Littérature scientifique sur le sujet « Cancro del colon-retto »

Introduzione: il cancro del colon-retto (CCR) rappresenta un neoplasia di grande impatto sociale. È la seconda causa di morte per tumore in Italia come del resto in tutta l Europa. Materiali e metodi: da Marzo 2003 ad Aprile 2006 nel Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Trapianti d Organo e Tecnologie Avanzate dell AOU Gaspare Rodolico di Catania sono stati sottoposti a chirurgia per neoplasia del colon-retto 193 pazienti, e successivamente 144 sono stati sottoposti a programma predefinito di follow up per 5 anni. Risultati: il primo dato che emerge dalla letteratura e dai nostri risultati, è che il follow up per pazienti sottoposti a chirurgia per CCR è utile. Discussione e conclusioni: il principale scopo del programma di follow up dopo chirurgia radicale del CCR o qualsiasi altra neoplasia è quello di migliorare la sopravvivenza del paziente. Il costo della sorveglianza è sicuramente uno degli argomenti più dibattuti in tema di follow up per cancro colo-rettale sebbene sembra a nostro avviso accettabile nell arco dello svolgimento nei cinque anni. Un follow up di tipo intensivo presenta risultati in termini di sopravvivenza migliore rispetto ad uno di tipo minimalista.

The main aim of this work is to explore the relationship between survival to tumors and individual socio-economic characteristics and the Census tract where the considered persons reside. Cancer is, in fact, a chronic disease whose clinical history has a strong relationship with the socio-economic factors, in particular as regards access to medical care and the chance of a timely diagnosis, i.e. the factors that mainly influence the therapeutic results. The considered data are referred to the patients resident in the Umbria region. Women with breast cancer diagnosed in the period 1/1/2001-31/12/2010 (8,317 cases) and individuals of both genders with colorectal cancer diagnosed in the same period (12,087 cases) were considered. The follow-up of cases stopped to 31/12/2012, the most recent available data. We have chosen to study these tumors, because they are the most widespread in the Italian population and the literature has shown how the socio-economic characteristics of the patients affected by these cancers are associated with significant differences in their survival. For all patients we collected: data coming from the Umbrian Cancer Registry (CR) about variables that describe age, gender, status in life, diagnosis, tumor characteristics and treatment; individual socio-economic information about marital status, educational level and employment status, provided by every Umbrian municipality Registry; the variables that describe the socio-economic characteristics of the Census tract where every considered patient used to live (Census of Population and Housing 2001), made available by the Regional Statistics Office. The Umbria region was chosen for the high quality of the data that the regional information system can make available, in particular as regards the local CR, thanks to the strong operational integration that exists between the different data sources. The datasets for the considered diseases have been built by deterministic record linkage, which put in connection information from the CR with those from the municipal Registry Offices and the Census. It was possible to automatically link the data of 8,209 women with breast cancer (98.7% of the total) and 11,749 cancer patients of colorectal cancer (97.2% of the total). Manual procedures for the identification and correction of errors allowed to recover also the unrelated cases, reaching 100%. A multilevel mixed effects parametric survival model, which allowed to use all the individual and area variables as responsible for the fixed effects and the Census tract of residence as responsible for the random effects, was used for survival analysis. In addition to the effects generated by the medical variables, the results showed that marital status at the individual level will help to change the survival, with better chances of overcoming the disease for married than unmarried or widowed. This is obviously an indirect effect, which expresses the need for social and family support, also occurring at the area level for breast cancer, where the structural dependency index decrease the chances of survival. For colorectal cancer, however, the relevant area-wide variable is the ageing index. The results seem to confirm what was found by recent national and international studies, which attached to the social and family capital a particularly significant role in having an early diagnosis, properly following the care and thus improving the chances of surviving to cancer. It is, however, reduced the role of the socio-economic characteristics that traditionally are associated with health inequalities, i.e. the education level and the professional status.

