Thèses sur le sujet « Cancer – Génétique »
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Quan, Xiao-Jiang. « Etude génétique du développement du cancer mammaire ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2001. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211526.
Texte intégral
2
Stieber, Daniel. « Analyse génétique de la sensibilité au cancer mammaire ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2005. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211000.
Texte intégral
3
Maubec, Eve. « Prédisposition génétique au mélanome : de la génétique à la recherche clinique ». Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T034.
Texte intégralRésumé :
Ce travail avait deux objectifs: 1) définir des groupes de patients (pts) susceptibles de bénéficier d’un conseil génétique par l’identification de facteurs prédictifs de l’existence d’une mutation du gène CDKN2A, un des gènes majeurs de prédisposition au mélanome, dans les familles ne comportant que deux cas (Fam_2 cas). 2) la caractérisation épidémiologique et clinique d’entités particulières du mélanome dans l’objectif secondaire de contribuer à l’identification de gènes de prédisposition à ces entités. Les 2 entités étudiées étaient le mélanome cutané (MC) associé au cancer du rein (CR) et les mélanomes muqueux de la sphère ano-génitale (MMAG).Les populations d’étude sont une collection de 293 pts atteints de MC recrutés de façon consécutive sans connaissance à priori de l'histoire familiale et la collection française MELARISK qui comprend ≥ 3000 sujets prélevés appartenant à des familles à cas multiples de mélanomes ou ayant un MC survenant dans un contexte particulier (association à un autre cancer, topographie rare, survenue avant l’âge de 20 ans, MC multiples sporadiques). Nous avons étudié l'effet de 3 facteurs prédictifs potentiels sur la présence d’une mutation de CDKN2A dans une famille en fonction du nombre de pts atteints dans une famille (2 pts versus ≥3 pts). L’étude a été menée dans 483 familles françaises comprenant 387 Fam_2 cas, et 96 familles avec ≥3 pts atteints de mélanome (Fam_3+ cas). Les facteurs étudiés dans la famille un à un puis conjointement étaient : l’âge médian <50 ans au diagnostic de MC, la survenue de ≥1 cas de MC primitifs multiples (MPM) et la survenue de ≥1 cas de cancer du pancréas (CPCP). La fréquence des mutations était plus élevée dans les Fam_3+ cas (32%) que dans les Fam_2 cas (13%). Alors qu’un âge jeune au diagnostic et la survenue de ≥ 1 MPM étaient associés à la présence de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas, un âge jeune au diagnostic ainsi que la présence de ≥1 cas de CP était associé significativement aux mutations de CDKN2A dans les Fam_3+ cas. L’étude a montré que les caractéristiques cliniques associées aux mutations de CDKN2A varient, en France, pays de faible incidence de mélanome, en fonction du degré d’agrégation familiale. L’identification de facteurs prédictifs de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas a contribué à définir des sous-groupes de familles (âge jeune au diagnostic, survenue de MPM) dans lesquels la fréquence des mutations de CDKN2A est supérieure à 20% et auxquels il est légitime de proposer un test génétique. L’analyse des deux séries de pts MM+CR et MMAG a permis d’identifier, en les comparant à la série de MC recrutés de manière consécutive, leurs caractéristiques cliniques et histologiques. Dans ces deux séries, nos résultats ont mis en évidence un contexte de prédisposition héréditaire en partie indépendant de CDKN2A. L’étude de l’association MC et CR chez un même patient a eu deux conséquences pratiques: pour les cliniciens ces résultats suggèrent l’intérêt d’un examen dermatologique en cas de CR et l’intérêt de l’échographie abdominale dans le bilan initial d’un MC pour le dépistage du CR; pour la recherche en génétique, cette série a contribué à l’identification d’une mutation germinale dans le gène MITF qui augmente le risque de développer un MC, un CR ou l’association des deux cancers et qui a des propriétés biologiques intéressantes. L’étude des MMAG a montré que ces mélanomes pouvaient être associés à des MC chez un même malade et/ou survenir dans un contexte familial de mélanome. Le corollaire clinique de ces résultats est que l’examen dermatologique de dépistage ou de surveillance doit être à la fois cutané et muqueux dans un contexte familial de mélanome et qu’en cas de MMAG un examen dermatologique des apparentés doit être proposé comme c’est la règle dans les MC. L’absence de mutation de CDKN2A dans ces localisations muqueuses incite à entreprendre des études génétiques pour identifier les gènes impliquésThis thesis had two main objectives: 1) To define groups of patients which may benefit from genetic counseling by identifying predictors of mutations of the CDKN2A gene, a major gene predisposing to cutaneous melanoma (CM) in families with only two cases. 2) Epidemiological and clinical characterization of specific entities of melanoma with the secondary objective of contributing to the identification of susceptibility genes for these entities. Coexistence of CM with renal cell carcinoma and mucosal anogenital melanomas were studied.The study populations are a collection of 293 melanoma patients that were ascertained systematically and the French collection MELARISK which is a collection including over 3000 subjects drawn from families with multiple cases of melanoma or melanoma occurring in a particular context (association with another cancer, rare locations, occurrence before the age of 20, multiple sporadic melanomas).We investigated association of three clinical features with the presence of a CDKN2A mutation in a family by extent of CM family clustering (2 versus ≥3 CM patients among first-degree relatives in a family).The study was conducted in 483 French families including 387 families with two melanoma patients, and 96 families with three or more patients with melanoma. The factors examined individually and in a joint analysis in a family were: median age at diagnosis <50 years, ≥1 patient in a family with multiple primary melanomas (MPM) or with pancreatic cancer. The frequency of CDKN2A mutations was higher in F3+ families (32%) than in F2 families (13%). While early age at melanoma diagnosis and occurrence of MPM in ≥1 patient were significantly associated with the risk of a CDKN2A mutation in F2 families, early age at melanoma diagnosis and occurrence of pancreatic cancer in a family were significantly associated with CDKN2A mutations in F3+ families. Thus this study showed that clinical features associated with CDKN2A mutations vary, in France, a country of low incidence of melanoma, according to the degree of familial clustering. Identifying predictors of CDKN2A mutations in families with two melanoma cases has helped to define subgroups of families (early age at CM diagnosis, and/or ≥1 MPM patient) in which the frequency of CDKN2A mutations is above 20% such that these subgroups of F2 families should be offered genetic testing.The analysis of two series of patients, either patients with melanoma coexisting with renal cell carcinoma or patients with anogenital mucosal melanoma identified their clinical and histological features by comparing them to a series of melanomas that were ascertained systematically. In both series, our results suggested a genetic predisposition at least partly independent of CDKN2A. The study of the c renal cell carcinoma; coexistence of CM and renal cancer in the same patient had two practical consequences for clinicians: it suggests the interest of a dermatologic screening visit in patients with renal cell carcinoma and that abdominal ultrasonography or computed tomography scanning performed at the initial workup and during the follow-up of patients with CM may be of value for the early detection of renal cancer. Regarding genetic research, this series has contributed to the identification of a germline mutation in the MITF gene that increases the risk of developing melanoma, renal cancer or both cancers and has interesting biological properties. The study of anogenital melanoma has shown that these melanomas could be associated with cutaneous melanoma in the same patient and it has also shown a high frequency of family history of melanoma associating mucosal and CM suggesting a shared genetic predisposition. Consequently dermatological screening or monitoring must include examination of both skin and mucosa in families with multiple cases of CM; and in case of a mucosal melanoma, a dermatological examination should be offered to relatives. The genetic mechanism has to be identified
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Bigot, Pierre. « Approche génétique et protéomique de la carcinogénèse rénale ». Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066077.
Texte intégralRésumé :
Le cancer du rein se situe au 7ème rang des tumeurs solides de l'adulte et son incidence est en forte augmentation. L'objet de nos recherches a été d'étudier la carcinogénèse rénale et d'identifier des marqueurs pronostiques.Nous avons utilisé le marquage isobarique iTRAQ® pour réaliser une quantification relative des protéines de tumeurs rénales. Nous avons identifié 928 protéines, dont 346 avaient des expressions modifiées en fonction du profil d'agressivité des tumeurs. L'analyse des voies métaboliques impliquées a mis en évidence une amplification du métabolisme préférentiel du glucose en lactate et une diminution du métabolisme oxydatif dans les carcinomes agressifs. Quatorze protéines ont été sélectionnées comme étant de possibles biomarqueurs. Parmi ces protéines, nous avons pu confirmer que l'expression des tumeurs en TGFBI était un marqueur de mauvais pronostique.Pour appréhender la carcinogénèse rénale, nous avons étudié le locus de prédisposition au cancer du rein 12p11.23. La première étape de ce travail a été de confirmer par une étude de réplication indépendante que cette région génétique prédisposait au cancer du rein. La seconde étape nous a permis de démontrer que ce locus agissait comme un activateur de l'expression du gène SHARP1 par l'intermédiaire du facteur de transcription c-Jun et du SNP rs7132434. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la fonction, précise de SHARP1 dans la carcinogénèse rénaleKidney cancer is the 7th largest solid tumors in adults and its incidence is rising. The purpose of our research was to study renal carcinogenesis and to identify prognostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma.We used the isobaric tagging iTRAQ® to perform a relative quantification of kidney tumor proteins. After proteomic analysis, 928 constitutive proteins were identified and 346 had a modified expression in tumor compared with that of normal tissue. Pathway and integrated analyses indicated the presence of an up-regulation of the pentose phosphate pathway in aggressive tumors. In total, 14 proteins were excreted and could potentially become biomarkers. Among them, we confirmed that TGFBI was significantly associated with oncologic outcomes.To understand renal carcinogenesis, we investigated the 12p11.23 renal cancer susceptibility locus. The first step was to confirm this locus by an independent study. Then we performed a functional analysis of the 12p11.23 region in relation to RCC risk. Our results suggest rs7132434 is a functional SNP at 12p11.23 responsible for the GWAS RCC signal, and that this locus acts as an enhancer of SHARP1 expression by binding c-Jun. Further investigations will be necessary to understand the role of SHARP1 in renal carcinogenesis
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Lefèvre, Jérémie. « Génétique du cancer colorectal : polyposes adénomateuses non liées à APC et cancers de survenue précoce ». Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00833304.
Texte intégralRésumé :
Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer dans le monde et devenu un véritable enjeu de santé publique. Environ 5% sont associés à une forme familiale : la polypose adénomateuse familiale, le Syndrome de Lynch et la MAP (MUTYH-Associated Polyposis). Implication du syndrome MAP dans les polyposes: Parmi 31 patients avec une polypose sans mutation sur APC, 6 (20%) présentaient une mutation biallélique sur MUTYH. Fréquence de la mutation c.1185_1186dup dans les MAP: Au sein d'un groupe de 36 familles mutées sur MUTYH, 11 avaient une mutation biallélique homozygote c.1185_1186dup. Cette mutation était significativement plus fréquemment observée chez les patients d'Afrique du Nord (79% vs. 5%, p<0,0001). La recherche d'un haplotype commun en utilisant 10 microsatellites a identifié un segment de 1,3 cM présent chez tous les patients avec la mutation c.1185_1186dup. Variants rares (VR) de la cycline D1 : La comparaison des fréquences alléliques des VR de la cycline D1 fut réalisée entre les cas (112 patients avec une polypose indéterminée et 44 avec un CCR précoce) et 866 témoins. Les VR étaient plus fréquemment observés dans le groupe de malades. En combinant les VR, une augmentation du risque était retrouvée pour le groupe de patients avec une polypose indéterminée: (OR=2,2); 95%IC, 1,1-4,4; P=0,03). Rôle des variants rares : 70 variants provenant de 17 gènes ont été examinés au sein de la même population. 21 était des VR (fréquence<1%) et 4 étaient plus fréquemment observés chez les cas (EXO1-12, MLH1-1, CTNNB1-1 et BRCA2-37, p<0,05). En combinant tous les VR avec une fréquence allélique <0,5%, un sur risque de 3,2 était observé (95%CI=1,1-9,5; p=0,04)
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Shafei-Benai͏̈ssa, Effat. « La naevomatose basocellulaire : prédisposition génétique au cancer et instabilité chromosomique ». Poitiers, 1997. http://www.theses.fr/1997POIT2280.
Texte intégralRésumé :
La nvomatose basocellulaire ou syndrome de gorlin est une maladie autosomale dominante (mendelian inheritance in man n 10940). Ce syndrome est domine par l'apparition de carcinomes basocellulaires, associes a des anomalies squelettiques et des malformations variees. D'autres tumeurs frequentes sont les medulloblastomes et les fibromes ovariens. Cette maladie genetique predisposant au cancer, etant suspectee depuis longtemps d'etre un syndrome d'instabilite chromosomique, mais les quelques travaux publies a ce sujet etaient incomplets et contradictoires. C'est pourquoi, nous avons etabli un protocole tres rigoureux, permettant de detecter une instabilite chromosomique dans les lymphocytes et les fibroblastes de patients atteints de nvomatose basocellulaire. Dans les lymphocytes, nous avons mis en evidence : une augmentation des cassures chromosomiques et chromatidiennes, une augmentation des micronoyaux, mais surtout un ralentissement du cycle cellulaire. Les resultats sur les fibroblastes montrent : de nombreuses cassures chromosomiques et surtout des anomalies non aleatoires, clonales, des figures quadriradiales, une augmentation des echanges de chromatides soeurs, une sensibilite a la caryolysine (agent alkylant bifonctionelle) et un ralentissement du cycle cellulaire. Ces phenomenes sont caracteristiques des principaux syndromes d'instabilite chromosomique. Ainsi nous avons demontre que l'instabilite chromosomique est une manifestation de ce syndrome. Le gene responsable de la naevomatose basocellulaire (ptc), un homologue du gene de drosophile patched (le gene de polarite des segments de drosophile) a ete recemment localise en 9q22. 3. Il reste a determiner par quel(s) mecanisme(s), des mutations dans le gene ptc provoquent un syndrome d'instabilite donne.
