione separata di cellule CD4+ T helper specializzate nel fornire aiuto alle cellule B. Si sviluppano in maniera indipendente dalle altre sottopopolazioni di cellule T e sono fondamentali per l'immunità umorale, compresa la generazione di plasmacellule di lunga durata e ad alta affinità e di cellule B della memoria. Alterazione di geni specifici delle cellule TFH porta a difetti nella formazione dei centri germinativi (GC), con conseguenti disordini autoimmuni o immunodeficienze.
I meccanismi molecolari alla base del differenziamento delle cellule TFH umane sono poco conosciuti. I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA non codificanti a singolo filamento e altamente conservati, che controllano l'espressione genica a livello post-trascrizionale legandosi alla regione 3’ non tradotta del mRNA bersaglio. Per studiare il ruolo dei miRNA nella biologia delle cellule TFH abbiamo eseguito RT-qPCR e un’analisi tramite deep-sequencing su cellule TFH e Naive CD4+ T isolate da adenoidi umane. Abbiamo identificato miRNA specifici delle cellule TFH umane e abbiamo convalidato in vitro i loro bersagli molecolari predetti. Abbiamo scoperto che miRNA specifici delle cellule TFH umane regolano trascritti specificamente espressi nella sottopopolazione di cellule TFH e noti per essere essenziali per la loro funzione. Abbiamo eseguito esperimenti di gain o loss-of function utilizzando vettori lentivirali volti a modulare l'espressione dei miRNA in cellule TFH umane. Attraverso questi esperimenti abbiamo valutato come questi miRNA specifici delle cellule TFH umane influenzano la capacità delle cellule TFH di fornire aiuto alle cellule B, e abbiamo chiarito il loro ruolo nella biologia delle cellule TFH.
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Marschall, Pierre. « Etude de la fonction des cellules dendritiques dans la réponse immunitaire cutanée de type 2 ». Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ044.
Texte intégralRésumé :
La dermatite atopique (AD) est une des maladies inflammatoires chroniques cutanée les plus fréquentes qui affecte jusqu'à 20% des enfants et 3% des adultes dans le monde. Elle se caractérise par une inflammation chronique de la peau et des réponses immunitaires humorale et de type 2. Mon travail de thèse est d'étudier le rôle des cellules dendritiques (DCs) dans la génération des lymphocytes T et la pathogenèse de l'AD. Dans la partie I, à l'aide de deux modèles murins d'AD, l'un déclenché par la surexpression de TSLP dans la peau induite par l'application topique de MC903 et l'autre par sensibilisation à un allergène à travers une peau dont la barrière épidermique est lésée, nous montrons le rôle crucial joué par TSLP dans la différentiation des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh) et le développement des centres germinatifs (GC). Nous établissons le rôle contradictoire des cellules de Langerhans dans la réponse Tfh/GC promue par TSLP. Dans la partie II, nous montrons que, en plus de son implication dans la réponse Th2, TSLP signale par son récepteur TSLPR à la surface des DCs pour induire la différentiation des lymphocytes Tregs ST2+ dans le ganglion drainant. De plus, la différentiation de ces cellules implique OX40L, molécule de costimulation exprimée par certaines DCs migratoires, suggérant que l'axe TSLP-TSLPRDC-OX40L joue un rôle non reconnu dans l'induction des lymphocytes Tregs ST2+ dans le cadre de l'ADAtopic dermatitis (AD) is a one of the most common chronic inflammatory skin disease which affects up to 20% of children and 3% of adults worldwide, with increasing prevalence in the industrialized countries during the last 30 years. It is characterized by chronic cutaneous inflammation, humoral and T helper type 2 (Th2) responses. My PhD study is to investigate the role of skin dendritic cells (DCs) in the generation of T helper cells in the pathogenesis of AD. In the Part I, using two mouse models of AD, one triggered by the overexpression of TSLP in mouse skin through topical application of MC903, and the other one with epicutaneous allergen sensitization on barrier-disrupted skin, we demonstrated a crucial role of TSLP in promoting T follicular helper (Tfh) cell differentiation and germinal center (GC) response. We uncovered a seemingly contradictory role of Langerhans cells in TSLP-promoted Tfh/GC response. In the part II, we showed that, in addition to promote Th2 cell differentiation, TSLP signals through TSLPR expressed by DCs to induce the differentiation of ST2+ Tregs in skin-draining lymph nodes. Interestingly, the differentiation of these cells implicates OX40L, a costimulatory molecule expressed in a subset of migratory DCs, suggesting a previously unrecognized role of TSLP-TSLPRDC-OX40L axis in the induction of ST2+ Tregs in AD pathogenesis
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Croizet, Karine. « Identification et caractérisation d'une population de cellules dendritiques (DC) dans les cultures primaires de thyrocytes : mise en évidence d'un contrôle des fonctions différenciées des DC par la TSH via les thyrocytes ». Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T200.
Texte intégral
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Moukambi, Félicien. « Études de la dynamique des cellules Tfh et T CD4 mémoires au cours de l'infection au VIH ». Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27740.
Texte intégralRésumé :
Depuis sa découverte, le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) a causé la mort de 33 millions de personnes, et 36,7 millions sont actuellement infectées. Malgré l’existence des thérapies antirétrovirales, celles-ci ne conduisent pas à d’éradiquer le virus. En outre, il n’existe pas de vaccin. Les lymphocytes B, dont la fonction est de produire les anticorps sont dysfonctionnels au cours du VIH-1. Or la majorité des stratégies vaccinales se basent sur la production d’anticorps dépendante des cellules T CD4. Ainsi, la première partie de mon doctorat a été consacré à la compréhension de l’impact du VIH-1 sur les cellules T CD4 folliculaires auxiliaires (Tfh) essentielles à l’activation des lymphocytes B et à la production d’anticorps spécifiques, dans la rate l’organe majeur de la réponse des lymphocytes B. Dans la deuxième partie, j’ai analysé les cellules T CD4 mémoires, Tfh et les lymphocytes B dans les ganglions mésentériques: un site inducteur de la réponse immunitaire intestinale, qui alimente la lamina propria (site effecteur) de la muqueuse intestinale en cellules mémoires. Étant donné l’impossibilité d’étudier ces organes profonds en particulier en phase aiguë chez l’homme, j’ai utilisé le modèle du macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS). Les résultats de ces études montrent que l’évolution vers le SIDA est associée à une déplétion précoce des cellules Tfh et T CD4 mémoires dans la rate et les ganglions mésentériques. Concomitant à cela, je rapporte une déplétion des lymphocytes B mémoires dans la rate et un faible titre d’IgG anti-VIS dans le sérum. En plus, les cellules Tfh commutent leur phénotype d'effecteur mémoire vers celui de centrale mémoire associé à l’expriment de CD127 (récepteur de l’IL-7) et de T-bet (marqueur de cellules Th1). De plus, je montre que la déstructuration des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que les cytokines environnementales comme l’IL-7 ou l’IL-27 peuvent contribuer au dysfonctionnement des cellules Tfh puisque ces dernières induisant les facteurs de transcription inhibiteurs des cellules Tfh tels que T-bet, Foxo1, Stat5 et KLF2. En conclusion, mes résultats permettent de mieux comprendre que le dysfonctionnement des lymphocytes B et l’immunodéficience dans la muqueuse intestinale sont associés à la déplétion soudaine des lymphocytes T CD4 mémoires et Tfh dans la rate et les ganglions mésentériques. Par conséquent, prévenir la perte de ces cellules pourrait être une approche thérapeutique et vaccinale prometteuse pour la neutralisation du virus et pour une meilleure immunité intestinale, afin d’empêcher la translocation bactérienne.Since its discovery, HIV-1 has caused the death of 35 million people, and 36.9 million are living infected. Although researches have led to the development of antiretroviral therapies, which not only improve life expectation but also life quality of infected individuals, these therapies are not capable of eradicating the virus, and unfortunately there is no vaccine. The pathogenesis of HIV-1 is linked to a dysfunction of CD4 T cells that favors progression to AIDS. Therefore, given that most vaccines are based on T cell-dependent antibody production, the first part of my PhD research is devoted to understanding the impact of HIV-1 on CD4 T Follicular helper (Tfh) cells, which are essential for B cell activation and the production of specific antibodies. These cells are particularly crucial in the spleen, which is the major organ for B cell response. In the second part, I have analyzed the dynamics of memory CD4 T, Tfh and of B cells in mesenteric lymph nodes: an inductive site of the immune response that provides memory cells to the lamina propria (effector site) of the intestinal mucosa. Given the difficulties to study these deep organs, particularly during the acute phase in humans, I have used rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) to study the dynamics of Tfh cells. My results show an early depletion of splenic Tfh cells during the acute phase; a depletion that persists during the chronic phase within macaques in which the infection rapidly progresses to AIDS. Concomitantly, we report a depletion of memory B cells and low titers of anti-SIV IgG titers in these macaques. Furthermore, I observed a massive depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in mesenteric lymph nodes, as well as a phenotypic change of Tfh cells that become central memory cells associated with the upregulation of the expression of CD127 (IL-7 receptor). My results also show that environmental cytokines such as IL-7 and IL-27 contribute to their dysfunction as support the expression of transcription factors that inhibit Tfh cells such as T-bet, Foxo1 and Stat5. In conclusion, my results provide a better understanding of B cell dysfunction related to the early loss of the Tfh cells during HIV/SIV infection. Moreover, I hypothesize that the loss of immunity in the intestinal mucosa is due to the sudden depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in the mesenteric lymph nodes. Therefore, maintaining Tfh and memory CD4 T cells during the early phase of infection could be a promising therapeutic and vaccine approach for neutralizing HIV/SIV, as well as preventing bacterial translocation.
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Mary, Romain. « Améliorer les effets anti-tumoraux des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en ciblant la communication intercellulaire entre Tfh et Th2 ». Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2019. http://www.theses.fr/2019UBFCI009/document.
Texte intégralRésumé :
Il est maintenant acquis que le système immunitaire occupe une place importante dans l’évolution les cancers (Hanahan et al., 2011). La compréhension actuelle de la réponse immunitaire adaptative en fait une cible de choix dans ce contexte. Il est apparu que les lymphocytes T CD4+, acteurs majeurs de la composante adaptative du système immunitaire, présentent des actions distinctes sur le contrôle de la croissance tumorale. Ainsi, les lymphocytes Th2 et Tfh, tous deux activateurs des lymphocytes B dans des conditions de lutte contre des infections pathogéniques, présentent des rôles ambivalents dans un contexte de cancer. En effet, de nombreuses études montrent que la présence de Th2 est corrélée à une progression de la maladie (notamment via l’action de l’IL-4 qu’ils sécrètent) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012) alors que les Tfh, seraient plutôt associés à un bon pronostic pour les patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017).Nos investigations actuelles nous ont permis de mettre en avant une caractéristique nouvelle de la biologie des lymphocytes Tfh. En effet, les Tfh expriment l’Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS). Cette enzyme de la voie de biosynthèse des eicosanoïdes est responsable de la production de Prostaglandine D2 (PGD2). Plusieurs travaux montrent que les cellules Th2 expriment le récepteur CRTH2, spécifique de la PGD2. Cette molécule agit sur ces cellules comme chemoattractant et permet également une augmentation de leur production cytokinique. Ainsi, nous posons l’hypothèse d’une communication potentielle entre lymphocytes Tfh et Th2 via la PGD2. Le projet présenté ici est alors axé sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacent à cette communication au sein des deux sous-types ainsi que sur son impact dans un contexte de cancer. Ce projet ayant également pour but de mettre en avant la PGD2 comme nouvelle cible thérapeutique dans le cancerIt is now accepted that the immune system plays a critical role in cancers evolution (Hanahan et al., 2011). In this context, current understanding of the adaptive immune response made it a prime target. T CD4 cells, the main players of the adaptive immune system component, are known to possess distinct roles in the control of tumour growth. Thereby, Th2 and Tfh cells, both known to activate B cells in pathogenic infections, present antagonistic roles in cancer. Indeed, numerous studies demonstrate that Th2 cells are correlated with disease progression (especially via IL-4 secretion) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012), whereas Tfh cells are associated with a good prognosis for the patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017) despite the actual limited amount of available data.Our current researches highlighted a new property of the biology of Tfh cells. We found that Tfh cells are able to express the Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS), an eicosanoid pathway enzyme involved in Prostaglandin D2 (PGD2) production. Moreover, different studies revealed that Th2 cells expressed CRTH2, the specific PGD2 receptor. PGD2 is known as a chemoattractant molecule for Th2 cells and lead to the increase of their cytokine secretion. We hypothesized that Tfh communicate with Th2 cells via PGD2 signalling. The present project is focused on the understanding of the underlying molecular and cellular mechanisms involved in this cross-talk and their impact in cancer. The last aim of this work is to favor the development of PGD2 as a new cancer therapeutic target
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Wei, Ruicheng. « Etudes des mécanismes cellulaires et moléculaires de la réponse immunitaire de type 2 dans la dermatite atopique ». Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ047.
Texte intégralRésumé :
Mon travail, lors de ma thèse, avait pour but d’étudier la différentiation des lymphocytes Tfh, ainsi que leur fonction et leur régulation dans la pathogenèse de la DA. Pour cela, j’ai utilisé un modèle murin précédemment établi au sein de notre laboratoire consistant en l’application topique de MC903 (un analogue de la vitamine D3) induisant la production de TSLP par les kératinocytes et, par conséquence, la réponse immunitaire Th2 et la pathogenèse de la DA. mon travail doctoral s’est porté sur la différentiation des lymphocytes Tfh, leur production cytokinique ainsi que la formation des centres germinatifs dans le contexte d’un modèle murin de DA induite par le MC903. Mes études ont démontré un rôle critique joué par TSLP dans la réponse Tfh et ont exploré le rôle potentiellement joué par les cellules dendritiques langerine+ et la signalisation OX40L dans le développement des réponses Tfh et de type 2. Ceci nous a permis d’approfondir nos connaissances concernant les mécanismes sous-tendant la réponse immunitaire de type 2 dans la pathogenèse de la DA. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons examiné le rôle de MC903 dans la régulation de l’inflammation due au psoriasis, en utilisant un modèle de psoriasis induit par l’Aldara. Nous avons montré que MC903 inhibe l’axe 23/IL-17/IL-22 chez les souris souffrant de psoriasis. De plus, cette inhibition semblait être dose-dépendante. Nous avons en outre exploré le rôle de TSLP et VDR dans la médiation de cet effet dû au MC903My thesis aimed at studying the Tfh cell differentiation, function and regulation in AD pathogenesis. To this aim, I employed our previously established AD mouse model in which MC903 (a vitamin D analog) topical treatment on the skin induces TSLP production bykeratinocytes, promotes Th2 cell response and drives the pathogenesis of AD. my thesis work investigated Tfh cell differentiation, its cytokine expression and germinal center formation using MC903-induced AD mouse model. By exploring the role of TSLP,Langerin+ DCs and OX40L signaling in Tfh cell differentiation and regulation, my study provides novel insights into the mechanisms underlying the type 2 immune response in AD pathogenesis. In the second part of my study, we examined the role of MC903 in regulating the psoriatic inflammation using Aldara-induced psoriasis model. We showed that MC903 inhibited IL-23/IL-17/IL-22 axis in mouse psoriasis. Moreover, this inhibition exhibited a dose-dependent manner. We further explored the role of TSLP and VDR in mediating such effect of MC903
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Bell, Andrea. « TSH signaling and cellular responses in preadipocytes and adipocytes ». Thesis, University of Ottawa (Canada), 2004. http://hdl.handle.net/10393/29077.
