Thèses sur le sujet « Cancers du côlon métastatiques »
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Barrier, Alain. « Prédiction du pronostic des cancers coliques non métastatiques par les profils d'expression génique ». Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066440.
Texte intégralRésumé :
Le but de ce travail était d’évaluer les possibilités d’utiliser les profils d’expression génique fournis par les puces à ADN pour prédire le pronostic des malades opérés d’un cancer du côlon de stade II. Quatre études, incluant des prélèvements (tissu tumoral, muqueuse colique saine) effectués chez des malades opérés d’un cancer du côlon, ont été réalisées. L’hybridation était réalisée sur des oligochips Affymetrix HGU133A. Les méthodes d’analyse incluaient la construction d’un prédicteur pronostique (gènes informatifs sélectionnés selon leur t-statistics, méthode de classification : technique des plus proches voisins ou analyse diagonale linéaire discriminante) puis l’estimation de ses performances par une procédure de validation croisée (leave-one-out, 3-fold, Monte Carlo). Les deux premières études suggèrent la possibilité d’utiliser les profils d’expression génique de la tumeur, mais aussi ceux de la muqueuse adjacente, pour prédire le pronostic des malades opérés d’un cancer du côlon non métastatique. Ce résultat est confirmé, pour les malades opérés d’un stade II, par les deux autres études : un prédicteur pronostique de 30 gènes, construit à partir de la tumeur, est associé à une exactitude de 76,3%, une sensibilité de 85,1% et une spécificité de 67,5%); un prédicteur pronostique de 70 gènes, construit à partir de la muqueuse saine, est associé à une exactitude de 81,8%, une sensibilité de 73,0% et une spécificité de 87,1%. La prédiction du pronostic des malades opérés d’un cancer du côlon de stade II par l’analyse du transcriptome paraît possible. Cela pourrait permettre de guider les indications de chimiothérapie adjuvante. Néanmoins, plusieurs étapes restent à franchir avant une éventuelle utilisation en pratique clinique courante.
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Meunier, Katy. « Influence du statut MSI et des principales altérations génétiques des cancers coliques sur l’évolution tumorale métastatique naturelle et après chirurgie ». Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066332.
Texte intégralRésumé :
Le premier objectif était d’étudier l’influence des mutations des tumeurs MSI (Microsatellite Instability) résultant de l’inactivation du système de réparation des mésappariements de bases (MMR) sur le potentiel invasif et métastatique, dans un modèle de greffe orthotopique sur souris NOD/SCID. Pour cela, nous avons utilisé la lignée de cancer colique MSI humain HCT116 déficiente en MLH1, une protéine clé du MMR, et sa lignée isogénique obtenue par transfection d’un vecteur d’expression de l’ADNc de MLH1. Des tumeurs sous-cutanées ont été établies à partir de ces lignées chez la souris, greffées sur le cæcum d’autres souris et réséquées pour moitié d’entre elles. Nos observations montrent que l’expression de MLH1 améliore l’évolution tumorale naturelle et après résection chirurgicale. Le deuxième objectif était de comparer les caractéristiques moléculaires de cancers coliques avec métastases hépatiques et/ou carcinose péritonéale dans une étude prospective multicentrique. Les régions du génome présentant des variations du nombre de copies ont été identifiées en comparant l’ADN des tissus sains et des différentes localisations tumorales avec des puces pan-génomiques "HumanCNV370". Le niveau d'altérations génomiques des tumeurs primitives ne présage pas de l’évolution, et la carcinose, comme les métastases peuvent différer entre elles et de la tumeur primitive. Cette hétérogénéité tumorale intra-individuelle a des conséquences importantes. La découverte d’une signature moléculaire dans la tumeur primitive propre à une évolution et la détermination des caractéristiques moléculaires des métastases pourraient permettre à l’avenir d’adapter la prise en charge thérapeutiqueThe first aim was to investigate the influence of mutations characteristics of tumours displaying microsatellite instability (MSI), due to mismatch repair system (MMR) deficiency, in tumour invasion and metastatic potential. For this purpose, we set up a model of orthotopic xenograft in NOD/SCID mice using the human MSI colon cancer cell line HCT116, deficient in MLH1, a key MMR actor and its isogenic cell line obtained by transfecting a wild type MLH1 cDNA expression vector. Subcutaneous tumours were first established in mice; then, tumours were grafted onto the caecum and either left in situ to evaluate the natural evolution, or resected to assess clinical outcome after surgery. Our observations show that the expression of MLH1 improves clinical outcome of mice who underwent a curative surgical resection or when tumours were left in situ. The second objective was to compare the molecular characteristics of colon cancer with liver metastases and/or peritoneal carcinomatosis in a prospective multicentre study. Genome regions with copy number variations were identified by comparing DNA isolated from normal tissues and the different tumour sites using pan-genomic "HumanCNV370" chips. The level of genomic alterations in primary tumours is not indicative of evolution, and carcinomatosis as metastases may differ from each other and from the primary tumour. The intra-individual tumour heterogeneity has important consequences in clinics. Identifying a molecular signature in the primary tumour able to predict evolution, and defining the molecular characteristics of metastasis, should help clinicians to improve the therapeutic management of patients with colon cancer in the future
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Maamer, Azzabi Aida. « Mécanismes moléculaires de l'acquisition d'une sensibilité à l'apoptose induite par l'ABT-737 et d'une résistance à l'anoïkis de cellules coliques métastatiques ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00966853.
Texte intégralRésumé :
La progression tumorale est la conséquence de multiples altérations génotypiques et phénotypiques; L'une d'entre elles, nécessaire à la formation de métastases, est l'acquisition d'une résistance à l'anoïkis, forme d'apoptose induite par la perte d'attachement à la matrice extra-cellulaire. Afin d'étudier l'anoïkis, nous avons utilisé deux lignées colorectales humaines isogéniques : la lignée SW480 dérivée de la tumeur primaire et sensible à l'anoïkis et la lignée SW620 dérivée d'une métastase ganglionnaire de cette même tumeur et résistante à l'anoïkis. Nous avons établi que dans les cellules SW480, l'anoïkis est une forme d'apoptose intrinsèque c'est-à-dire débutant à la mitochondrie et donc sous le contrôle des protéines de la famille Bcl-2. Parmi celles-ci, nous avons trouvé que seule la protéine proapoptotique à BH3-seul Bim était régulée différemment dans les deux lignées : tandis que son expression augmente de manière très significative dans les cellules SW480 cultivées en suspension, elle n'augmente que très peu dans les cellules SW620. De manière très intéressante, et malgré cette différence, les deux lignées se sont montrées être sensibles au BH3-mimétique ABT-737 mais seulement lorsqu'elles sont cultivées en suspension. Ces résultats indiquent que, qu'elles soient sensibles ou non à l'anoïkis, les cellules détachées sont " prédisposées à la mort " et que des composés semblables à l'ABT-737 tels que le Navitoclax ou l'ABT-199 pourraient avoir des propriétés anti-métastiques dans les tumeurs solides. Dans la seconde partie de ce travail, nous montrons que la protéine transmembranaire CDCP1 ( CUB Domain Containing Protein 1) semble nécessaire mais non suffisante pour protéger ces cellules contre l'anoïkis. CDCP1 est un substrat de Src mais sa phosphorylation sur tyrosine n'est pas impliquée dans cette protection. Finalement, nous avons identifié deux nouvelles protéines qui interagissent avec CDCP1 : l'ITGB4 et l'EphA2
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Douard, Richard. « Potentiel métastatique des cellules circulantes dans le cancer colorectal ». Paris 12, 2006. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002457730204611&vid=upec.
Texte intégralRésumé :
Les cellules malignes circulantes auraient un rôle majeur dans le processus métastatique des tumeurs épithéliales. Le but de ce travail a été d’en étudier le rôle pronostique dans le cancer colorectal à travers le développement de plusieurs techniques moléculaires de détection. La détection par RT-PCR CGM2 dans le sang périphérique préopératoire n’est corrélée ni à la survie ni à la survie sans récidive. La détection par RT-PCR à l’aide de deux marqueurs spécifiques du tissu colique (ACE/CGM2) permet soit d’augmenter la spécificité de la détection soit d’appréhender l’existence de plusieurs sous-populations de cellules circulantes. L’intérêt des techniques de RT-PCR quantitatives a été évalué pour CK20. La dissémination supplémentaire liée à l’exérèse des cancers colorectaux a été évaluée à 10% environ par une technique de RT-PCR qualitative multiplex (ACE/CGM2). Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des marqueurs spécifiques de cancer (MAGE). La valeur pronostique des cellules malignes circulantes dans les cancers du colon et de la prostate. L’intérêt des cellules circulantes dans la cavité péritonéale a été discuté. Une technique d’isolement cellulaire a permis de récupérer plus de 98% des cellules nucléées sanguines, devenant ainsi la première étape de l’étude physique du patrimoine génétique et du potentiel métastatique des cellules circulantesCirculating cancer cells have been thought to have a great part in the development of distant metastasis in epithelial tumours. The aim of this work was to assess their prognostic value in colorectal cancer using several detection techniques. RT-PCR CGM2 detection in the preoperative peripheral blood is not correlated with either survival or recurrence-free survival. RT-PCR detection using two specific markers of the colon tissue (ACE/CGM2) either allows to improve detection specificity or to label several subpopulations of circulating cells. The interest of quantitative RT-PCR techniques was assessed for CK20. The additional dissemination related to colorectal cancer excision has been assessed to be about 10% using a qualitative multiplex (ACE/CGM2) RT-PCR technique. These results were compared to those obtained with cancer-specific markers (MAGE). The prognostic value of circulating malignant cells has been compared in colorectal and prostate cancers. The potential interest of circulating cells in peritoneal cavity has also been studied. An isolation technique has allowed to retrieve more than 98% of blood nucleated cells and thus become the first step to the physical study of the genotype and metastatic potential of circulating cells
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Limacher, Jean-Marc. « Biomodulation du 5-fluorouracile dans les cancers colo-rectaux métastatiques ». Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1992. http://www.theses.fr/1992STR1M192.
Texte intégral
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Lemaire, Valérie. « Adénocarcinome du côlon : mise en évidence par RT-PCR de la dissémination hématogène de cellules coliques au stade métastatique ». Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P272.
Texte intégral
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Benzekry, Sébastien. « Modélisation, analyse mathématique de thérapies anti-cancéreuses pour les cancers métastatiques ». Thesis, Aix-Marseille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX10094/document.
Texte intégralRésumé :
Nous introduisons un modèle mathématique d'évolution d'une maladie cancéreuse à l'échelle de l'organisme, prenant en compte les métastases ainsi que leur taille et permettant de simuler l'action de plusieurs thérapies telles que la chirurgie, la chimiothérapie ou les traitements anti-angiogéniques. Le problème mathématique est une équation de renouvellement structurée en dimension deux. Son analyse mathématique ainsi que l'analyse fonctionnelle d'un espace de Sobolev sous-jacent sont effectuées. Existence, unicité, régularité et comportement asymptotique des solutions sont établis dans le cas autonome. Un schéma numérique lagrangien est introduit et analysé, permettant de prouver l'existence de solutions dans le cas non-autonome. L'effet de la concentration de la donnée au bord en une masse de Dirac est aussi envisagé.Le potentiel du modèle est ensuite illustré pour des problématiques cliniques telles que l'échec des anti-angiogéniques, les protocoles temporels d'administration pour la combinaison d'une chimiothérapie et d'un anti-angiogénique et les chimiothérapies métronomiques. Pour tenter d'apporter des réponses mathématiques à ces problèmes cliniques, un problème de contrôle optimal est formulé, analysé et simuléWe introduce a mathematical model for the evolution of a cancer disease at the organism scale, taking into account for the metastases and their sizes as well as action of several therapies such as primary tumor surgery, chemotherapy and anti-angiogenic therapy. The mathematical problem is a renewal equation with bi-dimensional structuring variable. Mathematical analysis and functional analysis of an underlying Sobolev space are performed. Existence, uniqueness, regularity and asymptotic behavior of the solutions are proven in the autonomous case. A lagrangian numerical scheme is introduced and analyzed. Convergence of this scheme proves existence in the non-autonomous case. The effect of concentration of the boundary data into a Dirac mass is also investigated.Possible applications of the model are numerically illustrated for clinical issues such as the failure of anti-angiogenic monotherapies, scheduling of combined cytotoxic and anti-angiogenic therapies and metronomic chemotherapies. In order to give mathematical answers to these clinical problems an optimal control problem is formulated, analyzed and simulated
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Montemagno, Christopher. « Développement de radiotraceurs pour l'imagerie phénotypique des cancers du sein métastatiques ». Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAS039/document.