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Valeri, Antoine. « Etude génétique, épidémiologique et clinique du cancer de la prostate familial ». Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05CD07.
Texte intégralRésumé :
Le cancer de la prostate (CaP) est le plus fréquent des cancers de l'homme de plus de 50 ans et sa fréquence augmente avec l'âge. Il pose un réel problème de santé publique du fait de son incidence croissante liée au vieillissement de la population. Différentes études épidémiologiques ont observé une agrégation familiale dans 15 à 25% des cas et une prédisposition génétique de type autosomique dominant ou liée à l'X dans 5 à 10% des cas. Les aspects cliniques et évolutifs des CaP familiaux restent controversés. Objectifs : réaliser une étude épidémio-génétique du cancer de la prostate familial : (1) une analyse génétique par la recherche de gènes de modèle de transmission, (2) une étude épidémiologique de la prévalence, des cancers associés dans la généalogie, du modèle de transmission et (3) une étude clinique. Méthodologie et résultats : (1) à partir d'une collecte nationale (Etude " ProGène ") de familles avec au moins 2 cas de CaP nous avons réalisé une analyse de liaison génétique et identifié PCaP (Prédisposant au Cancer de la Prostate) en 1q42. 2-43 ; (II) à partir d'une étude généalogique systématique de 691 patients (CaP+) suivis dans 3 services d'urologie Français (CHU de Brest, Paris Saint Louis et Nancy) nous avons observé : (1) 14,2% de formes familiales et 3,6% de formes héréditaires, (2) une augmentation du risque de cancer du sein chez les apparentées du 1er degré des patients (CaP+) dans les formes familiales par rapport aux formes sporadiques et dans les formes précoces de CaP (<55 ans) par rapport aux CaP tardifs (> 75 ans), (3) un modèle de transmission autosomique dominant avec dépendance résiduelle frère-frère, (4) l'absence de particularité clinique et biologique en dehors d'un âge de survenue précoce dans les formes héréditaires. Conclusion : (1) l'identification d'un locus de prédispostion permet d'envisager le clonage d'un gène prédisposant en 1q42. 2-43 afin de proposer à terme un dépistage génétique dans les familles à risque, et d'étudier des recherches de corrélations génotype/phénotype ; (2) le modèle de transmission permet d'affiner les études de liaisons génétiques ; (3) l'absence de particularité clinique et biologique permet de préciser la prise en charge et le suivi des formes familiales qui apparaissent superposables aux formes sporadiques, hors la survenue précoce (5 à 10 ans plus tôt). Cela nous a conduit à proposer la généralisation d'un dépistage plus précoce de l'affection dans les familles à risque.
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Nicolle, Rémy. « Regulatory networks driving bladder cancer ». Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2015. http://www.theses.fr/2015EVRY0009/document.
Texte intégralRésumé :
La carcinogénèse est une conséquence de la continuelle activation de la prolifération cellulaire. Dans les cellules normales, les signaux mitogéniques sont traités par un réseau complexe d’interactions protéiques et de réactions enzymatiques, appelées voies de signalisation. Dans certains cas, le signal peut induire l’activation de nouveaux gènes et ainsi déclencher la mitose. Lors du développement ou de la cicatrisation, cette régulation du phénotype cellulaire contrôle étroitement le nombre et le comportement des cellules contribuant ainsi au maintien d’un tissu fonctionnel sain. A partir de profils génomiques, transcriptomiques et protéomiques de tumeurs de la vessie ainsi que des transcriptomes de cellules urothéliales normales dans différents états de prolifération et de différenciation, j’ai mis au point de nouvelles méthodologies pour caractériser les voies de signalisation et de régulation responsables des cancers de la vessie. Dans un premier temps, j’ai développé des outils pour l’identification et la visualisation des programmes transcriptionnels spécifiques à une tumeur ou à un sous-type tumoral et ce, par l’inférence d’un réseau de co-régulation et la prédiction de l’activité des facteurs de transcription. Ces méthodes sont disponibles dans un package Bioconductor, CoRegNet (bioconductor.org). La mesure de l’activité transcriptionnelle est basée sur l’influence d’un facteur de transcription sur l’expression de ses gènes cibles. Cette mesure a été utilisée pour identifier les régulateurs les plus actifs de chaque sous-type de cancer de la vessie. L’intégration de profils génomiques a mis en avant deux facteurs de transcription génétiquement altérés et ayant des rôles oncogènes dans les tumeurs luminales et basales. L’un d’entre eux a été validé expérimentalement dans ce travail.L’utilisation de CoRegNet a mis en évidence une large utilisation dans les tumeurs,des réseaux normaux de la différenciation et de la prolifération des cellules normales. Un régulateur de la prolifération normale est identifié comme étant activé de fa¸con constitutive par des altérations génétiques dans les tumeurs. Son impact sur la prolifération des cellules tumorales de la vessie a été expérimentalement validé. Par ailleurs, il a été constaté que l’un des régulateurs de la différenciation urothéliale présentant une baisse d’activité dans la quasi-totalité des tumeurs, est fréquemment muté. De plus amples analyses ont mis en avant son rôle majeur dans les tumeurs différenciées. Dans le but de caractériser les voies de signalisation à partir de données protéomiques d’expériences d’immunoprécipitations, j’ai développé un nouvel algorithme visant à construire un réseau dense à partir d’une liste de protéines d’intérêt et d’un ensemble d’interactions protéiques connues. L’algorithme est proposé sous la forme d’une application Cytoscape et s’intitule Pepper: Protein Complex Expansion using Protein-Proteininteraction networks (apps.cytoscape.org) Enfin, en utilisant à la fois le profil protéomique d’une expérience d’immunoprécipitation de FGFR3 ainsi que le profil transcriptomique des gènes qu’il régule en aval, j’ai appliqué Pepper pour caractériser la voie de signalisation de FGFR3 depuis ses partenaires protéiques jusqu’aux facteurs de transcription en aval. Enfin, ce travail a plus particulièrement permis d’identifier un lien de régulation entre FGFR3 et le gène suppresseur de tumeurs TP53Carcinogenesis is a consequence of the unceasing activation of cell proliferation. In normal cells, mito-genic stimuli are processed by a complex network of protein interactions and enzymatic reactions, often referred to as pathways, which can eventually trigger the activation of new genes to engage the cell into mitosis. During developmental or wound healing processes, this complex regulation of cellular phenotypes results in a tight control of the number and behavior of cells and therefore contributes to the maintenance of a functional and healthy tissue architecture. Based on genomic, transcriptomic and proteomic profiles of bladder tumors and transcriptomes of nor-mal urothelial cells at various states of proliferation and differentiation, I devised novel methodologies to characterize the pathways driving bladder cancer. I first developed a set of tools to identify and visualize sample and subtype-specific transcriptional pro-grams through the inference of a co-regulatory network and the prediction of transcription factor activity. These methods were embedded in a Bioconductor package entitled CoRegNet (bioconductor.org). The measure of transcriptional activity is based on the influence of a transcription factor on the expression of its target genes and was used to characterize the most active regulators of each bladder cancer subtypes. The integration of genomic profiles highlighted two altered transcription factors with driver roles in lumi-nal-like and basal-like bladder cancer, one of which was experimentally validated. The use of CoRegNet to model the contribution of regulatory programs of normal proliferation and diffe-rentiation in bladder cancers underlined a strong preservation of normal networks during tumorigenesis. Furthermore, a regulator of normal proliferation was found to be constitutively activated by genetic al-terations and its influence on bladder cancer cell proliferation was experimentally validated. In addition, a master regulator of urothelial differentiation was found to have a loss of activity in nearly all tumors. This was then associated to the discovery of frequent inactivating mutations and further analysis unco-vered a major role in differentiated tumors. In order to characterize signaling pathways from proteomic pull-down assays, I then designed a novel algorithm to grow a densely connected network from a set of proteins and a repository of protein interac-tions. The proposed algorithm was made available as a Cytoscape application named Pepper for Protein Complex Expansion using Protein- Protein interaction networks (apps.cytoscape.org). Finally, using both a proteomic pull-down assay of the bladder cancer oncogene FGFR3 and a transcrip-tomic profiling of its downstream regulated genes, I applied Pepper to characterize the full FGFR3 signa-ling pathway from its protein partners to the downstream transcriptional regulators. In particular, this uncovered a regulatory link between FGFR3 and the tumor suppressor TP53
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Robiou, du Pont Sébastien. « Étude d'association cas-témoins pour l'identification de gènes de prédisposition au cancer colorectal sporadique ». Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=e4d7dcbe-e008-4983-be95-e2a6b6ad6947.
Texte intégralRésumé :
Les cancers colorectaux (CCR) constituent la troisième pathologie cancéreuse la plus fréquente en France. On distingue les formes familiales (25%) et les formes sporadiques (75%). Les premières sont dues à des mutations délétères dans des gènes de prédisposition majeure connus, alors que les secondes sont induites par l’effet combiné de facteurs de risque génétiques et environnementaux dont la nature exacte reste encore inconnue. Afin de déterminer la composante génétique des CCR sporadiques, nous avons développé une étude d’association cas-témoins portant sur des variants génétiques à faible pénétrance. Par une approche « gènes candidats », nous avons montré l'effet prédisposant aux CCR de cinq SNP (Single Nucleotide Polymorphism) localisés dans les gènes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, presque tous directement impliqués dans des phénomènes inflammatoires procarcinogènes. En nous focalisant sur des voies métaboliques, nous avons également mis en avant une interaction gène-environnement entre des SNP de cytochromes P450 et une forte consommation de viande rouge. Par une approche pangénomique réalisée sur des pools d’ADN, nous avons finalement montré l’association possible au risque de CCR, dans notre population, de deux autres SNP, situés dans CDH13 et UTP6, l’effet prédisposant probable du SNP de CDH13 étant renforcé par une corrélation entre génotype et taux d'expression ARNm. L'appartenance de CDH13 à la superfamille des cadhérines, dont certains membres ont un rôle évident dans le cancer, nous pousse à poursuivre nos investigations en analysant l'implication aux CCR d’autres SNP des gènes des cadhérinesColorectal cancers (CRC) constitute the third most frequent cancer in France. Two distinct forms of CRC can be distinguished: the family forms (25%), due to deleterious mutations in known high-risk genes, and sporadic forms (75%), induced by the combined effect of both genetic and environmental risk factors not identified yet. In order to determine the genetic component of sporadic CRC, we conducted a case-control association study using low-penetrance genetic variants. By a “candidate gene approach”, we demonstrated the CRC-predisposing effect of 5 SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) located genes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, almost all involved in procarcinogenetic inflammatory events. By focusing on metabolic pathway,we highlighted a gene-environment interaction between cytochromes P450 SNPs and great red meat consumption. By a genome-wide association study based on DNA pools, we eventually showed, in our population, the involvement of two others SNPs located in CDH13 and UTP6, the predisposing effect of the CDH13 SNP being strengthened by a genotype-mRNA expression rate correlation. The fact that CDH13 belongs to the cadherin superfamily, whose members have a clear role in cancer, leads us to continue our investigations by analyzing the involvement of other SNPs of cadherin genes in CRC
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Valent, Alexander. « Évolution génétique du neuroblastome au cours de la progression tumorale ». Paris 12, 1998. http://www.theses.fr/1998PA120047.
Texte intégralRésumé :
Le but de cette these a ete la caracterisation des anomalies genetiques associees a la progression tumorale dans un cancer pediatrique de pronostic pejoratif : le neuroblastome. L'utilisation de techniques de biologie moleculaire telles que les rt-pcr, les dop-pcr, ou les analyses de southern d'un panel d'hybrides somatiques homme-rongeurs, combinee a de nombreuses variantes d'hybridation in situ fluorescente (peinture a l'aide de sondes microdissequees, hybridation de sondes cdna ou de yacs, hybridation genomique comparative) nous a permis d'aboutir a plusieurs resultats interessants. Ces etudes ont en effet contribue a la decouverte d'un nouveau gene : p73, ayant les caracteristiques d'un suppresseur de tumeur. Il est localise dans la plus petite region 1p36 deletee dans les neuroblastomes, code pour un facteur de transcription tres homologue a tp53, et est capable de bloquer la multiplication cellulaire et d'induire l'apoptose. Mes travaux ont egalement porte sur un remaniement caracteristique des neuroblastomes : la sur-representation du 17q. L'etude de 15 lignees m'a permis de poursuivre la delimitation de la plus petite region sur-representee. Des etudes de cartographie ont conduit a la localisation precise de divers membres de la famille des genes trk qui constituent des recepteurs aux neurotrophines. Bien que tres homologues, ces genes se sont reveles localises sur des chromosomes differents. Enfin, la caracterisation de passages tres precoces de lignees de neuroblastomes d'aspect neuroblastique ou stromal issues d'un meme patient, a mis en evidence certaines anomalies cytogenetiques communes alors que d'autres remaniements, specifiques, suggerent l'existence de ces deux types de cellules tumorales in vivo. Les multiples anomalies genetiques observees dans les neuroblastomes evolues soulignent le caractere multi-etapes de la progression tumorale, et la necessite d'identifier les genes directement impliques dans les deregulations cellulaires.