Texte intégralRésumé :
Thyroid stimulating hormone (TSH) action in adipose tissue remains largely unknown. We demonstrate that TSH activates protein kinase B (PKB/Akt) and p70 S6 kinase (p70 S6K) in a phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-dependent manner in 3T3-L1 preadipocytes. TSH had no effect on cAMP levels, suggesting adenylyl cyclase is not involved in TSH activation of the PI3K-PKB/Akt-p70 S6K pathway. 3T3-L1 preadipocyte cell death was reduced by 29 to 76%, in serum-deprived (6 h) preadipocytes treated with 1--20 muM TSH, respectively. In the presence of 20 muM TSH, an 88% reduction in TUNEL-positive cells was observed in serum-starved (3 h) 3T3-L1 preadipocytes, as well as a 93% reduction in the level of cleaved activated caspase 3. TSH acts as a survival factor for serum-deprived preadipocytes, reducing TUNEL-positive cells and caspase 3 activation. A role for TSH may exist in adipose tissue development and remodeling.
Interleukin-6 (IL-6), a pro-atherogenic cytokine, is expressed and secreted by adipocytes, but little is known about its regulation. Since an elevated TSH serum level is a cardiovascular disease (CVD) risk factor, and since thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) is expressed in adipocytes, we investigated whether TSH modulates IL-6 secretion in cultured 3T3-L1 and 3T3-F442A mouse adipocytes, and in primary cultures of human abdominal adipocytes differentiated in culture. TSH increased the secretion of IL-6 by 5-fold in 3T3-F442A adipocytes, by 2-fold in 3T3-L1 adipocytes, and by 3.5-fold in human differentiated adipocytes. TSH is a novel regulator of adipocyte IL-6 secretion, providing a potential mechanism for epidemiological observations identifying an elevated serum TSH level as a CVD risk factor.
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Placek, Katarzyna. « Contrôle épigénétique de la différentiation des cellules Th humaines ». Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077212.
Texte intégralRésumé :
Dans ce projet nous avons identifié les mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression du gène TBET et les changements épigénétiques des locus codant pour les cytokines IL-22, IL-26 et IFN-γ pendant le développement des lymphocytes T auxiliaires (Th) humaines. TBET n'est pas exprimé dans les cellules T naives mais il est induit pendant la différentiation des cellules Thl. Nous avons montré que l'activation des cellules T CD4 induit deux sites hypersensibles à la Dnase I (HS) sur le locus TBET, l'acétylation des histones et l'expression du gène. NFAT activé par TCR est recruté au HS in vivo. IL-12 et IFN-γ ne sont pas suffisant pour induire TBET mais amplifient son expression dans les cellules stimulées par TCR. STAT4 activé par IL-12 est recruté au niveau du troisième HS trouvé dans les cellules Thl. Nous avons montré que les modifications des histones et l'expression du gène TBET sont initiées par NFAT activé en réponse à la stimulation par TCR et sont renforcées par STAT4 activé par IL-12. Ces deux facteurs sont recrutés au niveau de sites distincts sur le locus TBET. Les gènes codants pour les cytokines IL-22 et IL-26 sont localisés à proximité du gène IFNG suggérant leur corégulation. Nous avons trouvé que différentes conditions de stimulation induisent des niveaux d'expression et des niveaux de modifications épigénétiques différentes de ces trois gènes. Les modifications H4ac et H3K4me2 sur les régions régulatrices potentielles de locus IL22/IL26/IFNG sont induites par le TCR et la présence de cytokines peuvent les modifier. L'activation par le TCR n'affecte pas le niveau de PH3K27me3 sur les gènes IL22 et IL26 mais le diminue sur le locus de VIFNGIn this work we study of the factors determining the expression of the T-bet gene, the master regulator of Th type 1 (Thl) cell development and epigenetic changes at the IL22/IL26/IFNG locus during Th cell differentiation. T cell activation induced two strong DNAsel hypersensitive sites (HS) and rapid histone acetylation at these elements in CD4+ T cells. Histone acetylation and T-bet expression were strongly inhibited by CsA and NFAT bound to a HS in vivo. IL-12 and IFN-γ signaling alone were not sufficient to induce T-bet in naive CD4+ T cells, but enhanced T-bet expression in TCR-stimulated cells. A third HS 12kb upstream of the mRNA start site in developing Thl cells was bound by IL-12-activated STAT4. Our data suggest that TBET locus remodeling and gene expression are initiated by TCR-induced NFAT recruitment and amplified by IL-12-mediated STAT4 binding to two distinct distal regulatory elements during human Thl cell development. The IL22 and IL26 genes are located close to the Thl-specific IFNG gene, suggesting that these loci may be coregulated. We found that different stimulation conditions induced transcription and different histone modification pattern of these genes. Permissive H4ac and H3K4me2 were strongly induced by TCR during in vitro differentiation of T helper cells. Cytokines may influence the level of these modifications at potential regulatory elements of IL22/IL26/IFNG locus. In contrast, T cell activation by TCR does not influence the level of H3K27me3 at IL22 and IL26 genes but removes H3K27me3 from the INFG locus. These observations suggest that there are different modes regulating expression of these three genes
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Pradet-Balade, Bérengère. « Evolution de la regulation de la fonction thyreotrope : etude chez les teleosteens (doctorat : biochimie et biologie moleculaire) ». Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA11T030.
Texte intégral
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Rivat, Christine. « Rôle de la signalisation STAT3 dans la progression tumorale des cellules épithéliales coliques ». Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066286.
Texte intégral
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Claireaux, Mathieu. « Analyses phénotypique et fonctionnelle des cellules T CD4+ spécifiques du VIH chez les patients contrôlant spontanément l’infection à VIH ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC264/document.
Texte intégralRésumé :
Les Contrôleurs du VIH sont de rares individus capables de contrôler spontanément la réplication virale en l’absence de traitement. De nombreuses études montrent que les Contrôleurs développent des réponses T antivirales remarquablement efficaces. Les cellules T CD4+ spécifiques de Gag pourraient jouer un rôle particulier car cette population est préservée en comparaison aux patients traités et corrèle négativement avec la charge virale. Afin d’étudier cette population, nous avons réalisé une analyse transcriptionnelle et protéique multiplexée sur cellule unique, à partir de cellules T CD4+ détectées ex vivo par marquage tétramère de CMH-II contre le peptide Gag293 (Tet+). Nous avons comparé l’expression de 44 gènes et 6 protéines membranaires chez 9 patients Contrôleurs et 9 patients traités. Nous avons d’une part validé la forte fréquence de cellules T CD4+ Tet+ chez les Contrôleurs en comparaison aux patients traités et, d’autre part, montré que les cellules T CD4+ Tet+ des Contrôleurs, étaient activées et engagées dans une différenciation Th1 avancée et présentant un profil cytotoxique. De plus, les cellules T CD4+ Tet+ de Contrôleurs ont montré un état d’épuisement limité, reflété par une expression faible de PD-1, qui pourrait être l’une des raisons du maintien de leur fréquence et de leurs fonctions. Dans une deuxième étude, nous avons étudié les cellules T folliculaires « helper » (Tfh) dans la population T CD4+ spécifique de Gag chez les Contrôleurs du VIH. Les Tfh jouent un rôle essentiel dans la maturation d’affinité des anticorps en aidant les cellules B. Afin de déterminer si ce sous-type cellulaire joue un rôle dans le contrôle de l’infection à VIH, nous avons analysé le phénotype et la fonction des Tfh circulantes (cTfh) : cellules T CD4+ CD45RA- CXCR5+). Nous avons utilisé un marquage tétramère de CMH-II contre le peptide Gag293, pour détecter les cTfh spécifiques du VIH (cTfh Tet+), et nous avons montré que cette population est préférentiellement maintenue chez les Contrôleurs du VIH. L’analyse phénotypique de la population cTfh Tet+ a montré une intensité d’expression (MFI) de PD-1 plus importante dans le groupe de patients traités, suggérant une activation immune anormale chez ces patients. La fonction des cTfh, analysée pour leur capacité à induire la sécrétion d’IgG en coculture avec des cellules B mémoires autologues, n’a pas montré de différences majeures entre les groupes en terme de production d’IgG totales. Cependant, la production d’IgG spécifiques anti-VIH est significativement plus efficace chez les Contrôleurs, en particulier pour la réponse anti-Env qui est plus de 30 fois supérieure à celle des patients traités. Enfin, la fréquence des cTfh Tet+ a corrélé positivement avec la production d’IgG spécifiques, supportant l'idée d'un rôle important de la fonction Tfh dans la réponse humorale anti-VIH. L’ensemble de ces résultats indique que la population T CD4+ spécifique de Gag supporte chez les Contrôleurs les deux bras de la réponse immunitaire antivirale : d’une part, une réponse de type cellulaire Th1 montrant un profil cytotoxique et, d’autre part, une réponse de type humorale, reflétée par des interactions cTfh/B préservées, résultant en une réponse B mémoire vigoureuse. Le maintien de la fonction et de la fréquence de ces cellules spécifiques de Gag pourrait donc jouer un rôle important dans le contrôle du VIHHIV Controllers are rare individuals able to spontaneously control viral replication in the absence of treatment. Several studies showed that controllers develop effective anti-viral T cell responses. Gag-specific CD4+ T cells could play a particular role in HIV control, because this population is preserved in comparison with the treated patients and correlates negatively with the viral load. In order to study this population, we performed a multiplexed single cell transcriptional and protein analysis from CD4+ T cells detected ex vivo by MHC-II tetramer labeling against the Gag293 peptide (Tet+). We compared the expression of 44 genes and 6 surface proteins in 9 Controllers patients and 9 treated patients. Firstly, we validated the high frequency of Tet+ CD4+ T cells in controllers compared to the treated patients, then we showed that Tet+ CD4+ T cells from controllers were activated and engaged in advanced Th1 differentiation with a cytotoxic profile. In addition, Tet+ CD4+ T cells from controllers showed a limited state of exhaustion, reflected by a lower expression of PD-1, which could be one of the reasons for maintaining their frequency and functions. In a second study, we studied follicular helper T cells (Tfh) among the Gag-specific CD4+ T cell population of HIV controllers. Tfh plays an essential role in the affinity maturation of the antibody response by providing help to B cells. To determine whether this CD4+ T cell subset may contribute to the spontaneous control of HIV infection, we analyzed the phenotype and function of circulating Tfh (cTfh: T cells CD4+ CD45RA- CXCR5+). We performed a MHC-II tetramer labeling against Gag293 peptide to detect HIV-specific cTfh (cTfh Tet +), and showed that this population is preferentially maintained in HIV controllers. Phenotypic analysis of Tet+ cTfh population showed a higher intensity of PD-1 expression (MFI) in the treated group suggesting abnormal immune activation in these patients. The function of cTfh, analyzed by the capacity to promote IgG secretion in cocultures with autologous memory B cells, did not show major differences between groups in terms of total IgG production. However, the production of HIV-specific IgG is significantly more efficient in the controller group, especially for the anti-Env response that is more than 30-fold greater than those of the treated patients. Finally, the frequency of Tet+ cTfh correlated positively with the production of specific IgG, supporting the idea of an important role of Tfh function in the humoral antiHIV response. Taken together, these results indicate that Gag-specific CD4+ T cell population supports the two arms of the antiviral immune response in HIV controllers: the cell-mediated response through a preferential differentiation toward Th1 cell type showing a cytotoxic profile, and the humoral response, reflected by preserved cTfh / B interactions, resulting in a vigorous memory response. Maintaining the function and frequency of these Gag-specific CD4+ T cells could therefore play an important role in HIV control
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Gallais, Rozenn. « Chromatine et transcription : influence du récepteur nucléaire orphelin COUP-TFI dans les cellules pluripotentes P19 ». Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S028.
Texte intégralRésumé :
La différenciation cellulaire requiert la modulation de l’expression de son patrimoine génétique, associée à une relocalisation de loci de gènes au sein du noyau et à la réorganisation structurale de la chromatine, notamment au niveau de modifications épigénétiques telle que la méthylation de l’ADN sur les CpGs. Ces processus ont été étudiés dans les cellules P19, dont la différenciation neuronale peut être induite par l’acide rétinoïque. Lors de cette différenciation, la transcription du gène vitronectine (Vn) est activée, le récepteur nucléaire orphelin COUP-TFI intervenant dans cette régulation. Afin de comprendre les évènements associés à la transition d’un gène d’un locus chromatinien répressif vers un environnement permissif, les mécanismes permettant l’activation du gène Vn par COUP-TFI ont été analysés. Un complexe TDG/p68/Dnmt3 impliqué dans la déméthylation des CpGs du promoteur Vn a ainsi été caractérisé. De plus, nous avons montré l’existence d’une focalisation de COUP-TFI au sein de foyers ARN Polymérase II, reliée à un recrutement de COUP-TFI sur de plus large régions du génome que les promoteurs de ses gènes ciblesCell differentiation is associated with the modulation of the expression of its genome. These regulations are connected with the relocation of genomic loci from silent to active domains, occurring in parallel with specific variations of incidence of given epigenetic marks, such as DNA methylation on CpGs. These processes have been considered in P19 cells, which neuronal differentiation can be induced by retinoic acid. During this process, the vitronectine (Vn) gene transcription is activated through mechanisms involving the orphan nuclear receptor COUP-TFI. Underlying processes of these regulations have been studied, in order to decipher molecular processes remodeling a chromatin organization from a repressed to an active state. Our results indicate that a TDG/p68/Dnmt3 complex is recruited to the Vn genomic region, associated with the demethylation of the CpGs present within this region. Furthermore, we demonstrated that COUP-TFI accumulates into RNA Polymerase II foci, associated with the engagement of COUP-TFI on genomic regions broader that are than the promoters of its target genes
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Fan, Ying. « Role of the Axis Th-17/Th-22 in the regulation of the pulmonary immune response in allergic asthma ». Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S010.
