Thèses sur le sujet « Carbazoli »

Ce travail de thèse a été réalisé au Laboratoire de Pharmacognosie de l’Université Paris Descartes et au Laboratoire de Phytopharmacie du Département des Sciences Pharmaceutiques de l’Université de Calabre. L’objectif du travail était de synthétiser de nouveaux carbazoles conçus comme analogues d’un cis stilbène naturel, la combrétastatine A4 (CA-4) et d’évaluer les activités biologiques des composés réalisés. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire de l’Université Paris Descartes ont conduit à la synthèse de composés à potentialité antivasculaire, analogues de la combrétastatine A-4. Dans ce cadre, des 3-aroylindoles, conçus comme des analogues hétérocycliques de la CA4 ont été synthétisés et ont montré, in vitro, une excellente activité cytotoxique corrélées à une forte inhibition de la polymérisation de la tubuline et un arrondissement des cellules endothéliales prédictif de l’activité antivasculaire. A la suite de ces travaux des analogues contraints de type tétrahydrocarbazoles et carbazoles ont également été préparés. Dans la continuité de ces travaux, afin de poursuivre les études de relations structure-activité dans cette série, l’objectif de la thèse a été la préparation d’analogues de la série précédente. Afin de réduire les contraintes stériques au niveau du cycle benzénique et d’améliorer l’activité biologique, des analogues “ouverts” des composés précédents ont été synthétisés. Dans un premier temps, des pyrrolocarbazoles ont été préparés selon une réaction à trois composants permettant un accès rapide à ces composés. Une deuxième série de composés substitués par un méthoxyle en position 8 sur le cycle A, a montré une activité biologique supérieure à celle de la série non substituée précédemment obtenue. Cependant, l’accès à cette série, en utilisant le même type de réaction est ici plus difficile. Des tentatives d’optimisation ont été réalisées et un dérivé bromé en 8 a pu être obtenu avec un bon rendement et devrait permettre un accès facile à ces composés. Les relations structure activité en série pyrrolocarbazole ayant montré qu’un faible encombrement stérique était favorable à l’activité, l’essentiel du travail a consisté à accéder à des dérivés dont le cycle maléimide a été ouvert. L’évaluation biologique de composés potentiellement antitumoraux mettant en jeu un mécanisme antivasculaire par interaction avec la tubuline nécessite de mesurer à la fois l’activité cytotoxique sur des cellules de lignées tumorales et l’effet de l’inhibition de la polymérisation de la tubuline. L’activité des composés a été déterminée sur une lignée de mélanome murin B16. La survie des cellules a été mesurée à l’aide d’un test colorimétrique au MTT. Ce test est basé sur la réduction du MTT (bromure de 3-(4’,5’-diméthylthiazol-2’-yl)-2,5-diphényltétrazolium). L’inhibition de la polymérisation de la tubuline a été évaluée en utilisant un colorant de l’ADN, le DAPI, selon un test décrit par Barron et al (2003) et Bane (2006). Afin de compléter ces deux tests, l’effet de ces composés sur la morphologie de cellules humaines endothéliales modifiées (Ea. Hy926) a aussi été évalué, ce dernier test étant considéré comme assez prédictifs de l’activité antivasculaire in vivo. Les résultats ont permis d’orienter le travail de thèse et de comprendre les relations structure-activité. Les molécules substituée (série R=OCH3) ont montré une bonne activité biologique. Ces molécules possèdent à la fois une bonne activité cytotoxique et une bonne inhibition de la polymérisation de la tubuline. Une excellente activité biologique est également présentée par les molécules de la série R=Br et des effets significatifs sur la morphologie des cellules endothéliales Ea. Hy926 ont également été montrés. Pour la dernière partie de la thèse, le travail a été dédié à la synthèse de nouveaux diindolylméthanes (DIM). Des composés naturels isolés de plantes de la famille des Cruciferae appartiennent à cette famille moduleraient positivement le métabolisme des œstrogènes et pourraient prévenir l’apparition de cancers hormono-dépendants. Des composés de cette série se sont formés comme produits secondaires lors des synthèses des carbazoles précédents. Une synthèse de nouveaux diindolylméthane a été réalisée et ces composés sont obtenus avec de bons rendements. La cytotoxicité des composés a été déterminée sur une lignée de cellules de cancer de la prostate (LNCaP) et deux lignées de cancer du sein (MCF-7 et SKBR3). La capacité d’induire l’apoptose a été aussi étudié
The present study was carried out at the Laboratory of Phytopharmacy, Department of Pharmaceutical Science (University of Calabria), and at the Laboratory of Pharmacognosy belonging to the University Paris Descartes of Paris. The research activity was focused on the synthesis of new carbazoles as analogues of the natural stilbene combretastatin A-4 (CA-4), and on the in vitro evaluation of the biological activity of obtained compounds. At the Laboratory of Pharmacognosy, were already synthesized heterocyclic derivatives of the CA-4, characterized by an high biological activity. The aim of the present study was to synthesize analogues of the previously obtained compounds and to modify the molecules structure in order to improve the biological properties with the goal to complete the study on the structure-activity relationships of this series of molecules. During the previous works were synthesized new 3-aroylindoles, formulated as heterocyclic analogues of CA-4. Successively was synthesized a series of 5-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)pyrrole[3,4-a]carbazole-1,3(2H,10H)-diones formulated as cis-blocked analogues of 3-aroylindoles and arylthioindoles previously obtained. Some of these molecules were characterized by an high biological activity. The goal of the present study was to synthesize new carbazoles, ring-open analogues of the previous series, in order to reduce the steric crowd on the benzenic ring (characterizing the carbazoles and tetrahydrocarbazoles previously synthesized) with the aim to obtain molecules characterized by an higher biological activity. The research project was subdivided in different steps. During the first step, was synthesized a series of molecules starting from indole. To synthesize these molecules was employed an opportunely modified procedure described by Noland et al. In the 1996. The realization of this first series of molecules was pivotal because it permitted to plan appropriate synthesis for the realization of more complex molecules. During the second step, on the basis of known structure-activity relationships, a new series of molecules was synthesized starting from the 6-methoxyindole in order to obtain molecules characterized by an higher biological activity then the one showed from the first not substituted series of molecules. So, during the thesis work were synthesized new trimethoxyphenyl-pyrroloindolecarbazoles starting from indole and a second series of molecules starting from 6-methoxyindole. Many attempts were carried out in order to obtain molecules with a not benziliated maleimide ring and with a lower steric crowd, without reaching the purpose. The goal was reached realizing the same synthesis procedures starting from 6-bromoindole. So, was possible to synthesize new compounds starting from the maleimide instead of the N-benzyl maleimide. To evaluate the potential anticancer activity due to antivascular properties of synthesized compounds, the cytotoxic activity of molecules and the inhibition of tubulin polymerization were assessed in vitro. In a first screening, the antiproliferative activity of synthesized molecules was assayed, using the in vitro bioassay MTT, on B16 cancer cell line (murine melanome). The MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) test is a colorimetric assay largely used to estimate cell proliferation and vitality through the evaluation of mitochondrial efficiency. The capacity to inhibit the tubulin polymerization was estimated using the fluorescent dye DAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole), using the Barron (2003) and Bane (2007) procedures opportunely modified. In order to complete the evaluation of biological activity of compounds, the effects on the morphology of endothelial cells Ea. Hy 926 were also evaluated. Obtained results permitted to plan the synthesis and to underline the structure-activity relationships for the realized molecules. The analysis of biological activity of substituted molecules (R=OCH3) showed good preliminary results. These molecules seems promising on both effects on morphology of endothelial cells and inhibition of tubulin polymerization. Good results, concerning the antiproliferative effects and the influence on morphology on endothelial cells (Ea. Hy 926), were also observed for bromo-analogues. During the last step of experimental work, the research activity was focused on the synthesis of new bisindolylmethanes. These molecules and their derivatives are known as an important class of heterocyclic compounds in pharmaceutical industry. Bisindolylmethanes are found in cruciferous plants and are known to promote beneficial estrogen metabolism and to induce apoptosis in human cancer cells. In order to synthesize new new carbazoles characterized by a low steric crowd, the general procedure previously utilized was applied employing different reagents. These reactions did not lead to the synthesis of new carbazoles, but it was possible to observe the formation of a new bisindolylmethane. Successively, the goal of this thesis was to improve the synthesis strategy to increase the yield of the reaction and to evaluate if the procedure could be applied for the synthesis of substituted bisindolylmethanes. The antiproliferative activity of molecules was assayed on different human cancer cells line through the MTT in vitro assay. Particularly, were employed two breast cancer cell lines (MCF-7 and SKBR3), and one prostate cancer cell line (LNCaP). Moreover, the evaluation of apoptosis was carried out