Texte intégralRésumé :
Le cancer du sein est la première cause de cancer chez la femme. Au moment du diagnostic, 30 % des patientes présente une maladie métastatique avec atteinte ganglionnaire loco-régionale ou d’organes à distance. De plus, 20 % des femmes diagnostiquées sans métastases récidiveront dans les 5 ans. Les métastases sont traitées par chimiothérapie ou thérapie ciblée, en fonction des résultats histologiques du site primitif. Cependant, 20 à 45 % des métastases ont un phénotype différent de celui du site primitif. Pouvoir phénotyper les différentes métastases permettrait de traiter les patientes plus efficacement, en accord avec les caractéristiques moléculaires de ces lésions. Toutes les métastases n’étant pas accessibles à la biopsie, un phénotypage en imagerie moléculaire serait donc d’un grand intérêt. La médecine nucléaire est, à ce jour, la seule technique d’imagerie moléculaire disponible en pratique clinique. Dans le cadre de cette thèse, l’objectif a été de réaliser l’imagerie phénotypique des tumeurs métastatiques du sein en ciblant la mésothéline et VCAM-1 dans des modèles pré-cliniques de cancer du sein. La première partie de ce travail a été consacrée à l’évaluation pré-clinique de nanobodies ciblant la mésothéline, une glycoprotéine à ancre GPI très faiblement exprimée à l’état physiologique mais surexprimée dans de nombreux cancers dont le cancer du sein. De nombreuses thérapies ciblant la mésothéline sont actuellement en cours d’essais cliniques. Un agent d’imagerie ciblant cette protéine permettrait d’identifier les patientes susceptibles d’en bénéficier. Au cours de ces travaux de thèse, le nanobody 99mTc-A1 a été entièrement validé pour l’imagerie des tumeurs exprimant la mésothéline. La seconde partie de ces travaux de thèse a été consacrée à l’imagerie phénotypique des tumeurs du sein exprimant VCAM-1, protéine impliquée dans la dissémination métastatique pulmonaire et osseuse. Un agent d’imagerie ciblant VCAM-1 pourrait servir d’outil pour la caractérisation de l’agressivité de la maladie métastatique. Au cours de ces travaux, l’utilisation d’un nanobody, 99mTc-cAbVCAM1-5, a été validée pour l’imagerie des tumeurs du sein exprimant VCAM-1Breast cancer is the leading cause of cancer among women. At the time of diagnosis, 30 % of patients have developed a metastatic disease either with regional lymph node colonization or distant organs colonization. Metastatic breast cancers are treated by chemotherapy or targeted therapy, according to histological results of primary site. However, 20 to 45 % of metastases have a different phenotype from the primary tumor. Getting access to metastases phenotype would therefore allow treating patients more accurately, in accordance with molecular characteristics of these lesions. Because metastases are not always accessible to biopsy, the use of molecular imaging could be of great interest. Nuclear medicine is the only molecular imaging technic available in clinical practice. The objective of this thesis was to perform the phenotypic imaging of metastatic breast cancer by targeting mesothelin and VCAM-1. The first part of this work was dedicated to the preclinical evaluation of mesothelin-targeting nanobodies. Mesothelin is a GPI-anchored membran protein. While its expression is restricted to a mesothelial cells in normal conditions, mesothelin is overexpressed in several cancers, including breast cancer. Several mesothelin-targeting therapies are currently ongoing clinical transfer. Identifying mesothelin-expressing metastases would allow to select patients who could benefit from those therapies. During this thesis, the nanobody-derived radiotracer 99mTc-A1 has been fully validated for the imaging of mesothelin expressing tumors. The second part of this work was dedicated to the nuclear imaging of VCAM-1 expressing breast cancer lesions. VCAM-1 is a membrane-associated protein involved in the metastatic spread of breast tumor cells. An imaging agent targeting at VCAM-1 could be a suitable tool to evaluate the role of VCAM-1 as a marker of tumor aggressiveness. In the present study, the nanobody 99mTc-cAbVCAM1-5 has been validated for the imaging of VCAM-1 expression in breast cancer
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Terret, Catherine. « Optimisation de la chimiothérapie du cancer colorectal métastatique par 5-FU et CPT-11 : données de pharmacocinétique, de chimiosensibilité ». Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30166.
Texte intégral
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Tournigand, Christophe. « Stratégie thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques : du 5-fluorouracile aux thérapies ciblées ». Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066253.
Texte intégral
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Desurmont, Thibault. « Etude de l'implication des chimiokines et de leurs récepteurs dans la survenue d'une rechute métastatique chez des patients atteints d'un cancer du côlon métastatique et traités par chirurgie hépatique avec ou sans chimiothérapie néoadjuvante ». Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S042/document.
Texte intégralRésumé :
Notre objectif était d’analyser l’implication potentielle des voies associées aux récepteurs de chimiokines CXCR2 et CXCR4 dans le cancer colorectal métastatique au foie. Les niveaux d’expression de CXCR2, CXCR4 et de leurs chimiokines étaient évalués dans les métastases hépatiques de cancers colorectaux dans le but d’étudier leurs corrélations avec la survie globale et la survie sans récidive de patients ayant reçu, ou non, une chimiothérapie néoadjuvante. Des analyses d’expression pour RT-PCR quantitative et immunohistochimie étaient réalisées en utilisant des prélèvements humains de métastases hépatiques de cancers colorectaux. Les niveaux d’expression de CXCR2, CXCR4 et de leurs ligands étaient statistiquement analysés en fonction des traitements par chimiothérapie néoadjuvante administrés ou non, et en fonction du suivi des patients. Des modèles murins de xénogreffes sous-cutanées et orthotopiques intracaecales ont été mis au point et utilisés pour étudier l’expression de CXCR2, CXCR4 et CXCL7 en relation avec le traitement des souris par chimiothérapie.Nous avons montré que la surexpression de CXCR2 et CXCL7 était corrélée à de plus courtes survies globales et sans récidive de nos patients. En analyse multivariée, l’expression de CXCR2 et de CXCL7 étaient des facteurs indépendants de survie globale et sans récidive. La chimiothérapie néoadjuvante augmentait significativement l’expression de CXCR2, et de CXCL7 de façon proche de la significativité. Les résultats de nos modèles murins ont montré une tendance à la surexpression de nos gènes d’intérêts dans les tissus tumoraux des souris traités. En conclusion, ces résultats suggèrent l’implication de la voie de signalisation CXCL7/CXCR2 comme facteur prédictif de mauvais pronostic dans le cancer colorectal métastatique. Les chimiothérapies à base de 5 Fluoro-uracile augmentent l’expression de ces gènes dans les métastases hépatiques, fournissant une explication sur l’agressivité des tumeurs métastatiques en échappement thérapeutique. Un blocage sélectif de l’axe CXCR2/CXL7 pourrait fournir de nouvelles opportunités thérapeutiquesOur aim was to analyze the potential role of chemokine receptors CXCR2 and CXCR4 signalling pathways in liver metastatic colorectal cancer (CRC) relapse. Expression levels of CXCR2, CXCR4, and their chemokine ligands were evaluated in liver metastases of colorectal cancer in order to study their correlation with overall and disease-free survival of patients having received, or not received, a neoadjuvant chemotherapy regimen.Quantitative RT-PCR and CXCR2 immunohistochemical staining were carried out using human CRC liver metastasis samples. Expression levels of CXCR2, CXCR4, and their ligands were statistically analyzed according to treatment with neoadjuvant chemotherapy and patients ' outcome. Murine models of subcutaneous and orthotopic intracaecal xenografts have been developed and used to study the expression of CXCR2, CXCR4 and CXCL7 in connection with the treatment of mice with chemotherapy.We showed that CXCR2 and CXCL7 overexpression are correlated to patient’s shorter overall and disease-free survival. By multivariate analysis, CXCR2 and CXCL7 expressions are independent factors of overall and disease-free survival. Neoadjuvant chemotherapy increases significantly the expression of CXCR2 and CXCL7 was overexpressed close to significance. Results of our mouse models have shown a trend over-expression of our interest genes in tumor tissues of the treated mice.In conclusion, we show the involvement of CXCL7/CXCR2 signalling pathways as a predictive factor of poor outcome in metastatic CRC. 5-Fluorouracil-based chemotherapy regimens increase the expression of these genes in liver metastasis, providing one explanation for aggressiveness of relapsed drug-resistant tumors. Selective blockage of CXCR2/CXCL7 signalling pathways could provide new potential therapeutic opportunities
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Jiang, Xiaojun. « Identification de marqueurs prédictifs dans les cancers colorectaux métastatiques : expérience du programme ProfiLER ». Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1264.
Texte intégralRésumé :
Le domaine de l'oncologie progresse de manière rapide, surtout depuis l'avènement des thérapies ciblées. Parmi elles, les inhibiteurs de tyrosine kinase multicible (ITK) antiangiogéniques ont fait la preuve de leur efficacité dans plusieurs types de cancers métastatiques. Le sorafenib, le sunitinib, le pazopanib, l'axtinib, et le regorafenib sont aujourd'hui utilisés en pratique courante. Ces premières thérapeutiques ont ouvert la voie au développement de nombreuses autres molécules ciblant d'autres récepteurs TK (crizotinib, céritinib). Les ITK ciblant les récepteurs de l'angiogénèse inhibent des récepteurs membranaires tels que les VEGFR, les PDGFR, les FGFR etc. Ces molécules améliorent généralement survie et/ou survie sans progression dans les essais cliniques pivots mais il existe une grande variabilité interindividuelle en termes de bénéfice clinique. Nous avons cherché à mettre en évidence des biomarqueurs moléculaires prédictifs de la réponse, afin de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de ces ITKs. L'objectif final de ce travail est ainsi de mieux sélectionner les patients candidats à ce traitement, mais il est également médico économique. La part la plus importante de ce travail est axée sur le regorafenib, qui a fait preuve de son efficacité dans les cancers colorectaux métastatiques prétraités et les tumeurs stromales gastro-intestinalesen échec d'imatinib et de sunitinib. Cependant, aucun paramètre clinique ou histologique n'a été identifié pour sélectionner les patients potentiels pouvant bénéficier de ce traitement, ou, à l'inverse pour éviter de traiter les patients chez lesquels la balance bénéfice/risque est défavorable. Ce travail a été réalisé dans le cadre de programme ProfiLER (NCT01774409) en partenariat avec les plateformes de génomique tumorale (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Centre Léon Bérard). Cette étude avait pour objectif de tester l'hypothèse que l'ensemble des altérations des gènes codant pour les kinases cibles d'un ITK donné pourrait être associé au bénéfice clinique de ce traitement. Dans notre étude, nous avons observé que les cancers des patients présentant un bénéfice clinique accumulent des gains chromosomiques sur les gènes cibles, et à l'inverse, les cancers des patients nonrépondeurs possèdent plutôt un profil inverse. L'index génomique, un paramètre évaluant l'instabilité chromosomique ne permet pas de différencier les patients répondeurs, mais nous avons mis en évidence que l'accumulation de certains gains sur les gènes cibles est associée à une meilleure survie. Nous avons ainsi proposé un nouveau concept : celui de TTC (Tumor Target Charge), la somme des gains sur les gènes cibles ; et à l'inverse, celui de TTL (Tumor Target Loss), la somme des pertes sur les gènes cibles. En nous appuyant sur ces définitions de TTC et TTL, nous avons généré un algorithme nommé SUMSCAN traduisant donc la somme des gains et des pertes sur les gènes cibles. Le score SUMSCAN a été appliqué à une première cohorte composée essentiellement de patients ayant un cancer colorectal métastatique et traités par regorafenib, ainsi qu'à une 2ème cohorte de validation composée des patients ayant différentes pathologies néoplasiques. Chez les patients ayant un cancer colorectal « moléculairement sélectionné», la médiane de survie sans progression était de 9 mois contre 3 mois dans la cohorte de patients non sélectionnés (X. JIANG et al, Oncotarget, 2015). Nous avons pu montrer que le principe de ce score pronostique pouvait s'appliquer aux autres antiangiogéniques multi-ITKs.. Nous sommes ainsi en cours de validation de ce score pour la prédiction de la survie sur de larges populations de patients présentant divers types tumoraux : sarcome des tissus mous, carcinomes ovariens de haut grade, carcinome rénal carcinome de la thyroïde, etc.)Small molecule antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as regorafenib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, and cabozantinib, are active in a variety of advanced cancers, including renal cell carcinoma (RCC), gastrointestinal stromal tumors (GIST), hepatocellular carcinoma (HCC), colorectal cancer (CRC) and thyroid cancers. Predictive criteria for response to these multiple kinase inhibitors (MTKI) are not as well determined as for tumors harboring key driver alterations, such as BCR-ABL translocations in chronic myeloid leukemia (CML), KIT-mutant GIST, BRAF-mutant melanoma, and ALK-positive non-small cell lung cancer among others. Regorafenib, for instance, has been shown to yield a progression-free survival (PFS) improvement in pretreated metastatic colorectal cancer (mCRC) and in imatinib and sunitinib refractory gastrointestinal stromal tumors (GIST). We report that the antitumor activity of MTKIs in tumors lacking a well-defined oncogenic driver is strongly correlated with copy number alterations of genes encoding the protein kinases targeted by these drugs. A concept of tumor target charge (TTC), defined as the total gains of the genes encoding for targets of MTKIs as well as tumor target loss (TTL) was developed, and correlated to response to regorafenib in 2 cohorts of patients composed of mCRC and STS patients. A predictive model, called SUMSCAN, was conceived as a binary classifier to identify patients as either good or poor candidates for use of MTKIs. Moreover, the PFS and OS of patients with a favorable SUMSCAN score were significantly improved. Importantly, SUMSCAN predicted exclusively response to regorafenib, but not the response to conventional chemotherapy in mCRC
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Bibeau, Frédéric. « Détermination de facteurs prédictifs de réponse aux anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans le cancer colorectal métastatique ». Clermont-Ferrand 1, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF1MM07.