Texte intégralRésumé :
L'asthme allergique est caractérisé par une réponse prédominante de typeTh2, mais d'autres profils tels que Th17 et Th22 sont aussi observés dans l'asthme plus sévère. La pollution atmosphérique et notamment les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) contenus dans les particules d'échappement diesel (DEP) contribuent à l'augmentation de la prévalence de l'asthme et jouent un rôle adjuvant dans le développement et l'exacerbation de l'inflammation allergique en orientant la réponse immune vers un profil Th2Dans la première partie de la thèse, nous avons évalué les effets des HAP sur la polarisation Th17/Th22 de PBMC de sujets allergiques asthmatiques et sujets non-allergiques. Les PBMC de patients asthmatiques présentent une augmentation des profils Th17/Th22 par rapport aux sujets non-allergiques. La stimulation par DEP-HAP et le benzo [a] pyrène (B[a]P) induit une augmentation de l’IL-22 mais de façon étonnante diminue la production d'IL-17A dans les deux groupes. Les facteurs de transcription associés aux cellules Th17: RORA et RORC, sont diminués, alors que le gène cible d’AhR, CYP1A1, est augmenté dans les deux groupes. Notch est diminué uniquement chez les patients asthmatiques. La production d'IL-22 induite par les HAP provient principalement de cellules Th22. L'antagoniste d’AhR reverse presque complètement les effets des DEP, mais seulement partiellement les effets de B[a]P, sur la regulation réciproque entre IL-22/IL-17. Les kinases PI3K, JNK et ERK participent à l’augmentation de l’IL-22 induite par le B[a]P, alors que la p38 MAP kinase a un effet inhibiteur. La deuxième partie de la thèse a évalué l'effet combiné des PRRs et des allergènes sur l’activation et leur capacité à induire une polarisation Th17/Th22 chez des sujets sains et des sujets allergiques asthmatiques. Les DCs stimulées par les allergènes de chien induisent une faible production d'IL-22 par les cellules T. L’activation supplémentaire par les ligands de TLR3, TLR9 et NOD2 conduit à une augmentation de la production augmentée de chimiokines pro-Th2 uniquement par les DCs de patients asthmatiques allergiques aux chiens. 7 A l’inverse, un rôle adjuvant est observé sur la maturation et la production de cytokines pro-Th17/Th22 par les DCs de sujets asthmatiques et de sujets non-allergiques. Parmi les cellules T co-cultivées avec des DC stimulées par l'allergène de chien et les ligands de PRR, nous observons un mélange de cellules de type Th2/Th17 et Th22 chez les patients asthmatiques et un profil Th1/Th22 chez les sujets non-allergiques. L’IL-22 est principalement produite par les Th22 dans les deux groupes avec plus de cellules Th22 observés chez les sujets asthmatiques. L’IL-17 et l’IL-22 sont régulées différemment entre les sujets asthmatiques et les sujets sains, le TGF-β ayant un rôle pro-Th17 tandis que l'IL-23 a un rôle pro-Th22. In vivo, un modèle d'asthme chronique induite par l’allergène de chien a été développé et conduit à une augmentation de la résistance des voies aériennes, une production de chimiokines Th2 et de cytokines Th2/Th17/Th22 ainsi qu’au recrutement de neutrophiles mais peu d’éosinophiles dans le poumon. L'expression du gène de l'IL-22 intervient de façon précoce alors que la protéine apparait plus tard. Le ligand de NOD2 induit une augmentation de la résistance des voies aériennes, ainsi que de la production de protéines et l'expression des gènes induits par l'allergène de chien, mais réduit le recrutement des éosinophiles dans les poumons. Ces résultats montrent que chez l'homme, les productions d’IL-22 et d'IL-17 sont régulées différemment entre les sujets asthmatiques allergiques et les sujets sains. Au total, la pollution et certaines infections bactériennes ou virales pourraient participer chez les patients asthmatiques à sévérité de la maladie et la progression du remodelage des voies aériennes. La modèle in vivo développée permettra de mieux disséquer les mécanismes qui participent à la sévérité de l'asthmeAllergic asthma is characterized by a predominant Th2 response, but additional profiles such as Th17 and Th22 are observed in more severe asthma. Components of the air pollution such as polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) contained in diesel exhausts particles (DEP) contributes to increased prevalence of asthma and play an adjuvant role in the development and exacerbation of allergic inflammation through the skewing of the immune response towards a Th2 profile. In the first part of the thesis, we evaluated the effects of PAH on the Th17/Th22 polarization of PBMCs from healthy and allergic asthmatic subjects, PBMCs from athmatic patients exhibited an increased Th17/Th22 profile compared with non-allergic subjects. DEP-PAH and Benzo[a]Pyrene (B[a]P) stimulation further increased IL-22 but surprisingly decreased IL-17A production in both groups. Th17 transcription factors RORA and RORC were down regulated, whereas AhR target gene CYP1A1 was up-regulated in both groups. Notch was decreased only in asthmatic patients. PAH-induced IL-22 production originated mainly from Th22 cells. The AhR antagonist reversed almost completely the effects of DEP-PAH, but only partially the effects of B[a]P, on IL-22/IL-17 reciprocal regulation. The kinases PI3K, JNK and ERK participated to the enhancing effect of B[a]P on IL-22 production, whereas p38 MAP kinase had an inhibitory effect.The second part of the thesis evaluated the co-stimulatory effect of combined PRR- and allergen-activated DCs on Th17/Th22 polarization in healthy and asthmatic subjects. Dog allergen stimulated DCs induced a small production of IL-22 in T cells. Additional activation by TLR3, TLR9 and NOD2 ligands led to increased production of pro-Th2 chemokines by DCs only from asthmatic patients allergic to dogs. In contrast, an adjuvant role was observed on the maturation and pro-Th17/Th22 cytokines production by DCs from both asthmatic and non-allergic subjects. In T cells co-cultured with DCs stimulated by dog allergen and PRR ligands, we found a mixed Th2/Th17/Th22 profile in asthmatic patients and a Th1/Th22 profile in non-allergic subjects. IL-22 producing cells were mainly Th22 in both groups with more Th22 cells were observed in asthmatic subjects. IL-17 and IL-22 production was9differently regulated between asthmatic subjects and non-allergic subjects, TGF-β having a pro-Th17 role while IL-23 having a pro-Th22 role.In vivo, a model of chronic dog-induced asthma was developed leading increased airway resistance, Th2 chemokine and Th2/Th17/Th22 cytokine production as well as neutrophil but little eosinophil recruitment in the lung. Gene expression of IL-22 was observed at early time points whereas IL-22 protein appeared later on. NOD2 ligand further increased airway resistance, protein production and gene expression induced by dog allergen challenge but inhibited the small eosinophil recruitment in the lung.These results show that in humans, IL-17 and IL-22 productions are regulated differently between allergic asthmatic and non-allergic subjects. Altogether, pollution and some bacterial or viral infections may contribute in asthmatic patients to the severity of the disease and to progression of airway remodeling. The developed in vivo model will allow dissecting the mechanisms participating to the severity of asthma
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Beau, Isabelle. « Etude de la polarisation des récepteurs de la FSH de la LH et de la TSH dans les cellules MDCK ». Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA11T035.
Texte intégral
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Pharaboz-Joly, Marie-Odile. « Analyse in vivo et in vitro des effets de l'oestradiol sur la croissance des cellules de la tumeur Mt TF4 ». Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1W259.
Texte intégral
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YAHIAOUI, MENZER CHAFIA. « Modelisation non-lineaire du tbh-sige. Application a la conception de cellules analogiques et logiques ultra-rapides ». Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA112221.
Texte intégralRésumé :
Nous avons developpe un modele non-linaire pour le tbh si/si#1#-#xge#x/si sous forme d'outil electrique dedie a la cao. Pour cela nous avons: ? developpe un modele analytique du tbh sige base sur la technique de modelisation par controle de charge. ? ecrit un outil de calcul traduisant les parametres technologiques et geometriques de la structure, en parametres electriques d'entree du simulateur electrique spice. Ce dernier s'est avere incapable de decrire certains mecanismes specifiques a l'heterojonction sige (ex: l'effet de barriere). Nous avons fait appel au simulateur ouvert eldo pour poursuivre nos investigations theoriques orientees essentiellement vers la conception de bibliotheque de cellules elementaires logiques et analogiques ultra-rapides. Le but de cet outil de developpement est d'arriver a l'optimisation de leurs performances en visant a: ? etablir des liens directs entre les performances des cellules elementaires considerees (en tbh-sige) et les parametres technologiques des composants. Ce lien s'est fait en degageant un ensemble de regles de conception propres au tbh-sige, pour l'optimisation des performances de ces cellules. Nous avons alors concu, implante, et valide un ensemble de cellules analogiques (source de courant, interfaces de sortie buffer, comparateur a source de courant active), et logiques rapides (inverseur cml, fonctions logiques elementaires: nor, nand, cellule memoire de base: latch d)
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Le, Coz Carole. « Quelle contribution du centre germinatif et de ses composants moléculaires et cellulaires dans la physiopathologie du lupus ? » Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ077.
Texte intégralRésumé :
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune systémique très invalidante dont les atteintes sont multiples, les plus fréquentes étant cutanées, articulaires et rénales. Dans ce type de maladie, le système immunitaire, hyperactif, ne se limite pas à lutter contre des agents extérieurs mais s'attaque à ses propres cellules, entre autres par le biais d'auto-anticorps. Ces anticorps délétères sont produits par des plasmocytes, cellules issus de la différenciation des lymphocytes B. Ce processus se déroule principalement au sein des centres germinatifs (GC) dans les organes lymphoïdes secondaires, et fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires et cellulaires. Mon projet de thèse a porté sur l'étude de la contribution du GC et de ses constituants, tels que les cellules auxiliaires folliculaires (Tfh) et l'IL-21, au cours du lupus. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence une altération à la fois quantitative et qualitative des cellules Tfh chez des patients lupiques et dans un modèle murin, altération entre autres responsable de taux anormalement élevés d'IL-21. Nous avons également observé une sensibilité accrue des cellules B de souris lupiques à cette cytokine, dont la cause est une surexpression de molécules clés telles que STAT3, et dont la conséquence est un surcroit de différenciation plasmocytaire. Tous les éléments sont donc présents pour favoriser l'interaction "Tfh-B" et la réaction du GC, et amplifier la réponse autoimmune. Enfin, la découverte de l'existence de GC ectopiques fonctionnels dans les reins de souris lupiques permet d'envisager l'existence de réponses locales au sein même des organes cibles. Les données obtenues, fondamentales, sont prometteuses et laissent entrevoir de nouvelles perspectives de biothérapies, plus ciblées, pour le traitement de la maladie lupiqueSystemic lupus erythematosus is a disabling chronic autoimmune disease characterized by B cell hyperactivity leading to the production of autoantibodies, some of which exerting pathogenic effects. Autoantibodies are produced by plasma cells, which originate from the differentiation of B cells through a process that mainly takes place in germinal centers (GC) in secondary lymphoïd organs and involves many molecular and cellular parameters. The aim of my PhD project was to analyze the individual contribution of GC components, such as follicular helper T cells (Tfh) and IL-21, to lupus development. During this work, we have shown both a quantitative and qualitative impairment of Tfh cells in lupus patients and in a mouse model, leading, among other things, to high IL-21 levels. We also observed that B cells from lupus mice display a specific intrinsic sensitivity to this cytokine, due to over-expression of key molecules such as STAT3, which results in increased plasma cell differentiation. Thus, all elements are gathered that favor "Tfh-B" cell interactions and the GC reaction, and therefore the autoimmune response. Finally, the discovery of functional ectopic GC in the kidneys of lupus mice allows envisaging that local responses occur within the target organs and likely participate to kidney injury. The fundamental data we obtained are promising and anticipate new and better targeted biotherapies for lupus treatment
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Le, Tron Benedicte. « Etude statique et dynamique de transistors bipolaires a heterojonctions (TBH) SiGe sur silicium integres dans une technologie bipolaire ». Lyon, INSA, 1995. http://www.theses.fr/1995ISAL0078.
Texte intégralRésumé :
Ce travail. Conceme le développement d'un transistor bipolaire à hétérojonction--SiGe sur silicium (TBH), dans le cadre de la technologie bipolaire auto-alignée à émetteur polysilicium gravé développée au CNET-Meylan. L'hétérojonction SiGe-Si permet de réduire la résistance de la base sans dégrader le gain du transistor et d'obtenir de faibles temps de transit. Nous présentons la nouvelle structure émetteur-base et l'intégration technologique de la base mince épitaxiée SiGe dans le procédé de fabrication bipolaire. Puis le fonctionnement et les propriétés physiques du transistor à hétérojonction sont décrites. L'analyse statique a permis de mettre en évidence l'effet de la périphérie des transistors dans les versions murées et non murées, en particulier du point de vue des courants de fuite. La caractérisation dynamique de ces composants a révélé l'impact du dopage du collecteur (effet Kirk prématuré) sur la fréquence de transition du transistor, ceci à partir de l'extraction des paramètres du circuit équivalent. L'étude ·des propriétés physiques à basse température a permis de dissocier la réduction de la bande interdite de la base due au germanium de celle due au fort dopage. Nous avons également mis en évidence la présence de barrières parasites de part et d'autre de la base, notamment dans le cas des transistors de petite géométrie. Ainsi, nous avons pu expliquer le fonctionnement statique et dynamique des TBH réalisés au CNET-MeylanThe present work deals with the development of heterojunction bipolar transistors (HBTs) fabricated using a CNET's etched single-polysilicon, self-aligned bipolar process. SiGe-Si heterojunction allows to limit the base resistance without degrading the transistor's gain, and to obtain low transit times. We present the new emitter-base structure and. The technological integration of a thin epitaxial SiGe layer into an existing bipolar technology. The transistor's physical properties are then reported. A static analysis shows the periphery effects in walled and non walled devices, in particular concerning base leakage currents. A dynamic characterization of these devices reveals the impact of collector doping (premature Kirk effect) on the transistor's cutoff frequency. Thanks to a comprehensive study of physical low temperature properties, the bandgap narrowing in the base due to , the germanium is dissociated from the one due to the heavily concentration We also show parasitic potential barriers on each side of the base especially for small geometry devices. So, static and dynamic behavior of CNET processed HBT's has been· explained
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Gross, Bernadette. « Structure du gène humain du récepteur de la TSH : polarisation des récepteurs de la LH dans les cellules MDCK ». Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA11T016.
Texte intégral
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Baratti-Elbaz, Catherine. « Internalisation et recyclage du récepteur de la TSH ». Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T058.