2008 - 2009
Il presente lavoro di tesi è stato svolto presso il laboratorio di Fitofarmacia del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università della Calabria e presso il Laboratorio di Farmacognosia dell’Università Paris Descartes di Parigi. L’attività di ricerca è stata dedicata alla sintesi di nuovi carbazoli concepiti come analoghi dello stilbene naturale combretastatina A-4 (CA-4) ed alla successiva valutazione dell’attività biologica in vitro dei composti ottenuti. Presso il Laboratorio di Farmacognosia dell’Università Paris Descartes erano stati già sintetizzati degli analoghi eterociclici della combretastatina A-4, dotati di buona attività biologica. Obiettivo del presente lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare analoghi dei composti precedentemente ottenuti, apportando ulteriori modifiche strutturali atte a migliorarne le proprietà biologiche, al fine di completare lo studio delle relazioni struttura-attività di questa serie di molecole. Nel corso dei precedenti lavori erano stati sintetizzati dei nuovi 3-aroilindoli, concepiti quali analoghi eterociclici della CA-4 e, successivamente, una serie di 5-(3’,4’,5’-trimetossifenil)pirrolo[3,4-a]carbazoli-1,3(2H,10H)-dioni, concepiti come analoghi cis-blocked dei 3-aroilindoli ed ariltioindoli ottenuti. Alcune di queste molecole avevano mostrato in vitro una buona attività biologica. Obiettivo del presente lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare nuovi carbazoli, analoghi « aperti » della precedente serie, in modo da ridurre l’ingombro sterico a livello dell’anello benzenico che caratterizzava i carbazoli ed i tetraidrocarbazoli già realizzati, al fine di ottenere dei composti che esplicassero una migliore attività biologica. Il progetto di ricerca ha previsto inizialmente la sintesi di una prima serie di molecole realizzata a partire dall’indolo non sostituito, concepita come modello sperimentale. Per la sintesi delle molecole è stata impiegata una procedura descritta da Noland e collaboratori nel 1996, con qualche opportuna modifica. La realizzazione di questa prima serie di molecole è stata fondamentale, poiché ha consentito di mettere a punto percorsi di sintesi adeguati alla realizzazione di molecole più complesse. Una seconda serie di molecole è stata infatti realizzata, successivamente, a partire dal 6-metossindolo, al fine di ottenere, sulla base di relazioni struttura-attività note, molecole dotate di attività biologica superiore a quella mostrata dalle molecole della prima serie non sostituite. Nel corso del lavoro di tesi sono stati dunque sintetizzati nuovi trimetossifenil-pirroloindolocarbazoli a partire dall’indolo semplice e, in seguito, una seconda serie di molecole a partire dal 6-metossindolo. Molti tentativi sono stati compiuti al fine di ottenere molecole non benzilate sull’anello della maleimide, che fossero caratterizzate da un minor ingombro sterico, ma gli esperimenti non hanno condotto ai risultati attesi. Tale obiettivo è stato raggiunto, infine, realizzando le medesime procedure di sintesi a partire dal 6-bromoindolo: è stato possibile così sintetizzare nuovi composti a partire direttamente dalla maleimide anziché dalla N-benzilmaleimide, e che presentano pertanto un anello aromatico in meno rispetto ai precedenti analoghi. Al fine di valutare la potenziale attività antitumorale legata a proprietà antivascolari delle molecole sintetizzate, si è provveduto alla determinazione della citotossicità in vitro ed alla valutazione degli effetti inibitori sulla polimerizzazione della tubulina. In uno screening iniziale, l’attività antiproliferativa delle molecole sintetizzate è stata testata sulla linea cellulare tumorale B16 (cellule di melanoma murino), mediante il saggio in vitro MTT. Il saggio del bromuro di 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT, 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) è un saggio colorimetrico ampiamente utilizzato, che permette di misurare la proliferazione e la vitalità cellulare attraverso la valutazione dell'efficienza mitocondriale. La capacità delle molecole di inibire la polimerizzazione della tubulina è stata valutata, invece, utilizzando il colorante fluorescente DAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole), impiegando con qualche opportuna modifica la procedura descritta da Barron et al. nel 2003 e da Bane e collaboratori nel 2007. Il colorante degli acidi nucleici DAPI subisce delle modificazioni in termini di fluorescenza in seguito al legame con la tubulina e all’assemblaggio dei monomeri, e le variazioni nell’intensità dell’emissione possono essere impiegati per monitorare la polimerizzazione della proteina. Per completare la valutazione dell’attività biologica dei composti ottenuti sono stati valutati, inoltre, gli effetti sulla morfologia delle cellule endoteliali Ea.hy 926, test considerato predittivo di una potenziale attività antivascolare in vivo. I risultati ottenuti hanno consentito di orientare il lavoro di sintesi e di evidenziare le relazioni struttura-attività per le serie di molecole realizzate. L’analisi dell’attività biologica delle molecole sostituite (serie R=OCH3) ha evidenziato ottimi risultati preliminari, coerentemente a quanto da noi ipotizzato sulla base delle relazioni struttura-attività note. Queste molecole sembrerebbero promettenti, infatti, sia per quanto concerne gli effetti sulla morfologia delle cellule endoteliali, sia per quanto riguarda l’attività inibitoria sulla polimerizzazione della tubulina. Ottimi risultati sono stati osservati per gli analoghi appartenenti alla serie R=Br, sia per quanto concerne gli effetti antiproliferativi, sia per quanto riguarda gli effetti sulla morfologia delle cellule endoteliali Ea.hy 926. Durante l’ultima parte del lavoro sperimentale, l’attività di ricerca è stata dedicata alla sintesi di nuovi diindolilmetani. I diindolilmetani ed i loro derivati costituiscono un’importante classe di composti eterociclici impiegati dall’industria farmaceutica. Queste molecole sono presenti nelle piante appartenenti alla famiglia delle Cruciferae, e sono note per la loro capacità di promuovere il metabolismo degli estrogeni e di indurre apoptosi in cellule tumorali umane. Allo scopo di sintetizzare nuovi carbazoli che fossero caratterizzati da un minor ingombro sterico, la procedura generale impiegata per la sintesi dei tetraidrocarbazoli è stata applicata utilizzando diversi prodotti di partenza. Queste reazioni non hanno condotto alla sintesi di nuovi carbazoli, ma è stato possibile, tuttavia, osservare la formazione di un nuovo diindolilmetano. Obiettivo seguente è stato dunque quello di migliorare la strategia di sintesi utilizzando una procedura più opportuna, in modo da aumentare le rese di reazione. Nelle fasi successive si è inteso appurare se la stessa procedura potesse essere applicata anche alla sintesi di diindolilmetani sostituiti. L’attività antiproliferativa delle molecole è stata testata su diverse linee cellulari tumorali umane mediante il saggio in vitro MTT. Sono state impiegate, in particolare, due linee cellulari di tumore mammario, MCF-7 (human breast cancer, ormono-dipendente) ed SKBR3 (human breast cancer, ormono-indipendente), ed una linea di tumore prostatico, LNCaP (human prostatic adenocarcinoma). In una seconda fase della valutazione dell’attività biologica si è inteso verificare se l’attività antiproliferativa fosse correlata ad induzione di apoptosi. [a cura dell'Autore]
VIII n.s.

Within this thesis the first total syntheses of eight biologically active natural products from the family of carbazole alkaloids, antiostatins A1 to A4 and B2 to B5, were established. Spectroscopic data of the synthesised natural products are in good agreement with the isolated antiostatins from Streptomyces cyaneus 2007-SV1, which confirms the molecular structures assigned to the natural products. The total synthesis of the antiostatins A1 to A4 and B2 to B5 were achieved employing the iron-mediated synthesis to form the carbazole nucleus from a cyclohexadienylium iron salt and appropriate arylamines. This transition metal-mediated approach could be applied to all antiostatins in excellent yields. The antiostatins A1-4 and B2-5 represent the first carbazole alkaloids with an acetamide or substituted biuret chain. Introduction of the sophisticated substituents proceeded selectively on C-4 in high yields. Antiostatins A1 to A4 and B2 to B5 could be synthesised over eight steps from a tricarbonyliron-coordinated cyclohexadienylium salt. The overall yields are in the range of 31 – 63%.