Texte intégralRésumé :
Le but de cette thèse était de déterminer des facteurs prédictifs de réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), dans le cancer colorectal métastatique. Nous avons d'abord montré que l'expression immunohistochimique (IHC) de la cible EGFR, pré-requis initial pour la prescription d'anticorps anti-EGFR, était équivalente entre site primitif et métastatique, ce qui ne permet pas d'expliquer l'absence de corrélation entre la technique IHC détectant l'EGFR et l'efficacité du traitement prescrit au stade métastatique. Nous avons ensuite souligné que les mutations de TP53 constituaient un facteur prédictif de contrôle de la maladie métastatique et étaient associées à une meilleure survie sans progression (SSP), notamment au sein des patients porteurs de tumeurs KRAS non mutées. Les mutations de TP53 pourraient caractériser des tumeurs avec une voie de l'EGFR particulièrement active, et donc potentiellement plus sensibles aux anticorps anti-EGFR. Dans cette étude, les mutations de KRAS étaient associées à l'absence de réponse et à une SSP plus courte, confirmant leur statut de biomarqueur de résistance aux anti-EGFR. Enfin, nous avons étudié l'impact clinique des polymorphismes des gènes codant pour les récepteurs FcγRIIa et RIIIa exprimés par les effecteurs immunitaires, qui conditionnent l'affinité de la portion Fc de l'anticorps thérapeutique et modulent le phénomène d'ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytoxicity). L'analyse conjointe du statut KRAS était réalisée, objectivant toujours l'impact négatif des mutations sur la réponse et la SSP. Les patients avec les génotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV, supposés entrainer la meilleure affinité, avaient une SSP plus longue que ceux qui présentaient les deux allèles 131R et 158F, y compris chez les patients porteurs de tumeurs mutées pour KRAS. Ce travail traduit ainsi l'apport de la pharmacogénomique et de la pharmacogénétique dans les traitements dits à la carte des CCRmThe goal of this thesis was to assess predictive factors of response to anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) antibodies in metastatic colorectal cancer. We have first shown that immunohistochemical EGFR expression, the initial prerequisite for anti-EGFR antibodies prescription, was similar in primary colon cancer and related metastases. Thus, the lack of discrepancy between primary ans metastases can not explain the absence of correlation between EGFR expression and response, reported in clinical trials. In the second study, we observed that TP53 mutations were predictive of disease control and better progression free survival (PFS), notably in patients harbouring KRAS wild type tumors. TP 53 mutations may caracterize tumors with an activated EGFR pathway, thus particularly sensitive to anti-EGFR antibodies. In this study, KRAS mutations were associated with a lack of response and a shorter PFS, confirming this parameter as a biomarker of resistance to anti-EGFR antibody therapy. In the third study, we analyzed the clinical relevance of polymorphisms of genes encoding for FcγRIIa and RIIIa receptors, expressed by immune effectors, which impact on the affinity of the Fc portion of the therapeutic antibody and thus modulate the ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytoxicity) phenomenon. The KRAS status was also analyzed in combination, showing a negative effect of mutations on response and PFS. Patients with FcγRIIa-131H/H and/or FcγRIIIa-158V/V genotypes, leading to a stronger affinity, had longer PFS than 131R and 158F carriers, including KRAS mutated patients. This work support an important place for pharmacogenomics and pharmacogenetics in the setting of so called "personalized treatments" of mCRC
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Bourmaud, Aurélie. « La non-adhésion aux traitements oraux dans les situations adjuvantes et métastatiques des cancers ». Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10267/document.
Texte intégralRésumé :
Les traitements en cancérologie sont soumis au même risque de non-adhérence que les autres traitements ambulatoires au long cours. Ce travail de thèse a pour objectifs : i) d'étudier les facteurs de risque de dis-adhérence ; ii) de développer un programme d'éducation du patient (PEP) permettant d'améliorer l'adhérence des patients. La première étude étudie les facteurs de risque de non adhésion liés à l'interaction avec le système de soin ; les pratiques des oncologues français relatives à la prescription, la surveillance et l'accompagnement des patients ne sont pas suffisantes actuellement pour assurer un bon niveau de sécurité et d'adhérence des patients sous anticancéreux oraux. Les facteurs de risque de non adhésion liés au patient et au traitement sont étudiés dans la deuxième étude, chez des patients traités par capécitabine pour cancer du sein ou du côlon. Les patients actifs avec un niveau éducatif élevé seraient moins adhérents que les 2 autres. L'ensemble des patients sous capécitabine ont des comportements de sur-adhérence qui mettent en péril leur vie à cause des toxicités induites. La troisième étude présente l'évaluation d'un PEP construit selon une méthodologie standardisée. Ce programme démontre une efficacité dans l'amélioration des connaissances des patientes et de la confiance dans le traitement. Cette étude pilote a permis de modifier ce programme pour qu'il soit plus efficace. Identifier les facteurs de risque de non adhérence aux traitements anticancéreux oraux, à l'aide de méthodologies valides et adaptées au contexte, permet de construire des stratégies d'amélioration de l'adhérence ciblées et efficaces, en faisant levier sur ces facteursNon-adherence to oral chemotherapies can lead to lowered efficacy and increased risk of adverse events. The objective of this PhD work was twofold : i) to identify dis-adherence risk factors ii) to develop and test the feasibility of a validated, tailored therapeutic educational program with the aim of improving adherence to oral endocrine adjuvant chemotherapy in breast cancer. A survey was carried out to collect information on drug prescription, administration and surveillance, in order to identify non- adherence risk factors related to health professional behaviors : the majority of prescribers followed no standards in prescription writing, safety monitoring, toxicity prevention and patient education. A cohort study was carried out to identify adherence profiles among patients treated with capecitabine, using a mixed method. A profile of low adherence appeared (highly educated patients, with an irregular active life, with occupied relatives) and absolutely all patients showed an over-adherence profile (with a high risk of toxicity). The pilot study assessing the development and the feasibility of an educational program tailored to patients’ needs led to the improvement of the program : an extra session dealing with anxiety was built, and a new recruitment method was developed. Otherwise, the program succeeded in improving knowledge and trust in the treatment. This PhD work succeeded in identifying new dis-adherence risk factors, thanks to qualitative-quantitative methods. Those risk factors were incorporate in the development process of an educational program, in order to tailor it to the targeted population. This method should guarantee the efficacy of the program on patient’s adherence
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Harlé, Alexandre. « Marqueurs de réponse aux thérapies ciblées et personnalisation thérapeutique dans les cancers colorectaux métastatiques ». Thesis, Université de Lorraine, 2014. http://www.theses.fr/2014LORR0267/document.
Texte intégralRésumé :
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus répandu dans le monde avec plus d’un million de patients diagnostiqués chaque année, dont 50% auront une évolution métastatique de leur maladie. Les récentes études pour améliorer les traitements du cancer colorectal métastatique (CCRm) ont permis le développement d’anticorps monoclonaux, le cetuximab et le panitumumab, capables d’inhiber l’activation des récepteurs au facteur de croissance épidermique (EGFR) et les voies de signalisation en aval (RAS/RAF/MAPK et PI3K/AKT/mTOR), responsables de la croissance cellulaire, la prolifération, l’inhibition de l’apoptose, l’invasion et de l’évolution métastatique. Cependant, dans les études incluant des patients dont les tumeurs sont « RAS sauvage », c’est à dire exemptes de mutation des gènes KRAS et NRAS, le taux de réponse aux thérapies à base de cetuximab ou du panitumumab sont de l’ordre de 40 à 60% seulement, ce qui signifie qu’une grande partie des patients traités échappent au traitement par le biais d’autres mécanismes. La présence d’altérations d’autres gènes comme PIK3CA, BRAF est responsable en partie des cas où les patients ne présentent pas de réponse. De plus, la surexpression ou l’altération de protéine comme PTEN, PI3K, AKT impliquées dans les voies de signalisation RAS/RAF/MAPK et PI3K/AKT/mTOR peuvent avoir un impact significatif sur la prolifération cellulaire ou l’apoptose. L’absence ou la surexpression des protéines sous leur forme active phosphorylée pourrait présenter un intérêt pour prédire la réponse aux anti-EGFR chez les patients dont les tumeurs sont « RAS sauvage ». Dans ce travail, nous avons tout d’abord développé des techniques pour le génotypage des gènes RAS et PIK3CA à partir d’échantillons de tumeurs colorectales fixées au formol et incluses en paraffine, puis dans un second temps, nous avons validé ces méthodes selon la norme ISO 15189, puis dans un dernier temps, nous avons étudié l’expression des phosphoprotéines en aval des récepteurs à l’EGF ainsi que les statuts mutationnels des gènes KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA à partir de 100 échantillons de tumeurs congelées issues de patients atteints d’un CCRm et traités par un anti-EGFR. Sur 100 échantillons de tumeurs, 60 ne présentaient pas de mutation des gènes RAS. Parmi les patients dont les tumeurs ne présentaient pas de mutation des gènes RAS, 45,0% présentaient une réponse tumorale partielle ou complète et 55,0% étaient en maladie stable ou évolutive lorsqu’ils étaient traités par un anti-EGFR. Les patients dont les tumeurs présentaient une mutation des gènes RAS avaient une survie sans progression (PFS) significativement plus faible (HR=3.04 [1.91; 4.83];p<0.001) ainsi qu’une survie globale (OS) plus faible (HR=2.49 [1.56; 3.97];p<0.001). La PFS et la survie globale (OS) étaient significativement plus élevées chez les patients dont les tumeurs étaient « RAS sauvage ». L’expression de pAKT, pERK1/2 et pMEK1 étaient significativement plus faibles chez les patients dont les tumeurs étaient sauvages que chez les patients présentant des tumeurs RAS mutées (p=0,0246 ; p=0,004 ; p=0,0110 respectivement) et aucune différence significative d’expression entre les tumeurs RAS sauvage et RAS mutées n’a été démontrée pour pEGFR, pGSK3, pIGFR et pP90SRK. Chez les patients présentant des tumeurs RAS sauvage, le taux de réponse était significativement supérieur pour les tumeurs surexprimant pEGFR et pAKT au dessus des seuils calculés (p=0,0258 et p=0,0277 respectivement). Aucune différence significative n’a été trouvée entre le taux de réponse et l’expression des autres phosphoprotéines. Notre étude montre qu’associer la mesure de l’expression des phosphoprotéines de signalisation en aval d’EGFR, à l’analyse du statut mutationnel des gènes RAS, BRAF, PIK3CA pourrait présenter un intérêt dans la prédiction de la réponse aux thérapies anti-EGFR chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatiqueColorectal cancer is the third most common cancer worldwide with more than one million patients diagnosed each year, among 50% will develop metastatic disease. Recent efforts to improve the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) has led to the development of monoclonal antibodies such as cetuximab and panitumumab, that inhibit the activation of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and its downstream pathways (namely RAS/RAF/MAPK and PI3K/AKT/mTOR) that promote cell growth, proliferation, inhibition of apoptosis, invasion and metastasis. However, from studies including “RAS wild-type” i.e. KRAS and NRAS wild-type tumors, the response rates to cetuximab or panitumumab therapy ranged from only 40 to 60% which results in a large fraction of patients without any known causes for treatment failure. The presence of alterations in other genes such as PIK3CA or BRAF in the EGFR-dependent signaling pathways is responsible for some of the non-responding cases. Moreover, overexpression or alterations of proteins such as PTEN, PI3K, AKT, involved in the RAS/RAF/MAPK or PI3K/AKT/mTOR signaling pathways can have a significant impact on cell proliferation or apoptosis. Absence or overexpression of proteins under their active phosphorylated forms may be of interest to predict response to anti-EGFR in RAS wild-type patients. In this work, we first developed assays to assess RAS and PIK3CA mutations in formalin fixed paraffin embedded colorectal tumors, then we validated these assays according to ISO 15189 and we finally studied expression of downstream signalling phosphoproteins and KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA status in 100 frozen samples of patients with mCRC and treated with anti-EGFR. Among the 100 tumor samples, 60 were RAS wild-type. Among the RAS wild-type patients, 45.0% achieved a complete or partial response, and 55.0% had a stable disease or progression (p<0.001) when treated with anti-EGFR. Patients with a RAS mutation had significant lower progression-free survival (PFS) (HR=3.04[1.91; 4.83];p<0.001) and overall survival (OS) (HR=2.49[1.56; 3.97];p<0.001). PFS and OS were significantly higher in RAS wild-type patients. Expression of pAKT, pERK1/2 and pMEK1 was significantly lower in RAS wild-type patients than in RAS mutated patients (p=0.0246; p=0.004; p=0.0110 respectively) and no significant difference was observed between RAS wild-type and RAS mutated tumors in the expression of pEGFR, pGSK3, pIGFR, pP70S6K and pP90SRK. In RAS wild-type patients, response rate was significantly higher for tumors that overexpressed pEGFR and pAKT above the calculated threshold (p=0.0258 and p=0.0277 respectively). No significant relation was found between response rate and the level of expression of the other phosphoproteins. Our study shows that combining the analysis of the expression of EGFR downstream signalling phosphoproteins, RAS, BRAF or PIK3CA status could be of interest to predict the response to anti-EGFR therapies in patients with mCRC
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Nicolet, Céline. « Identification d'altérations génomiques impliquées dans l'initiation et la progression tumorale des cancers du côlon de phénotype "chromosome instable" chez l'Homme ». Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6047.