Texte intégralRésumé :
Le récepteur TSH est un récepteur couplé aux protéines G présentant des spécificités par rapport aux récepteurs homologues de la lutropine (LH) et folliculostimuline (FSH): (i) son volumineux domaine extracellulaire clivé en deux sous-unités (ii) son activité constitutive (iii) l'existence d'auto-anticorps stimulants dirigés contre le récepteur et impliqués dans l'hyperthyroïdisme. Le trafic intracellulaire du TSHR n'était pas documenté. Des lignées permanentes de cellules L exprimant ce récepteur ainsi que des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur permettent d'étudier sa distribution et son endocytose en microscopie confocale et électronique. Le TSHR est initialement présent sur la membrane plasmique au sens strict et les puits recouverts de clathrine, au niveau desquels il est internalisé. L'internalisation constitutive représente 10% des récepteurs présents à la surface. L'hormone n'augmente que d'un facteur 3 cette endocytose. La majorité du récepteur internalisé est recyclé via des vésicules lisses alors que l'hormone est dégradée dans les lysosomes. Le recyclage est inhibé par la monensine et emprunte une voie indépendante de la cavéoline-1. Les études de microscopie conduites sur les thyrocytes humains en culture primaire montrent une polarisation baso-latérale du récepteur et une voie d'endocytose similaire. Le récepteur LH est lui internalisé massivement puis dégradé dans les lysosomes. Les essais de colocalisation avec le récepteur transferrine démontrent que les récepteurs homologues LH et TSH suivent un trafic intracellulaire différent dans le même système d'expression cellulaire. L'utilisation de récepteurs chimères des TSHR et LHR prouvent que les domaines transmembranaires et intracellulaires contiennent les informations responsables de l'orientation vers la voie de recyclage versus celle de dégradation. Le domaine extracellulaire semble conditionner le taux d'internalisation. La détermination des séquences impliquées est en coursThe TSH receptor is a G protein coupled receptor, with specific characteristics from the two high homologous lutropin (LH) and folliculostimulin (FSH) receptors (i) its large extracellular domain which is cleaved in two subunits (ii) its constitutive activity towards the cAMP transduction pathway and (iii) the existence of stimulating anti-receptor autoantibody implicated in hyperthyroïdism. Seant information is available on the intracellular trafficking of this receptor. Stahly transfected L cells expressing TSH receptor and anti-receptor antibodies were used to study by confocal and electron microscopies its cellular distribution and endocytosis. The TSH receptor was initially localized on the plasmalemma proper and in clathrin-coated pits. Lt was internalized through clathrin-coated vesicles. Constitutive endocytosis represented 10% of cell surface receptor molecules. Endocytosis was increased only 3 fold by the hormone. The majority of internalized receptor recycled to cell surface via smooth vesicles whereas hormone was degraded in lysosomes. This recycling was inhibited by administration of monensin and occurred via a caveolin-1 independent pathway. Microscopic studies repeated in primary cultures of human thyroid cells showed a baso-lateral distribution and a very similar endocytosis pathway. The LH receptor is endocytosed in high proportion and degraded in lysosomes. Colocalization studies with transferrin receptor confirmed that highly homologous LH and TSH receptors exhibit, when expressed in the same cells, very different cellular trafficking properties. The use of LHITSH receptor chimeras showed that transmembrane and intracellular domains contain information orienting the protein toward recycling or degradative pathways. The extracellular domain seems to play a role in the extent of internalization. These observations should now allow the determination of the molecular signals involved in these processes
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Chakarov, Svetoslav. « Impact des agonistes des TLR sur les réponses B dépendantes des lymphocytes T ». Toulouse 3, 2013. http://www.theses.fr/2013TOU30304.
Texte intégralRésumé :
Les vaccins protéiques favorisent une immunité à long terme grâce à la différenciation de cellules B mémoires spécifiques de l'antigène et des plasmocytes à longue durée de vie. Pour être efficace, les vaccins doivent induire la différenciation de lymphocytes T auxilaires spécifiques de l'antigène qui sont nécessaires au contrôle des lymphocytes B activés. Il est maintenant clair que cette aide implique une lignée distincte de cellules T auxiliaires nommées lymphocytes T CD4+ folliculaires (Tfh). Puisque la combinaison d'adjuvants semble améliorer de façon synergique la réponse immunitaire, nous avons testé si l'addition d'agonistes des récepteurs Toll (TLR) à d'autres adjuvants vaccinaux contribue aux réponses humorales spécifiques de l'antigène dépendantes des T in vivo. Nous avons constaté que l'addition d'agonistes des TLR dépendants de MyD88 comme le CpG, agoniste de TLR9 utilisé en clinique, ou le LPS, agoniste du TLR4, augmente la différenciation des cellules Tfh spécifiques de l'antigène sans modifier la réponse globale des lymphocytes T spécifiques de l'antigène. Ce phénomène est observé quel que soit l'adjuvant complémenté par un agoniste de TLR: l'adjuvant de Freund incomplet, l'alum ou un adjuvant à base de squalène. En revanche, aucun des agonistes de TLR dépendants de TRIF ont un rôle promoteur sur la différenciation Tfh. L'effet sur les Tfh observé après addition de CpG ou de LPS corrèle avec une augmentation de la réaction du centre germinatif, des plasmocytes spécifiques de l'antigène et des anticorps circulants. Nous avons également démontré que cet effet activateur, en réponse à la signalisation des TLR via MyD88, est orchestré in vivo par la présentation antigénique et l'IL-6 sécrétée par les cellules dendritiques dérivées de monocytes. En revanche, ni les cellules B ni les cellules dendritiques plasmacytoïdes qui sécrètent également de l'IL-6 en réponse aux agonistes de TLR4 et TLR9, sont impliqués dans ce phénomène. Ainsi, alors que les cellules dendritiques conventionnelles initient les réponses des lymphocytes T CD4+ dans les ganglions lymphatiques drainants, le ciblage des cellules dendritiques dérivées de monocytes peut promouvoir le programme Tfh nécessaire au contrôle des cellules B de haute affinité B in vivoProtein vaccines can promote long-term immunity through the differentiation of Ag-specific high-affinity memory B cells and long-lived plasma cells. To be effective, vaccine priming must induce Ag-specific helper T cells that are required to regulate the emerging B cell response. It is now clear that this cognate T cell help involves a distinct lineage of CD4+ T cells named T Follicular Helper cells (Tfh). Because adjuvant combinations could result in synergistic enhancement of the immune response, we tested whether addition of Toll-like Receptor (TLR) agonists to other vaccine adjuvant contributes to antigen-specific T cell-dependent B cell responses in vivo. We found that MyD88-dependent such as CpG, the TLR9 agonist used in clinics, or LPS, the TLR4 agonist, increased the differentiation of antigen-specific Tfh cells without changing the overall magnitude of the T cell response. This phenomenon was observed irrespective of the adjuvant used: Incomplete Freund's Adjuvant, Alum or squalene-based adjuvant. In contrast, no TRIF-dependent TLR agonists were able to promote Tfh differentiation. The enhancing effect after CpG or LPS addition correlated with an enhancement of germinal center reaction, antigen-specific plasma cells and circulating antibodies. We comprehensively demonstrated that this promoting effect in response to MyD88-dependent TLR signaling was orchestrated in vivo by antigen presentation and IL-6 secreted by monocyte-derived dendritic cells. In contrast, neither B cells nor plasmacytoid dendritic cells that also secreted IL-6 in response to TLR4 and TLR9 agonist were involved in this phenomenon. Thus, while conventional dendritic cells prime and initiate CD4+ T cell responses in the draining lymph nodes, we show that targeting monocyte-derived dendritic cells can specifically enhance the Tfh program needed to regulate high-affinity B cell protection in vivo
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Galas, Ludovic. « Contribution à l'étude du couplage stimulus-sécrétion dans les cellules mélanotropes de l'hypophyse : mécanismes d'action de la TRH et du NPY ». Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES024.
Texte intégralRésumé :
Dans les cellules mélanotropes, la réponse calcique induite par la TRH résulte de l'influx du Ca2+ via 3 types de canaux Ca2+ (sensibles au Ni2+, L et N) et de la mobilisation du Ca2+ à partir des stocks IP3-dépendants. Le Ca2+ extracellulaire via les canaux de type L et le Ca2+ intracellulaire contribuent avec les PKC et PTK à la libération d'α-MSH induite par la TRH. Le NPY supprime l'effet sécrétoire de la TRH via un récepteur Y1 couplé à une protéine G sensible à la PTX et diminue la libération spontanée d'α-MSH via un récepteur Y5 couplé négativement à l'adénylyl cyclase et aux canaux Ca2+. En conclusion, dans les cellules mélanotropes, le NPY abolit via un récepteur Y1 couplé à une protéine G sensible à la PTX, la libération d'α-MSH induite par la TRH, laquelle résulte d'une augmentation de la [Ca2+]i et de l'activation des PKC et PTK. De plus, le NPY diminue la libération basale d'α-MSH via un récepteur Y5 en inhibant la production d'AMPc et l'influx de Ca2+In melanotrope cells, activation of TRH receptors induces an increase in [Ca2+]i that results from Ca2+ influx through 3 types of Ca2+ channels (Ni2+-sensitive, L- and N-type Ca2+-channels) and Ca2+ mobilization from IP3-sensitive intracellular pools. Ca2+ entry through LCC and mobilization of intracellular Ca2+, together with PKC and PTK, contribute in TRH-evoked α-MSH release. Melanotrope cells express the mRNAs encoding for Y1 and Y5 receptors. NPY inhibits the spontaneous release of α-MSH through a Y5 receptor coupled to adenylyl cyclase and suppresses TRH-induced α-MSH release through a Y1 receptor coupled to a PTX-sensitive G protein. In conclusion, in frog melanotrope cells, NPY abolishes, through a Y1 receptor coupled to a PTX-sensitive G protein, TRH-induced α-MSH release that results from an increase in [Ca2+]i and activation of protein kinase C et tyrosine kinase. In addition, NPY decreases basal α-MSH release through a Y5 receptor by inhibiting cAMP formation and Ca2+ influx
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Huo, Bingyu. « Experimental and analytical study of the shear transfer in composite shallow cellular floor beams ». Thesis, City University London, 2012. http://openaccess.city.ac.uk/1965/.
Texte intégralRésumé :
This research investigated the longitudinal shear transfer mechanism in composite shallow cellular floor beams. The shear transfer mechanism is different with the headed shear studs used in composite construction. The shear resisting properties and behaviour of the shear transfer mechanism has not been studied previously. Experimental and analytical studies were carried out with the aims of improving and optimizing the design details, and advancing the method of shear connection in shallow floor beam construction. The composite shallow cellular floor beam investigated in this research is a new type of beam fabricated by welding two highly asymmetric cellular tees along the web. The shear connections of this type of composite beam are formed by the web openings, which transfer longitudinal shear force. Four types of these shear connections were studied: concrete-infill-only, tie-bar, ducting and web-welded-stud shear connections. In total, 24 push-out tests were performed in two test series to investigate the load-slip behaviour and shear resistance of the shear connections under direct shear force. The failure mechanisms of the two forms of shear connections were extensively studied, which lead to the development of a design method for the composite action. The concrete infill element passing through the web opening is subject to a complex three-dimensional stress state, and it is difficult to analyse it using the mathematical model rather than empirical formula. Finite Element Analysis of the concrete-infill-only shear connection was performed with a parametric study to further verify the design method that has been developed. Two flexural tests were carried out on a full-scale composite shallow cellular floor beam with a solid slab. The shear connections investigated in the flexural tests were: concrete-infill-only and tie-bar shear connections passed through the web. The behaviour and performance of the shear connections in the flexural tests were compared with those in the push-out tests. The degree of shear connection of the two flexural tests was determined in the back analysis using plastic theory with measured material properties. Based on the findings of the push-out tests and flexural tests, two design methods of deflection check and moment resistance were developed for composite shallow cellular floor beams at the serviceability limit state and the ultimate limit state respectively. The deflection check design method is based on the uncracked section properties of the composite beam. The moment resistance design method developed in this thesis is compatible with the design methods of BS5950 and Eurocode 4 (EC4).
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Sawaf, Matthieu. « Le récepteur co-inhibiteur BTLA au cours du lupus érythémateux disséminé (LED) : aspects fondamentaux et implications thérapeutiques ». Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ016.
Texte intégralRésumé :
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une inflammation provoquant des lésions dans de nombreux organes tels que les reins, les poumons ou la peau. Dans cette pathologie, une activation excessive du système immunitaire conduit à la production d’auto-anticorps dirigés, le plus souvent, contre du matériel nucléaire. La différenciation des lymphocytes B (LB) en cellules productrices d’anticorps requiert une communication entre les LT et les LB. Ce dialogue est régulé par de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires afin de permettre la mise en place d’une réponse humorale efficace en cas d’infections, mais aussi de prévenir le développement de maladies auto-immunes. Mon projet de thèse a consisté à étudier l’implication de deux de ces acteurs, l’un favorisant la différenciation des LB en plasmocytes, à savoir, les cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) et le second régulant négativement l’activation lymphocytaire, le récepteur co-inhibiteur BTLA (pour B and T Lymphocyte Attenuator) dans le LED chez l’Homme. Au cours de cette étude, nous avons d’une part amélioré les connaissances concernant les sous-populations de TFH circulantes humaines, en décrivant que parmi les cellules TFH CXCR3-CCR6- sont retrouvées des cellules aux propriétés suppressives. De plus, nous avons suggéré que la contraction des TFH1 (CXCR3+CCR6-) au profit des TFH2 (CXCR3-CCR6-), observées chez les patients lupiques, pourrait être le reflet d’une migration des TFH1 vers les organes inflammés. D’autre part, nous avons mis en évidence un défaut fonctionnel de BTLA dans les LT CD4+ de patients lupiques. Ce défaut, restauré en normalisant le métabolisme lipidique des LT CD4+, semble associé à la sévérité de la pathologie. En parallèle de ces observations, nous avons démontré un défaut d’expression de BTLA sur les LB et les LT CD4+ régulateurs de patients lupiques. L’ensemble de nos données sont prometteuses et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement du LEDSystemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by lesions in several organs such as kidneys, lungs and skin for instance. In this pathology, an excessive activation of the immune system leads to the production of autoantibodies targeting mainly nuclear antigens. B cell differentiation into antibody-secreting cells requires a close collaboration between T and B cells. This cross-talk is regulated by various cellular and molecular factors in order to mount an efficient humoral response in case of infection, but also to prevent autoimmune disease development. The aim of my thesis was to study two regulating factors of the B cell response, one promoting the B cell differentiation into plasma cells, i.e the follicular helper T cells (TFH) and the other one inhibiting lymphocyte activation, i.e a co-inhibitory receptor called BTLA (« B and T Lymphocyte Attenuator ») in human SLE. In this study, we first improved our knowledge concerning human circulating TFH cells, by describing among the CXCR3-CCR6- TFH cell subset, a population with suppressive capacities. Moreover, we suggested that the decreased frequency of TFH1 in lupus patients’ blood could be explained by the migration of these cells into inflamed tissues. We also highlighted a BTLA functional deficiency in lupus CD4+ T cells. This deficiency, which can be restored by normalizing the lipid metabolism, seems to be associated to disease severity. Furthermore, we described an altered expression of BTLA in lupus B cells and regulatory T cells. Altogether, our data show promising results and suggest new potential therapeutic strategies for lupus treatment
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Magrinelli, Elia. « Le récepteur nucléaire orphelin COUP-TFI contrôle l’identité sensorielle et l'activité neuronale dans les cellules post-mitotiques du néocortex chez la souris ». Thesis, Nice, 2016. http://www.theses.fr/2016NICE4037/document.