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Champeimont, Raphael. « Combinatoire des mutations génétiques ». Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066636/document.
Texte intégralRésumé :
Dans une première partie, je présente le travail que j’ai accompli sur la coévolution moléculaire. Je présente le contexte biologique et les différentes mesures qui permettent de détecter la conservation et la coévolution à l’échelle des acides aminés. Ensuite, je montre une application de ces mesures à la détection des résidus critiques dans la protéine P53 liée au cancer. Dans ce but, j’ai créé une évaluation des différentes méthodes de prédiction. J’utilise ensuite la même méthodologie sur une base de données de mutations liées à des maladies génétiques. Je montre également comment la coévolution au niveau des résidus permet de découvrir des interactions protéine-protéine sur le virus de l’hépatite C. Enfin, je présente l’algorithme PruneTree, qui permet de filtrer des ensembles de séquences utilisés comme entrée par les programmes de détection de coévolution.Dans une deuxième partie, je m’intéresse à l’étude de l’évolution à l’échelle du génome, en particulier aux mécanismes de recombinaison méiotique. Pour cela j’ai considéré le taux de recombinaison le long du génome et sa cause, les cassures double-brin de l’ADN. Je présente alors un modèle de la distribution de ces cassures et de la liaison des différentes protéines liées à la recombinaison. Je présente également une méthode de détection de périodicité le long du génome basée sur les transformées de Fourier.Enfin, dans la dernière partie, je présente un nouvel algorithme pour simuler l’évolution des génomes de façon à évaluer les outils de reconstruction, et le paquet R-CLAG permettant d’utiliser l’algorithme de classification CLAG depuis RIn a first part, I show the work I have done on molecular evolution. I present the general biological background and the measures that allow us to detect both conservation and coevolution at the amino-acid level. Then, I present an application of these measures to the detection of critical residues in the cancer protein P53. To this end, I have made a benchmark of different prediction methods. I then use the same methodology on a large scale database of pathogenic mutations linked to genetic diseases. After that, I show how residue-level coevolution can help us discover protein-protein interactions in the hepatitis C virus. Finally, I present the PruneTree algorithm, which allows filtering sequence sets used as input for molecular coevolution detection methods. In a second part, I have studied evolution at the genome level, in particular the recombination mechanisms that occur during meiosis. I have looked at the recombination rates along the genomes and its primary cause, the double-strand breaks, but also at the density of other proteins involved in recombination. I also present a method based on Fourier transforms to analyze these genomic signals, and a model for the distribution along the genome of double-strand breaks and recombination proteins. Finally, I present the other tools I have developed. I describe a novel algorithm that can simulate the evolution of genomes in order to benchmark the phylogenetic reconstruction algorithm PhyChro. Finally, I present the R-CLAG package that allows for easy use of the clustering algorithm CLAG
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Fabbro, Michel. « Apport de la biologie moléculaire à l'épidémiologie génétique du cancer du sein ». Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11083.
Texte intégral
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Ducy, Mandy. « Caractérisation fonctionnelle de variations génétiques dans PALB2, un gène de susceptibilité au cancer du sein ». Doctoral thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35287.
Texte intégralRésumé :
PALB2 (Partner And Localizer of BRCA2) est un gène de prédisposition au cancer du sein à forte pénétrance. En effet, les mutations pathogéniques dans PALB2 augmentent le risque de développer la maladie de 8 à 9 fois pour les porteuses de moins de 40 ans et de 3 à 4 fois au cours de leur vie. À ce jour, environ 200 variations de type faux sens localisées dans PALB2 ont été identifiées en clinique, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, mais très peu ont été caractérisées fonctionnellement. De plus, aucune méthode d’analyse fonctionnelle à grande échelle de ces variants de signification incertaine n’a été élaborée pour le moment. Par conséquent, les médecins et conseillers en génétique ne sont pas en mesure d’interpréter l’effet de ces variations en termes de risque et la prise de décision quant au suivi de ces porteuses, la communication de leur risque, la divulgation aux membres de la famille, le recours aux chirurgies préventives ou encore le choix des stratégies de traitement est complexe. La compréhension de l’effet des variations faux sens sur la fonction de PALB2 est donc indispensable pour leur classification et leur interprétation en clinique. PALB2 étant un médiateur de la réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue, nous avons proposé d’établir une méthode systématique d’essais biochimiques et cellulaires, centrée sur la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Nous avons émis l’hypothèse que cette méthode de caractérisation fonctionnelle est suffisante pour classer ces variants comme bénins ou délétères pour la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Ainsi, au cours de mon doctorat, j’ai participé à la caractérisation fonctionnelle d’une centaine de variations faux sens ainsi qu’une mutation tronquante localisées dans PALB2. Nos travaux montrent que notre méthode systématique est pertinente pour la caractérisation fonctionnelle des variants de signification incertaine. En effet, nous avons identifié plusieurs variants faux sens qui présentent des défauts importants ou intermédiaires de recombinaison homologue et qui favorisent ainsi l’instabilité génomique et la carcinogénèse. Enfin, nous avons montré que le score de formation de foyers RAD51 est un bon marqueur des tumeurs de cancer du sein avec des défauts de recombinaison homologue sensibles aux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP.
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Nicol-Benoit, Floriane. « Rétroactions positives et mémoire cellulaire : exemples dans l'expression génétique et le métabolisme cellulaire ». Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S115/document.
Texte intégralRésumé :
Au-delà de l'information génétique contenue dans la séquence de l'ADN des cellules, il existe une mémoire cellulaire, dite épigénétique comprenant l'ensemble des circuits génétiques avec rétroactions positives permettant d'amplifier ou de maintenir une réponse cellulaire dans le temps. Nous nous sommes intéressés, à travers deux exemples, aux boucles de rétrocontrôle positif comme élément de réponse à un signal, permettant de fixer, de manière à la fois dynamique et robuste, le comportement cellulaire. Dans un premier temps, nous avons identifié une boucle d'auto-amplification dans la production de vitellogénine chez la truite et permettant d'expliquer l' « effet mémoire de la vitellogénèse » (une seconde stimulation à l'œstradiol induit une plus forte production de vitellogénine et plus rapidement que lors de la première stimulation, alors même que le niveau de vitellogénine retombe à zéro entre les deux stimulations). Le modèle que nous proposons implique un récepteur tronqué à l'œstradiol possédant une activité basale même en l'absence de son ligand, permettant de maintenir la cellule dans un état d'aptitude à répondre sans pour autant produire de vitellogénine. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à une des causes possibles provoquant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), responsable des métastases dans les cancers. L'EMT témoigne d'un état plus agressif des cellules tumorales et s'accompagne notamment d'un changement du métabolisme des cellules cancéreuses, diminuant la part de la phosphorylation oxydative au profit de la glycolyse (effet Warburg). Cela entraîne une baisse d'efficacité de la production d'ATP, obligeant les cellules à prélever davantage de nutriments dans leur milieu. Cette observation a suscité le développement de thérapies basées sur la privation de glucose et qui, a priori, devraient nuire principalement aux cellules cancéreuses. Nous avons étudié les effets d'un faible contenu cellulaire en ATP sur la transformation cellulaire. Nous avons observé qu'un traitement par un analogue non métabolisable du glucose diminue drastiquement le contenu en ATP des cellules ayant passé l'EMT et induit des changements morphologiques et génétiques orientés vers le phénotype mésenchymateux. La protéine MKL1, cofacteur de transcription dont l'activité est régulée par la polymérisation de l'actine, pourrait être un relais génétique entre l'état métabolique cellulaire et le maintien de l'EMT. Ces résultats suggèrent de fortes connections entre l'EMT et le niveau énergétique des cellules, faisant d'une privation d'énergie une cause possible de l'aggravation du phénotype mésenchymateux et remettant en cause les bienfaits sur le long terme de thérapies visant à « affamer » les cellules tumoralesBeyond the genetic information contained in the DNA sequence of cells, there is a cellular memory called epigenetic, including genetic circuits with positive feedback loops amplifying or maintaining cellular states in time. We studied through two examples, the positive feedback loops as part of response to a signal, able to set cell behavior, in a dynamic and robust way. As a first step, we identified a self-amplification loop in the production of trout vitellogenin explaining the "vitellogenesis memory effect" (a second estradiol stimulation induces higher and faster vitellogenin production than during the first stimulation, even though the vitellogenin level falls to zero between the two stimuli). The model we propose involves a truncated estradiol receptor, with a basal activity even in the absence of its ligand, which is able to maintain the cell in an estrogen-responsive state without producing vitellogenin. In a second step, we studied one of the possible causes leading to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), involved in cancer metastasis. The EMT reflects a more aggressive state of tumor cells and is associated with a particular change in the metabolism of cancer cells, reducing the part of oxidative phosphorylation in favor of glycolysis (Warburg effect). This leads to a reduction in the efficiency of ATP production, forcing the cells to take more nutrients from their environment. This observation led to the development of treatments based on glucose deprivation which should mainly affect cancer cells. We studied the effects of a low cellular ATP content on cell transformation. We observed that a treatment with a non-metabolizable glucose analogue drastically reduces the ATP content of cells that had undergone EMT and induces morphological and genetic changes enforcing the mesenchymal phenotype. We identified the transcriptional coactivator MKL1, whose activity is regulated by actin polymerization, as a possible genetic link between the cellular metabolic state and maintenance of EMT. These results suggest strong connections between the EMT and the energy level of the cells, and raise serious questions about the benefits of the long-term therapy "starving" tumor cells, considering that energy deprivation could aggravate the mesenchymal cell phenotype
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Tournier, Isabelle. « Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch ». Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.
Texte intégral
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Ayme, Aurélie. « Prédispositions génétiques au cancer du sein et de l'ovaire dans la population suisse entre 1996 et 2009 : bilan de l'activité oncogénétique et du dépistage de mutations constitutionnelles dans les gènes BRCA1/BRCA2 ». Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5081.
Texte intégralRésumé :
Environ 5 à 10 % des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à des prédispositions génétiques héréditaires. Les principaux gènes responsables de telles prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Depuis plusieurs années, l’analyse de ces gènes est proposée dans un cadre clinique. Aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) en Suisse, une consultation d’oncogénétique a été mise sur pied dès 1994 pour les personnes concernées par leurs antécédents personnels et familiaux de cancer. Jusqu’en 2009, le seul laboratoire suisse assurant l’analyse des gènes BRCA1/BRCA2 était établi aux HUG. Ce travail de thèse intègre, d’une part, des études en lien avec la démarche clinique de conseil génétique pour les formes familiales et héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire et, d’autre part, une évaluation détaillée des données moléculaires résultant des analyses (n= 1'163) des gènes BRCA1/BRCA2 réalisées aux HUG entre 1996 et 2009. Des perspectives quant au développement de l’oncologie prédictive aux HUG et en Suisse, et à l’activité de conseillère en génétique particulièrement dans ce domaine, sont finalement présentéesGenetic predispositions are responsible for 5 to 10 % of all breast and ovarian cancers. The main breast/ovarian cancer predisposing genes are BRCA1 and BRCA2. For some years, the screening of pathogenic mutations in BRCA1/BRCA2 genes is provided in a clinical setting. At the Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG, Geneva, Switzerland), a consultation in predictive oncology has been set up since 1994 for individuals concerned by the evaluation of their familial cancer risk and the probability to carry a genetic predisposition to cancer. Until 2009, the single national laboratory for BRCA1/BRCA2 testing was established in the HUG. The objectives of this work were to evaluate different aspects of the consultation process for breast/ovarian cancer predisposition syndromes provided in our Unit and to review all BRCA1/BRCA2 complete screenings (n=1’163) performed between 1996 and 2009. Results of the present study will certainly influence future activity in predictive oncology, particularly regarding the role of the genetic counselor
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Bonadona, Valérie. « Le cancer du sein de survenue précoce : aspects cliniques, épidémiologiques et génétiques à partir d'une étude prospective dans le Rhône ». Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10191.
Texte intégralRésumé :
Nous avons étudié les caractéristiques du cancer du sein (CS) précoce, à partir d'une série prospective de 269 femmes atteintes de CS avant 46 ans, recrutées en population dans le Rhône. Une exploration des gènes BRCA1 et BRCA2 a été réalisée pour 232 femmes. La prévalence des mutations de BRCA1/2 est de 9,1 % et s'élève à 12,8 % chez les femmes atteintes avant 41 ans ; dans cette tranche d'âge, une femme mutée sur deux n'a pas d'antécédent familial de CS. Nos résultats plaident en faveur d'une analyse systématique de BRCA1/2 chez les femmes atteintes d'un CS ≤ 40 ans, à l'exception de celles n'ayant pas d'histoire familiale évocatrice et une famille de grande taille. Le taux de survie à 5 ans des CS mutés BRCA1/2 est similaire à celui des CS non mutés (95 % versus 90 %). Le bon pronostic à court terme des tumeurs BRCA1/2 doit être confirmé ; il peut permettre de guider les femmes dans le choix de leur prise en charge. Cette étude dont les biais de sélection sont limités, contribue à améliorer nos connaissances sur les prédispositions liées aux gènes BRCA1/2
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Piessevaux, Géraldine. « Analyse génétique du cancer du mammaire chez le rat : étude de lignées congéniques ». Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210376.