Texte intégralRésumé :
Les cancers coliques ayant des instabilités chromosomiques (CIN) sont les plus fréquents des cancers digestifs. A l’heure actuelle, une succession d’altérations génomiques sont décrites dans la progression tumorale mais aucun consensus n’a permis de valider des marqueurs pronostiques. Une des raisons serait l’hétérogénéité inter-tumorale : une analyse par allélotypage d’adénomes et de carcinomes de différents stades a identifié trois groupes en fonction du nombre des altérations génomiques indépendant du stade clinique, suggérant l’existence de plusieurs voies de carcinogenèse. Mes travaux de thèse sur des adénomes et des carcinomes ont validé les modèles de progression décrits dans la littérature mais en redéfinissant la chronologie d’apparition des altérations (APC, TP53, K-Ras, méthylation) en tenant compte de la localisation anatomique des échantillons. En complément, l’étude du statut génomique du chromosome 20q par allélotypage et FISH a montré un gain complet du bras qui se fait par aneusomie (gain d’un nombre impair de chromosomes) ou tétrasomie (gain d’un nombre pair de chromosomes), ces événements n’intervenant pas simultanément dans la séquence de progression. En parallèle, des puces CGH ont permis d’identifier une microdélétion en 1p36. 11-12 ciblant entre autre le facteur de transcription E2F2. Des expériences de QPCR ont validé la délétion du gène E2F2, qui serait de bon pronostic pour la survie sans événement de patients ayant un carcinome distal. Ces travaux ont permis de redéfinir la séquence d’apparition des anomalies décrites en tenant compte de la localisation (proximale-distale) et caractériser de nouvelles altérations ayant une valeur pronostiqueColon cancer with chromosomal instability (CIN) is the most common gastrointestinal cancer. At present, a series of genomic alterations are described as involved in tumor progression, but no consensus has helped to validate prognostic markers. One reason could be the inter-tumor heterogeneity, because allelotyping on adenomas and and carcinomas of different stages, identified three groups according to the number of genomic alterations independently of clinical stage, suggesting the existence of several pathways of carcinogenesis. My work has confirmed the heterogeneity of alterations and validated the model of progression described in the literature but by redefining more accurately the chronology of the alteration appearance (i. E. APC, TP53, K-Ras, methylation) by taking into account the anatomical location. In addition, studying the chromosome 20q genomic status by allelotyping and FISH showed that the gain of the arm is complete, homogenous and proceeds through aneusomy (odd number of chromosomes) or tetrasomy (even number of chromosomes). In parallel, CGH arrays identified a restraint micro-deletion in 1p36. 11-12, a region including several genes whose transcription factor E2F2. QPCR experiments validated the genomic deletion of the E2F2 gene, deletion which would be of good prognosis for event-free survival of patients with distal carcinoma. This work confirms the involvement of some genomic abnormalities already described in the tumoral initiation and the progression; however, we could redefine the sequence of appearance of these anomalies by taking into account the localization (proximal-distal) and characterized new changes with a prognostic value
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Paraf, François. « Gènes de réparation de l'ADN et Cancers Colorectaux ». Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie, 2001. http://www.theses.fr/2001LIMO102B.
Texte intégral
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Zennadi, Rahima. « Immunothérapie des cancers colorectaux : contribution à l'étude de quelques problèmes ». Nantes, 1992. http://www.theses.fr/1992NANTO9VS.
Texte intégral
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Kirilovsky, Amos. « Etude du microenvironnement des cancers colorectaux et implications pronostiques ». Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066460.
Texte intégralRésumé :
Le microenvironnement des tumeurs colorectales est composé d’un infiltrat immunitaire important. Nous avons étudié in situ les interactions entre les systèmes de défense de l’hôte et le cancer par plusieurs techniques à haut débit. Nous avons observé une diminution de la réponse immunitaire adaptative associée à la progression tumorale (stade TNM et dissémination précoce) au centre de la tumeur (CT) et à la marge d’invasion (IM). Nous avons pu démontré que la baisse précède la survenue des métastases, du fait qu’une diminution est déjà présente lors d’étapes précoces de la dissémination que constituent l’invasion des vaisseaux sanguins et l’invasion péri-nerveuse. En revanche, l’invasion des ganglions de drainage semble précéder une diminution de l’infiltrat immunitaire du fait que seule une forte invasion est corrélée à une diminution de la densité de lymphocytes T. De façon intéressante, nous avons également observé qu’une forte densité de vaisseaux lymphatiques en IM était associée à l’absence d’envahissement local et à distance. Les vaisseaux lymphatiques pourraient drainer des antigènes dans les ganglions et entrainer une réaction immunitaire antitumorale. Sur un plan clinique, la prise en compte de la réaction immunitaire en CT et IM nous a permis de découvrir que le critère immunologique CD3 était indépendant et plus important que celui fournit par l’évaluation anatomopathologique de la tumeur pour la survie des patients. L’analyse combinée des densités de lymphocytes T effecteurs CD8+ et T mémoires CD45RO+ parmi les tumeurs localisées, pour lesquelles il n’existe pas de standard pour le traitement adjuvant, a permis d’identifier les patients à risque de rechute.
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Remy, Stéphane. « Chimiothérapie du cancer colorectal métastatique : étude rétrospective d'une série de 69 patients traités par une perfusion continue de 5-fluorouracile ». Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23030.
Texte intégral
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Dezou, Sylvie. « Hormonothérapie première par tamoxifène de cancers du sein non métastatiques : à propos de 100 cas ». Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR23031.
Texte intégral
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Marisa, Laetitia. « Classification et caractérisation des cancers colorectaux par approches omiques ». Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066235/document.
Texte intégralRésumé :
Le cancer du côlon (CC) est l'un des cancers les plus fréquents et les plus mortels en France et dans le monde. Près de la moitié des patients décèdent dans les 5 ans suivant le diagnostic. La classification clinique en stade histologique et la classification moléculaire selon les formes d'instabilité du génome (l'instabilité des microsatellites (MSI), l'instabilité chromosomique (CIN) et l'hyperméthylation des promoteurs (CIMP)) ne suffisent pas à définir des entités homogènes du point de vue moléculaire et à prédire de manière efficace la récidive. Pour améliorer la prise en charge des patients, il apparaît indispensable de mieux appréhender la diversité de la maladie afin de trouver des marqueurs pronostiques et prédictifs efficaces. Mon travail de thèse a donc été d'étudier la diversité des CC à l'échelle moléculaire par l'utilisation d'approches omiques sur une large cohorte de patients. Il a abouti à l'établissement d'une classification transcriptomique robuste de ce cancer dans son ensemble, validée sur des données indépendantes, et à la caractérisation fine de chacun des sous-types. Six sous-types ont ainsi été définis présentant des caractéristiques clinico-pathologiques, des altérations moléculaires de l'ADN, des enrichissements de signatures liées aux lésions et cellules d'origines, des voies de signalisation dérégulées et des survies bien distinctes. Les résultats de ce travail ont été confortés par un travail de classification consensus mis en place avec un consortium de travail international auquel j'ai participé. Ces résultats ont permis de confirmer que le cancer colorectal n'est pas une maladie homogène. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour l'établissement de signatures pronostiques et la recherche de cibles pour de nouveaux traitements ainsi que pour l'évaluation de la réponse au traitement au sein d'essais cliniquesColon cancer (CC) is one of the most frequent and most deadly cancer in France and worldwide. Nearly half of patients die within 5 years after diagnosis. Clinical stage based on histological features and molecular classification based genomic instabilities (microsatellite instability (MSI), chromosomal instability (CIN) and hypermethylation of the promoters (ICPM)) are not sufficient to define homogeneous molecular entities and to predict recurrence effectively. To improve patient care, it is essential to better understand the diversity of the disease so that effective prognostic and predictive markers could be found. My PhD work has been focused on studying the diversity of CC at the molecular level through the use of omics approaches on a large cohort of tumor samples. It led to the establishment of a robust transcriptomic classification of these cancers, validated on independent data sets, and to a detailed characterization of each of the subtypes. Six subtypes have been defined and were associated with distinct clinicopathological characteristics and molecular alterations, specific enrichments of supervised gene expression signatures related to cell and lesions of origin, specific deregulated signaling pathways and distinct survival. The results of this work have been strengthened by a consensus classification defined by an international consortium working group in which I've been involved. These results confirm that colorectal cancer is an heterogeneous disease. They provide a renewed framework to develop prognostic signatures, discover new treatment targets, identify new therapeutic strategies and assess response to treatment in clinical trials
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Porquet, Nicolas. « Étude de l'implication de la E-sélectine et de son récepteur, le Death receptor 3, dans le processus métastatique ». Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27233/27233.pdf.
Texte intégralRésumé :
La E-sélectine, un récepteur d'adhérence spécifique des cellules endothéliales interagit avec le Death Receptor 3 (DR3), exprimé par les cellules du cancer du côlon. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés plus particulièrement aux mécanismes par lesquels les voies activées en aval de DR3 confèrent des avantages de survie aux cellules cancéreuses du côlon. Dans un premier temps, nous avons montré que DR3 est exprimé par les cellules HT29 sous une version potentiellement sécrétée et sous une forme membranaire toutes deux tronquées. Ces versions dépourvues de Death Domain n’induisent pas l'apoptose. Secondairement, nous avons constaté que la E-sélectine déclenche la phosphorylation sur tyrosine du récepteur via un membre de la famille des Src kinases. Nous avons finalement obtenu des preuves indiquant que la E-sélectine comme le TL1A activent l’axe de survie PI3K/Akt/ NFB.E-selectin, a specific endothelial adhesion receptor, interacts with Death Receptor 3 (DR3) expressed by colon cancer cells. In this study, we investigated further the mechanisms by which the E-selectin-activated pathways downstream of DR3 confer a survival advantage to colon cancer cells. We found that DR3 exists under both transmembrane and secreted versions in HT29 cells. These Death Domain deleted isoforms hamper apoptosis. Additionally, we found that E-selectin could trigger the tyrosine phosphorylation Tyr285 of DR3 in a Src family member-dependent manner. We also obtained evidence indicating that E-selectin and TL1A induce the PI3K/Akt/NFκB p65 survival axis.
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Michel, Pierre. « Etude de la cinétique des cancers colorectaux chez l'homme ». Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUEA002.
Texte intégralRésumé :
La cellule tumorale présente des anomalies du cycle cellulaire. Ces anomalies ont un retentissement sur les capacités de prolifération d'une tumeur. La méthode de référence pour l'étude de la cinétique tumorale est la détermination par cytométrie en flux , après injection in vivo d'un analogue pyrimidique (BrdU), du temps de synthèse de l'ADN, de l'index de marquage (LI) et du temps potentiel de doublement tumoral (Tpot). Nous avons utilisé cette méthode de référence chez l'homme pour l'étude de la cinétique tumorale de l'adénocarcinome colorectal. Dans un premier travail méthodologique nous avons comparé trois types de prélèvements : biopsie endoscopique sur tumeur en place, biopsie endoscopique sur pièce opératoire fraîche et prélèvement standard sur pièce opératoire fraîche. Le résultat principal de ce travail est l'absence de corrélation entre les résultats des prélèvements biopsiques sur tumeur en place et prélèvements standards sur pièce opératoire. Cette absence de corrélation ne semble pas liée à des problèmes de reproductibilité de mesure. Le deuxième travail a étudié l'effet de la radiothérapie sur la cinétique tumorale des cancers du rectum. Pour les tumeurs diploïdes, la radiothérapie en fractionnement classique diminue l'index de marquage et semble ralentir le Tpot. Dans une troisième partie nous avons évalué le rôle pronostic des paramètres cinétiques. Le LI et le Tpot sont significativement liés à la survie sans récidive évaluée à 2 ans. En analyse multiparamétrique un Tpot inférieur à 5 jours est un facteur indépendant de mauvais pronostic. Dans la dernière partie nous avons comparé la méthode de référence à une méthode simple (LI au Ki67) mais non encore validée pour l'étude de la cinétique des adénocarcinomes colorectaux. Les résultats montrent une forte corrélation entre les valeurs de LI au BrdU (référence) celles obtenues par le LI au Ki67 permettant de conclure que l'utilisation du marquage au Ki67 sur tissu fixé est valide pour l'étude de la cinétique tumorale des adénocarcinomes colorectaux.