Texte intégralRésumé :
Le néocortex est une région du cerveau qui traite toutes les entrées sensorielles et créé des réponses comportementales. Il est subdivisé en zones fonctionnelles, chacune ayant une cytoarchitecture, un motif d’expression génique et un profil de connectivité spécifiques. L'organisation en zones est pré-modelée par des gènes organisateurs, et ensuite affinée par l’activité sensorielle. Dans cette étude, j'ai étudié d'abord si ce pré-modelage est établi dans les progéniteurs et/ou les cellules post-mitotiques, et si l'activité neuronale spontanée est nécessaire pour l’établissement de la connectivité correcte entre néocortex et thalamus, station relais principale des données sensorielles. Avec l'aide d'une série de souris transgéniques, j’ai montré que la fonction du gène organisateur COUP-TFI est suffisante et nécessaire pour organiser l'identité sensorielle dans les cellules post-mitotiques, et que COUP-TFI régule l'activité intrinsèque des neurones corticaux, influençant la bonne intégration des entrées thalamiques dans le cortex somatosensoriel. J’ai montré que COUP-TFI contrôle directement l'expression du gène Egr1, qui dépend fortement de l'activité neuronale. COUP-TFI et Egr1 agissent sur l'acquisition de la morphologie des cellules étoilées dans les neurones de la couche 4, cibles principales des axones thalamiques et trait typique des zones somatosensoriels primaires. En conclusion, ce travail montre que le pré-modelage cortical dépend primordialement d’un programme génétique établi dans les cellules post-mitotiques et que l'activité intrinsèque et les propriétés génétiques agissent ensemble pour façonner l'organisation des premiers circuits dans le néocortexThe neocortex is a region of the brain that processes all sensory inputs creating appropriate behavioral responses. It is subdivided into functional areas, each with a specific cytoarchitecture, gene expression pattern and connectivity profile. The organization into areas is pre-patterned by the action of areal patterning genes, and subsequently refined by sensory evoked activity. In this study, I have first investigated whether early areal patterning is committed in progenitor and/or post-mitotic cells, and then assessed whether spontaneous neuronal activity is required in establishing correct connectivity between the neocortex and the thalamus, the principal relay station of peripheral sensory inputs. With the help of a series of transgenic mice, my work showed that the function of the areal patterning gene COUP-TFI is sufficient and necessary to organize sensory identity in post-mitotic cells, and that COUP-TFI regulates intrinsic activity properties of cortical neurons, and thus proper integration of thalamic inputs into the somatosensory cortex. In particular, I found that COUP-TFI directly controls the expression of the immediate early gene Egr1, which expression levels strongly depend on neuronal activity. Both COUP-TFI and Egr1 act on the acquisition of the stellate cell morphology of layer 4 neurons, the main targets of thalamic axons and a typical trait of primary somatosensory areas. In conclusion, this work demonstrates that cortical area patterning primordially depends on a genetic program established in post-mitotic cells and that intrinsic genetic and activity properties act together to shape the organization of early circuits in the neocortex
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Garnier, Marianne. « Contribution à l'étude du contrôle multifactoriel de l'activité sécrétoire des cellules mélanotropes : mécanisme d'action de l'acétylcholine, de la TRH et des agonistes adrénergiques ». Rouen, 1998. http://www.theses.fr/1998ROUES025.
Texte intégralRésumé :
Les cellules mélanotropes du lobe intermédiaire de l'hypophyse sont des cellules endocrines spécialisées dans la sécrétion de l'α-MSH, hormone qui, chez les amphibiens, joue un rôle majeur dans les phénomènes d'homochromie. Il est établi que l'activité sécrétoire des cellules mélanotropes est soumise à une régulation complexe faisant intervenir des neurotransmetteurs (tels que la dopamine, le GABA et la sérotonine) et des neuropeptides (tels que la TRH et le NPY). L'étude de l'effet et du mécanisme d'action de l'ACh dans les cellules mélanotropes montre que, chez la grenouille, l'ACh stimule la libération d'α-MSH via l'activation de récepteurs muscariniques de type M3 positivement couplés à la voie PLC/PKC par l'intermédiaire d'une protéine G insensible à la PTX. La réponse sécrétoire induite par la muscarine et à la TRH implique un influx calcique précoce sensible au Ni2+ qui est nécessaire à l'activation de la PLC. En revanche, les canaux calciques de type L, N, T, P ou Q ne jouent pas de rôle significatif dans le couplage stimulus-sécrétion induit par la muscarine. Chez le rat, contrairement à ce qui est observé chez la grenouille, l'ACh provoque une inhibition de la libération d'α-MSH par des LNI en périfusion. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire de récepteurs muscariniques de type M2 négativement couplés à l'adénylyl cyclase via une protéine G sensible à la PTX. Par ailleurs, l'étude du contrôle catécholaminergique de la libération d'α-MSH hypophysaire montre que, en plus de la dopamine, la noradrénaline est présente dans le LNI de grenouille. L'adrénaline et la noradrénaline provoquent une inhibition puissante de la libération d'α-MSH par des LNI de grenouille en périfusion, mettant en jeu l'activation de récepteurs dopaminergiques (D2) et adrénergiques (α2 et β ). En conclusion, nos travaux soulignent la complexité de la régulation des cellules mélanotropes : (1) nous avons mis en évidence des effets opposés de l'ACh sur la libération d'α-MSH chez la grenouille et chez le rat ; (2) nous avons montré que, chez la grenouille, des mécanismes de transduction présentant des caractéristiques inhabituelles sont impliqués dans l'effet stimulateur de l'ACh et de la TRH ; (3) nous avons démontré l'existence d'un contrôle adrénergique/noradrénergique inhibiteur du lobe intermédiaire.
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Ebiou, Jean-Claude. « Le rôle biologique de la thyrotropin-releasing hormone (TRH) dans le pancréas endocrine ». Paris 7, 1992. http://www.theses.fr/1992PA077056.
Texte intégralRésumé :
L'objectif de ce travail est la recherche du rôle biologique de la TRH pancréatique. La TRH a été initialement isolée de l'hypothalamus et caractérisée comme pGlu-His-ProNH₂. Elle a ensuite été détectée dans le pancréas endocrine désigne comme deuxième site de synthèse du peptide. La TRH est synthétisée à partir d'un précurseur de haut poids moléculaire. La maturation complète de celui-ci génèrerait 5 molécules de TRH, et 7 peptides de connexion. Nous avons montré que la TRH secrétée par le pancréas a les mêmes caractéristiques chromatographiques que le peptide synthétique. La sécrétion de la TRH pendant le développement est stimulé par le glucose et l'arginine, tandis que ces mêmes secretagogues inhibent la sécrétion chez l'adulte. Fait intéressant, la sécrétion de la TRH augmente avec l’âge, en dépit de la chute des contenus pancréatiques. Nous avons caractérise deux peptides de connexion de la prepro-TRH: prepro-TRH160-169 et prepro-TRH178-199, dans des ilots de Langerhans, et le prepro-TRH178-199 dans le milieu de sécrétion. Concernant le rôle biologique de la TRH pancréatique, nous avons montré que: la TRH exogène stimule la sécrétion basale du glucagon; l'immunoneutralisation de la TRH endogène secrétée par l'anticorps anti-TRH inhibe significativement la sécrétion du glucagon induite par l'arginine, la sécrétion de somatostatine est légèrement inhibée. Sur une fistule pancréatique, la TRH inhibe la sécrétion exocrine des protéines, bicarbonates, et du sodium. Les résultats préliminaires sur les cellules acinaires indiquent une absence d'effet TRH. L'effet TRH, observe in vivo, serait medié par le système nerveux central. Au cours du développement, la TRH n'a pas d'effet sur les secrétions d'insuline et glucagon. Nous pensons qu'elle agirait sur le processus de prolifération des cellules insulaires. La TRH stimule la sécrétion du glucagon des cellules alpha. Il serait intéressant de rechercher l'action biologique des deux peptides de connexion. La détermination du mécanisme d'action de la TRH pancréatique implique la caractérisation des sites de liaison spécifiques. Ce travail a été publié dans: Endocrinology 1992, 130(3):1371-1379; Endocrinology 1992, 131(2) (à paraitre en aout); prostate tumeurs 1991, (7):9-10 et 1992(9):6-7.
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Passegue, Emmanuelle. « Régulation de l'expression des proto-oncogènes c-fos et jun B par le TRH dans une lignée clonale de cellules à prolactine (GH3B6) : recherche d'une implication fonctionnelle ». Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA11T033.
Texte intégral
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Wang-Buholzer, Carine Felicia. « Le facteur de transcription COUP-TF est un répresseur de la stéroïdogénèse dans les cellules glomérulées surrénaliennes bovines / ». Genève : [s.n.], 2006. http://www.unige.ch/cyberdocuments/theses2006/Wang-BuholzerC/these.pdf.
Texte intégral
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Vallentin, Alice. « Dynamique et régulation de la localisation spatio-temporelle de la PKC alpha dans les cellules hypophysaires GH3B6 ». Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON1T002.
Texte intégral
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Desrues, Laurence. « Contribution à l'étude des mécanismes de couplage stimulus-réponse impliqués dans le contrôle de la sécrétion d'α-MSH par les cellules mélanotropes de l'hypophyse des amphibiens : mode d'action de la TRH, de la dopamine et du GABA ». Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUES050.
Texte intégralRésumé :
Les cellules du lobe intermédiaire sécrètent l'alpha-MSH, une hormone impliquée dans le processus d'homochromie chez les amphibiens. Ces cellules sont soumises à un contrôle hypothalamique complexe. Nous avons recherché les mécanismes intracellulaires impliqués dans la libération d'α-MSH en réponse à la TRH, à la dopamine et au GABA. Chez la grenouille, la TRH est sans effet sur le système adénylate-cyclasique mais induit simultanément une augmentation rapide du taux d'IP3 et une réduction du taux de PIP2 indiquant que les récepteurs de la TRH présents au niveau des cellules mélanotropes sont couplés positivement à la phospholipase C. L'effet de la dopamine sur la sécrétion d'α-MSH est médié par la fermeture de canaux calciques voltage-dépendants et une réduction de l'activité adénylate-cyclasique. De plus, la dopamine provoque une diminution de la production d'IP3 qui participe au maintien de l'effet inhibiteur. L'action du GABA sur la libération d'α-MSH met en jeu principalement des récepteurs [GABA]A dont l'activité est modulée par l'AMPc. Par ailleurs, le GABA stimule des récepteurs [GABA]B négativement couplés à l'adénylate-cyclase ce qui suggère une interaction possible entre les 2 types de récepteurs GABA ergiques. Les agonistes [GABA]A provoquent également une augmentation de la [Ca2+]i médié par l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants de type L; ce phénomène est responsable de l'augmentation transitoire de la sécrétion d'α-MSH produite par le GABA. Le TEA prolonge l'augmentation de la [Ca2+]i induite par les agonistes [GABA]A, suggérant l'intervention de canaux K+ dans l'inhibition de la sécrétion d'α-MSH. Chez le xénope, un traitement de 2 h par la dopamine ou le GABA provoque un blanchiment de la peau et une diminution du taux d'α-MSH circulant sans que les taux des inositols phosphates ne soient modifiés. En revanche, un traitement de 3 jours par l'apomorphine inhibe la production des inositols phosphates suggérant que l'inhibition du turnover des phospholipides inositols induite par la dopamine modulerait la synthèse plus que la libération d'α-MSH. En conclusion, nous montrons que la TRH, la dopamine et le GABA agissent via des récepteurs couplés simultanément à plusieurs mécanismes de transduction. Nos résultats indiquent que l'intégration de l'information au niveau de la cellule mélanotrope ne peut se concevoir comme la simple somme algébrique des effets stimulateurs et inhibiteurs
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Le, Dily François. « Interrelations entre le récepteur alpha des œstrogènes et le récepteur nucléaire coup-tfi dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation de cellules mammaires ». Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S090.
Texte intégralRésumé :
Les œstrogènes (E2) sont connues pour leurs rôles dans la croissance des tumeurs mammaires. Ces hormones exercent leurs effets par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, les récepteurs des œstrogènes, ERα et ERβ. Les ER appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires qui portent un domaine de liaison du ligand, un domaine d’interaction avec l’ADN et des fonctions de transactivation (AF-1 et AF-2) leur permettant d’agir comme des facteurs de transcription inductibles. Les récepteurs nucléaires orphelins COUP-TFI sont susceptibles de moduler l’activité du ERα. Afin d’appréhender l’impact des interrelations entre ERα et COUP-TFI au sein des cellules mammaires, nous avons établi des clones de cellules mammaires sur-exprimant stablement COUP-TFI. L’analyse de ces clones montre que COUP-TFI favorise la prolifération et stimule les capacités de migration de cellules ERα positives. COUP-TFI module sélectivement l’expression de gènes E2-régulés endogènes et exerce en particulier une stimulation de la fonction de transactivation AF-1 du ERα.
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Leduque, Patrick. « Les cellules productrices de thyrolibérine TRH dans le pancréas : étude in vivo et in vitro : distribution, ontogenèse et métabolisme chez le rat et le foetus humain ». Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1T143.
Texte intégral
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Paternot, Sabine. « Différents mécanismes d'activation de la CDK4 par l'AMP cyclique et les facteurs de croissance dans les cellules épithéliales thyroïdiennes ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210826.