Background At present the only prognostic system routinely employed for the management of gastric cancer patients is the TNM staging classification, that identifies broad risk categories with a significant prognostic variability within each stage, which makes TNM a suboptimal predictive tool on the single patient basis. Only 10-20% of patients with liver metastases from colorectal cancer is resectable with radical intent and 60-70% will develop a relapse despite apparently curative surgery. Both these classes of patients therefore would benefit from additional treatments after surgery such as adjuvant chemotherapy. We need new prognostic factors that can identify patients at high risk to be submitted to treatment. Aim of the study To study circulating tumor cells by gene profiling the peripheral blood in order to identify prognostic biomarkers that add independent prognostic power to the conventional staging systems. This might allow for a better stratification of patients’ risk and thus a better therapeutic management of gastric cancer and metastatic colorectal cancer patients, especially in the adjuvant setting. Patients, materials and methods 70 patients, affected with gastric adenocarcinoma at different TNM stages of disease who underwent radical surgery and 50 patients undergoing liver resection for metastases from colorectal cancer (stage IV) were enrolled in the study. Immediately before surgery, a sample of peripheral blood was withdrawn from each patient. For each sample, RNA was extracted and utilized for quantitative real time PCR evaluation of the expression of the following genes: CK19, CEA, VEGF, and Survivin for gastric cancer patients; CK19, CK20, CEA, VEGF, EGFR, CD133 and Survivin for colorectal liver metastases patients. Univariate and multivariate survival analysis was performed to investigate on the prognostic role of these biomarkers. Results After stepwise variable selection, Cox multivariate analysis of survival showed a significant association between overall survival and both TNM stage ad Survivin gene expression levels in peripheral blood of gastric cancer patients, while multivariate analysis confirmed the statistically significant association between both the radical resection and the transcriptional levels of CD133 and overall survival in colorectal liver metastases patients. In addition, Survivin transcriptional levels were higher in patients with gastric cancer as compared to the calibrator reference (obtained from the peripheral blood of healthy donors) in 98.6% of cases; analogously, CK19 was upregulated in 97.1% of cases. These findings support the hypothesis that the peripheral blood gene profile might be utilized also as a diagnostic marker in gastric cancer. Concluding remarks The positive findings of this pilot study are the basis for larger prospective studies in larger groups of gastric cancer and colorectal liver metastases patients, aimed to validate the prognostic power of Survivin and CD33 expression in peripheral blood of these two groups, respectively. Moreover it would be interesting to further explore also the potential diagnostic value of the peripheral blood gene profile in gastric cancer.
Presupposti dello studio Attualmente l'unico sistema prognostico utilizzato in clinica per i pazienti con cancro gastrico è la stadiazione TNM, che crea classi di rischio con prognosi significativamente diversa, ma con un’alta variabilità del rischio all’interno delle singole classi, risultando così uno strumento prognostico non ottimale a livello di singolo paziente. Solo il 10-20% dei pazienti con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto (CRC) risulta resecabile con intento radicale e di questi il 60-70% svilupperà una recidiva nonostante l’intervento potenzialmente curativo. Entrambe queste classi di pazienti necessitano di trattamenti aggiuntivi alla chirurgia come la chemioterapia adiuvante. Sono quindi necessari fattori prognostici nuovi, che permettano di individuare i pazienti ad alto rischio da indirizzare alla terapia. Scopo dello studio Studiare le cellule tumorali circolanti, attraverso il profilo di espressione genica nel sangue periferico, per individuare fattori prognostici indipendenti, in modo da rendere migliore la stratificazione del rischio e di conseguenza la cura dei pazienti con adenocarcinoma gastrico e con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto, con particolare riguardo alla selezione dei pazienti da trattare con terapia adiuvante. Pazienti, materiali e metodi Nello studio sono stati inclusi 70 pazienti con adenocarcinoma gastrico in diverso stadio TNM sottoposti a gastrectomia con intento radicale e 50 pazienti con metastasi epatiche da CRC sottoposti a chirurgia. Prima dell’intervento chirurgico, a ogni paziente è stato eseguito un prelievo di sangue venoso periferico, se ne è estratto l’RNA totale ed il corrispondente cDNA è stato utilizzato per l’analisi di espressione genica mediante PCR quantitativa. Per i pazienti con carcinoma gastrico sono stati valutati i geni CK19, CEA, VEGF, Survivin; per i pazienti con metastasi epatiche da CRC sono stati valutati i geni CK19, CK20, CEA, VEGF, EGFR, CD133 e Survivin. Per valutare il ruolo prognostico di ogni marcatore sono state effettuate le analisi di sopravvivenza uni- e multivariata. Risultati All’analisi multivariata secondo Cox della sopravvivenza globale, dopo selezione stepwise, sono risultati fattori prognostici indipendenti per i pazienti con cancro gastrico la stadiazione TNM e l’espressione del gene codificante per Survivin, mentre per i pazienti con CRC metastatico sono risultati fattori prognostici indipendenti la radicalità dell’intervento e l’espressione di CD133 nel sangue periferico. Inoltre Survivin era maggiormente espressa nei pazienti con carcinoma gastrico rispetto al calibratore (ottenuto dal sangue di donatori sani) nel 98.6% dei casi; analogamente CK19 era maggiormente espressa nel 97.1% dei casi. Questi dati supportano la possibilità dell’utilizzo dell’espressione genica nel sangue periferico anche come marcatore diagnostico del carcinoma gastrico. Conclusioni I risultati positivi di queste analisi costituiscono la base per la conduzione di più ampi studi prospettici nelle due patologie considerate, al fine di poter validare il valore prognostico dell’espressione di Survivin e CD133 nel sangue periferico dei pazienti rispettivamente con carcinoma gastrico e con CRC metastatico. Sarebbe inoltre di sicuro interesse confermare il significato diagnostico del profilo genico del sangue periferico nel cancro gastrico.