Within this thesis the first total syntheses of eight biologically active natural products from the family of carbazole alkaloids, antiostatins A1 to A4 and B2 to B5, were established. Spectroscopic data of the synthesised natural products are in good agreement with the isolated antiostatins from Streptomyces cyaneus 2007-SV1, which confirms the molecular structures assigned to the natural products. The total synthesis of the antiostatins A1 to A4 and B2 to B5 were achieved employing the iron-mediated synthesis to form the carbazole nucleus from a cyclohexadienylium iron salt and appropriate arylamines. This transition metal-mediated approach could be applied to all antiostatins in excellent yields. The antiostatins A1-4 and B2-5 represent the first carbazole alkaloids with an acetamide or substituted biuret chain. Introduction of the sophisticated substituents proceeded selectively on C-4 in high yields. Antiostatins A1 to A4 and B2 to B5 could be synthesised over eight steps from a tricarbonyliron-coordinated cyclohexadienylium salt. The overall yields are in the range of 31 – 63%.

Ce travail de thèse concerne l'élaboration de nouveaux copolymères à faible bande interdite de type " push-pull ", constitués par une unité donneuse d'électrons (push) et une unité acceptrice d'électrons (pull) en modulant les relations structures-propriétés par stratégie de synthèse. Des copolymères constitués par des unités acceptrices d'électrons (dérivées du benzothiadiazole ou du thienopyrrolodione) et donneuses d'électrons (3,6-carbazole, 2,7-carbazole, dialkoxybezodithiophène) ont été obtenus par différentes méthodes de couplage carbone carbone (C-C). Des études physico-chimiques par des techniques de spectroscopie (UV-visible), d'électrochimie (voltampérométrie cyclique), de diffraction de rayon X et d'analyses thermogravimétriques ont été utilisées pour élucider les propriétés fondamentales des copolymères pour des applications dans le domaine du photovoltaïque organique. Des études de RPE sous éclairement couplées avec de la simulation théorique ont permis l'étude des différents transferts électroniques dans les copolymères push-pull en mélange avec deux types de matériaux accepteurs d'électrons (le PCBM et les nanocristaux de CuInS2). Des calculs de DFT ont mis en évidence une bonne corrélation avec les résultats expérimentaux. Des tests préliminaires en hétérojonctions volumiques sur les (co)polymères ont étés réalisés mettant en évidence les facteurs clés limitant les performances des dispositifs de photovoltaïques organiques.

L’ellipticine, alcaloïde tétracyclique naturel au squelette 6H-pyrido[4,3-b]carbazole, et certains de ses dérivés possèdent des propriétés antitumorales. L’objectif de ce travail a été, d’une part de trouver une méthode de synthèse de deux types d’intermédiaires précis non décrits à notre connaissance (dérivés du carbazole et de la pyridine), puis de synthétiser des analogues d’ellipticine possédant un cycle saturé supplémentaire, ces modifications structurales pouvant être intéressantes du point de vue de l’activité biologique. Initialement envisagée à partir de dérivés du furane par ouverture du cycle furanique en milieu acide, les dérivés carbazoliques 10-méthyl-1,10-dihydrocyclopenta[a]carbazol-3(2H)-one, 1,2,3,11-tétrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one, 2,3,4,11-tétrahydro-1H-benzo[a]carbazol-1-one, et 11-méthyl-1,2,3,11-tétrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one ont finalement été obtenus grâce à la synthèse indolique de Fischer, puis réaction de Friedel-Crafts pour la première molécule et réduction par les métaux dissous, oxydation par la DDQ pour les trois suivantes. Un des dérivés carbazoliques synthétisés nous a fourni par la méthode d’Eloy et Deryckere des analogues de l’ellipticine contenant un cycle saturé supplémentaire à six chaînons, molécules au squelette 1,2,3,12-tétrahydroisoquino[5,4-ab]carbazole, le produit final possédant une chaîne polyaminée, considérée comme utile pour obtenir une activité biologique significative. D’autres systèmes hétérocycliques ont été synthétisés à partir des intermédiaires carbazoliques, notamment des nouveaux dihydrocarbazolocarbazoles
Ellipticine, a tetracyclic natural alkaloid with the 6H-pyrido[4,3-b]carbazole skeleton and some of its derivatives display antitumoral properties. The aim of this work was firstly to find a general method to synthesize two types of intermediates not described in the literature to our knowledge (carbazole and pyridine derivatives), and then to synthesize some ellipticine analogs, which contain an additional saturated cycle, these structural modifications could be interesting regarding to biological activity. The synthesis was initially thought starting from furan derivatives, and opening of the ring under acidic conditions. 10-Methyl-1,10-dihydrocyclopenta[a]carbazol-3(2H)-one, 1,2,3,11-tetrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one, 2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-1-one, and 11-methyl-1,2,3,11-tetrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one were eventually obtained by Fischer indole synthesis, followed by Friedel-Crafts reaction for the first product and dissolved metal reduction, DDQ oxidation for the three other molecules. Second hoped intermediates, for instance 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline derivative 3-chloro-7,8-dihydro-6H-isoquinolin-5-one, were not obtained. One of the carbazolic derivatives afforded by the Eloy and Deryckere method ellipticine analogs containing an additional 6-member saturated ring, molecule having a 1,2,3,12-tetrahydroisoquino[5,4-ab]carbazole scaffold. Final product of this synthesis has a polyaminated chain, needed to find a biological activity. Other heterocyclic systems were synthesized from the carbazolic intermediates, like some new dihydrocarbazolocarbazoles

Während meiner Dissertation beschäftigte ich mich mit der Synthese von polyhalogenierten Carbazolderivaten. Das Carbazolgerüst wurde über den Palladiumvermittelten, bestehend aus Buchwald-Hartwig-Aminierung und oxidativer Cyclisierung, aufgebaut. Die Halogensubstituenten wurden entweder am Carbazol eingeführt oder bereits über die Startmoleküle in die Synthese eingebracht. Somit konnten verschiedene halogenierte halogenierte Derivate synthetisiert werden. Diese Verbindungen konnten in einer Kooperation mit Herrn Prof. Gutzeit aus der Fachrichtung Biologie der TU Dresden auf ihre Aktivität in der Inhibierung der Myosin ATPase untersucht werden. Dabei wurde ein tribromiertes 1-Hydroxycarbazol als wirksamer Inhibitor identifiziert. Der zweite Teil der Promotion umfasst die Darstellung der Amaryllisalkaloide Pratosin und Hippadin, sowie der auf diesem Weg ebenfalls zugänglichen Naturstoffe Assoanin, Oxoassoanin, Anhydrolycorin-7-on und deren Naturstoffanaloga Anhydrolycorin. Die Synthese wurde auf zwei verschiedenen Wegen durchgeführt und beinhaltet als Schlüsselreaktionen die Eisenvermittelte C-C und C-N Bindungsbildung, sowie die Palladiumvermittelte Biarylkupplung
This thesis is about my research study of the synthesis of polyhalogenated carbazoles. The skeletal structure of the carbazoles are easily assembled by palladium(0)-catalyzed Buchwald-Hartwig coupling and palladium(II)-mediated oxidative cyclisation. Through cooperation with Prof. Gutzeit many different halogenated carbazole derivatives could be analyzed concerning the activity of the inhibition of myosin ATPase. The tribrominated 1-Hydroxycarbazole was identified as sn effective inhibitor. The second part of my thesis includes the total synthesis of amaryllidaceae alkaloids pratosine, oxoassoanine, assoanine, hippadine, anhydrolycorinone and anhydrolycorine. The synthesis was accomplished by two different pathways which include the Iron-mediated C-C and C-N bond formation and intramolecular palladium-catalysed biaryl coupling reaction as the key steps

In der heutigen Wirkstoffforschung stellen vor allem multiresistente Krankheitserreger eine große Herausforderung an die Wissenschaft dar. Noch sterben z.B. an der Tuberkulose jährlich etwa 1.7 Millionen Menschen, davon 69000 allein in Europa (WHO-Angaben, 2004). Die Tuberkulose verursacht neben AIDS die meisten Todesfälle unter den Infektionskrankheiten. Ein großes Problem sind die zahlreichen Neuerkrankungen, die mit herkömmlichen Mitteln nicht mehr behandelt werden können, sowie zunehmende Medikamentenallergien. Somit ist ein wichtiges Gebiet der Wirkstoff-forschung, neben der Weiterentwicklung bekannter Medikamente, deren Neuentwicklung. Dabei leistet die Natur eine unentbehrliche Orientierungshilfe. So konnte aus asiatischen Medizinalpflanzen in letzter Zeit eine Reihe von Carbazolalkaloiden isoliert werden, die zweifelsfrei gegen das HI-Virus oder das Mycobakterium tuberculose, dem Erreger der Tuberkulose, aktiv sind.[1] Ziel der vorliegenden Arbeit war die regioselektive Synthese oxygenierter Carbazole. Dabei wurde das Konzept der eisenvermittelten Carbazolsynthese angewendet und darüber hinaus als Alternative die palladiumvermittelte Carbazolsynthese weiterentwickelt. Die für den Palladiumweg benötigten N,N-Diarylamine konnten über die BUCHWALD-HARTWIG-Aminierung, die Eisensalzkomplexe über eine katalytische Komplexierung ausgehend von Cyclohexadienen mit Pentacarbonyleisen hergestellt werden. Beide Methoden wurden gegenübergestellt und besonders hinsichtlich ihrer Ausbeuten und Syntheseeffizienz verglichen.