Texte intégralRésumé :
La progression dans le cycle cellulaire est gouvernée par l’activation séquentielle d’une série de complexes cycline/CDK. La CDK4 initie le passage du point de restriction (point R, à partir duquel l’achèvement du cycle cellulaire devient indépendant des facteurs extracellulaires) en phosphorylant les protéines « antioncogéniques » de la famille pRb. Dans les thyrocytes de chien en culture primaire, l’AMPc (TSH ou forskoline) induit la prolifération et la différenciation alors que la voie mitogénique des facteurs de croissance (l’EGF, par exemple) est associée à une dédifférenciation. Dans ce modèle physiologiquement relevant, la stimulation mitogénique par l’AMPc diffère des cascades des facteurs de croissance puisqu'elle n’induit pas les cyclines D mais au contraire augmente l’accumulation de l’inhibiteur de CDK p27 kip1. Le contrôle positif du cycle cellulaire par l’AMPc requiert néanmoins l’activité de la CDK4. L’AMPc stimule l’assemblage des complexes cycline D3-CDK4 ainsi que leur translocation nucléaire associée à leur liaison à p27. Notre but était d’élucider les différents mécanismes menant au passage du point de restriction dans les cellules épithéliales thyroïdiennes stimulées par l’AMPc ou les facteurs de croissance. Dans ce travail, nous montrons que l’arrêt de la stimulation des thyrocytes de chien par l’AMPc entraîne une diminution rapide de la phosphorylation de pRb et de l’activité de la CDK4 sans affecter la formation des complexes cycline D3-CDK4-p27. Par une approche utilisant le haut pouvoir de résolution de l’électrophorèse bidimensionnelle, nous avons identifié la phosphorylation activatrice de la CDK4 comme cible du contrôle par l’AMPc du passage du point de restriction. Ceci constitue un premier exemple d’une régulation de la phosphorylation et de l’activité de la CDK4 indépendante de son association avec une cycline ou un inhibiteur de CDK. Ces résultats contrastent avec l’absence de modulation d’expression, de localisation subcellulaire et d’assemblage des complexes cycline H-CDK7-Mat1, la CAK considérée comme responsable de la phosphorylation activatrice de la CDK4. Ceci suggère que les CAKs régulées activant la CDK4 n’ont pas encore été identifiées.
D’autre part, alors que la TSH induit une accumulation de p27, nous montrons à présent que l’expression de la p21 apparentée est augmentée par l’EGF + sérum et réprimée par la TSH. En réponse à l’EGF + sérum ou à la TSH, respectivement, la p21 ou la p27 supportent la localisation nucléaire, la phosphorylation et l’activité de la CDK4. Les « inhibiteurs » de CDK p21 et p27 pourraient donc être utilisés différentiellement comme régulateurs positifs de la CDK4 lors des stimulations des cellules épithéliales thyroïdiennes de chien par la TSH (p27) ou par l’EGF + sérum (p21).
Nous avons également montré que les complexes cycline D1-CDK4 et cycline D3-CDK4 phosphorylent pRb sur des sites partiellement différents. Cette nouvelle observation a été reproduite pour des complexes cycline D-CDK4 surexprimés en cellules CHO ainsi que pour des complexes exprimés de manière endogène dans différents types cellulaires. Cette différence de spécificité de substrat entre la cycline D1 et la cycline D3 conduit à différents profils de phosphorylation de pRb dans les thyrocytes de chien stimulés par la TSH ou les facteurs de croissance, ce qui est dû à l’utilisation préférentielle de la cycline D3 dans les thyrocytes stimulés par la TSH alors que les facteurs de croissance induisent surtout la cycline D1. Comme différentes fonctions de pRb sont régulées par phosphorylation sur différents résidus, ce résultat indique que les complexes cycline D1-CDK et cycline D3-CDK pourraient affecter de manière partiellement différente la fonction de cette protéine.
Enfin, nous avons comparé les stimulations mitogéniques par la TSH ou l’EGF + sérum dans les thyrocytes humains normaux en culture primaire. En accord avec leurs modulations différentes, la cycline D3 et la cycline D1 sont utilisées différentiellement dans les voies mitogéniques stimulées par la TSH ou l’EGF + sérum respectivement. De plus, ce système nous a permis de confirmer la régulation de l’activité de la CDK4 au niveau de sa phosphorylation activatrice comme mécanisme déterminant de la réponse mitogénique.
Doctorat en sciences biomédicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Tupin, Emmanuel. « Immunomodulation of atherosclerosis : impact of Th balance and CD1d-restricted NKT cells ». Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7140-128-8/.
Texte intégral
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Gruffat, Dominique. « Etude de l'iodation de la thyroglobuline et de l'hormogenèse dans des cellules thyroi͏̈diennes de porc cultivées sur chambre à fond perméable : régulation par la TSH et autres effecteurs ». Aix-Marseille 1, 1992. http://www.theses.fr/1992AIX11004.
Texte intégralRésumé :
La synthese des hormones thyroidiennes a lieu au sein d'unites morphofonctionnelles: les follicules. Ceux-ci sont constitues de cellules polarisees dont le pole apical est oriente vers l'interieur de la cavite dans laquelle la thyroglobuline s'accumule, s'iode et devient le support de l'hormonogenese. L'etude de ces differentes etapes necessite un acces direct et independant au domaine apical des cellules. Dans ce but nous avons utilise des cellules thyroidiennes de porc cultivees en monocouche sur chambre a fond permeable. La composition du compartiment apical est differente de celle du milieu basal qui seul contient du serum de veau. Dans ce systeme la thyroglobuline est secretee majoritairement (90%) dans le milieu apical. En presence de tsh, les cellules captent l'iodure ajoute quotidiennement dans le milieu basal et le concentrent dans le compartiment apical. L'iodation de la thyroglobuline n'a lieu que dans le compartiment apical et n'excede pas 3,5 atomes d'iode/mole lorsque le milieu basal contient du rouge de phenol. Ce dernier traverse la monocouche et inhibe l'iodation proportionnellement a sa concentration apicale; possedant deux cycles phenoliques, c'est un inhibiteur competitif de la thyroperoxydase. En absence de rouge de phenol l'iodation atteint 6 a 8 atomes d'iode/mole. Dans ces conditions la thyroglobuline contient des iodotyrosines (monoiodotyrosine et diiodotyrosine), des hormones (triiodothyronine et thyroxine) et le couplage des iodotyrosines s'effectue avec la meme efficacite qu'in vivo. Des concentrations d'iodure superieures a 0,5 m inhibent les reactions d'iodation et de couplage sans influencer la concentration apicale d'iodure mais en diminuant la formation de diiodotyrosines et la synthese de thyroglobuline. Les dernieres etapes de l'hormonogenese (endocytose de la thyroglobuline iodee et secretion basale des hormones) restent a etudier ainsi que la regulation de l'expression de la thyroperoxydase et du systeme generateur d'h#2o#2 au niveau de la membrane apicale des cellules. Bien que les conditions de culture puissent etre encore ameliorees, le systeme de culture sur chambre a fond permeable ouvre des perspectives sur de nombreuses etudes interessant les parametres lies a la polarite cellulaire, ainsi que sur des etudes pharmacologiques et toxicologiques
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Barutcu, Seda. « Role of JIP1-JNK Signaling in Beta-Cell Function and Autophagy ». eScholarship@UMMS, 2018. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/954.
Texte intégralRésumé :
Proper functioning of endocrine cells is crucial for organismal homeostasis. The underlying mechanisms that fine-tune the amount, and the timing of hormone secretion are not clear. JIP1 / MAPK8IP1 (JNK interacting protein 1) is a scaffold protein that mediates cellular stress response, and is highly expressed in endocrine cells, including insulin secreting b-cells in pancreas islets. However, the role of JIP1 in b-cells is unclear. This study demonstrates that b-cell specific Jip1 ablation results in decreased glucose-induced insulin secretion, without a change in Insulin1 and Insulin2 gene expression. Inhibition of both JIP1-kinesin interaction, and JIP1-JNK interaction by genetic mutations also resulted in decreased insulin secretion, suggesting that JIP1 may mediate insulin vesicle trafficking through interacting with kinesin and JNK. Autophagy is a cellular recycling mechanism and implicated in the b-cell function. Both JIP1 and JNK are proposed to regulate autophagy pathway. However, it is unclear whether JNK plays a role in the promotion or suppression of autophagy. The findings of this study show that JNK is not essential for autophagy induction, but can regulate autophagy in a cell and context specific manner. The results in this thesis implies a mechanism that link cellular trafficking and stress signaling pathways in the regulated hormone secretion. In addition to the known role of JIP1 in metabolism and insulin resistance, this finding may also be relevant to endocrine pathologies.
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Serem, June Cheptoo. « An exploratory investigation into the physicochemical, antioxidant and cellular effects of a selection of honey samples from the Southern African region ». Diss., University of Pretoria, 2011. http://hdl.handle.net/2263/24881.
Texte intégralRésumé :
The unique floral biodiversity of Southern Africa would be reflected in the phenolic acid and flavonoid composition as well as the antioxidant activity of honeys from this region. In this exploratory investigation the total polyphenolic (TPC) and flavonoid (TFC) content, antioxidant activity as well as the cellular protective effects of a selection of honeys collected in this region was evaluated. Thirteen honey samples representative of the Western Cape (WCa, WCb and WCc), Eastern Cape (ECa, ECb and ECc), South East Mozambique (SEMa, SEMb and SEMc) and Agricultural: A-E (Eucalyptus) (A-E1 and A-E2), A-L (Litchi) and A-O (Orange) were collected. These samples were subjected to physicochemical analysis, the antioxidant content (TPC and TFC) and both enzymatic (catalase activity) and non-enzymatic activity, using the 2,2-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH), trolox equivalent antioxidant capacity (TEAC) and oxygen radical antioxidant capacity (ORAC) assays was determined. From the DPPH, TEAC and ORAC data the Relative Antioxidant Capacity Index (RACI) was calculated. To determine whether high antioxidant activity translates into significant cellular protection, biological and cellular assays were undertaken. Using the pBR322 plasmid assay and the erythrocyte haemolysis assay the ability of honeys to protect against 2,2’-Azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) oxidative damage was evaluated. Further evaluation was undertaken in the SC-1 fibroblast cell line and the physiologically more relevant Caco-2 cell line. Toxicity and antioxidant effects were evaluated in the SC-1 cell line while antioxidant effects were only evaluated in the Caco-2 cell line. The long-term mitogenic and toxic effects were determined in the SC-1 cell line using the 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), Neutral Red (NR) and Crystal Violet (CV) assays. Short term, total- and intracellular antioxidant effects were determined in both cell lines using the dichlorofluorescein diacetate assay (DCFH-DA) assay. For all cellular experiments honey at concentrations of 0.01% and 1% were used. The physiochemical properties of the honeys evaluated fulfilled the regulatory standards compiled in the Codex Alimentarius (CODEX STAN12-1981 revision 2001). The results were as follows: SEMb had the highest TPC (167.96 mg GAE/100g) and TFC (51.60 mg CE/100g) while A-E2 had the highest catalase (38.48 µmol H2O2/g) activity. RACI revealed that WCb had the highest antioxidant activity.SEMc showed the highest protection of plasmid DNA against oxidative-induced strand breaks while SEMa showed the highest protection of erythrocytes against AAPH-induced haemolysis. Although correlations were found between antioxidant content and antioxidant activity assays, no correlation was found these parameters and the biological assays. For the long-term cytotoxicity assay, AAPH showed significant cytoxicity at 0.78mM, 1.56mM and 0.28mM when measured using the MTT, NR and CV assays, respectively. Some honeys 4/13 and 3/13 showed a mitogenic effect at a concentration of 0.01% and 1% respectively. Toxic effects, were observed for 1/13 and 8/13 at 0.01% and 1% honey respectively. Toxicity after 72 h exposure varied from 10-30% (CV assay). The same concetrations of honey was used to determine the short-term, 2h, antioxidant effects in both the SC-1 and Caco-2 cell lines. No oxidative effect was found for all honeys at these concentrations. For the DCFH-DA assay using the SC-1 cell line at 1%, 12/13 and 7/13 honeys showed total and intracellular protection respectively. The highest extracellular protection was for SEMa (% Protection (%P) = 95) and SEMb (%P = 93). Intracellular protection was the highest for SEMc (%P = 21) and A-L (%P = 20). At 0.01%, 7/13 and 8/13 honeys exhibited total and intracellular protection, respectively. For both the highest protection was found for SEMc (%P = 43, total and %P = 30, intracellular). For the Caco-2 cell line at 1%, 11/13 and 4/13 showed total and intracellular protection, respectively. Of these the highest extracellular protection was for SEMb (% Protection (%P) = 90). Intracellular protection was the highest for ECa (%P = 28) and WCc (%P = 26). At 0.01%, 4/13 and 8/13 honeys showed total and intracellular protection respectively. The highest extracellular protection was found for SEMc (%P = 62) and intracellular protection was ECc (%P = 28). The SC-1 cell line was found to be the most sensitive to the antioxidant effects of honey compared to the Caco-2 cell line. The honeys SEMa, SEMb and SEMc showed protection against oxidative damage in both cell lines. In conclusion, the antioxidant activity of honeys from Southern Africa is of a high quality. The WC, SEM and EC honeys showed the highest antioxidant effects and could provide health benefits against diseases associated with oxidative stress as indicated by these results. CopyrightDissertation (MSc)--University of Pretoria, 2011.
Anatomy
unrestricted
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BARBON, Elena. « Development of cellular and animal models of coagulation factors deficiencies for the assessment of innovative therapeutic approaches acting on transcriptional and post-transcriptional regulation ». Doctoral thesis, Università degli studi di Ferrara, 2015. http://hdl.handle.net/11392/2388976.
Texte intégralRésumé :
In the last decades, enormous efforts have been pushed toward the development of
molecular therapeutic approaches for human genetic diseases, and the research all
over the world has obtained remarkable achievements, especially in gene therapy field.
Notwithstanding, the intense research also led to potential therapeutic strategies based
on the correction of the specific disease-causing defects, which might circumvent some
limitations of gene replacement therapy. These approaches are of great interest for
patients with coagulation deficiencies, since they would benefit even from small increase
in functional protein levels. This work propose the development of in-vitro
and in–vivo models of rare bleeding disorders, in order to explore corrective molecular
approaches acting on the specific disease-causing defects, both at transcriptional and
post-transcriptional level. The first part of this work deals with the usage of engineered
transcription factors (eTFs) as potential therapeutic strategy for factor VII (F7) deficiency
caused by two severe promoter mutations. Through the expression of gene
reporter plasmids we created a cellular model for the two F7 promoter variants. Then,
we assembled four eTFs (TF1-4) designed to target different regions on the F7 proximal
promoter in order to test their efficacy in stimulating transcriptional activity on the
target gene. The treatment with the different eTFs demonstrated that TF4, targeting
a sequence between the mutations, induced a robust increase of gene transcription in
the presence of the defective promoter. Interestingly, TF4 appreciably increased the
endogenous F7 transcription and mRNA levels in HepG2 cells and induced F7 expression
in Hek293 cells that do not virtually express factor VII. The second part describes
the exploitation of the Sleeping Beauty Transposon System (SBTS) to develop cellular
and mouse model of haemophilia B (HB) caused by splicing mutations, in order to
assess the efficacy of an RNA-based therapeutic approach. In the last years, modified
small nuclear RNAs U1 (U1snRNAs) have been exploited to correct splicing mutations
causing severe coagulation factor VII deficiency and HB, but only in minigenes assays.