BACKGROUND The number of patients with colorectal cancers (CRCs) invading the submucosa (pT1) resected during colonoscopy is increasing due to the screening. Such tumors are potentially metastatic, but only 15% of patients have nodal involvement. Histologic criteria currently used for selecting patients needing resection are imprecise and most patients are overtreated. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and mismatch repair (MMR) status impact on CRC prognosis and could be risk factors of nodal metastasis. AIM To identify patients requiring completion surgery, the value of histologic variables, TILs, and MMR status as risk factors of nodal metastasis was investigated in screening detected and endoscopically removed pT1 CRCs. MATERIALS AND METHODS Histologic variables, CD3+ and CD8+ TILs, and MMR status were assessed in 102 endoscopically removed pT1 CRC. Univariate and multivariate analyses were used to evaluate the correlation with nodal metastasis. RESULTS Positive resection margin, evidence of vascular invasion and tumor budding, wide area of submucosal invasion, and high number of CD3+ TILs were associated with nodal metastasis in univariate analyses. Vascular invasion was statistically independent in multivariate analysis. Evidence of neoplastic cells in the vessels and/or at the excision border featured 5 out of 5 metastatic tumors and 13 out of 97 non-metastatic ones. CONCUSIONS Completion surgery should be mandatory only for patients with pT1 CRC with vascular invasion or with tumor cells reaching the margin. In all other cases, the treatment choice should be entrusted to the evaluation of the risk-benefit ratio of each patient considering the rarity of nodal metastasis.
INTRODUZIONE Il numero di pazienti con cancro colo-rettale (CCR) infiltrante la sottomucosa (pT1) rimosso durante colonscopia è in aumento per via dello screening. Tale tumore potenzialmente è già metastatico, ma solo un 15% di pazienti ha coinvolgimento linfonodale. I criteri istologi attualmente utilizzati per selezionare i pazienti che necessitino di una resezione di completamento sono imprecisi e la maggior parte dei pazienti subisce un trattamento eccessivo. I linfociti intra-tumorali (TILs) e lo stato del mismatch repair (MMR) condizionano la prognosi del CRC e potrebbero essere fattori di rischio di metastasi linfonodale. OBIETTIVO Per identificare i pazienti che necessitano di chirurgia di completamento, è stato valutato nei CRC pT1 identificati dallo screening e rimossi endoscopicamente il valore delle variabili istologiche, dei TILS e dello stato del MMR come fattori di rischio di metastasi linfonodale. MATERIALI E METODI Le variabili istologiche, i TILS CD3+ e CD8+ e lo stato del MMR sono stati valutati in 102 CRC pT1 rimossi endoscopicamente. Analisi univariate e multivariate sono state utilizzate per valutare la correlazione con la metastasi lindonodale. RISULTATI Il margine di resezione positive, la presenza di invasione vascolare e di budding tumorale, l'ampia area di invasione e l'elevato numero di TILs CD3+ erano associata alla metastasi linfonodale nelle analisi univariate. L'invasione vascolare era l'unica variabili indipendente all'analisi multivariata. La presenza di cellule neoplastiche intravascolari e/o a livello del margine di resezione caratterizzavano tutti e 5 i tumori metastatici e solo 13 tumori non metastatici su 97. CONCUSIONI La chirurgia di completamento dovrebbe essere indicata solo per i pazienti con un CRC pT1 con invasione vascolare o con cellule neoplastiche che raggiungono il margine di resezione. In tutti gli altri casi, la scelta del trattamento dovrebbe essere affidata alla valutazione del rapporto rischi-benefici di ciascun paziente tenendo in considerazione la rarità del coinvolgimento linfonodale.