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Colin, Didier. « Potentiels chimiosensibilisant et chimiothérapeutique du resvératrol et de ses dérivés dans les cancers colorectaux ». Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOS044.
Texte intégral
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Jourdier, Hélène. « Recherche d'un effet centre et d'un effet temps dans la prise en charge des patients traites pour un cancer colorectal métastatique non resecable ». Versailles-St Quentin en Yvelines, 2010. http://www.theses.fr/2010VERS001G.
Texte intégralRésumé :
Chez les patients suivis pour un cancer colorectal en première ligne métastatique, 1/ mettre enévidence un effet centre dans leur prise en charge et 2/ comparer quatre schémas d'administration de l'oxaliplatine associé au 5 fluoro-uracil (FOLFOX). METHODES : Analyse rétrospective de 1042 patients inclus dans trois essais prospectifs de phases II et III ayant inclus des patients en première ligne métastatique d'un cancer colorectal. RESULTATS : 1/ Augmentation de la survie golbale de 23% cher les patients inclus dans les deux centres ayant recruté le plus de patients comparativement aux autres centres (24,5 mois versus 18,9 mois ; HR=1,31 [1,12-1,53], p=0,0006). Il n'est pas observé de différence d'efficacité de la première ligne de traitement, en revanche, dans ces deux centres, les taux de chirurgie, de chirurgie R0 et de réintroduction de l'oxaliplatine sont statistiquement plus élevés que dans les autres centres. 2/ Absence de différence d'efficacité des différents schémas de FOLFOX mais tendance à une meilleure survie globale pour les patients traités par FOLFOX 7m en première ligne métastatique. CONCLUSION : L'expérience des centres , en termes de volume de patients traités, impacte positivement la survie globale dans les cancers du côlon métastatiques, probablement du fait d'une meilleure prise en charge multidisciplinaire. Du fait d'une moindre toxicité, la modification des schémas d'administration du FOLFOX pourrait avoir un impact sur la survie globaleOBJECTIVES : In patients treated for colorectal cancer, in first metastatic line treatment, 1/ to bring to light an institutional impact in overcome, and 2/ to compare four plans of administration of oxaliplatine associated with 5 fluoro-uracile (FOLFOX). METHODS : Retrospective analysis of data from 1042 patients included in three prospective randomized, phase II-III trials. RESULTS : 1/ 23%-improvement in global survival was observed in both centers having included most patients compared with the other centers (24,5 months versus 19,9 months ; HR=1,31 [1,12-1,53], p=0,0006). It was not observed any difference in first line treatment efficiency ; on the other hand, rates of surgery, of R0-surgery and of reintroduction of oxaliplatine are statistically higher in these two centers than in the other centers. 2/ There was no differences of efficiency of the various plans of FOLFOX but a trend to better survival for the patients treated by FOLFOX 7m in first metastatic line of chemotherapy. CONCLUSION : Center experience, in terms of volume, impacts positive global survival in metastatic colorectal cancers, probably because of better multidisciplinary management. Because of a better tolerobility, the modification of the administration of FOLFOX could have an impact on global survival
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Willerval, Sylvie. « Etude de l'association 5 Fluoro-Uracile Cis-Platine dans le traitement des cancers métastatiques du sein ». Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1991. http://www.theses.fr/1991STR1M099.
Texte intégral
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Gavelli, Adolfo. « Thérapie génique suicide des métastases hépatiques des cancers colorectaux ». Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4064.
Texte intégralRésumé :
Le carcinome colorectal est l'un des cancers les plus fréquents en France et les métastases, observées dans 40 à 60% des cas, sont généralement responsables du décès des patients. La résection chirurgicale reste aujourd'hui le seul traitement curatif des métastases hépatiques, mais 10% des cas peuvent bénéficier. La thérapie génique suicide consiste à transférer dans les cellules tumorales, un gène viral ou bactérien, appelé gène "suicide", dont le produit est capable de convertir une prodrogue non toxique en drogue létale. Ainsi, le gène cytosine désaminase (CD) permet de convertir la 5-fluorocytosine, prodrogue non toxique en 5-fluorouracile, drogue cytotoxique. Dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de vaccination par injection intra-hépatique ou sous-cutanée de cellules tumorales autologues exprimant le gène CD dans un modèle syngénique de métastases hépatiques de cancer colique chez le rat. Nous avons observé un puissant effet bystander à distance permettant d'induire la régression de métastases hépatiques préexistantes et d'augmenter significativement de la survie de rats porteurs de métastases uniques ou multiples. Nous avons ensuite développé une approche nous permettant d'utiliser ce type de stratégie en clinique. Pour cela, nous avons analysé l'effet thérapeutique d'une injection intratumorale d'un plasmide exprimant le gène CD, suivie d'un traitement par 5-FC. Nous avons ainsi montré, chez des animaux porteurs de tumeurs hépatiques sauvages sur les lobes gauche et droit du foie, que l'injection d'un plasmide exprimant le gène CD dans l'une des 2 tumeurs conduisait à une diminution de 70% du volume médian de l'ensemble des lésions après traitement par 5-FC. Suite au traitement, une augmentation de la résécabilité des tumeurs hépatiques et de la survie était observée dans les 2 modèlesColon carcinoma represents one of the more frequent cancers in westernized countries and is associated with a high mortality, due to the appearance of metastasis preferentially located to the liver. As resection of metastasis, which constitutes the only curative treatment, is applicable in only 10 to 20% of the patients, many efforts are dedicated to the development of alternative treatments such as gene therapy. Suicide gene therapy consists in the transfer into tumor cells of a “ killer gene ” converting a non-toxic compound, that can be systemically administered, into a lethal drug. The bacterial cytosine deaminase (CD) gene, that is not expressed in mammals, encodes for an enzyme capable of converting cytosine into uracil. When expressed in mammalian cells, this enzyme can transform the non-toxic antifungal agent 5-fluorocytosine (5-FC), into the widely used chemotherapeutic drug 5-fluorouracil (5-FU). We first developed a vaccination strategy by injecting CD-expressing (CD+) autologous tumor cells to trigger an antitumor immune reaction. Using a syngenic rat liver metastasis model, we have shown that intra-hepatic injection of CD+ tumor cells followed by 5-FC treatment of the animals, resulted in the destruction of the suicide cancer cells. In addition, following this suicide cell-based vaccination, the animals became resistant to the development a new wild-type tumor, indicating the establishment of an antitumor immune response. We have also demonstrated that this vaccination induced a distant bystander effect resulting in the regression of wild-type pre-established tumors and increased the survival of the animals. Finally, we have analyzed the antitumor efficiency of a direct intratumoral injection of a CD-expressing plasmid. In rats bearing microscopic or macroscopic metastases in right and left liver lobes, an injection of a CD-expressing plasmid was performed in the left lobe tumor, followed by 5-FC treatment of the animals. A significant regression of the DNA-injected tumor was observed in 5-FC-treated rats, both in microscopic or advanced tumor models. Moreover, this treatment also induced a potent distant bystander effect on untreated controlateral liver tumors and extra-hepatic metastases, resulting in an increased survival compared to control animals in both tumor models
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Dessein-Pouchelle, Anne-Frédérique. « Induction par le couple MIF-CXCR4 d'un phénotype invasif et métastatique au sein de cellules tumorales coliques humaines chimiorésistantes ». Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S037.
Texte intégralRésumé :
Contexte : Malgré le développement de thérapies combinées utilisant des agents anticancéreux cytotoxiques et/ou des thérapies ciblant les voies de signalisation oncogénique, la persistance de cellules tumorales agressives reste un obstacle majeur au traitement des cancers. Objectif : Le but de ce travail était d'analyser les mécanismes moléculaires de la survie et de l'agressivité métastatique de cellules cancéreuses coliques chimiorésistantes. Méthode : La recherche d’éléments impliqués dans l’agressivité métastatique et la résistance aux drogues a été réalisée en combinant les approches de transcriptome, RT-PCR quantitative, Western Blot, ELISA et cytométrie en flux. L’étude du potentiel métastatique a été effectuée en utilisant les techniques d’invasion in vitro sur collagène de type I et de xénogreffes sous-cutanées sur modèles murins. L’étude des mécanismes responsables a fait appel à des inhibiteurs pharmacologiques, des anticorps bloquants et à la technique d’invalidation génique par ARN interférence. Résultats : Nous avons caractérisé des cellules HT-29 chimiorésistantes spontanément invasives dans une matrice de collagène de type I et spontanément métastatiques in vivo dans des modèles de xénogreffes souscutanées, versus des cellules non invasives et non métastatiques. Une approche transcriptomique comparative sur puces pangénomiques a permis de mettre en évidence la surexpression très importante d’un récepteur de chimiokine, CXCR4, dans les cellules invasives comparativement aux cellules non invasives. La cytokine MIF a été identifiée comme le ligand autocrine de CXCR4 responsable de l’invasion cellulaire. L’invalidation de CXCR4 et le ciblage pharmacologique de l’axe MIF/CXCR4 abolissent ce phénotype agressif. L’induction de CXCR4 est associée à la surexpression de HIF-2! et ASCL2, deux facteurs de transcription impliqués dans le contrôle de l’expression de CXCR4 et la maintenance des cellules souches intestinales. Une étude pilote effectuée sur une série de métastases hépatiques issues de patients atteints de cancer colorectal a révélé une augmentation significative et importante des transcrits de CXCR4 chez les patients ayant suivi une chimiothérapie néo-adjuvante par le protocole FOLFOX. Conclusion : Le ciblage de l’axe CXCR4/MIF en association thérapeutique pour le traitement du cancer colorectal pourrait contrecarrer l’émergence d’un comportement invasif et métastatique au sein de populations clones de cellules tumorales coliques chimiorésistantes.
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Tessier, Anne-Laure. « Epidémiologie des cancers colo-rectaux ». Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P177.
Texte intégral
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Douillard, Jean-Yves. « Immunothérapie des cancers coliques : étude expérimentale dans un modèle d'adénocarcinome colique chimio-induit chez le rat ». Nantes, 1993. http://www.theses.fr/1993NANT10VS.
Texte intégral
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Meichenin, Marc. « L'antigène Tk : un nouvel antigène glycannique associé aux fumeurs, cible potentielle pour l'immunothérapie des cancers coliques ». Nantes, 1999. http://www.theses.fr/1999NANT18VS.
Texte intégral
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Killian, Audrey. « Etudes des bases moléculaires de l'instablité chromosomique dans les cancers ». Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077043.