Texte intégral
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Plourde, Marie. « Identification et caractérisation des variants de séquences des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez des femmes atteintes d'un cancer du sein et possédant une forte histoire familiale de cancer du sein et de l'ovaire ». Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20495.
Texte intégralRésumé :
À ce jour, les études épidémiologiques ont démontré que seulement 25% des agrégations familiales de cancer du sein observées ont lieu dans des familles ayant une mutation dans l'un des gènes de prédisposition comprenant BRCA 1, BRCA2, TP53, PTEN, ATM, STK11, CHEK2, BR/P1 et PALB2. Le nombre et les propriétés des facteurs génétiques composant le 75% restant de l'excès du risque génétique sont encore inconnus, quoique selon le modèle polygénique ce risque génétique serait causé par plusieurs allèles de susceptibilité pouvant, par exemple, influencer le métabolisme des hormones sexuelles. En effet, il est maintenant bien établi que les estrogènes jouent un rôle prédominant dans la régulation de la croissance cellulaire, ainsi que la différentiation de la glande mammaire normale et des carcinomes mammaires hormono-sensibles. Parmi les enzymes responsables de la formation et l'inactivation des stéroïdes sexuels actifs, les membres de la famille des 17~-hydroxystéroïde déshydrogénases (17~-HSDs) sont d'excellents candidats. Afin d'évaluer le rôle potentiel de ces gènes candidats, nous avons donc procédé au re-séquençage des régions promotrices, des jonctions intron-exon et des exons des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez une cohorte de 50 Canadiennes Françaises atteintes d'un cancer du sein, nonporteuses d'une mutation BRCA 1/2 et provenant de familles ayant une forte histoire de cancer du sein et/ou de l'ovaire. Pour ces gènes, nos analyses ne démontrent pas l'existence de mutations germinales qui auraient permis d'expliquer le regroupement de cas de cancer du sein chez ces familles. Toutefois, nous avons identifié 88 variants de séquence dont environ la moitié n'avaient jamais été répertoriés. De plus, nous avons aussi procédé à l'étude de l'impact fonctionnel des cinq variants résultant en un changement d'acide aminé chez les enzymes 17~-HSD de types 1 et 2 et nous avons démontré par expression in vitro que ces variations faux-sens ne modifient pas les propriétés catalytiques de ces enzymes. Finalement, des marqueurs ont été sélectionnés pour mener de futures études d'association à l'aide de larges cohortes, a'fin de mieux définir la possible association entre le risque génétique de cancer du sein et les variants de séquence des gènes HSD1781, HSD1782, HSD1787 et HSD17812.
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Mahboub-Roy, Yasmina. « Anomalies génétiques des cancers colorectaux et leur détermination en pratique médicale : étude de faisabilité ». Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR2M012.
Texte intégral
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Marionneau-Lambot, Séverine. « Étude du rôle des antigènes ABH et Lewis dans deux pathologies : le cancer colique et les gastro-entérites à Novovirus ». Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT26VS.
Texte intégralRésumé :
Alors que la structure et la biosynthèse des antigènes glucidiques de groupes sanguins sont bien élucidées, leurs fonctions biologiques restent mal connues. Au cours de cette thèse, nous nous sommes attachés à mieux définir le rôle de ces antigènes de structures dans deux pathologies humaines : le cancer et les gastro-entérites à Norovirus (virus de type Norwalk). Chez l'homme, l'expression des antigènes ABH et Lewis est modifiée au cours de la cancérogenèse. Afin de mieux comprendre la signification biologique de ces altérations, nous avons utilisé un modèle d'adénocarcinome colique de rat. En modulant l'expression des antigènes H et A à la surface cellulaire par des expériences de transfection des gènes de glycosyltransférases responsables de leur synthèse, nous avons pu observer l'impact de ces antigènes sur la tumorigénicité et la biologie des cellules tumorales. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que les antigènes A et H augmentaient la tumorigénicité des cellules cancéreuses et leur permettaient d'échapper au système immunitaire. Cette agressivité accrue corrèle avec une augmentation de la résistance des cellules tumorales à l'apoptose induite par privation de sérum ou par un choc thermique. La présence d'antigène H rend également les cellules plus résistantes à la lyse par les cellules LAK. Bien que le mécanisme moléculaire responsable de ce phénomène de résistance à la mort cellulaire par apoptose ne soit pas élucidé, il pourrait impliquer la molécule CD44 porteuse de ces antigènes sur les cellules de notre modèle. Les antigènes de groupes sanguins interviennent également dans les interactions avec des pathogènes. Dans l'étude réalisée ici, nous nous sommes intéressés aux Norovirus. Ces virus sont responsables d'épidémies de gastro-entérite et affectent des individus de tous ages sur l'ensemble du globe. Par homologie avec un autre membre de cette famille, le RHDV qui utilise l'antigène H type 2 comme ligand sur les cellules épithéliales de lapin, nous avons cherché le récepteur du virus Norwalk parmi les antigènes de groupes sanguins. Il s'avère que ce virus utilise l'antigène H type 1/3 pour se fixer sur ces cellules cibles. Une étude sur des volontaires, en collaboration avec l'équipe de C Moe (USA), nous a permis de conclure que cet antigène est bel et bien le récepteur viral. La collaboration avec l'équipe de J Jiang (USA), nous a également permis de dégager plusieurs profils de fixation des Norovirus sur la salive d'un échantillon de population en fonction des phénotypes ABO, sécréteur et Lewis des individus. Ces virus semblent pouvoir infecter l'ensemble de la population, mais tous les Norovirus ne peuvent pas infecter tous les individus. L'ensemble des résultats expérimentaux est discuté de façon à proposer des hypothèses quant à la signification biologique des antigènes ABH et LewisThe structure and biosynthesis of blood group antigens are well defined, but their biological roles remain poorly understood. In this thesis, we try to define the function of these antigens in two pathologies: cancer and Norovirus gastro-enteritis (Norwalk-like virus). In man, the ABH and Lewis antigens expression is modified during cancerogenesis. To gain insights into the biological meaning of these alterations, we used a rat colon carcinoma model. By modulating H and A antigens expression through transfection of glycosyltransferases genes needed for their synthesis, we observed that the A and H antigens increased the tumorigenicity of cancerous cells and allowed their immune escape. This increased tumorigenicity correlated with an increased resistance to apoptosis induced by heat shock or serum deprivation. Cells with H antigen were aditionally more resistant to LAK cell lysis than cells devoid of the antigen. The molecular mechanism of this resistance to apoptosis is not defined but it could implicate the CD44 protein which is the major carrier molecule of these antigens in our model. Blood group antigens are involved in interactions with pathogens. In the present work we studied noroviruses. These viruses are the most important cause of non-bacterial epidemics of acute gastroenteritis worldwide. By homology with another member of this virus family, the RHDV which uses the H type 2 antigen for its binding on rabbit epithelial cells, we searched for the Norwalk virus receptor among carbohydrate blood group antigens. We show that Norwalk virus uses H type 1/3 to bind to the intestinal epithelial cells. A work with volunteers, in collaboration with the team of C Moe (USA) allowed us to conclude that H type 1/3 is the Norwalk virus receptor since individuals genetically devoid of this antigen were never infected. A study with J Jiang team (USA) revealed distinct binding patterns of noroviruses to the saliva of volunteers in relation with their ABO, Lewis and secretor phenotypes. Collectively, these viruses may infect almost all (over 98%) humans, but not all blood types are susceptible to all noroviruses. The experimental results are discussed to propose hypotheses as to the ABH and Lewis biological meaning
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Kusy, Sophie. « Régulation de l'expression et fonction anti-tumorale de la sémaphorine SEMA3F ». Poitiers, 2005. http://www.theses.fr/2005POIT2288.
Texte intégralRésumé :
Notre groupe a cloné en 3p21. 3 un gène codant pour la sémaphorine SEMA3F. C'est une protéine sécrétée impliquée initialement dans la migration cellulaire. Nos objectifs étaient d'étudier la régulation de l'expression de SEMA3F et de vérifier son rôle anti-tumoral chez l'animal. Nous avons établi la carte du promoteur de SEMA3F, identifié de multiples sites d'initiation de la transcription dans un îlot CpG et isolé une région nécessaire à l'expression. La méthylation de SEMA3F et le remodelage de la chromatine interviennent dans cette régulation. Nous avons aussi déterminé le profil d'expression et les propriétés biologiques des 2 formes épissées de SEMA3F durant la maturation du système nerveux murin. Malgré des fonctions redondantes, ces isoformes subissent une régulation temporelle et régionale. Enfin, nous avons décrit l'activité anti-tumorale de SEMA3F dans le poumon de rats immunodéficients. La neuropiline 2, les intégrines et les MAPKinases semblent impliquées dans ce phénomèneOur group cloned the SEMA3F gene in the 3p21. 3 chromosomic region. It is a secreted protein initially implicated in the cellular migration. Our aims were to study the regulation of SEMA3F expression and to verify its anti-tumoral rule in the animal. We have mapped the promoter of SEMA3F, localized the transcriptional initiation sites within the CpG-island and defined the region necessary for transcriptional activation. The methylation of SEMA3F and the chromatin remodeling are implicated in this regulation. We also have studied the expression and the biological properties of the two spliced forms of SEMA3F during the maturation of the mouse brain. Although functionally redundant, these forms are characterized by a temporal and regional specific regulation. Finally, we have described the anti-tumoral activity of SEMA3F into the lungs of nude rats. The neuropilin 2, integrins and MAPKinases seem to be implicated in this effect
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Lesueur, Fabienne. « La prédisposition génétique aux cancers non-médullaires de la thyroïde : analyse de liaison génétique sur les formes familiales : étude d'association entre les variants allèliques du proto-oncogène RET et les formes papillaires sporadiques ». Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T185.
Texte intégral
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Mênard, Jean-Christophe. « Le syndrome de Lynch : aspects génétiques du cancer colorectal : à propos d'un cas ». Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M003.
Texte intégral
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Pouliot, Marie-Christine. « Caractérisation de la signature transcriptionnelle chez des femmes québécoises avec une histoire familiale de cancer du sein ». Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27355.
Texte intégralRésumé :
Au Canada, 5 à 10% des cas de cancer du sein sont des cancers héréditaires provenant de familles à risque élevé de développer la maladie. Cependant, la majorité des cas héréditaires ne sont pas encore caractérisés. L’épissage alternatif est reconnu pour être impliqué dans le développement du cancer. L’analyse de la signature transcriptionnelle d’individus atteints et non-atteints de cancer du sein pourrait révéler des transcrits impliqués dans la susceptibilité ou le développement de ce type de cancer. La technique «RNA sequencing» a été utilisée pour établir le profil transcriptionnel de femmes provenant de familles à risque élevé. L’ARN a été extrait des lignées de lymphocytes immortalisés provenant de 117 femmes de familles dites à risque élevé, c’est-à-dire porteuses d’une mutation délétère dans le gène BRCA1, BRCA2 ou sans mutation BRCA1/2. Une analyse Anova suivie d’un test Bonferroni et d’un test de Scheffé ont été utilisés pour identifier les transcrits significativement et différentiellement exprimés entre les différents groupes. Au total, 95 transcrits correspondant à 85 gènes sont significatifs (p-value < 0.01). Selon les signatures transcriptionnelles, il est possible de séparer les groupes BRCA1/2 du groupe BRCAX. Un enrichissement dans les sentiers métaboliques au niveau de la signalisation comme EIF2, IL-3 et mTOR a été obtenu. De plus, 28 transcrits sont différentiellement exprimés entre les femmes BRCAX atteintes et non atteintes. L’identification de transcrits différentiellement exprimés permettrait d’identifier des individus ayant une susceptibilité plus élevée de développer un cancer du sein.In Canada, 5 to 10% of breast cancer cases are inherited and come from high-risk families. However, the majority of hereditary breast cancer is not yet characterized. Alternative splicing (AS) is a mechanism known to be involved in cancer development. The analysis of transcriptome in high-risk breast cancer individuals affected with breast cancer or not could reveal transcripts implicated in breast cancer susceptibility and development. RNA-seq technology was used to characterize the transcriptome in French Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer. RNA extracted from immortalized lymphoblastoid cell lines of 117 women (affected or unaffected) and issued from BRCA1, BRCA2 or non-BRCA1/2 (BRCAX) families was used. Anova and Bonferroni tests followed by Scheffé test were performed to detect significantly and differentially expressed transcripts within these groups. In total, 95 transcripts corresponding to 85 genes were significant (p-value < 0.01). Hierarchical clustering based on transcriptional data allowed distinctive subgrouping of BRCA1/2 subgroups from BRCAX individuals. Enrichment in signaling pathways such as EIF2, IL-3 and mTOR was obtained. Furthermore, 28 transcripts were differentially expressed between BRCAX affected and unaffected women. The identification of differentially expressed transcripts could allow identifying individuals with a high susceptibility for breast cancer.