Therefore, the evaluation of the U1snRNA-mediated correction strategy in–vivo implies
the creation of proper mouse models for each specific splicing-variant, not yet available.
Here we used the SBTS to develop cellular/mouse models of HB caused by the factor
IX ex5-2C splicing variant. We have generated Hek293 stable clones expressing the
normal or mutated human splicing-competent factor IX cassettes integrated into the
genome as a result of the transposase activity. These preliminary studies provided
us with optimized experimental protocol to create cellular models of human disease
caused by splicing mutations. This also provides with the rationale for the creation of
mouse models through hydrodynamic injection of the transposon plasmids and of the
transposase in wt mice, for the assessment of the modified U1 snRNAs-mediated rescue
in–vivo in a genomic expression context instead of a transient episomal system.
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Jacobs, Christine. « Contribution à la caractérisation de protéines impliquées dans la transduction des signaux : C3VS, le récepteur de la TSH et SHIP2 ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2004. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211173.
Texte intégralRésumé :
Dans le thyrocyte normal, la TSH active une voie dépendante de l’adénylyl cyclase/AMPc, qui représente l’une des trois voies mitogéniques de la thyroïde. La cascade de signalisation de la TSH diffère des deux autres voies dans sa capacité à induire à la fois la prolifération et la différenciation, comprenant la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes. Identifier les acteurs de cette cascade de signalisation, ainsi que les interactions entre effecteurs, est donc très important pour la compréhension de la fonction de la cellule thyroïdienne. C’est dans ce cadre que s’insère notre travail au cours duquel nous nous sommes intéressés au récepteur de la TSH ainsi qu’à une protéine récemment identifiée dans le laboratoire et dont l’expression est modulée en réponse à la TSH dans la thyroïde :C3VS. C3VS est une protéine qui présente six motifs ankyrine et une tirette à leucine et dont la fonction était inconnue à l'époque. Dans un premier temps, nous avons contribué à l’obtention de la séquence codante complète du C3VS de chien, puis, l'identification des partenaires d'une protéine pouvant aider à caractériser sa fonction, nous nous sommes proposé de rechercher les partenaires potentiels de la région N-terminale de C3VS par la méthode double-hybride. Nous avons étudié la distribution tissulaire et la régulation par la TSH de différents partenaires isolés. Parmi eux, SUG1, une ATPase du protéasome 26S, a été étudiée plus avant mais l’interaction n’a pas pu être confirmée par "GST-pulldown assay". Simultanément, une remise en question de la position de la méthionine initiale de C3VS, couplée à une impossibilité d’exprimer la protéine en cellules COS par transfection mettait en péril le travail. En l’absence de plus d’arguments fonctionnels permettant d’orienter l’étude des positifs, cette partie du travail a été suspendue au profit de notre étude sur le récepteur de la TSH. L'activation de cascades différentes dans le thyrocyte humain et canin pouvant être due à l'action de protéines intracellulaires, nous avons tenté de rechercher par double-hybride des partenaires protéiques autres que les protéines G pour le récepteur de la TSH. Nous avons ainsi identifié PRA1 mais nous n’avons pas pu confirmer l'interaction entre les deux protéines par "GST-pulldown assay". Pour tenter de comprendre le rôle de cette interaction, nous avons réalisé des essais fonctionnels en transfectant des cellules pour évaluer l'implication de PRA1 sur la synthèse d’AMPc. Ces expériences ne nous ont pas permis de montrer un rôle pour PRA1 au niveau de la cascade, mais en revanche, nous avons mis en évidence le fait que la co-transfection de deux ADNc codant pour des protéines membranaires sature la machinerie de traduction et diminue l'expression du RTSH.
Dans une deuxième partie de notre travail, nous avons étudié la 5-phosphatase SHIP2, dont l’implication dans la cascade de réponse à l’insuline était suggérée, entre autres, par le travail d’Isabelle Vandenbroere qui avait montré l’interaction de cette protéine avec CAP et c-Cbl. Nous avons développé au laboratoire la culture de la lignée pré-adipocytaire 3T3-L1 et étudié la localisation de SHIP2 au niveau des rafts de ces cellules. Nous avons montré que SHIP2 n’y est pas recrutée. CAP et c-Cbl ne semblent pas non plus y être recrutées, tandis que nous y avons détecté le récepteur de l'insuline. La localisation de différentes protéines impliquées dans la cascade de l'insuline dans les rafts est une question controversée à l’heure actuelle et notre étude montre que l’implication fonctionnelle de SHIP2 dans la cascade de l'insuline n'est probablement pas dépendante des rafts.
Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Lorin-Latxague, Christelle. « Effets de l'hormone thyroïdienne sur les cellules ostéoprogénitrices humaines : étude par spectroscopie IR-TF[spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier] des conséquences métaboliques de l'implantation d'un substitut osseux ». Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21159.
Texte intégralRésumé :
Les pertes de substances osseuses peuvent nécessiter la mise en place de biomatériaux de substitution osseuse. Certains facteurs permettent de développer leur bioréactivité. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de l'hormone thyroïdienne T3 sur les cellules ostéoprogénitrices humaines sur support plastique et sur biomatériau (75 % HA et 25 % TCP). Il apparaît que T3 stimule l'expression du gène codant pour la phosphatase alcaline, mais l'activité de cette enzyme n'augmente qu'au cours de la prolifération et la différenciation précoce. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le métabolisme de ces cellules ainsi que l'effet potentiel de T3 par spectroscopie IR-TF. Enfin, cette technique nous a permis d'analyser les conséquences métaboliques aux niveaux sanguin et plasmatique de l'implantation d'un substitut osseux chez le lapin et la pose d'une prothèse totale chez l'homme : toutes les voies métaboliques sont touchées, et le délai de récupération est plus long chez l'hommeBone losses may require the implantation of bone substitute biomaterials. Some factors allow to develop their bioreactivity. Firstly, we evaluated the effect of T3 thyroid hormone on human osteoprogenitor cells onto plastic and biomaterial (75 % HA and 25 % TCP). T3 stimulates expression of the alkaline phosphatase gene, but activity of this enzyme increased only during proliferation and early differentiation periods of time. Secondly, we evaluated metabolism of these cells and the potentiel effect of T3 using FT-IR spectroscopy. Finally, this technique allowed us to analyze metabolic consequences at blood and plasmatic levels of the bone substitute implantation in rabbit and of total joint replacement in human. All metabolic pathways are affected, the recovery time are longer in human
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Rodrigues, Ferreira Sylvie. « Rôle du peptide en trèfle TFF1 dans la progression des tumeurs coliques ». Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066245.
Texte intégral
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BRETON, MARIE-FRANCE. « Modulations des activites des proteines kinases a et c et de la phosphorylation de leurs susbstrats specifiques dans les cellules thyroidiennes en culture exposees a la tsh, au facteur de croissance egf et au promoteur de tumeurs tpa ». Paris 6, 1989. http://www.theses.fr/1989PA066073.
Texte intégralRésumé :
Les cellules thyroidiennes cultivees en absence de tsh se dedifferencient et perdent leur sensibilite a la tsh. Dans ces cultures la pka i est specifiquement augmentee, la pkc est partiellement activee et s'accumule dans la fraction particulaire. De plus, le nombre de substrats marques par chaque enzyme est fortement diminue. La presence chronique de la tsh induit, d'une part la folliculogenese, et d'autre part la desensibilisation dose dependante des pka, sans que l'activite pkc soit modifiee. Les doses moderees de tsh provoquent une diminution specifique des sous-unites catalytique et regulatrice de la pka i, ce qui conduit a une desensibilisation de la proliferation, sans que l'expression de la differenciation soit affectee. En presence de tpa, l'activite pkc disparait presque completement. Lorsqu'il est present en meme temps que la tsh, le tpa inhibe la folliculogenese et la desensibilisation des pka induites par la tsh. L'egf n'a pas d'effet significatif sur les activites pka et pkc, ni sur la desensibilisation de la pka induite par la tsh. En conclusion, dans les cellules en culture les regulateurs provoquent des variations plus importantes de la pka i, qui ne semble donc pas necessaire a l'expression des fonctions differenciees. La tsh et l'egf agissent par des voies paralleles, au moins jusqu'a l'etape d'activation des pka. Le tpa interagirait avec la voie ampc-dependante a des etapes anterieures a l'activation des pka, et plus particulierement avant l'etape d'activation de l'adenylate cyclase
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Faure, Emmanuel. « Implications de la reconnaissance de Pseudomonas aeruginosa par le NLRC4-Inflammasome ». Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01060187.
Texte intégralRésumé :
L'inflammasome est complexe protéique intracellulaire de l'immunité innée permettant la reconnaissance de pathogènes intracellulaires. NLRC4, un Nod-like récepteur permettant l'activation de l'inflammasome est impliqué dans la reconnaissance du flagelle ainsi que du système de sécrétion de type 3 (SST3) de Pseudomonas aeruginosa, une bactérie majoritairement extracellulaire. Nous avons donc déterminer l'impact de la reconnaissance de P. aeruginosa par le NLRC4-inflammasome in vivo dans un modèle murin de pneumonie aiguë. De façon surprenante, l'activation du NLRC4-inflammasome par le SST3 de P. aeruginosa contribue à diminuer la survie de l'hôte en diminuant la clairance bactérienne pulmonaire et en augmentant la lésion pulmonaire induite. En effet, la perte de l'activation de l'inflammasome chez les souris NLRC4/- permet d'une part, une réponse précoce méfiée par l'IL-17A. Cette réponse dépendant de l'IL-17A conduit à une expression majeure de peptides antimicrobiens par l'épithélium pulmonaire et diminue la lésion pulmonaire en diminuant le recrutement des cellules immunitaires inflammatoires. L'administration d'IL-18 recombinante murine ou l'inhibition de cette voie par un anticorps anti-IL-17A inhibe cette réponse IL-17A dépendante. Ces résultats mettent en évidence un nouveau rôle du SST3 de P. aeruginosa, qui en plus de son effet cytotoxique et de la translocation d'exotoxines, permet d'activer l'inflammasome pour échapper à la réponse immunitaire innée de l'hôte en inhibant une voie IL-17 dépendante.
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Sánchez-Guajardo, Vanesa María. « Kinetics and competitive capacities of Th1 vs. Th2 CD4+ T cells : the role of Stat6 and Stat4 in CD4+ T cell homeostasis ». Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066547.
Texte intégral
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Núñez, Parra María Cristina. « Caracterización de los cambios celulares y moleculares en el sistema cerebral del estrés durante la dependencia de morfina / Cellular and molecular changes in the stress-responsive system during morphine dependence ». Doctoral thesis, Universidad de Murcia, 2008. http://hdl.handle.net/10803/10800.
Texte intégralRésumé :
Morphine withdrawal increases the HPA axis activity, which is dependent on a hyperactivity of noradrenergic pathways (NTS-A2) innervating the PVN. In this Thesis we found that morphine withdrawal resulted in an increase in ACTH and corticosterone secretion and a neuronal activation in the PVN. Additionally, we found robust increases in CRF and AVP hnRNAs in the PVN, concomitantly with an increase in c-Fos expression. Morphine withdrawal activated ERK1/2 in PVN and NTS, which could be involved in the c-Fos expression. Morphine withdrawal induced an increase in TH mRNA levels in the NTS-A2, total TH protein in the NTS and TH phosphorylation at Ser31 in PVN and NTS-A2, which resulted in an augmentation of TH activity in the PVN. The enhancement in TH phosphorylated at Ser31 was blocked by SL327 in both nuclei. Finally, we have found that adrenalectomy eliminated the hyperactivity of noradrenergic pathways innervating the PVN during morphine withdrawal.La abstinencia a morfina aumenta la actividad del eje HHA, que depende de la hiperactivación de las vías noradrenérgicas (NTS-A2) que inervan al PVN. En esta Tesis encontramos que la abstinencia a morfina induce la liberación de ACTH y corticosterona y la activación neuronal del PVN. Además, observamos un aumento en los niveles de hnRNA para CRF y AVP en el PVN, concomitantemente con un incremento en la expresión de c-Fos. El síndrome de abstinencia a morfina activó a ERK1/2 en PVN y NTS. También indujo un incremento en el mRNA para TH en el NTS-A2, proteína TH total y fosforilación de TH en su Ser31 en PVN y NTS-A2, que se tradujo en un aumento en su actividad enzimática. El aumento de TH fosforilada en Ser31 fue bloqueado por SL327. Finalmente, la adrenalectomía eliminó la hiperactividad de las vías noradrenérgicas que inervan al PVN durante la abstinencia a morfina.
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Régnier, Paul. « Effet des interactions homéostatiques entre cellules dendritiques, lymphocytes effecteurs et régulateurs sur les réponses immunitaires anti-tumorales : étude du rôle de différentes cellules dendritiques in vivo chez la souris, et étude algorithmique des relations complexes entre transcriptome tumoral, populations immunitaires et survie in silico chez les patients A paradoxical role for Flt3 ligand in tumor immune response reveals homeostatic control of NK and treg cells by dentritic cells Tumor infiltration by immune cells favors patient survival in some cancers bur is highly detrimental in immune-privileged sites ». Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2244&f=15657.