Texte intégralRésumé :
L'instabilité chromosomique étant spécifique des cellules tumorales, il est essentiel d'en déterminer les bases moléculaires. Grâce à un essai fonctionnel de l'instabilité chromosomique développé dans la levure, nous avons montré que l'inactivation de la voie RRB1/YPH1, impliquée dans la synthèse des ribosomes, altère la ségrégation chromosomique. Pour étudier la contribution de l'altération de cette voie dans l'oncogenèse colique, nous avons recherché les anomalies quantitatives de ces gènes dans les cancers colorectaux (CCR) aneuploïdes grâce à une nouvelle méthode, la QMPSF somatique. Cette étude a révélé que : (i) l'altération génétique la plus fréquente était le gain de copies du gène BOP1 situé à proximité du gène MYC en 8q24, (ii) ce gain de copies de BOP1 entraînait une surexpression de l'ARNm, et (iii) la surexpression du gène BOP1 altérait la ségrégation chromosomique. Ces travaux montrent que l'altération de gènes impliqués dans la synthèse des ribosomes peut conduire à une instabilité chromosomique et suggèrent que la voie RRB1/YPH1 constitue une passerelle moléculaire entre biogenèse des ribosomes et ségrégation chromosomique. La flexibilité de la QMPSF somatique et sa facilité de mise en oeuvre nous ont conduit à développer le "code-barre" et le "kinogramme" permettant de détecter des anomalies quantitatives ayant une valeur pronostique ou prédictive de la réponse clinique dans les CCR. La QMPSF somatique, dont les résultats ont été confirmés par PCR quantitative en temps réel et CGH, devrait constituer un nouvel outil d'intérêt dans la détection des altérations pronostiques dans les cancers et dans l'optimisation de la stratégie de la chimiothérapie cibléeSince chromosomal instability is a hallmark of most cancer cells, it is essential to identify its molecular bases. Using a yeast chromosomal instability indicator strain, we showed that inactivation of the RRB1/YPH1 biological pathway involved in ribosome biogenesis alters chromosome segregation. To determine the contribution of altération of this pathway to colorectal tumorigenesis, we studied gene dosage alterations in aneuploid colorectal cancers (CRC) using a new method, the somatic QMPSF. This study showed that: (i) the most frequent alteration was copy number gain of BOP1, a gene located in 8q24 in the vicinity of MYC, (ii) increased BOP1 gene copy number was associated with an mRNA increase and (iii) the overexpression of BOP1 altered chromosome segregation. These results show that alteration of genes involved in ribosome biogenesis may result in chromosomal instability and suggest that the RRB1/YPH1 pathway is a link between ribosome biogenesis and chromosomal segregation. The flexibility of somatic QMPSF as well as an easy implementation allowed us to design two essays devoted to CRC, a "bar-code" and a "kinogram" aiming at the detection of quantitative alterations with prognostic or therapeutic predictive value. The QMPSF, the results of which have been confirmed by real-time PCR and CGH, might represent a new method for the detection of prognostic alterations in tumors and for the optimization of combinatorial targeted therapies
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Côme, Christophe. « Fonction des facteurs de transcription de la famille snail dans les cancers du sein et du côlon ». Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20197.
Texte intégral
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Bayet-Robert, Mathilde. « Potentialisation de la chimiothérapie par docétaxel par la curcumine dans les cancers du sein métastatiques : études expérimentales et clinique ». Clermont-Ferrand 1, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF1PP06.
Texte intégralRésumé :
Le traitement des cancers du sein au stade métastatique repose notamment sur l'utilisation de la chimiothérapie. Parmi les traitements cytotoxiques les plus efficaces, le docétaxel est utilisé en monothérapie en 1ère ligne de traitement de ces cancers métastatiques. Cependant, son efficacité n'est pas optimale car moins de 5% des patients traités sont en réponse complète et 1/3 des patients auront une rechute métastatique. L'objectif de ce travail est d'optimiser le traitement du cancer du sein métastatique, et d'approfondir les connaissances sur la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie par docétaxel. Pour potentialiser l'efficacité de la chimiothérapie, nous avons utilisé une approche nouvelle, la nutrithérapie, qui consiste à utiliser les propriétés des phytonutriments ou de composés d'origine alimentaire. Nous avons choisi la curcumine, un dérivé polyphénolique extrait du curcuma, largement étudié in vitro et in vivo pour ses effets chimiopréventifs. Dans un 1er temps, nous avons étudié par une analyse métabolomique l'impact du docétaxel, de la curcumine et de la combinaison des 2 agents sur le métabolisme des cellules humaines MCF-7 de tumeur mammaire par spectroscopie RMN du proton. Dans un 2nd temps, nous avons conduit un essai clinique de phase I dont l'objectif principal était d'étudier la tolérance et la faisabilité de l'association du docétaxel à une supplémentation orale de curcumine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique. Les résultats prometteurs en terme d'efficacité antitumorale et anti-angiogénique nous orientent ainsi vers une étude clinique de phase II évaluant l'efficacité de cette associationChemotherapy is mainly used in metastatic breast cancer (MBC) treatment. Among chemotherapeutics, docetaxel is the most effective agent indicated as a first line monotherapy in MBC. However, as only 5% of complete responses are reported in treated patients and 30% of them would have metastatic relapse; efficacy of chemotherapy has to be improved. The aim of our work was to optimize therapy of MBC in expanding knowledge on the tumor cell response to docetaxel. The new approach nutritherapy consisting in the use of phytochemicals properties was applied to potentiate docetaxel chemotherapy. Curcumin was selected because of its pleiotropic effects, mostly in cancer cells. First, the metabolic variations of human MCF-- breast cancer cells were studied in response to docetaxel and curcumin separately, and to the combinaison of both agents. Metabolomic analysis using proton NMR based-spectroscopy was performed to generate hypotheses in order to characterize time-and dose-dependent phenotypic variations in response to each treatment. Second, a phase I clinical trial was conducted to evaluate feasibility and tolerability of docetaxel/curcumin association in MBC patients. Promising clinical data in terms of antitumor and anti-angiogenic efficacy led us to initiate a comparative phase II clinical trial in order to evaluate the efficacy of such combinaison
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Pinard, Dominique. « Rôle des cellules cytoxiques NK et LAK dans la tumorigénicité de cellules cancéreuses coliques chez le rat ». Dijon, 1996. http://www.theses.fr/1996DIJOMU03.
Texte intégral
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Pavillard, Valérie. « Etude des déterminants de l'activité de l'Irinotécan sur les cancers colorectaux ». Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28829.
Texte intégralRésumé :
Les agents anticancéreux de la famille des camptothécines, dont l'irinotécan, stabilisent les complexes de clivage ADN-topoisomérase I conduisant à des cassures double-brin de l'ADN, toxiques pour la cellule cible. L'irinotécan est actif sur les cancers colorectaux ; c'est un pro-médicament qui est activé en métabolite actif SN-38 par des carboxylestérases microsomales. Nous avons recherché plusieurs facteurs cellulaires potentiellement impliqués dans l'activité de l'irinotécan sur les cancers colorectaux afin de chercher leur relation éventuelle avec la réponse tumorale : la topoisomérase I, cible de l'irinotécan ; les carboxylestérases, responsables de l'activation du médicament en SN-38 ; la protéine membranaire BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) qui serait responsable de l'expulsion du médicament hors de la cellule ; et la p53 capable d'activer la topoisomérase I et fréquemment mutée dans les cancers. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié ces facteurs dans deux lignées tumorales coliques présentant une différence de sensibilité au médicament. Nous avons montré que l'accumulation intracellulaire de l'irinotécan ainsi que le status p53 pourraient expliquer cette différence de sensibilité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons optimisé une technique de fractionnement subcellulaire sur différents organes sains et des tumeurs de rat afin de l'appliquer sur les biopsies humaines. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié les facteurs précédemment décrits sur des biopsies humaines provenant de patients traités pour un cancer colorectal par l'irinotécan afin de les relier à la réponse clinique. Nous avons observé que l'expression, la quantité et l'activité topoisomérase I étaient liées à la réponse tumorale : les répondeurs partiels orésentent des valeurs de ces paramètres plus élevés que les patients non répondeurs ; l'activité carboxylostérase, bien qu'elle soit plus élevée chez les patients répondeurs partiels, semble moins directement impliquée dans la réponse tumorale. Une étude prospective approfondie nous permettrait de vérifier les données observées dans cette étude rétrospective. A terme, nous espérons pouvoir guider le clinicien vers le choix de traitements contenant de l'irinotécan pour les patients présentant les caractéristiques cellulaires favorables à une réponse tumoraleAnticancer drugs of the camptothecin series are able to stabilise DNA-topoisomerase I cleavable complexes which lead double strand DNA breaks which are toxis to the target cells. Irinotecan is a semi-synthetic derivative of the camptothecin which is active in colorectal cancer ; it is in fact a pro-drug which needs to be transformed into an active metabolite. SN-38, by microsomal carboxylesterases. We studied several cellular parameters potentially involved in irinotecan activity in order to link them to tumor response : DNA topoisomerase I, the target of irinotecan ; carboxylesterases, which activate irinotecan ; BCRP membrane protein (Breast Cancer Resistance Protein) which is expected to expell irinotecan out of the cells ; and p53 which is able to activate topoisomerase I and is commonly mutated in cancers. In the first part of our work, we studied these parameters on two colorectal cancer cell lines which present different irinotecan sensitivity. We showed that intracellular accumulation of irinotecan and p53 status could explain this difference in sensitivity. In the second part of our work, we optimized a subcellular fractionation technique with normal and tumoral rat organs in order to apply it to human biopsies. In the third part of our work, we studied the cellular parameters previously described in normal and tumoral human biopsies obtained from patients treated for a colorectal cancer by irinotecan. We observed that topoisomerase I expression, quantity and activity, were related to clinical response : partial responders present higher values of these parameters than non responders ; carboxylesterase activity seems to be less directly related to tumor response. A prospective study would allow to verify the results obtained in our retrospective study. The challenge of our work is to guide clinicians to choose irinotecan containing treatment for those patients who present cellular parameters favoring to tumor response
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Ndozangue-Touriguine, Olivia. « Mécanisme moléculaires de l'acquisition d'une résistance à l'apoptose induite par TRAIL et à l'anoïkis par des cellules humaines coliques métastatiques ». Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077083.
Texte intégralRésumé :
L'apoptose est un processus essentiel participant au développement et à l'homéostasie des organismes multicellulaires. Une résistance acquise à l'apoptose est une caractéristique de presque tous les cancers et cette résistance augmente au fur et à mesure de la progression tumorale et de la formation de métastases. La plupart des agents anti-cancéreux agissent en induisant l'apoptose dans les cellules tumorales. Leur efficacité est donc en partie tributaire des voies de signalisation apoptotique. Ainsi, l'insensibilité à l'apoptose peut être la cause de l'échec de thérapies anti-tumorales. L'objectif de notre travail a été d'identifier les mécanismes moléculaires de résistance acquise à l'apoptose induite par TRAIL et à l'anoïkis, une forme physiologique d'apoptose qui survient normalement lorsqu'une cellule se détache de son tissu d'origine perdant tout contact avec la matrice extracellulaire. Nos résultats indiquent que les cellules SW620 ont développé une double résistance afin d'échapper à l'apoptose induite par TRAIL : un blocage mitochondrial qui empêche la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale et suite à une conversion en cellules de type I, une augmentation de l'expression de XIAP qui au niveau du cytosol inhibe la maturation de la caspase-3 et donc bloque la voie de signalisation apoptotique de type I. Les mécanismes de résistance à l'anoïkis des cellules SW620 sont différents et semblent impliquer des tyrosine phosphorylations de la protéine transmembranaire CDCP1 par une ou des kinases de la famille SrcApoptosis is an essential process involved in thé development and homeostasis of multicellular organisms. Acquired résistance to apoptosis is a hallmark of almost ail cancers and this résistance increases during tumor progression and metastasis formation. Most anticancer agents act by inducing apoptosis of tumor cells. Therefore, their efficiency relies in part on intact cell death signaling pathways. Thus, an insensitivity to apoptosis can underly antitumor therapies failure. Using a pair of isogenic colon carcinoma cells, SW480 and SW620, issued respectively from the primary tumor and a lymph node metastasis, we aimed at identifying thé molecular mechanisms responsible for thé acquired résistance of metastatic cells to TRAIL-induced apoptosis and to anoïkis, a physiologically relevant form of apoptosis that occurs when normal cells loose contact with the extracellular matrix. Our results indicate that SW620 cells have developed a dual résistance to TRAIL-induced apoptosis: a block at the level of the mitochondria and, after a conversion to a type I pathway, an increased expression of XIAP which inhibits this pathway. The mechanisms implicated in anoïkis résistance are different and seems to give a crucial role to tyrosine phosphorylation of the transmembrane protein CDCP1 by Src family kinase
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Bertholon, Jacques. « Instabilité chromosomique dans les cancers du sein et du côlon : implication des gènes CHRF et p21WAFI ». Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10272.
Texte intégralRésumé :
Afin d’étudier la relation entre la perturbation des microtubules, la chimiorésistance à certains agents thérapeutiques et le phénotype CIN, nous nous sommes intéressés à la protéine Chfr. Nous n’avons pas observé de lien direct entre la perte d’expression de Chfr et le phénotype CIN dans les cancers du sein et du côlon. Nous nous sommes également intéressés au lien possible entre l’instabilité chromosomique et la chimiorésistance à certains agents anti-mitotiques. Nous avons pour cela développé un modèle de cellules épithéliales mammaires humaines résistantes au Paclitaxel. L’analyse des cellules Paclitaxel-résistantes suggère que l’inactivation de p21WAF1 joue un rôle important dans la mise en place de l’instabilité chromosomique et la chimiorésistance au Paclitaxel observées dans ces cellulesIn order to study the connection between the perturbation of the microtubule network, the chemoresistance to anticancer therapeutic agents and the phenotype CIN, we first studied the role of Chfr. We did not observe any direct relationship between the loss of the Chfr expression and the CIN phenotype in colon and breast cancer samples. We also investigated the mechanisms responsible for drug resistance to Paclitaxel and their relationship with the CIN phenotype. For this purpose, we have developed a model of human mammary epithelial cells resistant to Paclitaxel. A thorough analysis of the Paclitaxel-resistant clones suggests that p21WAF1 inactivation may play an important role in the acquisition of chemoresistance and CIN phenotypes observed in these cells
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Seket, Belhassen. « Mise au point et expérimentation d'un applicateur interstitiel à ultrasons pour le traitement des cancers primitifs et métastatiques du foie ». Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10092.