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Guenat, David. « Etude de la prédisposition génétique au cancer dans le syndrome de Williams-Beuren ». Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3008.
Texte intégralRésumé :
Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patientsWilliams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients
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Bencheikh, Meryem. « Pertes d'hétérozygotie dans les cancers du sein : incidence et corrélations avec d'autres altérations génomiques ». Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20065.
Texte intégralRésumé :
Le processus de tumorigenese est un processus multietapes. Dans le cancer du sein les alterations les plus frequentes sont les pertes d'heterozygotie (loh) et les amplifications geniques, deux phenomenes interpretes comme l'inactivation d'un antioncogene et l'activtion d'un oncogene. Ce travail presente l'etude des lohs dans une serie de 191 tumeurs du sein, deja analysees pour l'amplifiction genique en 5 loci. Les bras 1p, 1q, 3p, 11p, 13q, 17p, et 18q, cibles pour d'eventuels antioncogenes, ont tous presente des pertes d'alleles, allant de 3. 5 a 27%. Les analyses statistiques ont revele 4 sous-groupes tumoraux: les lohs en 1p et en 17p, les lohs en 11p et en 17p, les lohs en 11p et l'amplification du gene erbb2, et les lohs en 17p et l'amplification du gene flg. Aucun de ces sous-groupes n'a presente d'association avec les parametres cliniques, pouvant definir une population tumorale de phenotype agressif, a valeur pronostique dans le cancer du sein. Il n'y a pas non plus decorrelations entre les lohs en 17p et les mutations du gene p53 observees dans un sous-groupes de 96 tumeurs. Les anomalies que nous observons dans notre serie de tumeurs suggerent toutefois qu'elles pourraient cooperer et favoriser la progression tumorale dans le cancer du sein
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Ben, Chaaben El Hani Arij. « Immunogénétique du stress oxydatif dans le cancer du nasopharynx en Tunisie ». Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077213.
Texte intégralRésumé :
La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) s'accompagne souvent, durant la période post greffe, de complications sévères voir fatales, dont beaucoup d'entre elles sont connues pour être sous le contrôle des facteurs immunogénétiques. Ces facteurs génétiques incluent les antigènes majeurs et mineurs d'histocompatibilité ainsi que les polymorphismes des gènes de l'inflammation et de la réponse immunitaire. Etant donné le double rôle des molécules HLA classe I non classiques au niveau de la réponse innée et de la réponse spécifique (adaptative). Ces molécules sont susceptibles d'intervenir dans l'évolution de la GCSH. Dans un premier temps, nous avons évalué si le polymorphisme fonctionnel du gène MICA (MICA-129), ainsi que les taux sériques de MICA soluble (sMICA) et des anticorps anti-MICA (MICA-Ac) avant et après greffe de CSH pouvait influer sur l'incidence de la GVHDc et de la rechute. Nous avons trouvé que le génotype MIC A-129 Val/Val et un taux élevé de MIC As dans les sérums des patients après greffe sont indépendamment associés à l'incidence de GVHDc, alors que la présence des MICA-Ac avant la transplantation confère une protection contre cette complication. Il existe une relation inverse entre les MICA-Ac et MICAs, suggérant une neutralisation ou une séquestration de ces derniers par les anticorps. De même, ces caractéristiques génotypiques et phénotypiques de MICA influent sur l'incidence de la rechute. Ces données, génotypiques et phénotypiques, suggèrent que MICA pourraient être un biomarqueurs pertinents de la GVHDc. Dans un second temps, nous avons analysé l'impact potentiel des polymorphismes fonctionnels HLA-E 0103/OlOlet HLA-G insertion/délétion de 14pb sur la survenue de complications sévères après GCSH en situation géno-identique. Nos résultats suggèrent, d'une part, que l'état homozygote pour l’allèle HLA-E*0103 constitue un facteur génétique de protection contre la GVHDa et la TRM et contribue probablement à une meilleure survie, et d'autre part, que la faible expression de HLA-G liée à la présence de l'allèle Ins +14pb constitue un facteur de risque de la GvHDa sévère chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle comme source de cellules souchesNasopharyngeal cancer is a malignant neoplasm with multifactorial etiology. Current data suggest a complex interaction of environmental and genetic factors. Indeed, infection with EBV and genetic control of biological processes such as inflammation or oxidative stress or both were identified as risk factors for NPC. Overall, a shift in the balance between production of oxidative stress and antioxidant response is believed to play a major role in susceptibility / résistance to the NPC and in tumor progression. Initially, we assessed whether the functional polymorphisms of genes involved in inflammation such as 11-12 (+1188 A/C), NOS3(-7*6 T/ C, VNTR (27pb) intron 4 and +894 G/ T), NOS2( -1659 C/T, -1026G/T and -277A/G) and the deletion affecting genes involved in detoxification such as GSTs (GSTT10/0 and GSTM1 0/0). We found that genotypes IL-12+1188CC, NOS3-786CC, 894GT + TT, NOS2-277GG and GSTT1 deO/0 are independently associated with the incidence of NPC. These genetic data on genes encoding enzymes involved in the process pro-and anti-oxidant suggest that dysfunction of redox stress may increase the risk among those reached by the NPC and sensitive to other factors. In a second step, we complement these observations by a functional study to quantify the status of oxidative stress in these individuals with NPC. Indeed, we assayed a marker of oxidative stress is 8-OHdG in sera from patients and controls. The 8-OHdG is an oxidized base caused by DNA damage as a result of ROS. Our results suggest that the rate of 8-OHdG was significantly higher in patients than in controls. These results have therefore confirmed the presence of oxidative stress in patients with NPC. From this result, we constitute a genetic model for diagnostic and prognostic of NPC
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Cornu, Jean-Nicolas. « Facteurs de risques génétiques associés à la patho-biologie du vieillissement prostatique ». Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01037914.
Texte intégralRésumé :
Les pathologies du vieillissement prostatique (cancer de la prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, déficit androgénique lié à l'âge) sont fréquentes, représentant un problème de santé publique. Leur prévalence s'accroit au gré du vieillissement de la population. Si leur coïncidence épidémiologique est claire, les liens physiopathologiques les unissant restent mal connus. Grâce aux progrès de la génétique, et notamment les associations d'étude du génome entier, la quantification du risque génétique du cancer de la prostate sporadique a été documentée par la découverte de loci de susceptibilité. Néanmoins, l'utilisation de ces marqueurs en pratique courante n'a pas fait la preuve de sa rentabilité, dans le complexe débat du dépistage du cancer de la prostate. La prédisposition génétique au vieillissement pathologique bénin de la prostate, en particulier vers l'HBP, est encore très peu étudiée. De plus amples travaux sont nécessaires pour caractériser la genèse et l'évolution du vieillissement prostatique. Du point de vue du traitement, la prise en charge diagnostique du vieillissement prostatique évolue avec de nouveaux biomarqueurs. Le poids respectif de ces outils diagnostiques multiples reste à déterminer avec un triple objectif : (i) mettre en place des arbres de décision permettent de cibler les biopsies prostatiques, (ii) intégrer à la prise en charge diagnostique les pathologies bénignes comme l'HBP dont le bilan, le traitement et le suivi sont connexes à la problématique du CaP et (iii) considérer tout au long de la prise en charge les pathologies associées tel le syndrome métabolique, dans l'objectif d'une démarche multidisciplinaire.
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Castro, Vega Luis Jaime. « Contributions de l'instabilité télomérique aux phénotypes tumoraux : impact sur le profil d'expression génétique ». Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066384.
Texte intégralRésumé :
L'objectif de ce travail était d’étudier les conséquences de l'instabilité télomérique sur l'expression génique et son lien avec la tumorigénicité dans un microenvironnement sénescent. Nous avons utilisé des cellules épithéliales humaines transformées avec ER-SV40. Ces cellules se divisent jusqu'à la crise (mort cellulaire par instabilité génomique généralisée). Différentes lignées immortalisées grâce à la réactivation spontanée de la télomérase et qui possèdent un caryotype anormal, ont été analysées. Notre travail suggère que dans le cadre de l’instabilité télomérique il peut y avoir une trans-différentiation cellulaire (transition épithélial-mésenchyme) (TEM). Nous avons montré que ce phénomène est fortement associé à la dérégulation de la voie de signalisation ZEB1, TGFB et à l’expression de microARN. L’activation de la TEM a été suggérée par une étude initiale de transcriptome, et vérifié par une étude fonctionnelle qui concerne l’évaluation des marqueurs cellulaires et la capacité de migration/invasion dans ces cellules. In vivo, les cellules post-crise sont capables de former des tumeurs lorsqu’elles sont injectées avec des fibroblastes sénescents. In vitro, tel environnement peut induire la formation de sphères, un phénomène associé à la présence de cellules souches cancéreuses. Enfin, des cellules dérivées de ces tumeurs surexpriment des microARNs caractéristique de cellules souches embryonnaires qui sont aussi liée à l’oncogenèse. L’ensemble de ces résultats indique que les cellules qui portent une instabilité télomérique mettent en place l’acquisition d’un état métastable qui peut favoriser la tumorigenicité en présence d’un microenvironnement sénescent
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Bourgaux, Jean-François. « Les anticorps anti-P53 : utilisation dans le suivi de cancers colo-rectaux opérés : étude de 41 cas ». Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11045.
Texte intégral
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Vallet, Sophie. « Variabilité génétique de la protéase NS3 du virus de l'hépatite C ». Brest, 2005. http://www.theses.fr/2005BRES3104.
Texte intégralRésumé :
La protéase NS3 est essentielle à la réplication du VHC et est l'une des cibles potentielles pour le développement de nouvelles thérapeutiques anti-VHC. Dans une première étude, la variabilité génétique de la protéase NS3 a été analysée pour 17 échantillons sériques pré-thérapeutiques issus de patients infectés par des VHC de génotype1 et répartis en fonction de leur réponse ultérieure à la bithérapie standard. Une certaine variabilité nucléotidique et protéique a été observée. La réponse ultérieure à la bithérapie et la variabilitéde la protéase virale n'étaient pas associées. Un profil particulier incluant 3 délétions et une insertion a été rapportée pour 4 variants issus de la quasi-espèce d'un patient. Dans une seconde étude, un profil génétique particulier en relation avec l'évolution de la cirrhose en CHC a été recherché. Aucun résidu ou motif spécifique n'a été détecté comme étant prédictif de l'évolution de la cirrhose chez une population cas/témoins de 10 patients cirrhotiquesNS3 protease is essential for HCV replication, and is one of the most promising targets for anti-HCV therapy. In a first work, the genetic heterogeneity of the protease gene was analysed in 17 HCV gentype 1 pre-therapeutic samples distributed according to their subsequent response to standard combination therapy. Variability of both nucleotide and amino acid sequences was found. No association between the outcome of bitherapy and mutational pattern before treatment was found. A particular pattern including three deletions and one insertion in four clones of the quasispecies was found for one patient. In a second work, as there are different arguments for a putative role of the HCV NS3 protease in the carcinogenesis process, we searched for a genetic pattern of NS3 protease in relation with evolution from viral cirrhosis to HCC. No specific residues or motifs were detected as predictive of cirrhosis outcome in a case controle population of 10 cirrhotic patients
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Miet, Sophie. « Analyse d'échantillons multiples de carcinomes prostatiques : identification d'altérations génétiques précoces ». Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T130.
Texte intégral
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Aury-Landas, Juliette. « Déterminisme génétique du syndrome de Li-Fraumeni : impact des mutations du gène TP53 et contribution des variations du nombre de copies d'ADN ». Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES003.