Texte intégralRésumé :
Le cancer, l'une des principales causes de décès dans le monde, peut apparaître dans presque tout type de tissu, et est caractérisé par la prolifération anarchique de cellules et l'établissement d'une réponse immunitaire tolérogène favorisant la croissance tumorale, rendant souvent toute intervention médicamenteuse peu efficace. Les cellules dendritiques (DCs), véritables sentinelles de l'organisme, semblent jouer un rôle dans l'établissement à la fois d'une réponse anti-tumorale efficace et d'une tolérance face au cancer. Malgré tout, le rôle des différents sous-types de DCs dans le développement tumoral reste mal connu. Au cours de cette thèse, j'ai étudié différents acteurs cellulaires dendritiques et lymphocytaires, leurs relations et leur implication dans la réponse ou la tolérance immunitaire aux tumeurs. Durant la première partie de ma thèse, j'ai abordé l'effet de la modulation artificielle de l'homéostasie des DCs sur les autres cellules immunitaires ainsi que sur la réponse anti-tumorale in vivo chez la souris. J'ai montré qu'il existait un rôle paradoxal de la cytokine Flt3-L (FL) - un facteur de croissance essentiel à la différentiation et à l'homéostasie des DCs dites classiques/conventionnelles (cDCs) et des DCs plasmacytoïdes (pDCs) - sur la croissance du mélanome B16. En effet, sa surexpression ou son absence mènent à un meilleur contrôle du développement tumoral, accompagnées par une survie accrue des souris. L'absence de FL induit, en sus d'une disparition des cDCs et pDCs, une réduction drastique des lymphocytes T régulateurs (Tregs) protégeant la tumeur, ainsi qu'un renforcement général de la réponse immunitaire anti-tumorale adaptative via les lymphocytes T helpers. Sa surexpression induit une augmentation du nombre de cDCs et pDCs, et malgré une présence accrue de Tregs, un fort recrutement intra-tumoral de lymphocytes natural killer (NK) activés, un des acteurs majeurs de la réponse anti-tumorale innée. L'étude de souris déficientes en cDCs m'a également permis de démontrer l'existence d'un contrôle de l'homéostasie des NK par les DCs. De plus, la combinaison d'un traitement par FL et un anticorps déplétant les Tregs a un effet thérapeutique exacerbé chez la souris. Ensuite, par l'analyse bio-informatique de transcriptomes provenant de 35 types de cancers différents, j'ai montré que le paradoxe du FL existe également chez l'Homme, du moins pour certains cancers, et que les signatures géniques spécifiques de sous-populations de DCs peuvent être corrélées de manière paradoxale, bénéfique ou préjudiciable à la survie. En parallèle, j'ai évalué la présence de diverses cellules immunitaires dans l'infiltrat tumoral et leurs effets sur la survie des patients. Grâce aux algorithmes en langage R que j'ai développés, j'ai pu analyser pour tous les cancers étudiés les signatures géniques spécifiques de populations cellulaires immunitaires ainsi que les gènes et fonctions biologiques (pathways) les plus fortement dysrégulés ou impliqués dans le contrôle de la survie à 5 ans. Les résultats indiquent que les cellules immunitaires de l'infiltrat tumoral dans leur ensemble peuvent jouer, selon le cancer, un rôle bénéfique ou délétère. Cet infiltrat et les pathways immunitaires associés se sont révélés généralement de mauvais pronostic dans les cancers des organes dits immuno-privilégiés, mais en revanche bénéfiques dans les cancers du sein et de la peau. Pour chaque type de cancer, j'ai déterminé l'impact individuel sur la survie de différents types de cellules immunitaires et ai établi les corrélations entre les pathways impliqués et certaines de ces populations cellulaires. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les relations complexes entre chaque cancer et son infiltrat cellulaire, et permettra à terme d'aider à développer des stratégies immuno-thérapeutiques plus adaptées à un environnement tumoral donné, en ciblant les populations immunitaires pouvant réellement impacter la survie des patientsThe cancer, one of the main causes of death in the world, can appear in almost any type of tissue, and is characterized by an anarchic proliferation of cells and the establishment of a tolerogenic immune response favouring the tumour growth, leading to low efficiency of drug interventions. Dendritic cells (DCs), real sentinels of the body, seem to play a role in the establishment of both efficient anti-tumoral immune response and tolerance against cancer. Nevertheless, the role of the different DCs subtypes in the tumoral development stays poorly known. During this thesis, I studied different dendritic and lymphocytic cellular actors, their relationships and their involvement in the immune response or tolerance to tumours. During the first part of my thesis, I studied the effect of the artificial modulation of DCs homeostasis on other immune cells and also on anti-tumoral response in vivo in mice. I proved the existence of a paradoxical role of the Flt3-L (FL) cytokine - a growth factor essential to the differentiation and the homeostasis of classical/conventional dendritic cells (cDCs) and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) - on the B16 melanoma growth. In fact, its overexpression or absence both lead to a better control of the tumoral development, accompanied by an increased survival of mice. FL deficiency induces, together with the loss of both cDCs and pDCs, a drastic reduction of regulatory T lymphocytes (Tregs) protecting the tumour, and also a global reinforcement of the anti-tumoral adaptive immune response via helper T lymphocytes. Its overexpression induces an increase of the numbers of cDCs and pDCs, and despite a raised presence of Tregs, also a strong intra-tumoral recruitment of activated natural killer (NK) cells, one of the major actors of the anti-tumoral innate response. The study of cDCs-deficient mice allowed me to demonstrate the existence of a DCs-mediated control of the NK cells homeostasis. Furthermore, the combination of both FL treatment and antibody-mediated Tregs depletion has an exacerbated therapeutic effect in mice. Next, using bioinformatic analysis of transcriptomes of 35 different cancer types, I showed that the FL paradox also exists in humans, at least for some cancers, and that gene signatures specific of DCs subsets can be correlated in a paradoxical, beneficial or detrimental manner to survival. In parallel, I evaluated the presence of several immune cells in the tumour infiltrate and their effects on patients survival. Thanks to R language algorithms I developed, I was able to analyse for each studied cancer the immune cell populations-specific gene signatures and the most involved or dysregulated genes and biological functions (pathways) in the control of the 5 years survival of patients. My results indicate that the immune cells of the tumour infiltrate can play, according to the cancer, a beneficial or deleterious role. This immune infiltrate and the associated pathways were generally of bad prognosis in cancers of immune-privileged organs, but on the other hand were beneficial in skin and breast cancers. For each cancer type, I determined the individual impact on survival of several types of immune cells and established correlations between involved pathways and some of these cell populations. Altogether, the results allow to better understand the complex relationships between each cancer and the associated immune infiltrate, and will later lead to help the development of immunotherapeutic strategies more adapted to a given tumour environment, by targeting the immune populations that could really impact the survival of patients
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Karpf, Léa. « Systematic Study of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell Polarization A Quantitative Multivariate Model of Human Dendritic Cell-T Helper Cell Communication TH Cell Diversity and Response to Dupilumab in Patients With Atopic Dermatitis Inborn Errors of Type I IFN Immunity in Patients With Life-Threatening COVID-19 Quantitative Modeling of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell SARS-CoV-2 Induces Activation and Diversification of Human Plasmacytoid Pre-Dendritic Cells ». Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL044.
Texte intégralRésumé :
L'immunité adaptative est principalement orchestrée par des lymphocytes T CD4 auxiliaires. Ils ont la capacité de se polariser en plusieurs sous-populations, chacune associée à un phénotype approprié au pathogène rencontré. L'activation des lymphocytes T auxiliaires peut être régulée par des checkpoints immunitaires co-stimulateurs, tel que OX40 Ligand, ou co-inhibiteurs. Ces molécules ont été étudiées individuellement, dans des conditions spécifiques. Cependant, la contexte-dépendance pourrait expliquer une grande partie de la variabilité fonctionnelle des biomolécules. Il n'y a actuellement aucune méthode permettant d’analyser et de quantifier la contexte-dépendance d’une molécule dans plusieurs contextes et sur une réponse donnée.Mon projet de thèse a porté sur la fonction de OX40L sur la polarisation des cellules T auxiliaires, dans 4 contextes moléculaires et 11 cellulaires. Nous avons mesuré 17 cytokines T auxiliaires et développé une stratégie de modélisation statistique pour quantifier la contexte-dépendance deOX40L. Les scores de contexte-dépendance se sont révélés très variables qualitativement et quantitativement, en fonction de la cytokine et du type de contexte. Parmi les contextes Th, Th2 était le plus influent sur la fonction OX40L. Parmi les contextes DC, le type de cellules dendritique était dominant dans le contrôle de la contexte-dépendance de OX40L plutôt que le stimuli d’activation. Mon travail de thèse dévoile les complexes déterminants de la fonction de OX40L, fournit une méthode unique pour quantifier la variabilité fonctionnelle contexte-dépendante de n’importe quelle biomolécule et appuie sur le fait que la contexte-dépendance devrait être davantage prise en considération dans les études futuresAdaptive immunity is mainly orchestrated by CD4 T helper cells. They have the ability to polarize in several subsets, each associated to a suitable phenotype for the encounter pathogen. T helper cell activation can be regulated by co-stimulator, such as OX40 Ligand, or co-inhibitor immune checkpoint molecules. These molecules have been studied individually, in specific conditions. However, context-dependency may explain large parts of the functional variability of biological molecules on a given output. Currently, there is no framework to analyze and quantify context-dependency of a molecule over multiple contexts and response outputs. My PhD project focused on OX40L function on T helper cell polarization, in 4 molecular and 11 cellular contexts. We measured 17 T helper cytokines and developed a statistical modeling strategy to quantify OX40L context-dependency on these cytokines. This revealed highly variable qualitative and quantitative context-dependency scores, depending on the output cytokine and context type. Among molecular contexts, Th2 was the most influential on OX40L function. Among cellular contexts, dendritic cell type rather than activating stimulus was dominant in controlling OX40L contextdependency. My thesis work unveils the complex determinants of OX40L function, provides a unique framework to quantify the context-dependent functional variability of any biomolecule, and supports that context-dependency should be more taken into consideration in future studies
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Touzot, Maxime. « Interactions cytokiniques dans le microenvironnement inflammatoire : Analyse à large échelle de la réponse aux Interférons de Type I lors la de polarisation des Lymphocytes T auxiliaires ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00869744.
Texte intégralRésumé :
Les interférons de Type I (IFN) sont des cytokines produites par les cellules en réponse à une infection virale. Les IFNs ont des effets pleïotropiques et parfois paradoxaux, protecteur ou néfaste pour l'immunité Innée ou adaptative. Certains facteurs intrinsèques (type cellulaire) peuvent expliquer une partie ces discordances. Mon travail de thèse s'est intéressé à l'effet du microenvironnement cytokinique sur la réponse IFN. En utilisant des analyses à large échelle, nous avons étudié la réponse IFN dans 4 contextes de polarisation des lymphocytes T auxiliaires (Th). Nous avons identifié 1/ un programme de transcription conservé et 2/ une réponse IFN flexible, modulant spécifiquement les principales fonctions des Th (cytokines, chemokines) en fonction du contexte polarisant. La réponse antivirale apparait aussi flexible avec une moins bonne protection des Th2 et Th17 contre l'infection par HIV-1et HIV-2. Nos résultats suggèrent que l'environnement cytokinique contrôle en partie la réponse IFN et peut ainsi moduler cette dernière dans différents contextes physiopathologiques.
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Beziaud, Laurent. « Impact des inhibiteurs de la voie mTOR sur la réponse immunitaire T anti-tumorale ». Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3002.
Texte intégralRésumé :
La voie de signalisation mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) joue un rôle central dans la croissance cellulaire, le métabolisme, et l'homéostasie des lymphocytes T (LT). Lors de la transplantation d'organes, l'administration de rapamycine, un inhibiteur de mTOR (mTORi), bloque l'activation des LT et promeut la polarisation des lymphocytes T CD4 régulateur (Treg). En cancérologie, des mTORi sont utilisés pour leur action inhibitrice sur la prolifération et l'angiogenèse tumorales. Cependant l'immunosuppression via l'induction de Treg nécessaire à la prévention du rejet de greffe pourrait être délétère pour la réponse anti-tumorale. Notre hypothèse est que l'efficacité clinique des mTORi serait également dépendante de la modulation de l'immunité adaptative T induite par ces traitements chez les patients atteints de cancer.Au cours de cette thèse, nous avons abordé cette question immunologique dans une cohorte prospective de patients atteints de cancer rénal métastatique (mRCC) traités par évérolimus. L'analyse du taux de Treg et de la réponse spontanée T CD4 Thl anti-tumorale (anti-télomérase TERT) par Elispot-IFN-y a été effectuée au moment de l'inclusion des patients et tous les deux mois après le début du traitement. Nous avons observé chez la majorité des patients une augmentation du taux de Treg après traitement par évérolimus. Ces Treg expriment Hélios, suggérant un phénotype Treg naturel. La fréquence et la qualité de la réponse Thl anti-TERT sont également augmentées suite au traitement. Nous avons montré que conjointement ces deux paramètres immunologiques corrèlent avec l'efficacité clinique du traitement. Les patients présentant précocement une diminution des Treg associée à une augmentation des Thl anti-TERT ont une meilleure survie par rapport aux patients dont les paramètres immunitaires ne variaient pas, ou variaient dans une même direction (13,2 mois vs 8 et 4 mois). De plus, au moment de la progression la plupart des patients perdaient leur réponse Thl anti-TERT, et cet effet était associé à une augmentation des Treg. Les Treg traités par mTORi in vitro inhibent plus fortement la prolifération de LT allogéniques, par un mécanisme contact dépendant. Par l'utilisation d'anticorps monoclonaux déplétant les LT chez la souris et par l'utilisation de souris DEREG, nous avons montré que la présence de Treg in vivo altère l'efficacité anti-tumorale des mTORi, par un mécanisme impliquant l'inhibition des réponses T CD8 anti-tumorales. En conséquence, l'efficacité des mTORi a pu être augmentée par sa combinaison avec des agents bloquant les Treg. En addition, l'administration de temsirolimus améliore l'efficacité anti-tumorale d'un vaccin thérapeutique, en favorisant la différenciation des LT CD8 anti-tumoraux centraux mémoires (CD62L+CD127+) et précurseurs mémoires (CD127+KLRGl'°) induits par la vaccination.En conclusion, ces études ont montré pour la première fois le rôle de l'immunité T anti-tumorale sur l'efficacité clinique des mTORi et soulignent ainsi l'intérêt potentiel de combiner les mTORi avec des immunothérapies anti-tumoralesThe mammalian Target of Rapamycin (mTOR) pathway plays a central role in the regulation of cell growth andmetabolism, and is involved in oncogenesis. Everolimus and temsirolimus are two mTOR inhibitors (mTORi) approvedfor renal and breast carcinoma treatments. However, accumulating evidence highlights a central role for mTOR pathwayin T cell immunity. We showed that 21 out of 23 metastatic renal cell carcinoma patients under everolimus treatmenthad an increase of Tregs atter everolimus treatment. Paradoxically, strong antitumor Th 1 responses were detected andthen greatly decreased at the time of disease progression when high expansion of Tregs occurred. Furthermore, weidentified three immune groups based on the early modulation of both Treg and anti-tumor Thl cells and found thatpatients with {low Tregs plus high anti-tumor Thl cells} showed the best survival. In vitro, mTORi-exposed Tregs highlysuppressed T cell proliferation and Thl-associated cytokines production. We showed in vivo that T cells depletiondifferentially modulated the antitumor efficacy of mTORi. Although anti-mTOR effect was loss in B16-OVA-bearingmice lacking CD8 T cells, CD4 T depletion increased mTORi efficacy. The studies conducted in mice demonstratedthat the presence of Tregs in vivo altered the responses to mTORi via a mechanism involving the inhibition of antitumorCD8 T cell responses. Finally the efficacy of mTORi was improved by combination with Tregs depleting agents andvaccines. Altogether, our results describe for the first time a dual impact of host adaptive antitumor T cell immunity onthe clinical effectiveness of mTQRi and prompt their association with immunotherapies