Texte intégralRésumé :
Un applicateur interstitiel à ultrasons est développé pour le traitement des cancers primitifs et métastatiques du foie. L’expérimentation sur le foie de porc in vitro et in vivo a permis d’étudier la capacité de l’applicateur à induire une zone de coagulation de taille et de forme satisfaisantes. Deux types de lésions sont étudiés : la lésion élémentaire obtenue par un seul tir et la lésion cylindrique obtenue par activation du transducteur sur 360°. Un dispositif opératoire est développé et la rotation de la sonde est guidée par un logiciel informatique afin d’assurer un traitement précis. Les paramètres physiques du traitement sont déterminés pour avoir un meilleur rendement au niveau du transducteur et obtenir des zones de coagulation de plus en plus larges avec, en parallèle, une analyse de l’effet de la perfusion sanguine hépatique. Une reconstruction 3D des lésions cylindriques à partir d’une analyse par IRM a permis, avec l’étude macroscopique des lésions, d’analyser la reproductibilité de leurs taille et forme. L’applicateur testée a l’avantage d’assurer un traitement au pas à pas de la zone cible, hautement directionnel avec une grande précision escomptée. L’applicateur à ultrasons génère des zones de coagulation de forme très régulière avec des contours toujours bien définis. La simulation du traitement sur le porc in vivo a démontré la bonne tolérance du traitement malgré le risque de complications notamment biliairesAn interstitial ultrasound applicator was developed for the treatment of primary and metastatic tumours of the liver. Experiments on porcine liver in vitro and in vivo were conduced to check the capability of the applicator to induce a thermal ablation area with a satisfactory size and shape. Two types of lesions were studied: the elementary lesion corresponding to an ultrasonic lesion as a result of a single shot and cylindrical lesions obtained over a 360°-deployment. An operative device was developed and the rotation of the applicator was computer-controlled to ensure precision in the treatment. The physical parameters of the treatment were determined to have the best output of the transducer and to obtain larger and larger areas of tissue coagulation with analysis of the effect of hepatic blood perfusion. A 3D reconstruction of the cylindrical lesions was made using MR images of the thermal ablation areas to assess, together with the gross examination, their size and shape reproducibility. The tested applicator has the advantage to provide a step-by-step and highly directional treatment in the target zone with an expected higher precision. The ultrasonic applicator enabled an effective ablation which has a regular shape, always with sharply defined borders. The simulation of the treatment on pigs in vivo demonstrated quite good tolerance despite the risk of complications such as biliary complications
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Devillers, Marion. « Conception, évaluation et modélisation de biocapteurs pour la détection électrochimique du facteur de motilité autocrine : biomarqueur potentiel de cancers métastatiques ». Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS029/document.
Texte intégralRésumé :
Le facteur de motilité autocrine (AMF) est une cytokine sécrétée par les cellules tumorales qui a été détectée dans le sérum et l'urine de patients cancéreux. Cette enzyme stimule la motilité des cellules cancéreuses in vitro et provoque des métastases in vivo. Elle peut être utilisée comme un biomarqueur métastasique.Dans cette étude, un biocapteur électrochimique sensible et spécifique a été conçu pour la détection et la quantification d'une enzyme modèle de l’AMF humain : la PGI de mammifère. Le biocapteur a été construit par liaison de 6-phosphate-D-fructose (F6P) sur une surface d'or d’électrode fonctionnalisée covalemment par des groupements oxyamine.La reconnaissance entre l’enzyme et le biorécepteur a été quantifiée par spectroscopie d'impédance électrochimique et voltammétrie dans une gamme de 10 fM à 100 nM. La limite de détection mesurée est de 6,6 fM. La sélectivité a été prouvée, ainsi que la reproductibilité. Notre biocapteur est une preuve de concept très prometteuse d'un futur dispositif analytique miniaturisé conçu pour la détection rapide, facile et précis de l'AMF. Il pourrait en outre contribuer à valider l'AMF en tant que nouveau biomarqueur du cancer métastatique.Afin d’étudier les interactions mises en jeu dans la reconnaissance entre l’enzyme et le biorécepteur, des études de mécanique moléculaire polarisable via le champ de forces SIBFA ont été réalisées. SIBFA est un champ de forces de seconde génération basé sur les résultats des décompositions ab-initio de l’énergie d’interaction et inclut donc la polarisation mais aussi l’énergie de transfert de charge.Pour cette étude nous avons mis en place deux modèles d’AMF pour SIBFA, une forme entière et une forme réduite, et nous avons construit un mime du biocapteur pour SIBFA. Pour cela, il a fallu concevoir et calibrer chaque fragment nécessaire à l’élaboration du mime. Ensuite différentes minimisations d’énergie ont été réalisées, en prenant en compte ou non la solvatation, puis des études sur les interactions mises en jeu ont été effectuéesAutocrine motility factor (AMF) is a cytokine secreted by tumor cells that could be detected in the serum and the urine of cancer patients. This enzyme stimulates tumor cells motility in vitro and causes metastasis in vivo. It can be used as a biomarker of metastasis.In this study, a sensitive and specific electrochemical biosensor was designed for the detection and quantitation of a model of the human enzyme AMF: the mammalian PGI. The biosensor was constructed by covalently binding D-fructose 6-phosphate (F6P) on the oxyamine functionalized surface of a gold electrode.Recognition between the enzyme and the bioreceptor was quantified by electrochemical impedance spectroscopy and voltammetry in the range of 10 fM to 100 nM. The measured detection limit was 6.6 fM. Selectivity and reproducibility were also proven. Our biosensor is a promising proof of concept for the design of a future miniaturized analytical device for fast, easy and accurate detection of AMF. It could also help validate the AMF as a new biomarker of metastatic cancer.To study the interactions involved in the recognition process between the enzyme and the bioreceptor, we performed polarizable molecular mechanic studies using the force field SIBFA. SIBFA is a second-generation force field based on the results of ab- initio decomposition energy of interaction and therefore includes not only the polarization but also the charge transfer energy.For this study we have developed two models of AMF for SIBFA, an entire form and a reduced form, and we built a mime of the biosensor for SIBFA. For this, it was necessary to design and calibrate each fragment essential for the development of the mime. Then, different energy minimizations were carried out, some of which taking into account solvation parameters. Studies of interactions between the mime and the AMF model are being carried out
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Vinuesa-Kalonji, Pascale. « Analyse des nouveaux facteurs histopronostiques des cancers colorectaux ». Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11009.
Texte intégral
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Ouaret, Djamila. « L'enzastaurine, un nouvel inhibiteur sélectif de la protéine kinase Cβ pour le traitement des cancers colorectaux ». Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066734.
Texte intégralRésumé :
L'enzastaurine est un nouvel inhibiteur de protéine kinase C (PKC) qui est sélectif pour l'isoforme bêta II (PKC-βII). La PKC-βII joue un rôle dans l’initiation et la progression du cancer colorectal (CCR) et est également impliquée dans l'angiogenèse tumorale. Dans cette étude, nous montrons que l'enzastaurine est cytotoxique sur un large panel de cellules humaines d’adénocarcinome colique à des concentrations pharmacologiques. Il n’y a aucune corrélation entre la sensibilité à l’enzastaurine et le niveau d’expression de la protéine PKC-βII. En revanche, le statut LOH/CIN est associé à une plus grande sensibilité à l’enzastaurine par comparaison au phénotype MSI/MIN. L’enzastaurine induit un arrêt du cycle cellulaire en G1 ou en G2/M, inhibe les phosphorylations des protéines GSK3-β, p90RSK, p70S6k, de la protéine ribosomale S6 et du facteur de survie Akt/PKB. De façon inattendue, l’enzastaurine entraîne, de façon transitoire, une nette augmentation de la phosphorylation de ERK1/2. In vivo, l’enzastaurine montre une activité modeste sur l’inhibition de la croissance de xénogreffe tumorale malgré l’importante inhibition de l’angiogenèse ainsi que d’Akt/PKB. L’absence d’activité anti-tumorale est probablement due à l’activation de ERK1/2, un autre acteur majeur des voies de survie dans le CCR. Ce travail a permis de mettre en évidence de nouvelles activités de la PKC-β et de l’enzastaurine dont une boucle de rétrocontrôle inattendue entre PKC-β et ERK1/2. De plus, notre étude suggère que des combinaisons thérapeutiques associant l’enzastaurine à des inhibiteurs de ERK1/2 pourraient avoir un rationnel clinique.
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Bigot, Antoine-Hippolyte. « Les suppurations pariétales révélatrices de cancers coliques : aspects diagnostiques et étio-pathogéniques : à propos d'un cas ». Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25122.
Texte intégral
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Devaud, Christel. « Etude in vivo du potentiel anti-tumoral des lymphocytes Tγδ Vδ2 négatifs humains dans un modèle murin ». Thesis, Bordeaux 2, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR21684/document.
Texte intégralRésumé :
Les lymphocytes T ?d seraient des effecteurs essentiels dans la réponse immunitaire aux stress induits notamment par les infections et la tumorigénèse. Plusieurs arguments dont leur localisation intra-épithéliale mais aussi leurs capacités effectrices multiples et rapides les caractérisent comme des acteurs primordiaux dans l’immunité anti-tumorale. Mon projet de thèse consistait à examiner le potentiel anti-tumoral des lymphocytes T ?d humains, Vd2 négatifs (neg), dans un contexte in vivo, grâce à l’utilisation d’un modèle murin. Des études antérieures menées au laboratoire démontraient une expansion de lymphocytes T Vd2neg dans la circulation sanguine de transplantés rénaux développant une infection à cytomégalovirus (CMV). Des clones T Vd2neg, isolés de ces patients, présentaient une forte réactivité in vitro contre des cellules infectées par le CMV mais aussi contre des cellules tumorales notamment d’origine colique (comme la lignée HT29). Un ligand commun induit par l’infection à CMV et la transformation tumorale, reconnu par les clones T Vd2neg serait à l’origine de cette double réactivité. La première partie de mon projet s’est concentrée sur l’étude du potentiel anti-tumoral de ces clones T Vd2neg in vivo, qui comprenait leur capacité à atteindre des cellules tumorales d’origines coliques (HT29) et à les lyser. Dans un modèle de xénogreffe dans des souris immunodéficientes, nous avons démontré que les clones TVd2neg, injectés dans le péritoine (i.p) pouvaient retarder la croissance de tumeurs solides HT29 sous-cutanées. D’après nos résultats, cette inhibition du développement tumoral proviendrait d’une action précoce et spécifique des cellules T Vd2neg et impliquerait le récepteur à chimiokine CCR3. Nos données suggèrent donc que des lymphocytes T Vd2neg, réactifs contre le CMV, pourraient migrer in vivo jusqu’au site d’injection des cellules tumorales et inhiber la croissance de la tumeur probablement grâce à leur acticité cytolytique. La deuxième partie de mon projet de thèse proposait d’approfondir l’étude du rôle des lymphocytes T Vd2neg contre les tumeurs coliques. Ainsi nous avons testé, in vivo, l’implication de lymphocytes T Vd1+ humains, une population représentative des épithéliums intestinaux, dans le cancer métastatique colorectal (CMC). Nous avons développé un modèle d’implantation orthotopique de cellules tumorales HT29 dans des souris immunodéficientes, qui mime le développement du CMC chez l’homme. Des tumeurs primaires intra-caecales et des métastases pulmonaires et hépatiques se développent chez les souris. De plus, nous avons pu suivre leur croissance grâce à l’introduction de la luciférase dans les HT29 et à une technique d’imagerie in vivo en bioluminescence. Nos résultats montrent qu’un traitement continu des souris par des injections de lignée T Vd1+ en i.p inhibe le développement des tumeurs primaires et retarde l’apparition des métastases à distance. Ces données soutiennent l’implication des lymphocytes T Vd2neg dans le contrôle des CMC. De façon intéressante, elles mettent en avant une implication anti-métastatique des cellules T Vd2neg. L’ensemble de nos travaux souligne le rôle des cellules T Vd2neg dans la réponse immunitaire contre les cancers colorectaux et étaye leur potentiel d’action lors de la progression des tumeurs vers des métastases, ouvrant ainsi des perspectives pour l’utilisation de ces cellules dans les thérapies des CMCGamma delta (?d) T lymphocytes contribute to host immune competence uniquely especially during stress immune responses to infections and tumors. Because ?d T cells colonize epithelial surfaces, where they can exert rapid and pleiotropic effector functions, they are critical protagonists in anti-cancer response. During my Phd project we explored the anti-tumor potential of Vd2 negatives (neg) ?d T lymphocytes, in vivo using a mouse xenograft tumor model. A few years ago, studies in our laboratory showed an increase of peripheral blood Vd2neg ?d T lymphocytes in allograft recipients infected by cytomegalovirus (CMV). Interestingly, Vd2neg ?d T clones isolated from these patients showed a cytotoxic activity against CMV infected fibroblast in vitro. Moreover, they were able to kill colon cancer cells (HT29) in vitro, in contrast to normal epithelial cells. Cancer cell- as well as CMV infected cell- killing involved T cell receptor (TCR) engagement, independently of major histocompatibility complex (CMH) recognition, probably with a common ligand. The first part of my Phd project was undertaken to evaluate the in vivo tumor reactivity of anti-CMV Vd2neg clones, including their ability to inhibit tumor growth as well as their migratory potential toward colon cancer cells. In immunodeficient mice, we showed that systemic intraperitoneal (i.p) injections with human Vd2neg clones inhibited the growth of HT29 hypodermal tumors xenografts. Furthermore, our results demonstrated that Vd2neg T cells had an early and specific anti-tumor effect, and that such activity could be hampered in vivo using an anti-CCR3 antibody. Our study suggest that Vd2neg T cells with an anti-viral potential are able to reach a tumor site in vivo, and inhibit tumoral growth exercising a cytolytic activity. The second part of my Phd project proposed to get further insights on the role of Vd2neg T cells in the immune surveillance against colon cancer. To this aim, we tested, the involvement of human Vd1+ T lymphocytes, a substantial fraction of T cells in intestinal epithelia, in limiting tumor spread in vivo, using a mouse model of colorectal carcinoma (CRC). We sat up a physiological mouse model of CRC by orthotopic microinjection of HT29 colon cell, which mimics the natural history of human CRC. Indeed, primary colic tumors and pulmonary and hepatic distant metastases grew in mice. Furthermore, bioluminescence imaging was used to follow the outcome of luciferase expressing cancer cells. We showed that systemic treatment with human Vd1+ T lymphocytes could inhibit the growth of intracaecal HT29 tumors and led a substantial reduction of distant metastases. Our results are the first arguing for a crucial role of ?d T cells against CRC, specially in preventing the dissemination of colon cancer cells. Taken together, our results underline the role of of ?d T cells in theimmune response against colorectal cancer. Our findings put forward Vd2neg T cells as attractive candidates for novel anti-tumor immunotherapy protocols
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Fauquembergue, Emilie. « Nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire adoptive anti-tumorale basée sur l'activation de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques : application aux cancers colorectaux ». Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2010ROUENR08.