Texte intégralRésumé :
Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) représente l’une des formes mendéliennes de cancer les plus graves, caractérisée par une forte hétérogénéité phénotypique tant au niveau du spectre tumoral que de l’âge de survenue des tumeurs et définie au niveau moléculaire par une altération constitutionnelle du gène suppresseur de tumeurs TP53, détectée dans 15 % des familles évocatrices du LFS. Les objectifs de cette thèse étaient doubles. D’une part, afin de comprendre les bases moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du LFS, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutations de TP53, dans le contexte génétique des patients via le développement d’un essai fonctionnel ex vivo de la voie p53 basé sur la caractérisation du profil transcriptomique des lymphocytes immortalisés de patients porteurs d’une mutation hétérozygote de TP53 en réponse à un stress génotoxique. Dans les lymphocytes de 3 témoins, nous avons identifié 173 gènes dont l'expression est induite plus de 2 fois, dont 46 gènes cibles connus de p53. Dans les lymphocytes de 3 patients atteints du LFS, porteurs de mutations faux-sens canoniques (p. Arg175His, p. Arg248Trp, p. Arg273His), le nombre de gènes induits et le niveau d’induction des gènes cibles connus de p53 ont été fortement réduits par rapport aux 3 témoins et à 3 patients porteurs de mutations nulles. Ces résultats montrent que certaines mutations constitutionnelles faux-sens de TP53 associées à un effet transdominant-négatif modifient considérablement la réponse aux lésions de l’ADN, ce qui explique probablement pourquoi ces mutations sont retrouvées de façon majoritaire dans le LFS. D’autre part, nous avons étudié l'hétérogénéité génétique des patients évocateurs du LFS sans altération détectable de TP53 en recherchant de nouvelles bases moléculaires via le développement d’une puce à ADN pangénomique, hautement résolutive dans des régions génomiques d’intérêt, afin d’évaluer la contribution de variations rares du nombre de copies d’ADN (CNV) dans le déterminisme génétique du LFS. Nous avons détecté chez 15 patients, 20 nouveaux CNV touchant des régions codantes et absents chez 600 témoins. De façon remarquable, chez 4 de ces patients ayant développé une tumeur cérébrale, les CNV détectés touchent des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (KDM1A, MTA3, TRRAP ou SIRT3). Nous avons focalisé nos analyses sur la duplication touchant SIRT3 et montré qu’elle entraîne une surexpression de SIRT3 chez les patients et que, in vitro, cette surexpression protège de l’apoptose, augmente la phase G2/M du cycle cellulaire et provoque un défaut d’induction de gènes induits en réponse à un stress génotoxique et une hyperméthylation de gènes impliqués dans le cancer. Ces résultats sont en faveur du rôle délétère d’altérations constitutionnelles touchant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine dans les prédispositions génétiques au cancer et en particulier aux tumeurs cérébrales
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Sobol, Hagay. « Prédisposition génétique au cancer : l'exemple du cancer médullaire de la thyroïde : localisation génique et proposition de dépistage des individus à risque ». Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1T120.
Texte intégral
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Tessereau, Chloé. « Le macrosatellite RNU2 : caractérisation, évolution et lien avec la prédisposition génétique au cancer du sein ». Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01058217.
Texte intégralRésumé :
Le macrosatellite RNU2 est constitué de répétitions en tandem d'une unité de 6,1 kb. Largement étudié pendant les années 1980 et 1990, il est maintenant oublié des études pan-génomiques du fait de son absence du génome de référence. J'ai dans un premier temps finement caractérisé ce macrosatellite, en réalisant un assemblage in silico de la région génomique, en développant un code-barres pour la technique de peignage moléculaire et en analysant les données du projet 1000 Génomes. J'ai ainsi validé la localisation du locus RNU2 124 kb en amont de BRCA1, et affiné les données de polymorphisme en montrant que le nombre allélique de copies pouvait varier entre 5 et 82 chez 42 individus. J'ai tiré profit de sa localisation au sein d'un large bloc de déséquilibre de liaison pour définir le taux de mutation de ce macrosatellite à l'origine du nombre important d'allèles identifiables au sein de la population générale. Compte tenu de sa proximité avec BRCA1 et de son fort taux de polymorphisme, j'ai étudié le nombre global de copies du CNV dans 2 cohortes de cas de cancer du sein et témoins associés. J'ai montré que le nombre global de copies est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins. Ce travail suggère que le nombre de copies du macrosatellite RNU2 pourrait être impliqué dans la prédisposition génétique au cancer du sein, impliquant ainsi pour la première fois un CNV dans un mécanisme d'inactivation d'un gène de prédisposition au cancer
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Bergeron, Marjorie-Allison. « Étude des mécanismes de régulation transcriptionnelle des sous-unités α5 et ß5 des intégrines dans le contexte du mélanome uvéal ». Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24702.
Texte intégralRésumé :
Le mélanome uveal est la tumeur intraoculaire la plus fréquente dans la population adulte. Malgré un taux de succès élevé dans le traitement de la tumeur primaire, le taux de mortalité chez les patients reste élevé en raison des complications cliniques associées à l'apparition de métastases. L'étude des différents mécanismes qui poussent les cellules cancéreuses à progresser vers un état métastatique est donc essentielle à une compréhension approfondie de la maladie. La capacité des cellules à échapper à leur dépendance à l'acrange à l'égard de la matrice extracellulaire, et dont les intégrines sont d'importants médiateurs, en fait partie. Ainsi, une meilleure connaissance de l'expression et de la régulation des intégrines, ainsi que de leur influence sur les propriétés tumorigènes des cellules, permettra de poser les bases moléculaires du processus métastique. Cette étude porte principalement sur les sous-unités a5 et p5 des intégrines qui présentent des profils d'expression différentiels selon les lignées cellulaires dérivées du mélanome uvéal étudiées
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Sheta, Razan. « Elucidating the role of the family of GalNAc-Transferases in aberrant protein O-glycosylation in the progression of epithelial ovarian cancer ». Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29818.
Texte intégralRésumé :
Le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) est la forme de cancer gynécologique la plus létale. Ainsi, la compréhension des changements moléculaires associés à ce cancer métastatique ovarien peut mener à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques essentielles. La glycosylation, une modification post-traductionnelle, joue un rôle important dans de nombreuses fonctions cellulaires. Cette glycosylation participe à des événements physiopathologiques majeurs durant la progression tumorale. De plus, il a été prouvé que l’expression aberrante des structures glycanes interfère avec des mécanismes cellulaires comme l’adhésion, la migration et la prolifération des cellules. Dans ce contexte, notre laboratoire a récemment montré que le gène codant pour la protéine N-acétylgalactosaminyltransférase 3 (GALNT3), membre de la famille des GalNAcTransférases (GalNAc-Ts), est hypométhylé et que la protéine GALNT3 est plus fortement exprimée dans les tumeurs CEO dont la sévérité est de grade élevé (“high-grade (HG) serous”), en comparaison avec des tumeurs à potentiel malin faible (“low malignant potential (LMP) ”) et des tissus ovariens normaux. Ces observations indiquent un fort potentiel oncogénique pour le gène GALNT3 dans les stades avancés du CEO. Ces premières constatations suggèrent également que la surexpression de GALNT3 peut jouer un rôle important dans la tumorigenèse du CEO en augmentant sa dissémination via une O-glycosylation de type mucine aberrante. Ces glycosylations anormales peuvent donc être impliquées dans la carcinogenèse ovarienne et nécessitent une étude approfondie. Dans ce projet de recherche, nous proposons d’approfondir les observations déjà obtenues in vitro en utilisant un modèle in vivo chez la souris, afin d’élucider le rôle fonctionnel de la GALNT3 et d’autres membres de cette famille dans la progression du CEO. A partir d’une étude de glycoprotéomique indépendante de la masse, qui a permis d’identifier des glycopeptides intacts ou métaboliquement marqués, ce projet de recherche a rendu possible la définition précise du rôle de GALNT3 dans la O-glycosylation des cibles de type mucine au sein des cellules CEO. Ainsi, via une recherche ciblée dans la base de données « SwissProt » du protéome humain, nous avons trouvé plusieurs centaines de glycoprotéines et glycopeptides uniques, différemment exprimés dans les clones cellulaires dépourvus en iv GALNT3 KD. Par la suite, nous avons identifié les gènes codant pour ces glycoprotéines et glycopeptides. Nous avons notamment trouvé, parmi la liste, un groupe de gènes impliqués dans le métabolisme cellulaire dont les modifications post-traductionnelles sont, de manière intéressante, principalement supprimées dans les clones GALNT3 KD. De plus, nous nous sommes intéressés aux autres membres de la famille des GalNAc-Ts dans le CEO et nous avons montré que de multiples membres et pas uniquement GALNT3 peuvent jouer un rôle important dans la dissémination et la progression du CEO. De plus, une découverte très intéressante fut la redondance possible des rôles joués par certains membres de la famille des GalNAc-Ts dans le CEO. Ainsi, nous avons identifié GALNT6 qui serait, à l’image de GALNT3, impliquée dans la dissémination et la progression du CEO. Cette implication du GALNT6 est supportée par le fait que cette protéine a les mêmes fonctions que GALNT3, suggérant un effet compensatoire de GALNT6 en absence de GALNT3. Pour tester cette hypothèse, nous avons abolie l’expression des deux protéines GALNT3 et GALNT6, in vivo, et nous avons observé une effet significatif sur la formation des tumeurs et la survie des animaux. Pour la suite de ce projet, nous proposons d’analyser la structure glycane des différentes glycoprotéines identifiées dans les cellules cancéreuses, afin de déterminer les altérations des modifications O-glycanes suite à la perte d’expression de GALNT3 et d’autres membres de la famille des GalNAc-Ts. En conclusion, notre étude contribue à comprendre la participation du glycoprotéome dans la tumorigenèse du CEO et à identifier d’autres cibles de type mucine ou des O-glycoprotéines dont l’expression aberrante serait modulée dans le CEO. Ainsi, pris dans son ensemble, ce projet de recherche montre la possibilité de discriminer entre des cellules cancéreuses et des cellules contrôles via les glycosylations de leurs protéines et permet d’entrevoir la glycobiologie comme une voie prometteuse pour l’identifier de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic du CEO.Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal gynecologic malignancy, thus understanding the molecular changes associated with ovarian cancer metastasis could lead to the identification of essential therapeutic targets. Glycosylation is a post-translational modification (PTM) of proteins playing a major role in various cell properties. Glycosylation participates in major pathophysiology events during tumor progressions, and the aberrant expression of glycan structures was shown to interfere with cell properties such as cell adhesion, migration, and proliferation. The lab has previously identified the polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (GALNT3) gene, a member of the GalNAc-Transferases (GalNAc-Ts) gene family, as hypomethylated and overexpressed in high-grade (HG) serous EOC tumors, compared to low malignant potential (LMP) EOC tumors and normal ovarian tissues. Taken together, the data obtained were indicative of a strong oncogenic potential of the GALNT3 gene in advanced EOC and suggest that GALNT3 overexpression might contribute to EOC dissemination through aberrant mucin O-glycosylation, thus specifying some of the putative mechanisms of abnormal glycosylation implicated in ovarian carcinogenesis, which warrant further investigation. The current research project focused on expanding the in vitro observations obtained by using animal models to investigate in vivo the functional significance of GALNT3 and other close members of the GalNAc-Ts gene family in serous EOC progression. Moreover, by applying a mass-independent chemical glycoproteomics platform to characterize intact, metabolically labeled glycopeptides, this project more profoundly characterized the role of GALNT3 in aberrant O-glycosylation of mucin-like targets in EOC cells. Isotopically recorded ions were searched against the Swiss-Prot human proteome; and data obtained were indicative of hundreds of unique glycoproteins and glycopeptides that were differentially expressed upon GALNT3 KD. Related gene groups were identified, and interestingly, genes implicated in mechanisms of cellular metabolic functions, and PTMs were found to be predominantly suppressed in GALNT3 KD clones. In accordance, we also investigated the role of other members of the GalNAc-T family in EOC and we showed that multiple members and not only GALNT3 can play an important role in EOC cancer dissemination and progression. One very interesting finding was the redundant role some members of the GalNAc-T family members play in EOC. We investigated the compensatory functions of GALNT3 and GALNT6, and we were able to demonstrate these two genes can impose that synthetic backup. Furthermore, we found that and their ablation can affect animal survival and tumor formation as observed both in vivo and in vitro. In continuation of this work, this project will focus on analyzing the glycan structures of those differentially expressed glycoproteins, to further examine the specific O-glycans alterations associated with the GALNT3 and other members of the GalNAc-Ts upon gene knockout (KO). Fully elaborated glycopeptides can reveal structural details of the glycoproteome, thus our results could give important information on the glycome in EOC cells, and the identification of other O-glycoproteins/mucin-like targets whose aberrant expression may be modulated by these in EOC. Taken together, the ability to mark differences in the glycosylation of proteins between cancer cells and control cells can emphasize glycobiology as a promising field for potential biomarker identification.
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Bacquin, Agathe. « Régulation de l’hélicase FBH1 et conséquences sur le maintien de la stabilité génétique chez l’homme ». Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T060.