Objective Colorectal cancer is one of the main challenges in public health: it is cancer with higher incidence in Western society, and is available for its early diagnosis a screening test which can be followed a treatment effective. In particular, Europe countries in the last decade have developed screening programs. A program was developed in Asl Milano 1 (Lombardia – Italy) from 2006 to nowadays. The objective of the study is to analyze the overall performance of colon rectal screening in ASL Milano 1 in the period 2006-12 Methods Every two years, 50–69 year olds receive a letter from Asl Milano 1 that invite them to go in a pharmacy and take a FOBT-kit (fecal occult blood test). People complete the test in the privacy of their own home. Kit must be reported in a pharmacy that sent it to the laboratory for analysis. Negative people is informed about test result by mail. Positive people is usually informed by a telephone call by a nurse of his health territorial unit that recommend a colonoscopy and book one in an hospital. Participation in the program is voluntary and there is no cost involved in completing the test or colonoscopy. Quality-assurance requirements were established to ensure safe procedures and practice in every clinical aspect of a screening-program Results From 2006 to 2012 a total of 722.605 individuals were invited to screening , 274.167 returned with a correctly placed stool specimen on FOBT cards, 565 and 3344 High risk adenoma were identified . Some indicator were calculated(reported only last year- 2011): subjects invited 91%, crude compliance 45%; adjusted adherence 46%; delay between FOBT screening and negative result 99% within 21 days; Positivity rate 5,4%; participation to colonoscopy 90%; complete colonoscopy rate 93%; Delay between the call for colonoscopy and the colonoscopy procedure ; 61% within 60 calendar days ; positive predictive value of FOBT at colonoscopy 3,1% for cancer and 21,9 %for high risk adenoma; 1/3 of cancers screen-detected are T1; sensibility 86% (IC 95% 83-89) specificity 97%. Conclusion The screening program has provided the public with a service that meets the needs and sustainable over the years. Limit in the organizational process is the waiting time for the provision of colonoscopy: impact significantly on the ability to increase screening performaces. iFOBT-based screening programmes showed a high performance in terms of sensitivity as estimated through the interval cancers rates.

Abstract I tumori umani caratterizzati da mutazioni della proteina chinasi BRAF, sono patologie aggressive con un andamento clinico sfavorevole e resistenza alla terapia. TRAP1 è un chaperone molecolare appartenente alla famiglia delle Heat Shock Protein 90 (HSP90) la cui espressione è alterata nei tumori umani. Nel contesto neoplastico, TRAP1 ha la funzione di regolare il metabolismo cellulare proteggendo la cellula tumorale dall’apoptosi indotta dai chemioterapici. Le funzioni svolte dalla proteina TRAP1 avvengono principalmente attraverso un controllo qualitativo su specifiche proteine indicate con il nome di “proteine clienti”. L’ipotesi che TRAP1 ha un ruolo nel regolare la funzione della proteina chinasi BRAF, deriva dall’osservazione preliminare che i livelli della proteina BRAF sono ridotti dopo il silenziamento di TRAP1 in cellule umane di carcinoma mammario e del colon retto in vitro ed in vivo. Questo studio evidenzia che TRAP1 è coinvolto nella regolazione della sintesi e della ubiquitinazione della proteina chinasi BRAF senza influenzare la stabilità di quest'ultima. Infatti, la sintesi della proteina BRAF è facilitata quando TRAP1 è espresso ad alti livelli, mentre un aumento della ubiquitinazione di BRAF è stato osservato dopo distruzione del network di TRAP1. Inoltre, il pathway di BRAF è modulato dall’attività di TRAP1 dato che il silenziamento di TRAP1 induce una riduzione della fosforilazione di ERK ed una inibizione del ciclo cellulare con conseguente accumulo delle cellule nella fase G0–G1 o G2–M del ciclo cellulare. Di particolare rilievo è il dato che evidenzia come la regolazione della chinasi BRAF da parte di TRAP1 è conservata nei carcinomi umani del colon retto nei quali inoltre le due proteine sono coespresse. Ulteriormente, l’impiego dell’inibitore farmacologico di TRAP1 e di HSP90 noto con il nome di HSP990, ha mostrato una elevata attività sul network di TRAP1 ed un potente effetto citostatico in cellule umane di carcinoma del colon retto recanti la mutazione BRAFV600E. Quindi la funzione di TRAP1 evidenziata in questo studio, rappresenta una nuova potenziale finestra terapeutica nei tumori umani caratterizzati dall’espressione dell’oncogene BRAFV600E e resisetnza alla convenzionale terapia farmacologica. Un ulteriore scopo di questo