In der heutigen Wirkstoffforschung stellen vor allem multiresistente Krankheitserreger eine große Herausforderung an die Wissenschaft dar. Noch sterben z.B. an der Tuberkulose jährlich etwa 1.7 Millionen Menschen, davon 69000 allein in Europa (WHO-Angaben, 2004). Die Tuberkulose verursacht neben AIDS die meisten Todesfälle unter den Infektionskrankheiten. Ein großes Problem sind die zahlreichen Neuerkrankungen, die mit herkömmlichen Mitteln nicht mehr behandelt werden können, sowie zunehmende Medikamentenallergien. Somit ist ein wichtiges Gebiet der Wirkstoff-forschung, neben der Weiterentwicklung bekannter Medikamente, deren Neuentwicklung. Dabei leistet die Natur eine unentbehrliche Orientierungshilfe. So konnte aus asiatischen Medizinalpflanzen in letzter Zeit eine Reihe von Carbazolalkaloiden isoliert werden, die zweifelsfrei gegen das HI-Virus oder das Mycobakterium tuberculose, dem Erreger der Tuberkulose, aktiv sind.[1] Ziel der vorliegenden Arbeit war die regioselektive Synthese oxygenierter Carbazole. Dabei wurde das Konzept der eisenvermittelten Carbazolsynthese angewendet und darüber hinaus als Alternative die palladiumvermittelte Carbazolsynthese weiterentwickelt. Die für den Palladiumweg benötigten N,N-Diarylamine konnten über die BUCHWALD-HARTWIG-Aminierung, die Eisensalzkomplexe über eine katalytische Komplexierung ausgehend von Cyclohexadienen mit Pentacarbonyleisen hergestellt werden. Beide Methoden wurden gegenübergestellt und besonders hinsichtlich ihrer Ausbeuten und Syntheseeffizienz verglichen.

During this project we have synthetized different compounds belonging to the class of amino-boranes for the study of bis-aryl-B=N system. We have decided to keep unchanged the aryl components and change only the amine to observe the effect of that on the B=N bond. The used amines are modified carbazoles with functional groups chosen to amplify or disempower the steric and the conjugation effect. We have found that the evaluation of steric barrier was possible studying the gearing aryls rotation around the C-B bonds, while the conjugation barrier is instead given by the energy needed to break the formal double bond B=N and allow the amine rotation. The work started with a proposed synthesis, improved for every reaction, then the products are characterized by NMR, fluorometric spectroscopy, mass spectrometry and X-Ray diffraction on single crystal. The following study on rotational energy barrier was possible theoretically through DFT calculation and experimentally with techniques like Dynamic NMR and EXSY. The fluorometric analysis was done for the study of the solvatochromic propriety of the products.

Ce travail consiste en une étude sur la biodégradation d'un sous-produit de cokéfaction polycyclique, très peu soluble dans l'eau et ayant un noyau structural indolique : le carbazole. Le but de cette étude est de produire par voie bactérienne de l'indole en utilisant le carbazole comme substrat. Pour cela, il a été nécessaire de sélectionner les genres bactériens capables d'utiliser le carbazole comme source de carbone et de rendre cette molécule soluble dans l'eau pour favoriser sa biodégradation. La dynamique des cultures bactériennes ayant comme substrat le carbazole ou le carbazole dissous en présence de tensioactifs de synthèse ou encore l'acide carbazole monosulfonique synthétise au laboratoire a été étudiée en fonction du temps. Il s'est avéré que l'acide carbazole monosulfonique très soluble dans l'eau, était le plus biodisponible et très biodégradable. Après avoir testé plusieurs bactéries et plusieurs types de milieu de culture en modifiant les rapports c/n/p afin de rechercher la combinaison optimale pour la production de métabolites indoliques, il s'est avéré que seules les bactéries proteus vulgaris et pseudomonas sp, dans les conditions de milieu phosphore limitant, ont permis de mettre en évidence des métabolites extracellulaires (isatine, catéchol, acide carboxy-2 indole et indole) lors de la biodégradation de l'acide carbazole monosulfonique

Die Ziele dieser Arbeit waren die Darstellung der Naturstoffe Murrayachinon-B–E und Pyrayachinon-A–C, sowie die Synthese einiger nicht natürlicher, potentiell anti-Tuberkulose-aktiver Carbazole und Carbazolchinone. Für die Darstellung der aus der Pflanze Murraya euchrestifolia Hayata isolierten Naturstoffe wurden verschiedene synthetische Herangehensweisen untersucht: Die Transformation eines 7 Hydroxycarbazolchinons in die Zielverbindungen gelang nicht, ebenso wie die Syntheseroute über eine trioxygenierte Vorstufe. 7-Methoxy-3-methyl-1-tosyloxycarbazol (A) ließ sich jedoch in einer Ausbeute von 76 % über drei Stufen darstellen. Ausgehend von A konnten die Zielverbindungen regioselektiv in fünf bis sieben Stufen in Gesamtausbeuten von 10 % bis 46 % synthetisiert werden. Der Pyranring in Pyrayachinon-A wurde dabei über eine Sequenz aus Bromierung, Prenylierung, Cyclisierung und Oxidation aufgebaut. Die Anellierung der Pyranringe in Pyrayachinon-B und –C erfolgte, nach Methyletherspaltung an A in zwei Stufen. Die Einführung der Prenyl- und Geranylgruppen für die Synthese der Murrayachinone gelang durch reduktive Pyranringöffnung bzw. über eine Sequenz aus Methyletherspaltung, Propargylierung, partieller Hydrierung und Umlagerung. Außerdem wurde für Murrayafolin-B, Bismurrayafolin-B und -D über diese Syntheseroute ein Zugang geschaffen. Diese Verbindungen konnten, ausgehend von A, in sechs bzw. sieben Stufen in Gesamtausbeuten von 39 % bis 53 % dargestellt werden. Im Vergleich zu den bislang beschriebenen Synthesen dieser Verbindungen konnten alle Gesamtausbeuten signifikant gesteigert werden. Besonders hervorzuheben sind die Synthesen von Murrayafolin-B (bislang: 0.4 %, in dieser Arbeit: 40.0 %) und Pyrayachinon-A (bislang: 3.0 %, in dieser Arbeit: 22.1 %). Überdies wurde erstmalig die palladiumkatalysierte oxidative Cyclisierung eines O-tosylgeschützten Diarylamins zu einem Carbazol beschrieben. In Fortführung vorangegangener Arbeiten wurden zehn bislang nicht beschriebene Derivate des anti-Tuberkulose-aktiven 3-Methoxy-2-methylcarbazol-1,4-chinons dargestellt, darunter neun Carbazolchinone und ein Carbazol. Die Synthese der Carbazolchinone gelang palladiumkatalysiert in je vier bis sechs Stufen. Das Carbazol wurde eisenvermittelt über fünf Stufen dargestellt. Die Untersuchung der Aktivität gegenüber Mycobacterium tuberculosis steht noch aus.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2001.
Title from document title page. Document formatted into pages; contains x, 83 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 75-78).

Ce travail a consisté à élaborer de nouveaux verres moléculaires transporteurs de trou dérivés du carbazole pour remplacer le spiro-OMeTAD (matériau de référence) dans les cellules solaires hybrides à colorant tout solide. Nous avons synthétisé différents dérivés du carbazole 3, 6, 9 substitués, établi leurs principales propriétés physico-chimiques et les avons utilisés en DSSC solide. Nous avons mis en évidence l'intérêt de greffer des groupements bis(4-méthoxyphényl)amines en positions 3, 6 et des aryles en position 9 du carbazole pour obtenir des matériaux performants. Finalement, cette structure type établie a permis de développer un concept innovant de synthèse de dérivés de carbazole ouvrant la voie à l'élaboration d'une large famille de verres moléculaires et permettant la préparation aisée de structures complexes performantes dans les DSSC solide. Nos meilleurs matériaux ont donné, en dispositifs sans optimisation, des performances comparables à celles du spiro-OMeTAD permettant d'entrevoir à terme la préparation de dispositifs à sensibilisateur pérovskite de rendements supérieurs à 15%
The aim ot this work has been to prepare new hole transporting molecular glasses based on carbazole moieties as an alternative to spiro-OMeTAD (standard material) in solid state dye sentitized solar cells (ssDSSC). We have synthesized several 3, 6, 9 substituted carbazole derivatives and have established their physical and chemical properties prior using them in photovoltaic devices. We have demonstrated the interest of grafting functional groups as bis(4-methoxyphenyl)amines on 3, 6 positions and aryl substitutes on the 9 position of carbazole to obtain efficient materials. Finally, this latter chemical structure has been used as a building block to develop an innovative concept of synthesis of carbazole based materials, smoothing the way to easy synthesis of a wide family of efficient molecular glasses for ssDSSC. Our best materials exhibit similar power conversion efficiency compare to the standard spiro-OMeTAD. According to these preliminary results, we expect reaching power conversion efficiencies over 15% with our carbazole based hole transporting materials associated with peroskite sensitizer