Texte intégralRésumé :
Bien que la recombinaison homologue (RH) soit requise, notamment, pour la réparation fidèle des cassures double brins et la prise en charge des fourches de réplication bloquées, une mauvaise régulation de ce mécanisme peut provoquer des réarrangements chromosomiques importants et des pertes d’hétérozygoties. Chez la levure S. cerevisiae, la forme SUMOylée du facteur de processivité des polymérases réplicatives, PCNA, recruterait l’hélicase Srs2 au niveau des fourches de réplication bloquées afin de prévenir les évènements de RH inappropriés via la dissociation du nucléofilament de Rad51. Préalablement à ce projet, notre équipe a montré que la SUMOylation de PCNA sur la lysine 164 existe chez l’homme et qu’elle est présente en particulier dans les cellules déficientes en polymérase translésionnelle η (Pol η). Au cours de cette thèse, nous avons d’abord examiné la localisation de cette forme SUMOylée et montrons qu’elle s’accumule au niveau des dommages induits par une irradiation aux ultra-violets (UV), ce qui suggère son implication dans la réponse à ce type de lésions.Dans le but de préciser la fonction de cette forme modifiée, nous nous sommes demandé si celle-ci était impliquée dans le recrutement d’une hélicase anti-recombinogène.L’hélicase humaine FBH1 a été proposée récemment comme homologue fonctionnel potentiel de Srs2 : elle complémente partiellement les levures déficientes en Srs2, possède une activité anti-recombinogène et s’accumule aux sites de cassures double brins ou de stress réplicatif. Afin de caractériser plus précisément la fonction et le mode de régulation de l’hélicase FBH1 dans les cellules humaines, nous avons examiné sa localisation subcellulaire en l’absence de dommage et après traitement aux UV et à un agent méthylant l’ADN. Nous montrons que FBH1 est recrutée au niveau des foyers de réplication où elle est colocalisée avec PCNA. Après traitement génotoxique, FBH1 s’accumule aux sites de dommages de l’ADN de façon précoce et transitoire. Nous montrons que PCNA contrôle l’accumulation de FBH1 pendant la réplication et en réponse à des dommages via une interaction directe par le biais de deux motifs distincts d’interaction à PCNA : PIP et APIM. FBH1 n’interagit cependant pas de façon préférentielle avec PCNA-SUMO.De plus, nous montrons que le recrutement de FBH1 est suivi de sa polyubiquitination et de sa dégradation par la voie du protéasome. Cette dégradation dépend de l’action conjuguée de PCNA et du complexe ubiquitine-ligase CRL4Cdt2. Elle est nécessaire au recrutement optimal de Pol η.Notre hypothèse est donc que FBH1 serait recrutée sur l’ADN via une interaction avec PCNA au moment de la réplication ou en réponse à un stress génotoxique, afin de limiter les événements de recombinaison non programmés dépendant de RAD51. Par la suite, PCNA et CRL4Cdt2 provoqueraient la dégradation de FBH1 afin de limiter le temps de résidence de l’hélicase qui pourrait interférer avec la prise en charge des dommages par le mécanisme de synthèse translésionnelleAlthough Homologous Recombination (HR) is required for error-free repair of double-strand breaks and stalled or collapsed replication forks, it has to be highly regulated to prevent unscheduled genome rearrangements and loss of heterozygosity. In yeast S. cerevisiae, the SUMOylated form of Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) recruits the DNA helicase Srs2 at stalled replication forks to prevent unscheduled HR events by disrupting Rad51 nucleoprotein. In our laboratory, previous results showed that PCNA is also SUMOylated in human on lysine 164, especially in translesion polymerase η (Pol η) deficient cells.During my phD, I first studied the localization of SUMO-PCNA and showed that it accumulates at UV-induced DNA damage. It suggests that PCNA is involved in the DNA damage response to this kind of lesions. To characterize the function of this modified form of PCNA, we wondered whether it could recruit an anti-recombinogenic helicase.The human FBH1 helicase was recently thought to act as a functional homolog of Srs2, since it can partially complement Srs2-deficient S. cerevisiae strains. Besides, hFBH1 has an anti-recombinogenic activity and accumulates at sites of DNA breaks or replication stress.To further characterize the function and regulation of hFBH1 in human cells, we examined its subcellular localization in response to several DNA damaging agents. Our results showed that, without external treatment, FBH1 accumulates into replication foci where it colocalizes with PCNA. After genotoxic treatment, FBH1 accumulates early ant transiently to DNA damage. We show that PCNA coordinates the accumulation of FBH1 during replication and after DNA damage through direct interaction via two distinct PCNA interaction motifs: PIP and APIM. However, FBH1 does not interact preferentially with SUMO-PCNA.We also show that FBH1 recruitment is followed by its polyubiquitination and degradation by the proteasome. This degradation depends on PCNA and the ubiquitin-ligase CRL4Cdt2 and is required for Pol η proper recruitment to UV-induced DNA damage. These findings suggest that PCNA recruits FBH1 at stalled replication forks or in response to DNA damage to limit unscheduled RAD51-dependent recombination. Then, PCNA and CRL4Cdt2 would promote FBH1 degradation to enable translesion synthesis
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Tadlaoui, Hbibi Ali. « Détection de facteurs de transcription actifs dans le cancer colorectal et inhibition spécifique de leur activité par des oligonucléotides leurres : applications à STAT3 et NF-kB ». Paris 13, 2008. http://www.theses.fr/2008PA132023.
Texte intégralRésumé :
Le rôle important des facteurs de transcription tels que STAT3 et NF-kB dans les processus biologiques, ainsi que leur implication dans l’oncogenèse, justifient les nombreuses études consacrées à ces facteurs. Inhiber leurs activités semble présenter un grand intérêt thérapeutique. Dans un premier temps, nous avons montré que STAT3 est activé dans le cancer du côlon et qu’il est associé à des facteurs histopronostiques. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l’inhibition de facteurs de transcription STAT3 et NF-kB par des oligonucléotides leurres (ODN) comportant les séquences consensus de ces facteurs. Les ODN leurres induisent la mort d’une lignée cellulaire de cancer du côlon dont la croissance est sous la dépendance de STAT3 et NF-kB. Cependant, l’ODN anti-STAT3 peut interagir avec STAT1 et bloquer l’action de l’IFN. Ainsi, il est intéressant d’inhiber des facteurs de transcription dans les cellules tumorales mais les questions de spécificité ne sont pas résoluesThe important role of transcription factors such as STAT3 and Nf-kB in biological processes, and their involvement in oncogenesis, justifies the numerous studies on these factors. To inhibit and control their activities appears to be promising therapeutic approach. Firstly, we have shown that STAT3 is constitutively activated in colon cancer and is associated with histopronostics features. In secondly, we inhibited the transcription factors STAT3 and NF-kB in cancer cell lines, we using decoy oligonucleotide containing the consensus target ssequences of these two factors. The decoy oligonucleotides induce the death of a cell line of colon cancer (SW480), however, the decoy ODN of STAT3 was found to interact with STAT1 and prevent IFNy action. Thus, it's of interest to inhibit transcription factors in tumor cells but specific issues are not resolved
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Ennour-Idrissi, Kaoutar. « Associations entre la longueur des télomères et les facteurs pronostiques du cancer du sein ». Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27561.
Texte intégralRésumé :
Les télomères sont des structures hautement spécialisées qui coiffent les extrémités des chromosomes et qui assurent l’intégrité du génome durant la réplication. La longueur des télomères étant un marqueur de vieillissement cellulaire, leur raccourcissement est présumé être associé aux maladies liées au vieillissement, en particulier le cancer. Plusieurs études suggèrent que les habitudes de vie, facteurs pronostiques potentiels et modifiables du cancer du sein, ont un impact sur la longueur des télomères et que la longueur des télomères serait associée au pronostic du cancer du sein. L’objectif du projet présenté dans ce mémoire était d’étudier l’association entre la longueur des télomères et les différents facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été réalisée afin d'évaluer l'état actuel des connaissances concernant la valeur de la longueur des télomères en tant que facteur pronostique du cancer du sein. Cette revue systématique a permis d’identifier d’importantes différences méthodologiques expliquant les résultats globalement peu concluants des études antérieures et de mettre en évidence le potentiel important de la longueur des télomères en tant que marqueur pronostique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Une étude exploratoire transversale a ensuite été réalisée pour examiner l'association entre la longueur des télomères, mesurée dans les globules blancs périphériques, et les facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein, chez 162 patientes recrutées consécutivement au Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia de Québec. Cette étude a permis d’identifier une association positive entre certains domaines d’activité physique et la longueur des télomères des globules blancs périphériques. Si une association entre la longueur des télomères et les facteurs pronostiques traditionnels du cancer du sein n’a pas pu être établie, il n’en demeure pas moins que la valeur de la longueur des télomères, évaluée de façon appropriée, en tant que marqueur pronostique du cancer du sein mérite d’être explorée par une étude longitudinale de survie où toutes les précautions auront été prises pour minimiser le risque de biais.Telomeres are highly specialized structures capping the ends of chromosomes that ensure genome integrity during replication. As telomere length is an indicator of cell aging, telomere shortening has been linked to aging-related diseases, especially cancer. Several studies suggest that lifestyle factors, which are modifiable factors and have been associated with breast cancer prognosis, have an impact on telomere length and that telomere length may be associated with breast cancer prognosis. The present project objective was to investigate the association of telomeres with traditional and potential breast cancer prognostic factors. First, a systematic review was conducted to evaluate the current state of knowledge concerning the value of telomere length as a prognostic factor. This systematic review identified important methodological differences that could account for the overall inconclusive results of previous studies and highlighted the potential value of telomere length as a breast cancer prognostic marker. A cross-sectional exploratory study was then performed to examine the association of peripheral white blood cells telomere length with traditional and potential prognostic factors among 162 breast cancer patients consecutively recruited at the « Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia » in Quebec City. This study identified a positive association between specific domains of physical activity and telomere length in peripheral white blood cells. Even though an association of telomere length with traditional breast cancer prognostic factors was not identified, the value of telomere length as a breast cancer prognostic marker deserves to be explored through an unbiased longitudinal survival study.
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Jagla, Monika. « Etude de l'impact de mutations du domaine de liaison à l'ADN sur les fonctions du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate ». Strasbourg 1, 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/JAGLA_Monika_2007.pdf.
Texte intégralRésumé :
Les objectifs de ma thèse ont été d’étudier deux mutations du domaine de liaison à l’ADN (DBD) du récepteur des androgènes (RA) détectées dans le cancer de la prostate (CaP). La mutation T575A affecte la liaison à l’ADN du RA muté et le recrutement de co-régulateurs, conduisant probablement à la formation d’un complexe d’activation transcriptionnelle distinct de celui formé par le RA sauvage. D’autre part, une insertion de 23 acides aminés entre les deux doigts de zinc du DBD, provoque un défaut de localisation nucléaire du récepteur muté (AR23) et lui confère de nouvelles propriétés cytoplasmiques. Sa localisation atypique sous forme d’agrégats au niveau des membranaire le placerait au cœur de la signalisation cellulaire à l’interface entre l’apoptose et la prolifération cellulaire. L’ensemble des ces résultats montre les différentes fonctions qui peuvent être affectées par une mutation au niveau du DBD du RA et l’impact potentiel de telles mutations sur l’évolution de CaP.
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Sévilla, Christine. « Evaluation économique des innovations biomédicales : l'exemple de la diffusion des tests génétiques en oncologie ». Paris, EHESS, 2003. http://www.theses.fr/2003EHES0045.
Texte intégralRésumé :
La localisation et l'identification de deux gènes prédisposant au cancer du sein ou de l'ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont permis l'introduction dans les nouvelles pratiques médicales de tests génétiques de prédisposition à ces cancers, destinés à des personnes à risque identifiées sur la base de leurs caractéristiques individuelles et familiales. L'objectif de ce travail est d'étudier la diffusion de cette toute nouvelle innovation biomédicale et les difficultés qu'elle pose. Après avoir présenté les facteurs généraux de la diffusion de l'innovation identifiés par la théorie économique, côté offre et côté demande, nous présentons le problème posé par les tests génétiques : nous montrons en quoi la diffusion de ces tests pose certaines difficultés renvoyant aux facteurs généraux de diffusion ou à des problèmes plus spécifiques aux activités de médecine prédictive, mais aussi en quoi la résolution de certaines difficultés nécessite l'adoption d'une approche normativeThe localisation and the identification of two breast/ovarian cancer susceptibility genes, BRCA1 and BRCA2, have made it possible the introduction of genetic testing for predisposition to these cancers in new medical practices, intended for at risk persons identified on the basis of their idividual and familial characteristics. The objective of this work is to study the diffusion of this brand-new biomedical innovation and the difficulties it generates. After having presented the general factors of the diffusion of innovations identified by the economic theory, on the supply side and on the demand side, we present the problem posed by the genetic testing : we show how the diffusion of these tests poses some difficulties related to the general factors of diffusion or to problems more specific to activities of predictive medicine, but also how the resolution of some difficulties necessitates the adoption of a normative approach
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Vallot, Céline. « Mécanismes épigénétiques régionaux dans le cancer ». Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T059.
Texte intégral
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Marchiq, Ibtissam. « Hypoxie et métabolisme tumoral : analyse génétique et fonctionnelle des symporteurs H+/lactate et de leur chaperone, BASIGINE ». Thesis, Nice, 2015. http://www.theses.fr/2015NICE4066/document.