lavoro, considerato il ruolo svolto da TRAP1 nella carcinogenesi umana emerso negli ultimi anni, è stato quello di studiare l’espressione di TRAP1 in una coorte di carcinomi toridei (CT) umani di grado ben differenziato, scarsamente differenziato ed anaplastico. Infine, è stato valutato in vitro, l' effetto di TRAP1 nella protezione dall’apoptosi e nella proliferazione cellulare in linee umane di CT. I risultati ottenuti, indicano che l’espressione di TRAP1 aumenta progressivamente rispetto alla tiroide normale peritumorale, nel passaggio dal carcinoma tiroideo papillare ben differenziato, alla variante più aggressiva di quest'ultimo il carcinoma tiroideo papillare variante follicolare fino al carcinoma scarsamente differenziato. I carcinomi anaplastici della tiroide sono caratterizzati invece da un doppio modello di espressione di TRAP1. La maggioranza di essi, esprime alti livelli di TRAP1 mentre un piccolo sottogruppo è caratterizzato da completa assenza nell’espressione di TRAP1. Coerentemente con il potenziale coinvolgimento di TRAP1 nella progressione del carcinoma tiroideo, il silenziamento transiente di TRAP1 in linee umane di CT induce aumento della sensitività all’apoptosi indotta dal paclitaxel, inbizione della progressione del ciclo cellulare e riduzione del signaling di ERK1/2 MAPK. Di particolare interesse sono i dati ottenuti su linee di CT umane soggette all'effetto di inibitori farmacologici dell'attività di TRAP1. Tali dati indicano una significativa inibizione della proliferazione cellulare, riduzione del signaling di ERK1/2 MAPK e concomitante ripristino della sensibilità ad agenti chemioterapici. Questi dati suggeriscono dunque che l’aumentata espressione di TRAP1 è coinvolta nella progressione del carcinoma tiroideo e che l’inibizione di TRAP1 potrebbe rappresentare un potenziale target terapeutico per ridurre la proliferazione cellulare e la resistenza all'apoptosi nei CT umani. Abstract in English Human BRAF-driven tumors are aggressive malignancies with poor clinical outcome and lack of sensitivity to therapies. TRAP1 is a HSP90 molecular chaperone deregulated in human tumors and responsible for specific features of cancer cells, i.e., protection from apoptosis, drug resistance, metabolic regulation, and protein quality control/ubiquitination. The hypothesis that TRAP1 plays a regulatory function on the BRAF pathway, arising from the observation that BRAF levels are decreased upon TRAP1 interference, was tested in human breast and colorectal carcinoma in vitro and in vivo. This study shows that TRAP1 is involved in the regulation of BRAF synthesis/ubiquitination, without affecting its stability. Indeed, BRAF synthesis is facilitated in a TRAP1-rich background, whereas increased ubiquitination occurs upon disruption of the TRAP1 network that correlates with decreased protein levels. Remarkably, BRAF downstream pathway is modulated by TRAP1 regulatory activity: indeed, TRAP1 silencing induces (i) ERK phosphorylation attenuation, (ii) cell-cycle inhibition with cell accumulation in G0–G1 and G2–M transitions. It is worth noting that TRAP1 regulation on BRAF is conserved in human colorectal carcinomas, with the two proteins being frequently coexpressed. The dual HSP90/TRAP1 inhibitor HSP990 showed activity against the TRAP1 network and high cytostatic potential in BRAF-mutated colorectal carcinoma cells. Therefore, this novel TRAP1 function represents an attractive therapeutic window to target dependency of BRAF-driven tumors on TRAP1 translational/quality control machinery. In addition, TRAP1 role in thyroid carcinoma (TC) progression, still unaddressed at present, was investigated by analyzing its expression in a cohort of 86 human TCs and evaluating its involvement in cancer cell survival and proliferation in vitro. Indeed, TRAP1 levels progressively increased from normal peritumoral thyroid gland, to papillary TCs, follicular variants of papillary TCs and poorly-differentiated TCs. Interestingly, anaplastic thyroid tumors exhibited a dual pattern, the majority being characterized by high TRAP1 levels, while a small subgroup completely negative. Consistently with a potential involvement of TRAP1 along thyroid tumor progression, TRAP1 silencing resulted in increased sensitivity to paclitaxel-induced apoptosis, inhibition of cell cycle progression and attenuation of ERK signaling. Noteworthy, the inhibition of TRAP1 ATPase activity by pharmacological agents resulted in attenuation of cell proliferation, inibition of ERK signaling and revertion of drug resistance. These data suggest that TRAP1 upregulation is involved in TC progression and its inhibition may be regarded as potential strategy to target specific fearures of human TCs, i.e., cell proliferation and resistance to apoptosis.