Cette thèse porte sur la synthèse et la caractérisation de nouveaux semi-conducteurs organiques à base de carbazole et d'indolo[3,2-b]carbazole. La synthèse de petites molécules et de polymères a été accomplie dans le but de fabriquer des transistors organiques à effet de champ (TOECs). Plusieurs techniques de mise en oeuvre ont été utilisées pour déposer les films et obtenir les meilleures performances possibles. Tout d'abord, l'évaporation sous vide des petites molécules a permis d'obtenir des films avec un haut degré de cristallinité, qui furent analysés par diffraction des rayons-X (DRX) et par microscopie à balayage électronique (MBE). Dans le but de fabriquer des dispositifs à très faible coût, la synthèse de nouveaux matériaux a permis la mise en oeuvre par voie humide. La fabrication et la caractérisation des dispositifs montrent qu'il est possible d'obtenir de bonnes performances en TOEC même lorsque le matériau est déposé en solution. Finalement, de nouveaux polymères qui comportent des chaînes latérales fluorées ont été synthétisés pour mieux comprendre le changement d'organisation qui est induit lors de l'ajout de ces atomes de fluor comparativement aux atomes d'hydrogène

Seven naturally occurring pyranocarbazole alkaloids (pyrayafoline A–E, O-methylmurrayamine A and O-methylmahanine) have been obtained by total synthesis using a palladium(II)-catalysed oxidative cyclisation of a diarylamine to an orthogonally diprotected 2,7-dihydroxycarbazole as key step.

The electropolymerisation of a range of 5-substituted indoles has been shown previously to result in the formation of redox-active films. The oxidation potentials of both the indole monomers and their polymers can be altered by substitution of the monomer with different electron-withdrawing groups. Both the indole monomers and polymers also have high fluorescence quantum yields. However the fluorescence wavelengths of the indole polymers are not tuneable by substitution. In this thesis the work on the electropolymerisation of indole(s) is extended to two monomers which have larger conjugated systems than the indoles; indolo{3,2,1-jk}carbazole (IC) and pyrrolo{3,2,1-jk} carbazole (PC). A combination of computational, electrochemical and spectroscopic techniques have been employed to investigate both these monomers and their polymers. Computational confidence tests have been performed on a range of small organic molecules to assess methods of calculating oxidation potentials, radical cation spin density distributions and excited states using the software Gaussian 98. Calculations have predicted the oxidation potentials of such molecules to within 0.19 V of their experimental values. These calculated oxidation potentials are systematically underestimated. Gaussian 98 has been used to calculate the radical cation spin density distribution of indole and has been found to reproduce the results of previous calculations performed using the software DMol³.  Configuration interaction singles (CIS) calculations incorrectly predicted the energetic ordering of the two lowest singlet excited states of indole and carbazole. However CIS correctly predicted the dipole moment of the ^IL_a state to be larger than the dipole moment of the ^IL_b state of indole. The oxidation potentials of IC and PC have been measured experimentally and calculated. IC and PC have both been electropolymerised to form redox-active polymers. IC forms a conducting film which has been shown to contain two different dimers by mass spectrometry and NMR. Although successful in predicting the ring positions at which indole(s) link during electropolymerisation, radical cation spin density calculations have been shown to be unsuccessful in predicting the linkage sites for IC. The mechanism of electropolymerisation of IC has been shown to be similar to the mechanism of electropolymerisation of indole(s) with initial film formation occurring in solution, followed by linkage of IC radical cations which are adsorbed on the electrode surface. The diffusion coefficient has been measured from Koutecky-Levich plots as 5.9 x 10^-5 cm² s^-1 (±2.0 x 10^-3). The rate of film formation for IC has been shown to be approximately 0.8 times that of indole-5-carboxylic acid and 0.7 times that of 5-cyanoindole. Steady-state fluorescence spectroscopy in solution at room temperature has shown both the IC and PC monomers and their polymers to be highly fluorescent. There is no significant difference between the equilibrium geometries and potential energy surfaces of the IC monomer in the ground and first singlet excited states. However such a difference does not exist between the ground and first singlet excited states of the PC monomer. The electropolymerisation of each monomer produces a number of emitting species which have more extensive p-electron delocalisation than the monomers. The emission from the IC dimer peaks at 408 nm. IC electropolymerisation has been shown to proceed in a similar manner to indole electropolymerisation, with the first step the formation of dimer followed by the linkage of dimer units to form longer polymer species. The IC polymer has been found to be fluorescent in the solid state.

Le travail porte sur la synthèse, la caractérisation et l'étude des propriétés des polyesters à groupes carbazoliques n-substitues dans la chaîne. La première étape du travail à consisté à mettre au point la synthèse des monomères: les acides n-alkylcarbazole-3,6-dicarboxyliques (alkyl = butyl et octyl). Dans un deuxième temps, la synthèse en masse des polyesters a été réalisée, selon deux procédés: continu (a partir des diacides correspondants et de l'éthylène glycol) et discontinu (a partir du diester isole). La solubilité de certains des polyesters préparés a permis d'étudier la cinétique de polycondensation et d'évaluer les constantes de vitesse, ainsi que de déterminer leurs caractéristiques structurales (rmn #1#3c et #1h) et macromoléculaires. L'influence de la nature et de la concentration en catalyseur sur les masses molaires et la structure des matériaux a été étudiée et les conditions optimales de synthèse ont été déterminées. L'analyse thermogravimétrique des polyesters révèle qu'ils ont une excellente stabilité thermique jusqu'à 420c. L'étude thermique des échantillons par analyse enthalpique différentielle montre que certains sont amorphes, d'autres semi-cristallins présentant un comportement singulier, qui pourrait correspondre à l'existence d'une mesophase vitreuse. Des mesures de viscoelasticimétrie dynamique ont permis de déduire que les polyesters amorphes ont un module d'élasticité voisin de ceux des polyterephtalates d'éthylène glycol. Enfin, ces matériaux forment des complexes à transfert de charge avec des composés accepteurs d'électrons, révélant ainsi des propriétés photoconductrices.

Magíster en Química área de Especialización en Química Medicinal y Memoria para optar al Título de Químico
Los derivados quinónicos poseen interesantes aplicaciones en áreas de la química de materiales y medicinal. Estos compuestos pueden ser encontrados tanto en la naturaleza como obtenerse sintéticamente, su síntesis ha despertado interés, debido a la posibilidad de funcionalizarlas, con el objetivo de mejorar sus propiedades, y también obtener nuevas estructuras. En este trabajo se informa la síntesis y caracterización de una serie de amino-, tio- y carbazolquinonas estructuralmente relacionadas con calotrixinas. Para la síntesis de amino y tioquinonas se utilizó un protocolo de química verde, utilizando agua como solvente. En una segunda etapa, se realizó la ciclación de quinonas que presentan sustituyentes dadores o aceptores en posiciones no impedidas, mediante el uso de acetato de paladio (II)1. Estos compuestos fueron caracterizados espectroscópicamente mediante resonancia magnética nuclear (1H, 13C y experimentos bidimensionales), sus actividades biológicas preliminares fueron estudiadas en líneas celulares de carcinoma mamario de ratón TA3.
Quinone derivatives have shown interesting applications in diverse chemical areas such as materials and medicinal chemistry. These compounds can be found in nature or being synthesized, and their synthesis has awakened some interest because they can be functionalized, and new structures can be obtained. In this work the synthesis and characterization of a series of amino-, tio- and carbazolquinones structurally related to Calothrixins are reported. For amino and tioquinone-derivative synthesis, a green chemistry protocol has been followed, using water as solvent. In a second stage, quinones containing donor or acceptor moieties not sterically hindered, were cyclized using Palladium (II) acetate 1. The quinone derivatives were characterized utilizing nuclear magnetic resonance techniques (1H, 13C and bidimensional), and their preliminary biological activities were studied using TA3 mammary carcinoma cells from mice
Fondecyt