Texte intégralRésumé :
L'immunothérapie adoptive basée sur l'activation et l'expansion in vitro de lymphocytes T cytotoxiques (LTC) spécifiques d'antigènes tumoraux est une approche très prometteuse dans le cadre des cancers. Dans ce contexte, nous utilisons une stratégie basée sur l'activation de LT périphériques par des cellules présentatrices d'antigène artificielles (CPAA). Afin d'appliquer cette stratégie aux cancers colorectaux, dont la mortalité est très élevée, ce travail a consisté à sélectionner et évaluer la capacité de différents antigènes à monter une réponse T cytotoxique spécifique dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés à l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), cible potentielle pour l'immunothérapie du fait de sa fréquente surexpression dans les carcinomes humains. Notre étude a montré que CAP1, un peptide dérivé de cet antigène restreint à HLA-A*0201, n'est pas présenté efficacement par les cellules tumorales et que l'antigène ACE, quel que soit l'épitope envisagé, ne semble pas être une cible appropriée pour le développement d'une stratégie d'immunothérapie dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Le rôle potentiel de la tolérance dans cette absence de réponse nous a conduit à étudier des néo-antigènes, pour lesquels moins de phénomènes de tolérance sont attendus, dans le cadre de cancers colorectaux présentant un phénotype d'instabilité microsatellitaire, liés à un défaut de réparation de l'ADN et caractérisés par un infiltrat lymphocytaire T (TIL) important et un meilleur pronostic. Afin de caractériser les néo-antigènes capables de monter une réponse T cytotoxique dans ces tumeurs, nous avons analysé, dans 80 cancers colorectaux RER+, la fréquence des mutations décalant le cadre de lecture de 19 gènes cibles avec une analyse comparative par PCR multiplexes fluorescentes. Les quatre gènes les plus fréquemment mutés étaient ACVR2 (90,9%), TAF1B (83,5%), ASTE1/HT001 (80,2%) et TGFBR2 (78,2%). Nous avons corrélé la présence de ces mutations avec le taux de TIL (CD3 et CDS) des tumeurs et nous avons montré que ce taux était associé avec les mutations de trois gènes cibles : ASTE1/HT001, PTEN (CD3 et CD8) et BAX(CD8). Ces résultats sont en faveur de l'évaluation de ces antigènes dans notre système de CPAAAdoptive immunotherapy, based on in vitro tumor antigen-specific cytotoxic T cell (CTL) activation and expansion, is a promising approach for cancer treatment. In this context, we used a strategy based on peripheral T cell activation with artificial antigen presenting cells (AAPC). To apply this strategy to colorectal cancer, that have a high mortality, the aim of this work was to select and assess the ability of various antigens to induce a specific cytotoxic response in HLA-A*0201 context. First, we were interested by carcinoembryonic antigen (CEA), a potential target for immunotherapy because of its frequent overexpression in human carcinoma. We show that CAP1, a HLA-A*0201-restricted CEA-derived peptide, was not efficiently presented by tumor cell and that CEA, regardless of the epitope, is flot an appropriate target for T cell-based immunotherapy, in the HLA-A*0201 context. The potential role of tolerance mechanisms in this absence of response, led us ta study neoantigens, for which less tolerance mechanisms are expected, in colorectal cancer with microsatellite instability due ta a repair defect of DNA and characterized by a high immune infiltrate and a botter prognosis. In order ta characterize the frameshift mutations inducing a cytotoxic T cell response in these tumors, we analyzed in 80 CRC MSI+ the frequency of frameshift mutation of 19 target genes by fluorescent multiplex PCR comparative analysis. The four most frequently mutated genes was ACVR2 (90,9%), TAF1B (83,5%), ASTE1/HT001 (80,2%) and TGFBR2 (78,2%). We correlated the presence of these mutations with infiltrating T cell rate (CD3 and CD8) in tumors and we have shown that this rate was associated with the presence of frameshift mutations within three target genes: ASTE1MT001 and PTEN (CD3 and CD8) and BAX (CD8). These results argue for the evaluation of these antigens in our system of AAPC
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Laurent, Marie. « Métastases péniennes des cancers colo-rectaux : à propos d'un cas et revue de la littérature ». Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M169.
Texte intégral
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Carnesecchi, Stéphanie. « Chimioprévention des cancers intestinaux par le géraniol,un monoterpène microconstituant des fruits et plantes aromatiques : Aspects moléculaire, cellulaire et physiopathologique ». Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13137.
Texte intégralRésumé :
Nos travaux ont montré que le géraniol, un monoterpène acyclique présent dans les huiles essentielles végétales, exerce un pouvoir anti-prolifératif sur les cellules cancéreuses coliques humaines Caco-2 (Carnesecchi, 2001). Nos résultats ont montré que le géraniol induit une dépolarisation membranaire. Cette perturbation membranaire entraîne une inhibition de la protéine kinase C et une inhibition de la phosphorylation de ERK1&2 (Carnesecchi, 2002). De plus, le géraniol induit une inhibition de la synthèse d'ADN. Aucun signe d'apoptose, ni de cytotoxicité n'a été détecté. Ainsi, le changement de la perméabilité membranaire et les effets cellulaires du géraniol pourraient expliquer son effet anti-prolifératif. Il a été montré que les cellules Caco-2 à confluence expriment des caractéristiques de différenciation entérocytaire. La présence de ces cellules pourraient expliquer la forte résistance des tumeurs coliques à la chimiothérapie (Lesuffleur, 1998). Nos travaux ont montré que le géraniol bloque la différenciation des cellules Caco-2. Une combinaison du géraniol et du 5-Fluorouracile (5-FU) a été testée sur ces cellules différenciées. Les résultats montrent que le géraniol sensibilise les cellules Caco-2 au traitement par le 5-FU en augmentant ses effets anti-prolifératifs et cytotoxiques. Ces effets sont corrélés à une entrée facilitée du 5-FU (Carnesecchi, 2001). Une approche expérimentale in vivo a été entreprise afin de tester les effets de la combinaison de géraniol et de 5-FU sur la croissance de tumeurs coliques humaines TC118 implantées chez des souris athymiques. La combinaison de 5-FU (20mg/kg) et de géraniol (150 mg/kg) entraîne une réduction du volume tumoral relatif de 53% par rapport à 26 % avec du géraniol seul et à 0 % pour le 5-FU seul par rapport à des souris non traitées. En conclusion, le géraniol sensibilise les cellules tumorales coliques humaines aux agents de la chimiothérapie, en agissant sur la perméabilité des membranes cellulairesOurs studies have shown that geraniol, an acyclic monoterpene found in vegetal essential oil, caused inhibition of human colonic cancer cells (Caco-2) growth (Carnesecchi, 2001). Ours results have shown that geraniol induced membrane depolarization. This membrane perturbation lead to Protein Kinase C inhibition and inhibition of ERK 1&2 phosphorylation (Carnesecchi, 2002). Geraniol induced inhibition of ADN synthesis. Nor apoptosis, nor cytotoxicity has been detected. Then, changes in membrane permeability and cellular effects of geraniol could explain antiproliferative effect of geraniol. It has been shown that Caco-2 cells, at confluency, expressed characteristics of enterocytes differentiation. The presence of these cells could explain the increased resistance of colonic tumors to chemotherapeutic agents (Lesuffleur, 1998). Ours studies have shown that geraniol blocked Caco-2 cell differentiation. Combination of geraniol and 5-Fluorouracil (5-FU) was tested on differentiated Caco-2 cells. These results have shown that geraniol sensitized Caco-2 cells to 5-FU treatment, by increasing its antiproliferative and cytotoxic effects. These effects result from facilitate entry of 5-FU (Carnesecchi, 2001). The effects of geraniol and 5-FU were also evaluated in vivo on the growth of 5-FU-resistant human colonic tumour cells (TC-118) transplanted in Swiss nu/nu mice. The combined intraperitoneal administration of 5-FU (20 mg/kg/day) and geraniol (150 mg/kg/day) caused a 53% reduction of the tumour volume after 7 days compared to a reduction of 26% with geraniol alone. 5-FU alone had no effect on the development of the tumour. We conclude that the combined administration of geraniol and 5-FU sensitizes human colonic tumours to 5-FU treatment. This combination appears as promising approach for optimizing colorectal cancer chemotherapy
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Chapel, Nathalie. « Hépatectomies itératives pour métastases de cancers colorectaux : à propos de 28 patients ». Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR23086.
Texte intégral
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Zaanan, Aziz. « Impact du système de réparation des mésappariements de bases de l'ADN sur la réponse à la chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon de stade III ». Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066428.
Texte intégralRésumé :
La recherche de facteurs moléculaires pronostiques ou prédictifs de la chimiosensibilité est un objectif majeur dans le traitement du cancer colorectal. L’inactivation du système de réparation des mésappariements de bases (ou MMR pour "Methyl-directed Mismatch Repair") constitue une voie de cancérogenèses colique résultant d’une instabilité génomique affectant les séquences répétées nucléotidiques de l’ADN, appelées microsatellites (MSI pour "MicroSatellite Instable" et MSS pour "MicroSatellite Stable "). Le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III établi dans les années 1990 était le 5-fluorouracile (5FU). En 2004, un nouveau standard thérapeutique voit le jour : une étude montre que l’adjonction d’oxaliplatine au 5FU (FOLFOX) permet une amélioration de la survie des patients ayant un cancer du côlon stade III. Plusieurs travaux ont montré que les patients ayant une tumeur colique MSI ne bénéficiaient pas d’une chimiothérapie adjuvante par 5FU, contrairement à ceux ayant une tumeur MSS. En revanche, aucune donnée concernant l’impact du statut MMR sur la survie des patients traités par FOLFOX n'était disponible. L’objectif de ma Thèse était d’évaluer l’impact prédictif et pronostique du statut MMR sur la survie sans récidive des patients traités par 5FU seul ou associé à l’oxaliplatine après la résection d’un cancer du côlon de stade III. Les résultats de mes travaux de Thèse indiquent que le statut MMR des tumeurs coliques de stade III serait un biomarqueur prédictif et pronostique de réponse à la chimiothérapie par FOLFOX. Ainsi, l’adjonction d’oxaliplatine au 5FU pourrait restaurer le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs MSI stade III