Texte intégralRésumé :
Le catabolisme exacerbé du glucose et de la glutamine est actuellement reconnu comme une caractéristique des cellules cancéreuses, qui leur procure un avantage prolifératif via la production et l’accumulation de plusieurs métabolites au niveau du microenvironnement. Parmi ces métabolites, l’acide lactique représente une molécule de signalisation clé, favorisant la migration et les métastases. Mon projet de thèse s’inscrit dans le contexte d’une étude du métabolisme glycolytique associé aux cellules tumorales à division rapide. Durant ce projet, nous nous sommes intéressés à la caractérisation génétique et fonctionnelle des transporteurs MCT (MonoCarboxylate Transporters) 1 et 4, qui sont des symporteurs H+/lactate dont l’expression membranaire et la fonctionnalité requièrent la liaison avec une protéine chaperonne : CD147/BASIGINE (BSG). Afin de mieux explorer la physiologie des complexes MCT/BSG, et valider le ciblage de l’export d’acide lactique comme une nouvelle approche anti-cancer, nous avons développé une stratégie visant à invalider le gène BSG et/ou MCT4, en utilisant la technologie des Zinc Finger Nucleases (ZFN), dans des lignées cellulaires cancéreuses humaines de côlon, poumon et glioblastome. D’abord, nous avons démontré, que l’effet pro-tumoral majeur de BSG est lié à son action directe sur la stabilisation des MCTs au niveau des tumeurs glycolytiques et non pas à la production des metalloprotéases. Ensuite, nous avons démontré pour la première fois que l’inhibition concomitante de MCT1 et MCT4 est nécessaire pour induire une baisse significative de la tumorigénécité in vivoEnhanced glucose and glutamine catabolism has become a recognized feature of cancer cells, leading to accumulation of metabolites in the tumour microenvironment, which offers growth advantages to tumours. Among these metabolites is emerging as a key signalling molecule that plays a pivotal role in cancer cell migration and metastasis. In this thesis, we focused on the genetic and functional characterization of monocarboxylate transporters (MCT) 1 and 4, which are H+/lactate symporters that require an interaction with an ancillary protein, CD147/BASIGIN (BSG), for their plasma membrane expression and function. To further explore the physiology of MCT/BSG complexes and validate the blockade of lactic acid export as an anti-cancer strategy, we designed experiments using Zinc Finger Nuclease mediated BSG and/or MCT4 gene knockouts in human colon adenocarcinoma, lung carcinoma and glioblastoma cell lines. First of all, we demonstrated that the major protumoural action of BSG is to control the energetics of glycolytic tumours via MCT1/4 activity and not to produce matrix metalloproteases. Second, we showed for the first time that combined inhibition of both MCT1 and MCT4 transporters is required to achieve a significant reduction in the tumour growth in vivo. Moreover, our findings reported that disruption of the BSG gene dramatically reduced the plasma membrane expression and lactate transport activity of both MCT1 and MCT4, leading to increased accumulation of intracellular pools of lactic and pyruvic acids, decreased intracellular pH and reduced rate of glycolysis
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Busson, Adeline. « Interaction fonctionnelle de la protéine RBM15B avec les complexes CDK11p110/cyclines L : rôle de ces protéines à l'interface entre transcription et épissage ». Rennes 1, 2010. http://www.theses.fr/2010REN1S048.
Texte intégralRésumé :
Les complexes CDK11p110/cyclines L sont impliqués dans la régulation de la transcription et de l'épissage. Nous avons recherché de nouveaux partenaires de CDK11p110 et identifié la protéine RBM15B. Nous avons démontré que RBM15B inhibait l'épissage par compétition fonctionnelle avec le complexe CDK11p110/cycline L2α. De plus, RBM15B interagit avec le co-répresseur de transcription NCoR et l'histone déacétylase 3 suggérant un rôle dans la régulation de la transcription. Par une analyse transcriptomique, nous avons identifié plusieurs gènes cibles régulés au niveau transcriptionnel par RBM15B tels que le facteur de transcription ATF3 et la sous-unité xCT du transporteur cystine/glutamate. L'évidence d’altérations géniques de CDK11 et de la cycline L1α dans divers cancers nous a amené à étudier l’expression de ces gènes ainsi que RBM15B, ATF3 et SLC7A11 (xCT) dans des biopsies hépatiques humaines tumorales et non tumorales. Nos résultats préliminaires révèlent une importante induction de l'expression de SCL7A11 dans les biopsies tumorales en comparaison du foie normal adjacentThe CDK11p110/cyclin L complexes contribute to the control of transcription and RNA maturation. We searched for new binding partners of CDK11p110 and identified the protein RBM15B. We have demonstrated that RBM15B inhibits preRNA splicing through functional competition with the CDK11p110/cycline L2α complex. RBM15B also interacts with the co-repressor of transcription NCoR and the histone deacetylase (HDAC) 3 suggesting its involvement in the control of transcription. Gene profiling analysis led us to identify several target genes of RBM15B including the transcription factor ATF3 and the gene SLC7A11 encoding the sub-unit xCT of the cystine/glutamate transporter. Reported alterations of CDK11 and cyclin L1α in various tumours led us to initiate the study of their expression levels as well as those of RBM15B, ATF3 and SLC7A11 in human hepatocellular carcinomas (HCCs) and peritumoral hepatic parenchyma. Our preliminary data indicate a strong induction of SLC7A11 in HCCs compared to normal tissues
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Bergeron, Marie-Ève. « Effet de la cryptorchidie sur le transcriptome testiculaire humain ». Master's thesis, Université Laval, 2012. http://hdl.handle.net/20.500.11794/23010.
Texte intégralRésumé :
Les niveaux d’expression de nombreux gènes peuvent être affectés par l’environnement et mener au développement de la cryptorchidie. Cette malformation congénitale est la plus commune dont une des conséquences majeures est l’infertilité masculine due au testicule non-descendu, auquel un risque plus élevé de cancer testiculaire est associé. L’expression des ARN totaux isolés à partir de biopsies testiculaires ont été analysés par micropuces, puis par une analyse bio-informatique et une validation par RT-qPCR de plusieurs gènes sélectionnés. Ces analyses m’ont permis d’identifier plus de deux milles candidats montrant une expression différente entre des sujets cryptorchides et normaux. Certains de ces gènes sélectionnés peuvent être associés à la descente testiculaire, d’autres au cancer testiculaire ou encore aux divers types cellulaires retrouvés dans cet organe. Les différences dans le transcriptome dues à la cryptorchidie vont nous aider à comprendre la cause génétique de cette maladie.Expression level of numerous genes may be affected by environmental condition and lead to development of cryptorchidism. The most common congenital malformation in male is cryptorchidism. One major consequence of this anomaly is infertility due to undescended testis, to which an increased risk of testicular cancer is associated. Expression of total RNAs isolated from testicular biopsies were analysed with microarray. This was followed by subsequent bioinformatic analysis and RT-qPCR validation of many highlighted genes. Those analyses allowed me to identified more than two thousand genes that showed a differential expression between normal and cryptorchid subjects. Among these highlighted and validated genes, some can be either associated to testicular descent, to testicular cancer, or to specific cell types in testes. Differences in transcriptome due to cryptorchidism should give us clues to identify the genetic causes of this malformation.
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Lecarpentier, Julie. « Étude des facteurs modificateurs du risque de cancer du sein des femmes à risque génétique élevé ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00910388.
Texte intégralRésumé :
Les femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque de cancer du sein (CS) très élevé dont les estimations varient beaucoup d'une étude à l'autre. L'objectif principal de cette étude est de mieux estimer le risque de CS associé aux gènes BRCA1/2 en tenant compte de la variabilité des mutations et des facteurs " environnementaux/style de vie " et de leur éventuelle interaction. Nous avons analysé les données de la cohorte GENEPSO composée de femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 à l'aide d'un modèle de Cox pondéré. L'analyse des facteurs de risque gynéco-obstétrique et de " style de vie " a permis de mettre en évidence une association entre le risque de CS et les radiations ionisantes, la consommation de tabac, l'indice de masse corporelle, l'âge aux premières règles, la parité, les interruptions de grossesse, la contraception orale, la ménopause et les traitements hormonaux substitutifs. Cette étude confirme l'existence d'une zone centrale à moindre risque de CS dans les gènes BRCA1/2 et de décrire une nouvelle région à haut risque située dans la région 3' du gène BRCA2. Cette étude montre également une interaction entre la localisation des mutations et la parité ainsi que la ménopause. Cette étude montre l'importance de la prise en compte simultanée des facteurs de risque " non génétiques " et de la localisation des mutations dans les gènes BRCA1/2 dans l'estimation des risques de CS. Si nos résultats sont confirmés sur de plus larges données, cette étude pourrait aider ces femmes dans le choix du type de stratégie de surveillance ou de prévention le mieux adapté à leur situation.
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Hamdi, Yosr. « Evaluation of the association between common genetic variants and breast cancer risk ». Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28384.
Texte intégralRésumé :
Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme. Un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans cette maladie complexe. Dans le cadre de mes études doctorales, je me suis intéressée à la composante génétique associée au risque de cancer du sein chez les femmes dans la population générale ainsi qu’à la modification du risque pour ce cancer chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Actuellement, environ la moitié de cette composante génétique est expliquée par une combinaison d'allèles à pénétrance faible, moyenne ou élevée. En outre, de récentes études ont démontré l'implication majeure de certains facteurs génétiques dans la modification du risque de cancer du sein chez des porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié l’impact potentiel de certains variants génétiques dans les régions régulatrices de différents gènes et évalué leurs associations avec le risque de cancer du sein. Le projet a été divisé en deux parties : tout d'abord, nous avons évalué l'association directe entre les variants associés avec l’expression allélique différentielle et le risque de cancer du sein, afin d'identifier de nouveaux locus de susceptibilité à ce cancer. En second lieu, nous avons évalué l'impact sur l’expression génique de variants caractérisés au sein des régions promotrices de certains gènes sélectionnés, pour ensuite évaluer l’impact de ces variants sur l’expression génique. En résumé, la première partie de ce projet a conduit à l'identification d'un nouveau locus de faible pénétrance associés au risque de cancer du sein sur le locus 4q21 (rs11099601, odds ratio=1.05, p = 6.4 x 10-6), et deux nouveaux locus (11q22.3 et BRCA1- rs16942) associés avec la modification du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. La seconde partie du projet a permis l'identification de nouveaux variants fonctionnels situés dans les régions promotrices des gènes ESR1, ESR2, FOXA1, RAP80, NBN et CDC7. D’autres études d’association dans de plus large cohorte ainsi que d’autres analyses fonctionnelles seront nécessaires pour confimer ces résultats, ce qui permettra de les inclure dans les nouveaux outils de prédiction de risque et ainsi assurer une estimation plus précise du risque de cancer du sein.Breast cancer is the most common malignancy in women. A set of environmental and genetic factors are involved in this complex disease. This project focused on the genetic components of breast cancer susceptibility and breast cancer risk modification in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Currently, about half of the inherited susceptibility to breast cancer can be imputed to a combination of high-, intermediate-, and low-risk alleles. Thus, many as yet unknown susceptibility loci remain to be identified. Moreover, recent studies have provided evidence for the involvement of genetic risk factors that might considerably modify the risk of developing breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Furthermore, genome-wide association studies have shown that several genetic variants within non-coding gene regions are associated with breast cancer risk. In this project, we focused on regulatory gene variants and their association with breast cancer risk. The project was divided in two parts. In the first section, we evaluated the direct association between single-nucleotide polymorphisms associated with differential allelic expression and breast cancer risk in order to identify new loci of breast cancer susceptibility. In the second part, we evaluated the functional impact on gene expression of variants identified within the promoter regions of selected candidate genes and then, characterize the functional impact of these variants. In summary, the first part of this project has led to the identification of a new low-penetrance locus associated with breast cancer risk on the 4q21 locus (rs11099601; odds ratio=1.05, p= 6.4 x 10-6), and two new modifiers of breast cancer risk in BRCA1 mutations carriers (11q22.3 locus and the wild type allele of BRCA1). The second part of the project allowed us to describe new functional variants within the promoters of the selected breast cancer gene candidates. Other association studies in larger cohorts and further functional analysis will be required to confirm these results, which will allow their inclusion in breast cancer risk prediction tools and thus ensure a more accurate estimation of breast cancer risk.
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Zetoune, Almoutassem Billah. « Impact du mécanisme de dégradation des transcrits porteurs de codons stop prématurés sur la prédisposition génétique au cancer ». Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10160.
Texte intégralRésumé :
NMD pour Nonsense Mediated mRNA Decay, s'attache à dégrader specifiquement les ARNm porteurs d'un codon stop prématuré. Il a en effet été montré que des différences dans la capacité des transcrits contenant un PTC à déclencher le NMD pouvaient expliquer certaines corrélations phénotype/génotype. Au cours de ma thèse, nous avons étudié l'efficacité du mécanisme NMD en la comparant dans plusieurs tissus murins. J'ai évalué la variation de l'efficacité du NMD dans 13 organes dérivés de 4 souris invalidées au niveau d'un allèle du gène Men 1 (souris Men1 +/-). . . Nous avons montré que l'efficacité du NMD est deux fois plus élevée dans le testicule et l'ovaire, le cerveau et le coeur que celle dans l'instestin, le poumon et le thymus. Nous avons trouvé aussi que l'efficacité du NMD n'est pas corrélée avec le taux d'expression des gènes codant pour les protéines impliquées dans le NMD (Upf1, Upf2, Upf3a, Upf3b, SMG1, Y14, Mago, eiF4aIII, RNPS1 et SRm160) dans les organes analysés dans ces mêmes sourisThe Nonsense Mediated mRNA Decay (NMD) pathway detects and degrades mRNAs containing premature termination codons. Intertissue variation in the efficiency of this mechanism has been suggested, which could have important implications for the understanting of genotype-phenotype correlations in various genetic disorders. Here, we have explored this question by measuring the ratio of mutant versus wild-type Men1 transcripts in theirteen tissues from mice carrying a heterozygous truncating mutation in the uhubiquitously expressed Men1 gene. Significant differences were found between two groups of tissues. The first group, which includes testis, ovary, brain and heart, displays a strong decrease of the nonsens transcript (average ratio of 18%). The secong group, comprising lung, intestine and thymus, shows a much less pronounced NMD (average ration of 35%). Importanly, the extent of degradation by NMD does not correlate with the expression levels of ten genes encoding proteins involved in NMD or with the expression levels of the Men1 gene