Nous avons développé une réaction d’aminobenzannélation, c’est-à-dire une réaction permettant la formation simultanée d’un noyau benzénique et d’une liaison amine, qui, dans des conditions douces et sans catalyseur, a permis dans un premier temps la formation d’aminoquinoléines, d’aminocarbazoles et d’aminodibenzofuranes originaux diversement substitués. Cette réaction d’aminobenzannélation, appliquée à la formation d’acridines, a aussi permis la synthèse en sept étapes d’un nouveau ligand pour la formation de complexes organométalliques antitumoraux de la famille du cis-platine. Ce ligand, en cours d’évaluation, pourrait permettre une vectorisation efficace vers une cible cellulaire précise et une sélectivité du complexe pour les cellules cancéreuses. Enfin, grâce à cette même aminobenzannélation catalysée ici par un acide de Brönsted, ou bien grâce à une voie de synthèse organométallique, le squelette tétracyclique des pyrido[2,3,4-kl]acridines, famille comportant plus de 80 molécules naturelles cytotoxiques, a pu être synthétisé efficacement en deux ou trois étapes
We have developped an aminobenzannulation reaction, which consists in a simultaneous formation of a benzenic ring and an amine bond. In smooth conditions and without any catalysts, this reaction allowed the synthesis of original and diversely substituted aminoquinolines, aminocarbazoles, and aminodibenzofurans. This aminobenzannulation reaction was applied to the formation of acridines, and allowed the synthesis in seven steps of a new ligand for the formation of antitumoral organometallic complexes related to the cis-platin family. This ligand could allow an efficient vectorization to a cellular target and improve the selectivity of the desired complex towards cancer cells. Finally, thanks to the same aminobenzannulation reaction now catalysed by a Brönsted acid, or thanks to an organometallic pathway, we were able to synthetize in two or three steps tetracyclic compounds of the pyrido[2,3,4-kl]acridine family, which contains more than eighty natural cytotoxic compounds

Nous décrivons la synthèse et la caractérisation de polymères et de verres moléculaires à base de carbazole pour la réalisation de dispositifs électro-optiques. Nous avons synthètisé des polycarbazoles, associant la conductivité ionique de chaînes oxyéthylènes pendantes et les propriétés électrochromes des carbazoles par polymérisation chimique et électrochimique. Puis, nous avons élaboré un réseau dérivé de l'oligo[N(2,3-epoxy-propyl)carbazole] à branches pendantes riches en unités oxyéthylènes. Pour des applications en électroluminescence, nous avons synthètisé le poly(3,4-éthylènedioxythiophène-co-3,3'-bis(N-(3,6,9-trioxadécyl)carbazole)) par couplage de Stille, puis étudié les propriétés électrochimiques et optiques de ce copolymère alterné. Enfin, nous avons synthètisé et étudié des molécules organiques possédant des propriétés de verre moléculaire utilisables comme sous couche injectrice de trous. L'électropolymérisation de certains de ces verres moléculaires a également été effectuée pour stabiliser le verre
We describe the synthesis and the characterization of polymers and molecular glasses to basis of carbazole for the realization of electrooptic devices. We have synthesized polycarbazoles, associating the ionic conductivity of chains hanging oxyethylene and electrochromic properties of carbazoles by chemical and electrochemical polymerization. Then, we elaborated a network drifted of the oligo[N(2,3-epoxy-propyl)carbazole] to rich hanging branches in oxyethylene units. For applications in electroluminescence, we have synthesized the poly(3,4 ethylenedioxythiophene-co-3,3'-bis(N-(3,6,9-trioxadecyl)carbazole)) by coupling of Stille, then studied the electrochemical and optic properties of this alternate copolymer. Finally, we have synthesized and studied the organic molecules possessing properties of molecular glass usable as coins injection layer of holes. The electropolymerisation of some of these molecular glasses has also been done to consolidate the glass

Certains pyridocarbazoles tels que l'ellipticine et l'olivacine sont connus pour leur activité anti-tumorale. Ces dérivés ont subi de nombreuses modifications structurales afin de connaitre leur mode d'action et de préparer des composés ayant une activité plus élevée. Dans cette optique, les travaux présentés, concernent la synthèse de nouveaux analogues des pyridocarbazoles. Les dérivés tétracycliques sont obtenus à partir des tétrahydrocarbazolones par construction d'hétérocycles à la place du noyau pyridinique. Une première partie décrit la synthèse des tétrahydrocarbazolones et de leurs dérivés méthyles. Ces cétones sont préparées par synthèse indolique de Fischer à partir de cyclohexanédiones méthylées ou non. De nouvelles conditions ont été étudiées afin d'améliorer les résultats des cyclisations et de généraliser ces méthodes aux dérivés méthyles. Une seconde partie traite de la synthèse des tétracycles aux dépens des tetrahydrocarbazol-1-ones et -4-ones. Ainsi, de nouveaux dérivés tels que des furo-, thiéno-, sélénolo-, sélénadiazolo- et pyrazolocarbazoles ont été préparés
Many studies toward the synthesis of pyridocarbazoles alkaloïds like ellipticine and olivacine have been made in recent years. However, few examples of the replacement of the pyridine ring in the natural structure by other heteroaromatic systems have been described. Using the reactivity of the ketone moiety in the tetrahydrocarbazolones, we have built up several heterocycles condensed to the carbazole moiety. In the first part, we describe the preparation of the tetrahydrocarbazolones by Fischer indole synthesis, starting from cyclohexanediones or méthyl-cyclihexanediones. Studies of the indolisation conditions allowed improvement in the results of the Fischer cyclisation and also access to the methyl- and dimethyl-tetrahydrocarbazolones. In the second part, we develop the preparation of the pyridocarbazoles analogues. Thus, the synthesis of furo-, thieno-, seleno-, pyrazolo- and selenadiazolo- annelated carbazoles ares presented

Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disease in the elderly. Senile plaques and nerve cells in the fiber entanglement [neurofibrillary tangle (NFT)] are the significant pathological features. Currently, clinical drugs cannot effectively treat AD and reverse its pathogenesis. Therefore, it is of great importance to research and development of new AD therapy drugs. Carbazole-based cyanine is a type of synthetic small molecule compound that shares a common base with different functional groups; for example, SLOH, SLM, and SLCOOH. They exhibited selective binding to Aβ peptides and showed strong inhibition of Aβ peptide aggregation. It was found that one of the cyanines, SLOH, could significantly improve the cognitive ability of 3× Tg-AD mice treated for 40 days from the age of 4 months. In vivo, SLOH reduced Aβ levels and decreased hyperphosphorylation of tau both in the hippocampus and cortex by downregulating the activity of Akt/GSK3β and protein phosphatase 2A, SLOH can also activate the calcium pathway through activating CAMKII and cAMP-response element-binding (CREB). SLM significantly improved cognitive deficits in AD mice both in AD mice aged 4 months and 8 months. Both oligomeric Aβ and phosphorylated tau were decreased, and this was due to the activation of autophagic flux. The other cyanine compound SLCOOH also exhibited significant improvement in the cognitive ability of 4-month 3× Tg-AD mice after two months of treatment. There was significantly reduced Aβ deposition, decreased total tau, and reduced tau hyperphosphorylation by inhibiting the activities of glycogen synthase kinase-3β in 4-month 3× Tg-AD mice. SLCOOH treatment cleared Aβ and tau by upregulating the autophagy pathway, which inhibited the activity of mTOR/p70S6K. Moreover, SLCOOH structurally restored synapses and spines and regulated the Ca2+/CaMKII/CREB signaling pathway, leading to enhanced synaptic plasticity and cognitive ability in AD mice. Furthermore, we found SLCOOH ameliorated synaptic deficits by downregulating N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR), thereby modulating intercellular calcium ion (Ca2+) loading and upregulating neuronal calcium dependent signaling. Thus, our results demonstrated that these three carbazole-based cyanines mitigated cognitive decline by targeting Aβ and tau pathology in 3× Tg-AD mice. Those data strongly support that these three carbazole-based cyanines as a potent therapy for AD.

Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disease in the elderly. Senile plaques and nerve cells in the fiber entanglement [neurofibrillary tangle (NFT)] are the significant pathological features. Currently, clinical drugs cannot effectively treat AD and reverse its pathogenesis. Therefore, it is of great importance to research and development of new AD therapy drugs. Carbazole-based cyanine is a type of synthetic small molecule compound that shares a common base with different functional groups; for example, SLOH, SLM, and SLCOOH. They exhibited selective binding to Aβ peptides and showed strong inhibition of Aβ peptide aggregation. It was found that one of the cyanines, SLOH, could significantly improve the cognitive ability of 3× Tg-AD mice treated for 40 days from the age of 4 months. In vivo, SLOH reduced Aβ levels and decreased hyperphosphorylation of tau both in the hippocampus and cortex by downregulating the activity of Akt/GSK3β and protein phosphatase 2A, SLOH can also activate the calcium pathway through activating CAMKII and cAMP-response element-binding (CREB). SLM significantly improved cognitive deficits in AD mice both in AD mice aged 4 months and 8 months. Both oligomeric Aβ and phosphorylated tau were decreased, and this was due to the activation of autophagic flux. The other cyanine compound SLCOOH also exhibited significant improvement in the cognitive ability of 4-month 3× Tg-AD mice after two months of treatment. There was significantly reduced Aβ deposition, decreased total tau, and reduced tau hyperphosphorylation by inhibiting the activities of glycogen synthase kinase-3β in 4-month 3× Tg-AD mice. SLCOOH treatment cleared Aβ and tau by upregulating the autophagy pathway, which inhibited the activity of mTOR/p70S6K. Moreover, SLCOOH structurally restored synapses and spines and regulated the Ca2+/CaMKII/CREB signaling pathway, leading to enhanced synaptic plasticity and cognitive ability in AD mice. Furthermore, we found SLCOOH ameliorated synaptic deficits by downregulating N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR), thereby modulating intercellular calcium ion (Ca2+) loading and upregulating neuronal calcium dependent signaling. Thus, our results demonstrated that these three carbazole-based cyanines mitigated cognitive decline by targeting Aβ and tau pathology in 3× Tg-AD mice. Those data strongly support that these three carbazole-based cyanines as a potent therapy for AD.

Le travail présenté concerne l'étude et la réalisation d'un micro-laser plastique de type dfb (distributed feedback) base sur l'utilisation d'un milieu actif carbazolique émettant dans la région bleue du spectre. Nous avons tout d'abord caractérisé par spectroscopie d'absorption et d'émission des molécules carbazoliques, (etcz) 2 et poly-(etcz) 2, nouvellement synthétisées au laboratoire de recherches sur les macromolécules (u. P. N). Outre la détermination des paramètres photophysiques fondamentaux de ces candidats lasers, notre étude révèle l'existence d'une phosphorescence à température ambiante lorsque les molécules sont dans une matrice de pmma. Bien que cette émission de longue durée puisse être exploitée pour augmenter l'efficacité de dispositifs électroluminescents, celle-ci doit plutôt être considérée, en pompage optique, comme une perte dans le bilan effectue pour l'obtention d'une émission stimulée. Parallèlement, nous avons cherche à réaliser une microcavité laser a l'aide de réseaux de Bragg. L'objectif est de réaliser, par voie laser, une modulation périodique d'un milieu de faible épaisseur permettant d'une part un guidage de modes et d'autre part un gain conduisant a une émission stimulée. Nous employons pour cela un masque de phase au contact de l'échantillon à graver (film ou pmma dope) sous irradiation par un laser écimerai a 193 nm. On obtient ainsi une modulation d'environ 1 m et d'une amplitude de 400 nm. L'application de cette technique a un film de pmma de 700 nm d'épaisseur dope de rhodamine 6g permet de démontrer la faisabilité de l'expérience. Par pompage optique à 532 nm de la région modulée nous mettons en évidence un pic unique qui est la signature d'une émission laser mono-mode. Compte-tenu de la période du réseau utilise, l'ordre de Bragg de cette émission laser est élevé (l=6). Ce résultat nous permet d'envisager le pompage a faible flux des composes carbazoliques avec l'utilisation d'un réseau de plus faible périodicité (140 nm).

Le développement récent de deux nouvelles classes de matériaux, les 2,7-carbazoles et les indolo[3,2 b]carbazoles, a ouvert la porte à de multiples applications. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux polymères dérivés de ces structures pour une application dans le domaine des transistors organiques à effet de champ (TOEC) et des cellules photovoltaïques organiques (CPO). Les synthèses des premiers poly(indolo[3,2 b]carbazole)s ont permis de mieux comprendre les propriétés électroniques de cette classe de polymères. Des études électrochimiques ont permis de mieux comprendre le mécanisme de conduction des charges dans ces polymères. Par l’optimisation de la structure des monomères de 2,7 carbazole et d’indolo[3,2 b]carbazole, nous avons augmenté la solubilité et l’organisation structurale des polymères correspondants. L’optimisation des systèmes catalytiques de polymérisation nous a permis d’augmenter les masses molaires des polymères résultants. L’effet combiné de la masse molaire élevée et de l’organisation structurale a été étudié par TOEC. Dans une configuration optimale, une mobilité de 2.2 × 10-3 cm2.V-1.s-1 a été atteinte pour des poly(2,7-carbazole)s et de 2.3 × 10-2 cm2.V-1.s-1 pour des poly(indolo[3,2 b]carbazole)s. Ces résultats prometteurs ont mené au développement de polymères pour les CPOs. Les structures des monomères développées pour les TEOCs ont été reprises. Seul le 2,7 carbazole portant une chaîne latérale spécifique (9-heptadécanyle) même à des polymères intéressants en CPO. L’ajout d’unités pauvres en électrons par copolymérisation a permis de réduire la largeur de bandes interdite de différents polymères. On obtient ainsi d’excellents candidats couvrant une vaste partie du spectre solaire (650 – 1200 nm) pour une collecte idéale des photons. Par des calculs de chimie quantique (DFT), les meilleurs candidats ont été choisis en fonction de la position du niveau énergétique HOMO et LUMO idéale pour les CPOs. L’ajustement des niveaux énergétique favorise un transfert optimal d’électrons du polymère à l’ester méthylique de l’acide [6,6]-phényl C61 butyrique (PCBM). Cette étude a démontré l’importance de la solubilité, des masses molaires, de la morphologie, des prédictions théoriques et surtout de l’organisation structurale des polymères dérivés du poly(2,7-carbazole) pour obtenir d’excellentes performances (5.8 % AM 1.5G, 1000 W.m-2) en cellules photovoltaïques.
Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO
CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO
Materiais bidimensionais apresentam possibilidades de funcionalização que os tornam versáteis para diversas aplicações, tais como em dispositivos eletrônicos. A presença de poros nesses materiais pode trazer novas funções, como adsorção de gases, liberação controlada de fármacos e catálise. Os covalent organic frameworks (COFs) são uma nova classe de materiais orgânicos porosos cristalinos que têm recebido destaque em química reticular. O objetivo dessa dissertação é apresentar a síntese e caracterização de quatro novos COFs baseados em carbazóis, que constitui uma classe de compostos utilizada na obtenção de polímeros condutores. O bloco de montagem principal utilizado foi o 3,6-diamino-9H-carbazol e as fontes de aldeído foram triformilfloroglucinol, triformilfenol, 1,3,5-tri(4-formilfenil)benzeno e triformilbenzeno para a síntese do RIO2, RIO3, RIO5 e RIO6, respectivamente. RIO2 e RIO3 apresentaram-se sob a forma ceto enamina e imina, respectivamente, além de pouca cristalinidade e baixa área específica. Através de cálculos baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT), foi verificado que esses COFs apresentam suas folhas deslocadas e rotacionadas devido às interações eletrostáticas e para minimizar os momentos de dipolo das ligações N-H dos carbazóis. RIO5 e RIO6 também se apresentaram pouco cristalinos e com áreas específicas baixas. Apesar desses resultados, esses materiais ainda podem ser aplicados em eletrônica orgânica por apresentarem estrutura química compatível com tal aplicação.
Two-dimensional materials have functionalization possibilities that make them versatile for various applications such as in electronic devices. The presence of pores in these materials can give new features to them, such as gas adsorption, drug delivery and catalysis. The covalent organic frameworks (COFs) are a new class of crystalline porous organic materials that have been prominent in reticular chemistry. The purpose of this work is to present the synthesis and characterization of four new COFs based on carbazoles, which are a class of compounds used to obtain conductive polymers. The main building block used was 3,6-diamine-9H-carbazole with the aldehyde sources were triformylphloroglucinol, triformylphenol, 1,3,5-tri(4 formylphenyl)benzene and triformylbenzene to obtain RIO2, RIO3, RIO5 and RIO6, respectively. RIO2 and RIO3 are in keto-enamine and imine form, respectively, as well as have low crystallinity and low specific area. Calculus based on Density Functional Theory (DFT) found that these COFs present their sheets displaced and rotated due to electrostatic interactions and to minimize the dipole moments of the N-H bonds of carbazoles. In an attempt to avoid the absence of pores, RIO5 and RIO6 materials were synthesized, however these COFs also performed poorly crystalline and with low specific areas. Despite these results, these materials can also be applied in organic electronics by presenting chemical structure compatible with such application.

L’objectif de ce travail de thèse était d’élaborer de nouveaux matériaux susceptibles de favoriser la production de porteurs de charges électriques libres. En effet, l’utilisation de composés organiques pour fabriquer des cellules photovoltaïques nécessite la présence simultanée d’un matériau dopable positivement et d’un autre dopable négativement possédant des niveaux énergétiques adéquats pour produire électrons et trous dissociés. La synthèse et les caractérisations physico-chimiques de dérivés de carbazoles et de pérylènes ont d’abord été abordées. L'implication de ces deux familles de molécules dans l’élaboration par voies photochimique et électrochimique, de réseaux interpénétrés et semi-interpénétrés de polymères ainsi que leurs caractérisations physico-chimiques ont ensuite été étudiées. L’intérêt de cette mise en œuvre dans les cellules solaires pourrait être de favoriser un meilleur contact entre le donneur et l’accepteur d’électrons tout en réduisant les séparations de phases
The purpose of this work was to develop new materials that would promote the generation of free charge carriers. Indeed the use of organic compounds to elaborate photovoltaic devices requires the simultaneous presence of positively and negatively dopable materials with adequate energy levels to produce dissociated electrons and holes. First synthesis and physico-chemical characterizations of carbazole and pérylène derivatives have been discussed. Then, the involvement of these two molecule families in the elaboration of (semi)-interpenetrating polymers by photochemical and electrochemical ways have been studied. The interest of this process in photovoltaic devices could be to encourage a better contact between electrons donor and acceptor while reducing phase separation

La recherche de nouvelles substances antitumorales pour combattre le cancer passe souvent par la pharmacomodulation de molécules actives existantes. Ainsi, un analogue indolique de la sampangine comme intercalant de l'ADN, et des dérivés carbazoliques, pyridiniques, pyraziniques et indoliques comme ligands ont fait l'objet de nos travaux. Cet analogue indolique de la sampangine, molécule naturelle, est constitué d'un motif pentacyclique. Nous avons synthétisé une pyridine disubstituée sur les sommets 2 et 4 puis condensé l'indole 3-carbaldéhyde sur le sommet 3. Nous n'avons pas pu générer le cycle quinone par fermeture anionique ou électrophile sur le sommet 2 du motif indolique. Par ailleurs, nous avons élaboré des dérivés constitués de trois hétérocycles, un carbazole central substitué en 3 et 6 par deux noyaux aryliques portant des chaînes hydrophiles. Nous avons remplacé le carbazole central par une pyridine ou une pyrazine. Puis nous avons conservé le noyau pyridinique et fait varier les deux motifs périphériques, synthétisant les (bisindoles)pyridines et les pyridines disubstituées par un motif indolique et un motif arylique. L'évaluation biologique de ces composés a été effectuée.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2001.
Title from document title page. Document formatted into pages; contains ix, 82 p. : ill. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 70-80).

Compostos heterociclos estão muito presentes em nossas vidas, desde processos biológicos até em fármacos. Dentre esses compostos, os carbazóis, vem ultimamente se mostrando promissores como alternativa terapêutica para diversas doenças, principalmente para o câncer. Muitos carbazóis são produtos naturais, como é o caso das Claurailas A-D. Baseando-se na estrutura da Clauraila A, esse trabalho propôs o desenvolvimento de uma biblioteca de análogos desse alcaloide a fim de prospecção biológica. Para a síntese da Clauraila A foram estudadas condições ideais da ciclodeidrogenação da diarilamina precursora desse alcaloide, através da reação de Åkermark-Knölker. Para a obtenção dessa diarilamina, foi realizado uma otimização da reação de aminação de Buchwald-Hartwig. Com o processo otimizado, foram obtidos diversos carbazóis, com diferentes padrões de substituição, em rendimentos bons à moderados, entre eles estão os produtos naturais 6-metoximurraianine e Clausenal. O rendimento global obtido na síntese desses produtos naturais e da Clauraila A são semelhantes aos previamente descritos na literatura, no entanto, em nosso trabalho foi realizada a síntese deste alcaloide em número reduzido de etapas. Durante o processo de otimização da reação de Åkermark-Knölker foi demonstrado, pela primeira vez, o uso de acetilacetonato de paládio como fonte de paládio II alternativa ao acetato de paládio. Além disso, com esses resultados foi possível inferir o possível mecanismo dessa reação. Adicionalmente, após tentativas por diversas alternativas sintéticas, foram obtidos compostos dimetilcromenos a partir de aminofenóis utilizando prenal e ácido fenilborônico, que podem ser úteis na síntese de outros carbazóis, como a Clauraila B.
Heterocyclic molecules are very important class of compounds in biological processes and drugs designing. Among all of them, carbazoles show great applicability for treatment of several diseases, especially against cancer. Many carbazoles are natural products, and one of our interests is Clauraila A. This work is based on the Clauraila A structure to development of a library of carbazoles for biological applications. The optimal conditions of the Åkermark-Knölker cyclodehydrogenation of diarylamine was studied to obtaind the carbazole core. The diarylamines were obtained by the optimized Buchwald-Hartwig amination reaction. This synthetic strategy was used to obtain the range of carbazoles, with different substituents in good and moderate yields, including natural products 6-methoxymurrayanine and Clausenal. The overall yield obtained in the synthesis of the natural products were similar to those previously described in the literature, however, unlike the literature our synthesis involved a reduced number of steps to obtain the desired product. In the optimization step of Åkermark-Knölker reaction, we first applied palladium (II) acetylacetonate instead of palladium (II) acetate. Moreover, with the achieved results the possible mechanism of this reaction was proposed. Additionally, after several attempts, dimethylchromenos were obtained from aminophenols using prenal and phenylboronic acid, which will be useful in the synthesis of other carbazoles, such as Clauraila B.

Novel molecular materials have been the focus of a dynamic international research effort in recent years, due to their many possible applications. One such application is electrochromic devices. This thesis is concerned with the electrochromic properties of Carbazole Modified Polysiloxanes (CMPs). Electrical cross-linking forms thin films of electrochromic material adherent to either Gold of Indium Tin Oxide (ITO) substrates. Film preparation conditions are studied using analysis techniques, with constant current deposition at 50μAcm^-2 found optimal. Thin films of CMP are found to be transparent in the reduced state, and deep green in the oxidised state, similar to the colour change of cross-linked polyvinyl carbazole. However the increased flexibility of the polysiloxane backbone leads to increased cross-linking efficiencies and therefore higher densities of dicarbazolyl moieties (colouration centres). Studies reveal the density in CMP films to be ≃ 10^19-20cm^-3. Cyclic voltammetry and potential-step chronoamperometry are used to study the dynamics of charge transfer in CMP films. The data suggests that the colouration step is rate limited by charge transfer across the electrolyte-film interface, while the bleaching step is controlled by a double charge extraction mechanism dependent on colour-ion mobility. Film lifetime, defined as the number of redox cycles a film may undergo whilst maintaining acceptable colour contrast, is measured under a wide range of conditions. Deposition conditions and switching potential are found to have a strong influence, whilst counter-ion choice (C1O₄', PF₆ or BF₄) has only a weak influence. Film lifetimes of ≃ 3 x 10³ are observed with contrast ratios of ≃ 9.

The heterocyclic carbazoles are privileged scaffolds present in many biologically active naturally occurring and synthetic compounds. Herein, we disclose our investigations into new approaches towards the diastereoselective synthesis of highly functionalised tetrahydropyrrolo[3,4-a] carbazole derivatives, and the subsequent evaluation of their biological activities. Our synthetic methodology is based on an initial intermolecular Diels-Alder (D-A) reaction between a substituted 3-vinyl-1H-indole 1, containing an electron withdrawing N-protecting group, and a range of dienophiles. This key step allows access to a variety of the D-A cycloadducts 2 in good yields (64-85%) and as single diastereomers, arising from an endo selective D-A cycloaddition (Scheme 1). Scheme 1. D-A reaction of N-protected, substituted 3-vinyl-1H-indole 1 The new alkene bond generated in the D-A reaction is highly reactive towards electrophiles and has a propensity towards migration, to rearomatise the indole ring. Thus we decided to exploit this reactivity to generate our target pyrrolo[3,4-a]carbazoles using a number of different approaches (Scheme 2). Route 1: D-A cycloadducts 2 was further functionalised using an intermolecular ene reaction to afford the tetrahydropyrrolo[3,4-a]carbazoles 3. Route 2: Alternatively intramolecular carbonyl-ene reactions of D-A cycloadducts 2 were investigated as a route to polycyclic tetrahydropyrrolo[3,4-a]carbazoles 4. Route 3: Finally bromination of the reactive alkene followed by in situ trapping with a nucleophilic amines gave access to amine functionalised tetrahydropyrrolo[3,4-a]carbazoles 5. These could in turn be deprotected via a PtO2 catalysed hydrogenation to give a focussed library of biologically active molecules 6. Scheme 2. Synthetic approaches towards functionalised pyrrolo[3,4-a]carbazole.